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Anatoma y funcin del nicho de clulas madre

Las clulas madre son responsables para el crecimiento, la homeostasis y la reparacin de muchos tejidos. El mantenimiento y la supervivencia de las clulas madre est regulada por las aportaciones de su microambiente local a que se refiere como el "nicho de clulas madre" a menudo. El nicho de clulas madre hiptesis fue desarrollada en !"# por $chofield, quien propuso que las clulas madre residen dentro de los compartimentos fijos, o nichos, que son propicias para el mantenimiento de la definitivos propiedades de clulas madre . %or lo tanto, el nicho representa un compartimiento anatmica definida que proporciona se&ales a las clulas madre en la forma de secretada y las molculas de la superficie celular para controlar la tasa de proliferacin de clulas madre, determinar el destino de las hijas de clulas madre, y proteger a las clulas madre a partir de agotamiento o la muerte. E'perimentos elegantes en organismos modelo como los gusanos y las moscas siempre la primera visuali(acin de nichos de clulas madre in vivo y e'perimentos genticos posteriores han confirmado la importancia del nicho en la regulacin del comportamiento de clulas madre. )ecientemente, nuevas herramientas para etiquetar las clulas madre in situ tambin han facilitado la locali(acin y caracteri(acin de los nichos de clulas madre en tejidos de mam*feros. +dems de proporcionar evidencia concreta que los nichos son esenciales para la funcin adecuada de clulas madre, estos estudios han revelado que los nichos de clulas madre son tan variadas como las clulas madre que apoyan. %or otra parte, el trabajo reciente indica la e'istencia de clases funcionales diferentes de nicho, cada uno especiali(ado para sostener las funciones ,nicas de tejidos particulares. %or ,ltimo, cada ve( ms pruebas implica la desregulacin de la nicho de clulas madre como una causa pro'imal de muchas patolog*as asociadas a la degeneracin de los tejidos, el envejecimiento y la tumorignesis. -omo se discute ms adelante, los estudios en organismos modelo tales como .rosophila melanogaster y -aenorhabditis elegans han revelado varias caracter*sticas de nichos de clulas madre que son importantes para controlar el comportamiento de clulas madre. En primer lugar, las se&ales que emanan de la regulan nicho de clulas madre de auto/renovacin, la supervivencia y el mantenimiento. En segundo lugar, la relacin espacial particular entre las clulas madre y las clulas de apoyo puede polari(ar las clulas madre en el nicho para promover divisiones de clulas madre asimtricos. En tercer lugar, la adhesin entre las clulas madre y las clulas del estroma de apoyo y 0 o los anclajes de la matri( e'tracelular 1E-23 las clulas madre dentro del nicho en estrecha pro'imidad a las se&ales de supervivencia de auto/renovacin y. .ebido a que los acontecimientos recientes han facilitado la locali(acin y visuali(acin de las clulas madre dentro de los tejidos demam*fero in vivo, est quedando claro que estas caracter*sticas clave de nichos de clulas madre tambin se utili(an en sistemas de clulas madre ms complejas. %or lo tanto, el nicho de clulas madre proporciona un soporte estructural, soporte trfico, informacin topogrfica y las se&ales fisiolgicas apropiadas para regular la funcin de las clulas madre en ambos organismos invertebrados y vertebrados (Figura 3. En esta revisin, se discuten los conceptos y las cuestiones que rodean nichos de clulas madre y su papel en la regulacin de mantenimiento y reparacin de los tejidos actuales. Las clulas madre tienen un enorme potencial para revelar los mecanismos fundamentales de la especificacin del destino celular y el crecimiento del tejido, as* como para estimular nuevos enfoques para la reparacin y reempla(o de tejidos. $in embargo, uno de los mayores obstculos para la mejor comprensin de estas clulas y su uso en medicina regenerativa es el establecimiento de sistemas e' vivo que apoyan la funcin de las clulas madre normales / incluyendo la auto/renovacin y diferenciacin apropiada linaje espec*fico.

$lo al descubrir la *ntima relacin entre las clulas madre y sus alrededores podemos aspirar a alcan(ar los conocimientos necesarios que permitan el desarrollo y la utili(acin de dichos sistemas. Nichos de clulas madre %ara entender cmo el microambiente local puede proteger a las clulas madre e influir en su comportamiento, es necesario en primer lugar determinar dnde residen las clulas madre. La identificacin y caracteri(acin de nichos de clulas madre se ha complicado por el hecho de que las clulas madre son e'tremadamente raros y, en muchos casos, los marcadores espec*ficos que permiten la identificacin definitiva de las clulas madre in vivo se carece. $in embargo, recientemente se ha hecho un gran progreso en la identificacin de nichos de clulas madre, especialmente en los tejidos de mam*feros. %or ejemplo, muchas clulas madre hematopoyticas 14$-3 residen a lo largo de la superficie interna del hueso trabecular en estrecha pro'imidad a ambos osteoblastos formadores de hueso y las clulas endoteliales que recubren los vasos sangu*neos. 4$puede dejar este lugar, entrar en la circulacin y volver al nicho, y su pro'imidad a las clulas endoteliales puede facilitar la movili(acin de la mdula sea hacia la circulacin. Las clulas madre neurales 15$-3 se pueden encontrar en dos lugares diferentes en el cerebro6 dentro de la (ona subventricular del hipocampo y en el bulbo olfatorio. En ambos nichos, 5$- se encuentran adyacentes a las clulas endoteliales, similares a las -24. Esta estrecha asociacin de las clulas madre con la vasculatura del tejido podr*a ser importante para e'poner estas clulas a los factores sistmicos que pueden promover su supervivencia, regular la auto/renovacin y potencial de diferenciacin, y 0 o se&ales de 7da&os7 se comunican para activar su proliferacin. Las clulas madre epiteliales residen dentro de una regin especiali(ada de la vaina radicular e'terna del fol*culo piloso, conocida como la protuberancia folicular. Estas clulas madre multipotentes pueden contribuir a la regeneracin del fol*culo piloso y las glndulas sebceas, as* como la epidermis interfolicular, aunque no parecen ser necesarias para el normal, la sustitucin homeosttico de las clulas epidrmicas. Las clulas madre que repueblan la epidermis interfolicular, conocido como queratinocitos basales, se encuentran en la base de la epidermis, inmediatamente por encima de una membrana basal que los separa de la dermis subyacente. .entro del intestino delgado de mam*feros, gut clulas madre residen en la base de las criptas intestinales y se dividen para producir clulas hijas que se diferencian a medida que migran hacia arriba, hacia las vellosidades que se e'tienden en el lumen intestinal. +unque las clulas madre intestinales 18$-3 se pensaron inicialmente a residir inmediatamente por encima clulas de %aneth de las criptas 1en la posicin 93, anlisis reciente rastreo de linaje en cambio, ha puesto de manifiesto que su actividad sigue a una nueva poblacin de clulas columnares base de la cripta 1-:-3 que se caracteri(an por la e'presin de L;)< 1Leu/rico/repetir que contienen la prote*na ;/receptor acoplado a/<3 y se entrela(an entre las clulas de %aneth. Las clulas madre de espermatogonias 1$$-3 mantienen la espermatognesis durante toda la vida de los hombres adultos. $$- se encuentran adyacentes a la membrana basal a lo largo de la periferia de los tbulos seminferos de los test*culos. Estudios recientes han demostrado, sin embargo, que la distribucin de indiferenciado espermatogonias, que probablemente incluye $$-, no es al a(ar. Estas clulas parecen locali(ar preferentemente cerca de la red vascular y las clulas intersticiales que e'isten entre los t,bulos adyacentes. -lulas madre de m,sculo esqueltico, un subconjunto de las clulas satlite/ fibra/musculares asociados, se encuentran a lo largo de la longitud de la myofibre, en estrecho contacto con la membrana plasmtica myofibre y por debajo de su membrana basal. -uriosamente, parece que las clulas madre de tejido a menudo se encuentran en ubicaciones donde estn relativamente protegidas de da&os 1tales como to'inas ambientales o radiacin ultravioleta3 en comparacin con las clulas ms diferenciadas que producen. Las caracter*sticas espec*ficas de cada uno de estos nichos se discuten con ms detalle a continuacin (Tabla 3.

Componentes de nichos de clulas madre 5ichos de clulas madre protot*picos, incluidos los que la sangre de apoyo, las clulas madre foliculares bulto l*nea germinal y epitelial, han puesto de manifiesto varias caracter*sticas f*sicas y funcionales que parecen ser caracter*sticas de un nicho de clulas madre (figura 3. +l sinteti(ar los datos de numerosos sistemas, podemos generar "lista de partes" de un hipottico para nichos de clulas madre, incluyendo6 la propia de clulas madre, las clulas del estroma de apoyo que interact,an directamente con las clulas madre y con los dems a travs de receptores de la superficie celular, uniones y los factores solubles, prote*nas E-2 que proporcionan estructura, organi(acin y se&ales mecnicas en el lugar= vasos sangu*neos que transportan las se&ales sistmicas y proporcionan un conducto para la contratacin de inflamacin y otras clulas que circulan en el lugar, y las entradas neuronales que podr*an igualmente comunicar se&ales fisiolgicas distantes al microambiente de clulas madre (figura 3. +unque no todos los nichos necesariamente incorporan todos estos componentes distintos, es evidente a partir de esta suma que el nicho representa una entidad compleja y dinmica en la que la integracin de m,ltiples entradas lleva a cabo un control e'quisito del n,mero de clulas madre y la funcin.

Factores secretados. -omunicacin dentro del nicho es esencial para el mantenimiento de la funcin adecuada de clulas madre y para la determinacin del tipo de clulas madre de auto/ renovacin. >actores secretados pueden actuar localmente 1dentro de /? dimetros celulares3 o pueden difundirse por todo el lugar a las decisiones del destino de clulas madre directos. Estudios en moscas y gusanos indicaron que las clulas de apoyo, que se encuentran adyacentes a las clulas madre, factores secretan que se requieren para el mantenimiento de la identidad de clulas madre y para la especificacin de clulas madre de auto/renovacin. >actores de crecimiento secretados tambin se han demostrado para regular el comportamiento de clulas madre en sistemas de clulas madre de mam*feros 1ver ms abajo3. + medida que nuestra comprensin de las interacciones celulares en el nicho sigue siendo bastante rudimentario, es probable que el trabajo futuro revelar clulas madre de tejidos espec*ficos de las v*as de se&ali(acin que pueden ser diferentes para cada tipo de clulas madre y dentro de cada nicho de clulas madre.
@n estudio de las v*as de se&ali(acin que se han identificado en sistemas de clulas madre caracteri(adas revela notable conservacin de las cascadas de se&ali(acin utili(ados, pero las consecuencias de la activacin de estas v*as puede ser diferente entre los diversos tejidos (TABLA 3. @n ejemplo, que consideramos espec*ficamente en la siguiente discusin para ilustrar este punto, es la v*a de transduccin de se&ales Ant. + pesar de la se&ali(acin de Ant se ha implicado en muchos sistemas de clulas madre, parece ser e'plotada para fines distintos en cada uno (figura ?3. En el epitelio intestinal, la se&ali(acin de Ant parece estar implicado en el apoyo a la proliferacin de las clulas madre y las clulas de amplificacin de trnsito, as* como los que dirigen la diferenciacin de un subconjunto espec*fico de clulas, las clulas de %aneth, en la base de las criptas dentro del intestino delgado. +unque las clulas espec*ficas que secretan las prote*nas Ant no se han identificado en el intestino, clulas mesenquimales rodean las criptas y podr*an servir como una fuente local. La v*a de transduccin de se&ales Ant tambin tiene un papel en la especificacin de clulas madre de auto/renovacin de las -24. $in embargo, en lugar de ser e'presado por las clulas del estroma circundante, Ant puede ser secretado a partir de las 4$- s* mismos y podr*an actuar en un bucle autocrino para controlar la proliferacin de clulas madre (Figura ?3. La se&ali(acin de Ant puede ser particularmente importante para la mediacin de la supervivencia de las 4$- fetal y neonatal, porque inducida e'perimentalmente delecin del marcador de clulas madre fetales $BC " induce la e'presin del antagonista Ant .icDDopf/ 1.EE 3 por 4$- y posteriormente causa la muerte 4$-. Es interesante considerar que la produccin de factores inhibidores del crecimiento por las propias clulas madre

podr*a proporcionar un mecanismo simple para determinar el n,mero de clulas madre dentro de un nicho o tejido dado. Las clulas madre que estn presentes ms, cuanto mayor sea la concentracin de factores inhibidores del crecimiento, hasta que se alcan(a un umbral que provoca una detencin o retraso en la proliferacin de clulas madre.%or el contrario, como el nicho de clulas madre se agota de clulas madre endgenas, la concentracin de factores inhibitorios se reducir*a, dando lugar a la activacin de la proliferacin de clulas madre 1o la atraccin de la migracin de las clulas madre3 para repoblar el nicho. Este modelo bien especulativo pone de relieve la importancia de las clulas madre en s* como un componente activo del nicho, y el papel del nicho como una unidad estructural que se concentra factores moduladores de clulas madre. -onsiderando que la v*a de se&ali(acin de Ant es importante para clulas madre de auto/renovacin en el intestino y la sangre, que se utili(a para la diferenciacin espec*fica de tejido directa en otros sistemas de clulas madre. %or ejemplo, en la epidermis de mam*fero, la se&ali(acin de Ant parece tener un papel complejo en la diferenciacin de los precursores del fol*culo piloso, en lugar de la auto/ renovacin de las clulas madre multipotentes en la protuberancia folicular (Figura ?3. En el fol*culo del pelo, las clulas madre bulto e'presan altos niveles de inhibidores de la se&ali(acin de Ant. +dems, la activacin e'cesiva de la se&ali(acin de Ant puede acelerar el ciclo del pelo y promover el crecimiento de nuevos fol*culos, llevando eventualmente a los tumores de piel. .el mismo modo, en el m,sculo esqueltico, la se&ali(acin de Ant promueve la diferenciacin terminal y la fusin de mioblastos proliferantes, y tambin tiene una funcin dependiente de la edad recin apreciado en la determinacin del equilibrio entre la miognesis y la fibrosis en los m,sculos lesionados. +dems de los factores de prote*nas secretadas, peque&as molculas e iones pueden proporcionar se&ales importantes en nichos de clulas madre. En la mdula sea, las concentraciones locales altas de -a ? F aparecen para facilitar la locali(acin de las 4$- adyacentes a los osteoblastos en el endostio. .el mismo modo, el microambiente hip'ico de nichos de 4$- en el hueso puede ser importante para limitar la e'posicin de las 4$- a las especies reactivas de o'*geno, que aparecen para inducir una respuesta de estrs o'idativo que conduce a la disfuncin de 4$-. %or lo tanto, m,ltiples factores solubles y molculas peque&as que inciden sobre la funcin de clulas madre se pueden concentrar en el nicho de tal manera que sus actividades pueden ser integrados con las entradas adicionales para determinar las respuestas de clulas madre apropiadas a los est*mulos fisiolgicos.

La adhesin celular. @nin f*sica de las clulas del estroma de soporte o a una lmina basal tambin es importante para la regulacin del comportamiento de clulas madre y ayuda a mantener las clulas madre en el nicho, en estrecha pro'imidad a las se&ales de auto/renovacin. Uniones adherentes son contactos clula/clula que estn formado por las interacciones entre las prote*nas transmembrana homot*picos llamadas cadherinas La prdida de la funcin de las cadherinas espec*ficamente dentro de las clulas madre de l*nea germinal 1;$-$3 en el ovario o test*culo mosca interrumpe uniones adherentes entre las clulas madre y las clulas de apoyo y hace que la prdida posterior de clulas madre, lo que indica que la adhesin clula/clula se requiere para el mantenimiento de clulas madre en la .. melanogaster gnadas 1G. Hoog y .LG, observaciones no publicadas3. :asado en estudios de e'presin, la adhesin celular mediada por cadherina Iambin se ha sugerido para facilitar la asociacin de 4$- con osteoblastos 1a travs de 5/cadherina3, y se ha implicado en la determinacin de la correcta colocacin de las clulas satlites musculares a lo largo de la fibra muscular 1a travs de 2/cadherina3 . $in embargo, los ratones que carecen 2/cadherina no muestran defectos en el desarrollo del m,sculo esqueltico o de la regeneracin, y estudios recientes argumentan en contra de la participacin de 5/cadherina en la regulacin de las 4$-= esta prote*na no se e'presa de manera detectable por -24 de mdula sea identificadas fenot*picamente, y todo el hematopoytica la

actividad de la mdula sea normal reconstituir parece residir en el antagonista .icDDopf/ 1.EE 3 por 4$- y posteriormente causa la muerte 4$-. Es interesante considerar que la produccin de factores inhibidores del crecimiento por las propias clulas madre podr*a proporcionar un mecanismo simple para determinar el n,mero de clulas madre dentro de un nicho o tejido dado. Las clulas madre que estn presentes ms, cuanto mayor sea la concentracin de factores inhibidores del crecimiento, hasta que se alcan(a un umbral que provoca una detencin o retraso en la proliferacin de clulas madre. %or el contrario, como el nicho de clulas madre se agota de clulas madre endgenas, la concentracin de factores inhibitorios se reducir*a, dando lugar a la activacin de la proliferacin de clulas madre 1o la atraccin de la migracin de las clulas madre3 para repoblar el nicho. Este modelo bien especulativo pone de relieve la importancia de las clulas madre en s* como un componente activo del nicho, y el papel del nicho como una unidad estructural que se concentra factores moduladores de clulas madre. -onsiderando que la v*a de se&ali(acin de Ant es importante para clulas madre de auto/renovacin en el intestino y la sangre, que se utili(a para la diferenciacin espec*fica de tejido directa en otros sistemas de clulas madre. %or ejemplo, en la epidermis de mam*fero, la se&ali(acin de Ant parece tener un papel complejo en la diferenciacin de los precursores del fol*culo piloso, en lugar de la auto/ renovacin de las clulas madre multipotentes en la protuberancia folicular (Figura ?3. En el fol*culo del pelo, las clulas madre bulto e'presan altos niveles de inhibidores de la se&ali(acin de Ant. +dems, la activacin e'cesiva de la se&ali(acin de Ant puede acelerar el ciclo del pelo y promover el crecimiento de nuevos fol*culos, llevando eventualmente a los tumores de piel. .el mismo modo, en el m,sculo esqueltico, la se&ali(acin de Ant promueve la diferenciacin terminal y la fusin de mioblastos proliferantes, y tambin tiene una funcin dependiente de la edad recin apreciado en la determinacin del equilibrio entre la miognesis y la fibrosis en los m,sculos lesionados. +dems de los factores de prote*nas secretadas, peque&as molculas e iones pueden proporcionar se&ales importantes en nichos de clulas madre. En la mdula sea, las concentraciones locales altas de -a ? F aparecen para facilitar la locali(acin de las 4$- adyacentes a los osteoblastos en el endostio. .el mismo modo, el microambiente hip'ico de nichos de 4$- en el hueso puede ser importante para limitar la e'posicin de las 4$- a las especies reactivas de o'*geno, que aparecen para inducir una respuesta de estrs o'idativo que conduce a la disfuncin de 4$-. %or lo tanto, m,ltiples factores solubles y molculas peque&as que inciden sobre la funcin de clulas madre se pueden concentrar en el nicho de tal manera que sus actividades pueden ser integrados con las entradas adicionales para determinar las respuestas de clulas madre apropiadas a los est*mulos fisiolgicos.

La adhesin celular. @nin f*sica de las clulas del estroma de soporte o a una lmina basal tambin es importante para la regulacin del comportamiento de clulas madre y ayuda a mantener clulas madre dentro del nicho, en estrecha pro'imidad a las se&ales de auto/renovacin. Uniones adherentes son contactos clula/clula que estn formado por las interacciones entre las prote*nas transmembrana homot*picos llamadas cadherinas La prdida de la funcin de las cadherinas espec*ficamente dentro de las clulas madre de l*nea germinal 1;$-$3 en el ovario o test*culo mosca interrumpe uniones adherentes entre las clulas madre y las clulas de apoyo y hace que la prdida posterior de clulas madre, lo que indica que la adhesin clula/clula se requiere para el mantenimiento de clulas madre en la .. melanogaster gnadas 1G. Hoog y .LG, observaciones no publicadas3. $obre la base de estudios de e'presin, la adhesin celular mediada por cadherina Iambin se ha sugerido para facilitar la asociacin de 4$- con osteoblastos 1a travs de 5/cadherina3, y se ha implicado en la determinacin de la correcta colocacin de las clulas satlite de m,sculo a lo largo de la fibra muscular 1a travs de 2/cadherina3 . $in embargo, los ratones que carecen 2/cadherina no muestran defectos en el

desarrollo del m,sculo esqueltico o de la regeneracin, y estudios recientes argumentan en contra de la participacin de 5/cadherina en la regulacin de las 4$-= esta prote*na no se e'presa de manera detectable por -24 de mdula sea identificadas fenot*picamente, y todo el hematopoytica la actividad de la mdula sea normal reconstituir parece residir en la membrana dentro de los grupos o nidos de ?/J clulas diploides basales locali(ados que se intercalan entre los enterocitos poliploides. +nlisis de la orientacin del husillo mittico en 8$- divisorias indica que estas clulas madre se dividen de forma no aleatoria, de tal manera que la hija de -+8 que queda adyacente a la membrana basal sigue siendo un 8$-, mientras que la clula hija que se despla(a se diferencia para formar un enteroblast. .ivisin asimtrica de 8$- est mediada por la v*a de se&ali(acin de 5otch. +unque todas las clulas en los nidos que contienen las clulas madre son 5otch F, slo los 8$en contacto directamente con la membrana basal y las manchas positivas para el .elta del ligando 5otch. -uriosamente, la se&ali(acin de 5otch se activa e'clusivamente en el enteroblast hija, en lugar de en el 8$-. %or lo tanto, parece que la se&al de 8$- a travs de .elta para activar genes diana de 5otch en enteroblasts. .escubrir cmo la se&ali(acin 5otch est bloqueada dentro del 8$- para facilitar esta divisin asimtrica es probable que revele nuevos paradigmas de cmo se regulan las clulas madre auto/renovacin y mantenimiento. Establecimiento y facturacin de los nichos .ado el n,mero de componentes y la complejidad de las interacciones dentro del nicho de clulas madre, es evidente que la formacin y la actividad de nichos deben ser regulados cuidadosamente para controlar apropiadamente el n,mero de clulas madre y el comportamiento. En muchos sistemas, nichos parecen formar en tiempos de desarrollo discretas, y su aspecto a menudo permite el establecimiento o reclutamiento de clulas madre en locali(aciones anatmicas particulares. Es significativo que, una ve( formados, estos nichos responden dinmicamente a las se&ales homeostticas y regenerativa y puede e'hibir importantes alteraciones fisiolgicas que afectan la forma en que interact,an con las clulas madre que soportan.

Establecimiento. El establecimiento de nichos de clulas madre puede proceder por al menos dos mecanismos distintos. En primer lugar, los nichos pueden surgir durante el desarrollo de tipos de clulas heterlogas, y pueden e'istir de manera estable si o no las clulas madre estn presentes para ocupar ellos. En la .. melanogaster ovario y test*culo, el componente somtico de la gnada 1incluyendo las clulas que en ,ltima instancia contribuir al nicho3 se forma en la ausencia de ;$-$. En los test*culos de mam*feros, clulas de $ertoli apoyan muchos aspectos de la espermatognesis, incluyendo $$- auto/renovacin. $imilar a la situacin que se produce en el .. melanogaster gnadas, las clulas de $ertoli estn presentes y mantenido incluso en los test*culos aspermic 1tales como las de c/Dit mutante 1A 0 A v3 ratones3. $in embargo, a pesar de la ausencia de clulas germinales en los test*culos, las clulas de $ertoli son plenamente competentes para apoyar la espermatognesis, como lo demuestra la fertilidad restaurada siguiendo $$- trasplante. -uriosamente, en los ratones que carecen del ligando c/Dit $L> 1que son infrtiles debido a un defecto en el apoyo de la diferenciacin de clulas de $ertoli $$-3, el trasplante de las clulas normales de $ertoli restaura la funcin del lugar y de la fertilidad, lo que sugiere que las $$- en realidad pueden ser mantenidas en ausencia de estas clulas nicho.
En segundo lugar, las clulas madre y las clulas de apoyo que interact,an con ellos pueden desarrollar de forma conjunta, con la aparicin de cada ser dependiente de especificacin correcta, la locali(acin y las interacciones con la otra. Este escenario se demuestra dramticamente en los estudios de trasplante de clulas madre epidrmicas de mam*feros de la regin protuberancia folicular. -uando las clulas madre foliculares bulto y queratinocitos diferenciados purificada se trasplantaron juntos sobre el dorso de ratones desnudos heridos sin pelo, las clulas trasplantadas generado por todos los

linajes epidrmicas, incluyendo grandes mechones de pelo tallo/derivado de clulas y nuevos nichos de clulas madre dentro de la regin protuberancia de donante derivados de fol*culos pilosos de la piel de acogida. .el mismo modo, en el m,sculo esqueltico, los mismos precursores embrionarios que delaminate de los somitas y de mediar en la formacin de los m,sculos esquelticos en la e'tremidad tambin dan lugar a clulas musculares satlite, que se convierten encerrado debajo de la lmina basal de las miofibras maduras y se mantienen como miognica m,sculo/residente las clulas madre. %or otra parte, la regeneracin muscular, mediado por las clulas musculares satlite adultos, implica tanto la reforma de miofibras maduras y de re/siembra de las clulas madre de m,sculo en el nicho myofibre regenerada. %or lo tanto, en tanto embriognesis y regeneracin adulto, el m,sculo nicho de clulas madre se forma a partir de los mismos precursores que generan clulas madre de m,sculo a s* mismos. %or ,ltimo, varias poblaciones de clulas madre de tejidos, tales como las 4$- y clulas germinales primordiales 1%;-3, encuentran m,ltiples nichos en todo el desarrollo que podr*an ser personali(ados para dar soporte a divisiones simtricas frente asimtrica= para facilitar la rpida proliferacin o imponer quiescencia de clulas madre, o a la diferenciacin de sesgo las clulas progenitoras hacia un linaje particular, 1discutido a continuacin3. En el desarrollo de los ratones, las 4$- aparecen secuencialmente en el saco vitelino, aorta dorsal, placenta, h*gado fetal, ba(o y en ,ltima instancia, la mdula sea, que sirve como el sitio predominante de la hematopoyesis en la edad adulta. -uriosamente, en esta progresin, parece que el desarrollo de cada nicho generalmente precede a la siembra con clulas madre. .ebido a que las -24 estn constantemente presentes en la circulacin fetal, esto podr*a indicar que la formacin de nichos adecuados es el paso limitante de la velocidad en la siembra de las 4$- en estos tejidos. %or el contrario, la desaparicin de desarrollo tempori(ada de las 4$- a partir de tejidos tales como el h*gado puede reflejar una prdida de nichos en estos sitios. +lternativamente, la siembra desarrollo programado de los rganos hematopoyticos por las 4$- puede ser resultado de la adquisicin secuencial inducida por la e'posicin con el nicho "corriente" de los receptores de homing o de adhesin que son necesarios para la locali(acin en el "siguiente" sitio. Esta hiptesis ser*a consistente con los datos que sugieren que la transicin a o secuencial a travs de cada uno de estos compartimentos anatmicos distintos puede proporcionar se&ales importantes que son necesarios para la maduracin completa de las -24. $imilar a las 4$-, las -;% 1los precursores embrionarios de la l*nea germinal3 se forman en un sitio anatmico que es distinta de su lugar de descanso final en el organismo completamente desarrollado. En el ratn, las -;% se especifican a partir de clulas del epiblasto pro'imal y deben cumplir una poligonal complicado y desarrollo tempori(ada a travs del organismo en desarrollo, que pasa secuencialmente a travs de la l*nea primitiva, endodermo definitivo y visceral, alantoides, intestino grueso y el mesenterio dorsal para llegar a los genitales crestas. -uriosamente, esta cuidadosamente orquestada migracin parece estar regulada en parte por prote*nas quimiotcticas como -C-)9 $.> K y en parte por la locali(acin anatmica de los factores de supervivencia %;-, como c/Dit/$L>, ya que la inhibicin de la muerte es el resultado %;- apoptticas en la acumulacin ectpica de %;- en lugares inapropiados.

Volumen de negocios del lugar. Ieniendo en cuenta que la disponibilidad de nichos en muchos sistemas puede controlar el n,mero de clulas madre, los mecanismos que determinan el n,mero de nichos es probable que tengan un impacto directo en la actividad de las clulas madre en un determinado tejido. En general, hay poca informacin disponible sobre cmo se determina el n,mero de nichos, Lcmo se mantiene el mismo lugar despus de que se estable(ca, ni la frecuencia puede ser reempla(ado los componentes celulares de nichos. $ignificativamente, la dinmica de la renovacin de las clulas nicho pueden variar de tejido a tejido o en diferentes etapas de desarrollo. $in embargo, en varios sistemas, una disminucin de la funcin o nicho en el n,mero total de nichos puede conducir a

la prdida posterior o desregulacin de las clulas madre de tejidos (!uadro 3. La importancia potencial de la disfuncin nicho se destac en particular por los datos recientes que sugieren que hay una entrada de microambientales significativa en las deficiencias asociadas con la edad de la funcin de clulas madre. 2antenimiento y la regeneracin de tejidos tales como la piel, el h*gado, la sangre y el m,sculo disminuyen enormemente con la edad. En algunos casos, se han propuesto cambios autnomos de clulas que tienen un papel en la disminucin observada en la funcin de clulas madre de tejido, sin embargo, los cambios locales y sistmicos de clulas e'tr*nsecos tambin contribuyen a la disminucin de la capacidad de las clulas madre de edad para reparar adecuadamente los tejidos da&ados. El trabajo reciente ha demostrado directamente que los cambios relacionados con la edad se producen dentro del nicho de clulas madre que podr*a contribuir a la deficiente n,mero de clulas madre y 0 o actividad en los tejidos envejecidos. %or ejemplo, el trasplante de las E$- de jvenes, ratones machos frtiles en los test*culos atrofiados de edad, los hombres no para producir la espermatognesis robusta o el aumento de peso de los test*culos, lo que indica una disminucin relacionada con la edad en la capacidad del nicho de clulas madre para apoyar la coloni(acin y 0 o auto renovacin de las E$trasplantados. Los estudios complementarios mostraron una disminucin de "JM en la e'presin de la citocina factor de clula glial"deri#ado de la lnea neurotrfico 1;.5>3 en el envejecimiento 1 </ ! meses de edad3, los varones infrtiles relativos a los jvenes 1?/9 meses de edad3, frtil control de los hombres. .ebido a que el ;.5>, que es secretada por las clulas de $ertoli, se ha demostrado que se requiere para $$auto/renovacin y mantenimiento (TABLA 3, una disminucin significativa en los niveles de ;.5> en los test*culos de los machos viejos podr*a proporcionar un mecanismo por el cual el envejecimiento de el nicho conduce a la disminucin de la actividad $$- y la espermatognesis en machos viejos. Estos datos son similares a la disminucin relacionada con la edad en la e'presin de las se&ales de auto/ renovacin de clulas de apoyo clave en el .. melanogaster macho nicho de $;-, y por lo tanto puede sugerir un mecanismo molecular conservada que contribuye al envejecimiento de la nicho de clulas madre. -onsistente con esta hiptesis, los cambios dentro del nicho tambin parecen afectar a la funcin de clulas madre en el m,sculo esqueltico de mam*feros de edad. Irasplante de peque&as cantidades de tejido de m,sculo entero o picada, procedentes de donantes jvenes viejos en camas receptores musculares o, a la inversa, a partir de donantes jvenes en camas musculares de edad, indica que la actividad regenerativa del m,sculo est determinada en gran parte por la edad de la microambiente de acogida. $orprendentemente, la "edad" del m,sculo del nicho de clulas madre parece estar determinada principalmente por la circulacin de factores sistmicos. La e'posicin de las clulas satlite de m,sculo viejos a la sangre transmitidas por factores rejuvenece su actividad regenerativa, tanto in vivo como in vitro, mientras que por el contrario, la e'posicin de las clulas satlite jvenes de edad suero inhibe su potencial miognica, favoreciendo en cambio la fibrosis y la formacin de cicatrices. La fle ibilidad y la funcin +l igual que las clulas madre en diferentes tejidos se regulan de manera diferente en respuesta a diversas demandas para el reempla(o de clulas, los nichos que apoyan estas clulas e'hiben una diversidad de funciones para proporcionar se&ales de desarrollo y homeosttico que sean apropiadas a cada tejido. %or ejemplo, en muchos sistemas, tales como el intestino y epidermis, las clulas madre deben funcionar continuamente para reponer las clulas maduras que muestran normalmente una duracin de vida limitada. En estos sistemas, el nicho debe suministrar se&ales apropiadas para equilibrar de clulas madre de auto/renovacin y diferenciacin para mantener la produccin en curso de clulas especiali(adas sin agotamiento catastrfico de la piscina de clulas madre. %or el contrario, en otros tejidos tales como m,sculo esqueltico, la progenie de las clulas madre madura 1fibras

musculares3 son de larga vida, y por lo general requieren el reempla(o slo cuando da&ado por una lesin o enfermedad. En este caso, el nicho debe proporcionar estas clulas madre facultativos con se&ales inhibitorias que promueven su supervivencia y prevenir su diferenciacin bajo condiciones de estado estacionario de mantenimiento y, al mismo tiempo mantener la capacidad de respuesta a las se&ales regenerativas de manera que estas clulas madre pueden ser movili(ados en accin cuando sea necesario . %or ,ltimo, en algunos sistemas, tales como la sangre, se necesitan ambas funciones debido a las 4$- no slo deben mantener la produccin diaria de clulas sangu*neas, sino que tambin deben responder robusta para e'pandir clulas precursoras primitivas despus de insulto hematopoytica. E'actamente cmo afecta el nicho de la conversin de regulada homeosttica a los modos de regeneracin de clulas madre de mantenimiento y auto/renovacin todav*a no est claro. $in embargo, esto podr*a implicar la induccin de reclutamiento o de nichos alternativos, alteracin programada de nichos e'istentes, o ambos. %or lo tanto, se derivan nichos de clulas deben ser dinmico en ough para proporcionar se&ales de desarrollo y homeosttico adecuados para regular el comportamiento de clulas madre en una manera espec*fica de tejido, y en respuesta a diversos est*mulos fisiolgicos y condiciones patolgicas. -uriosamente, el n,mero de clulas somticas de apoyo se e'pande en la ausencia de ;$-$ en el .. melanogaster gnadas, lo que resulta en una aparente e'pansin del nicho de clulas madre. +dems, trabajar en el .. melanogaster ovario ha demostrado que los nichos de clulas madre que se agotan de clulas madre endgenas mantienen la capacidad de se&al para soportar la proliferacin y ectpica de clulas entrantes, lo que indica que los nichos vac*os pueden ser capaces de promover la auto/renovacin, la proliferacin y 0 o supervivencia de las clulas que normalmente no residen dentro de ese nicho. Los aumentos en el n,mero de clulas de apoyo han sido inducida e'perimentalmente en el sistema de la sangre de mam*feros, utili(ando enfoques genticos o farmacolgicos para e'pandir los osteoblastos de hueso/revestimiento. Los osteoblastos proporcionan por lo menos uno de los nichos que son importantes para la funcin 4$- (Tabla $% , y la e'pansin inducida de los osteoblastos in vivo provoca la e'pansin concomitante de las 4$- (B&' () Figura *% . Estos datos apoyan la nocin de que los nichos de clulas madre son dinmicos, debido a que el n,mero de clulas de apoyo y nichos disponibles parece responder a las se&ales fisiolgicas complejas, as* como la presencia o ausencia de la piscina de clulas madre endgenas.

Lecciones del sistema hematopoytico. -omo se ha indicado anteriormente, muchas clulas madre presentan cambios en el desarrollo o conte'tuales en su funcin y actividad, y estos pueden reflejarse en diferencias en los nichos que ocupan. Este paradigma est particularmente ejemplificado por el sistema hematopoytico, en la que el sitio primario de la produccin de clulas sangu*neas cambia secuencialmente por la transicin a m,ltiples locali(aciones anatmicas antes de establecerse en ,ltima instancia, en la mdula sea justo antes del nacimiento. -uriosamente, adems de su locali(acin, el potencial destino de la clula de las 4$- tambin cambia durante el desarrollo, con varios linajes de clulas sangu*neas que surjan durante la hematopoyesis prenatales que no pueden ser generados por las 4$- adultas 1HN< F clulas I, por ejemplo3.
4$- fetales y adultas tambin presentan notables diferencias en su superficie celular marcador e'presin y la actividad proliferativa. En el ratn, la transicin de las 4$- de fetal a las propiedades adultos se produce dentro de las primeras semanas despus del nacimiento, y parece implicar un desarrollo intr*nsecamente cronometrada reprogramacin que se asocia con la prdida de la e'presin del +.5 $BC " factor de unin dentro de las -24. $BC " es necesario para la supervivencia de las 4$- fetales y neonatales, pero es prescindible para la supervivencia 4$- adulto. %recisamente cmo la transicin de $BC " F -24 de tipo fetal al $BC " / es orquestada -24 de tipo adulto sigue siendo poco clara, pero es posible que esta maduracin se inicia o se ven favorecidos por la e'posicin a las se&ales de las -24 microambientales diferentes que son inducidos poco despus del nacimiento. Esta

hiptesis, que a,n no se ha probado e'perimentalmente, sugiere que las propiedades funcionales distintas de diferentes nichos de clulas madre en diferentes momentos del desarrollo propiedades 4$- el grado de desarrollo espec*ficos directos y especificacin de distintos linajes de clulas sangu*neas. .el mismo modo, incluso en el sistema de la sangre de adultos, pueden e'istir m,ltiples nichos para las -24 1incluyendo otros osteoblsticas, vasculares y tal ve(3 y pueden proporcionar funciones de regulacin distintos para equilibrar la auto/renovacin y diferenciacin, lo que lleva a la produccin de clulas sangu*neas maduras. La dificultad hasta la fecha en el desciframiento de la importancia fisiolgica relativa de distintos nichos 4$- surge en parte del hecho de que los estudios de nichos 4$- in vivo , incluso en los animales adultos, son particularmente desafiados por la naturale(a migratoria inusual de la sangre de formacin de las -24. @tili(ando ratones parabiotic, nos hab*amos hecho la sorprendente observacin de que 4$- adultas constitutivamente recirculan en condiciones fisiolgicas normales. Estas clulas pasan claramente de la mdula sea al torrente sangu*neo, y pueden volver a la mdula sea para volver a injertar y semillas hematopoyesis en curso (Figura $% . -uriosamente, las 4$- tambin aparecen al trfico de la circulacin sangu*nea en los tejidos no hematopoyticos perifricos, en los que pueden participar en la respuesta inmune o inflamatoria locales, o pueden pasar de nuevo a la circulacin a travs del sistema linftico. Las estimaciones del flujo normal de las 4$- en el cuerpo sugieren una sorprendentemente alta magnitud del trfico de 4$- en animales normales, lo que hace dif*cil para inferir la funcin primaria de un nicho 1es decir, Lpromueve 4$- auto/renovacin, quiescencia, diferenciacin o migracinO3 ,nicamente por la visuali(acin directa de su interaccin con las -24 in situ. >uturos estudios de acoplamiento de alta resolucin en vivo sern necesarios microscop*a, aislamiento de clulas nicho inequ*voca, y los indicadores funcionales o genticos directos de las decisiones de destino celular 4$- para aclarar estas cuestiones importantes. Conclusiones 5ichos de clulas madre son estructuras complejas e interactivas que integran se&ales locales y sistmicas para la regulacin positiva y negativa de las actividades de clulas madre de una manera definida espacial y temporalmente. 7Lista de pie(as7 El componente de nichos es e'tensa, incluyendo entidades celulares y acelulares, solubles y molculas de se&ali(acin unido a la membrana, entradas mecnicas y qu*micas, y de direccin, as* como de control de retroalimentacin. )ecientemente, grandes avances se han hecho en la identificacin de los circuitos de control que median las interacciones de clulas madre con el nicho a nivel molecular. Estos estudios han puesto de manifiesto una notable conservacin de la funcin y, en algunos casos de los efectores moleculares de estas funciones, entre los nichos de clulas madre. +dems, los avances en la tecnolog*a de formacin de imgenes y la identificacin de marcadores de clulas madre han mejorado sustancialmente la capacidad de visuali(ar las clulas madre in situ dentro del nicho, revelar nuevos conocimientos sobre la organi(acin anatmica y estructural de estos compartimentos. -on estas herramientas en la mano, el campo est preparado para responder a varias preguntas que son de importancia fundamental para frenar la biolog*a celular. %or ejemplo, Lcul es la tasa de rotacin de los nichos, y cmo afecta esto a la funcin de las clulas madreO L-mo son diferentes se&ales equilibradas e integradas en el nichoO Es el movimiento del nicho necesario para la diferenciacin de clulas madre en todos los sistemas de clulas madreO -mo 1y por qu3 no nichos de clulas madre cambian en el conte'to de la enfermedad y el envejecimientoO Las respuestas a estas y otras preguntas nos movernos ms cerca de alcan(ar la compleja comprensin multidimensional de las clulas madre y sus nichos que sean necesarias para que la recapitulacin de estos microambientes nativos fuera del cuerpo, as* como para dirigir in vivo la manipulacin del nicho para modular la funcin de las clulas madre endgenas. Iales habilidades se di un conocimiento ms sofisticado de la funcin del tejido y facilitarn terapias basadas en clulas madre nuevas y mejoradas.

>igura P Componentes y funciones de nichos de clulas madre. El nicho es una estructura compleja y dinmica que transmite y recibe se&ales a travs de mediadores celulares y acelulares. Este esquema representa un compuesto nicho hipottica, que resume los componentes conocidos de los descritos anteriormente nichos de mam*feros y no mam*feros6 la clula madre en s*, las clulas del estroma, factores solubles, matri( e'tracelular, entradas neurales, red vascular y los componentes de adhesin celular. Es importante tener en cuenta que, aunque muchos componentes de nicho se conservan, es poco probable que todos los nichos incluye necesariamente todos los componentes enumerados. En cambio, los nichos son propensos a incorporar una seleccin de estas posibles v*as de comunicacin, adaptados espec*ficamente a las funciones particulares de ese nicho, lo que podr*a ser la de proporcionar un soporte estructural, soporte trfico, informacin topogrfica y 0 o se&ales fisiolgicas. -uadro P !n nicho de las clulas madre del c"ncer#

.escripciones clsicas de transformacin celular y tumorignesis citan a menudo sobreproliferacin apropiado y la prdida de inhibicin de contacto como las propiedades caracter*stica de las clulas malignas. .ado que las clulas de nicho normalmente limitan o controlan la divisin de clulas madre, estos datos argumentan que la prdida de entrada desde el nicho puede permitir la proliferacin e'cesiva de clulas madre, que podr*an predisponer a la transformacin. %or lo tanto, a la lu( del hecho de que los cnceres son ahora cada ve( ms reconocidos como enfermedades que son mantenidos por auto/renovacin de clulas madre del cncer 1-$-3, este modelo sugiere que la independencia de los requisitos de nicho podr*a diferenciar entre un tumor/la propagacin de clulas madre cancerosas de sus homlogos normales. %or el contrario, la evidencia adicional apoya un modelo alternativo mediante el cual el apoyo directo de nichos especiali(ados -$- puede estar implicada en la iniciacin del tumor y 0 o es esencial para el mantenimiento del tumor. En un ejemplo convincente, %arada y colegas hicieron la sorprendente observacin de que, en un modelo de ratn de neurofibroma inducida por la inactivacin de la 5> supresor de tumores en las clulas gliales, haploinsuficiencia de 5> en tipos de clulas no neuronales del microambiente del tumor en realidad promueve el desarrollo de tumores, en parte, por la

contratacin de alteracin funcional mastocitos , que proporcionan factores trficos para apoyar el crecimiento del tumor. +dems, los estudios que utili(an modelos de ratn indican que las clulas de apoyo no neoplsicas especiali(ados pueden actuar como bali(as para el reclutamiento de las clulas metastsicas en el establecimiento de tumores secundarios en sitios distales. +dems, los perfiles de e'presin de las clulas del estroma que estn asociados con carcinomas de clulas basales humanos demostr que el tumor/estroma asociado, pero no estroma asociado con la piel no tumoral, e'presa los factores secretados que bloquean la diferenciacin de las clulas epiteliales dentro del tumor. %or lo tanto, una fuerte evidencia soporta m,ltiples funciones del microambiente tumoral en la promocin y el mantenimiento de un crecimiento anormal de clulas en el conte'to de la malignidad, y alienta adems la novela investigacin del nicho de -$- como un nuevo objetivo potencial para la terapia del cncer 1vase tambin el +ecuadro ( 3. >igura ? P funciones m$ltiples para la se%ali&acin de 'nt dentro de nichos de clulas madre. se&ali(acin Ant puede promover la proliferacin celular, tales como la auto/renovacin de clulas madre hematopoyticas 14$-3 1 a 3 o la proliferacin de las clulas de amplificacin de trnsito dentro de las criptas intestinales 1no se muestra3. .entro de algunos tejidos, sin embargo, la se&ali(acin de Ant dirige la diferenciacin de linajes celulares espec*ficos, tales como precursores de fol*culos pilosos 1 b 3, en lugar de promover la autorrenovacin de las clulas madre multipotentes de la protuberancia folicular. Her el te'to principal y Tabla $ para ms detalles. +5; , angiopoyetina/ = :2%9, la prote*na morfogentica sea 9= E%4), ephrin receptor= ;$EJ, glucgeno sintasa quinasa/JQ= I8E?, angiopoyetina/ receptor= LE>, el factor potenciador linfoide= B%5, osteopontina= I->, factor de clulas I . -uadro ? P modulante el nicho para la terapia Harios estudios intrigantes ahora apoyan la nocin de que la actividad de clulas madre puede ser modulada indirectamente por dirigidas espec*ficamente a las clulas de nicho. %or ejemplo, en una elegante serie de e'perimentos de prueba/en/ concepto, +dams ha demostrado recientemente que los tratamientos hormonales que estimulan la activacin de la nicho osteoblstica podr*an aumentar el n,mero de clulas madre hematopoyticas 14$-3 in vivo. %or lo tanto, tales tratamientos pueden ser utili(ados teraputicamente para aumentar el n,mero de las 4$- que pueden ser recogidos para el trasplante, para mejorar la e'pansin de estas clulas inmediatamente despus del trasplante, y para proteger a los animales de haematoto'ins. +simismo, estudios recientes con ratones parabiotic sugieren que los cambios en el microambiente del m,sculo esqueltico que se acumulan con la edad estn regulados por se&ales sistmicas que inclinan la balan(a regenerativa en el m,sculo viejo para favorecer la fibrosis durante la regeneracin muscular. -abe destacar que el tratamiento con agonistas o antagonistas de Ant 5otch parece revertir estas alteraciones en el lugar y rejuvenece la funcin de reparacin muscular. %or ,ltimo, la asociacin frecuente de un microambiente del estroma

alterado con tumores primarios y metastsicos en realidad puede colaborar con los cambios genticos y epigenticos intr*nsecas en las clulas madre tumorales para promover la tumorignesis. %or lo tanto, dirigirse directamente al lugar de la clula del tumor, o prevenir el acceso de las clulas tumorales a su nicho, podr*a revertir o retrasar la progresin del tumor y por lo tanto proporcionar una terapia de cncer de novela. En conjunto, estos resultados tienen importantes implicaciones para el dise&o de nuevos enfoques para manipular la actividad de clulas madre para la terapia, y sugieren que proceda en vivo la modificacin de clulas de nicho puede ser ,til. %or ejemplo, la modificacin de las clulas de nicho aumenta la proliferacin y funcin de las clulas madre endgenas, facilita el injerto y la e'pansin de las clulas madre trasplantadas, influye en las decisiones de destino celular de diferenciacin de las clulas madre, y 0 o inhibe la proliferacin o promueve la apoptosis de cncer de tumor de multiplicacin clulas madre (figura *% . Estas posibilidades son propensos a abrir una amplia gama de nuevas posibilidades teraputicas en medicina regenerativa, y puede ser de especial importancia para detener o revertir los dficits relacionados con la edad en la funcin del tejido, que aparecen en varios tejidos como resultado del deterioro de la actividad regulada e'tr*nsecamente clulas madre. >igura J P (rientacin del nicho para la terapia de la deficiencia de clulas madre o la desregulacin contribuye a varias patolog*as humanas, y la evidencia acumulada sugiere que la orientacin de la teraputica nicho de clulas madre puede proporcionar una nueva y efica( estrategia para mejorar el tratamiento de estos trastornos. a P %or ejemplo , la correccin de envejecimiento/o enfermedad asociada a alteraciones en el nicho podr*a ser utili(ado para impulsar el n,mero de clulas madre endgenas o funcin, y de este modo mejorar la funcin del tejido. b P .el mismo modo, mejorar la funcin nicho de apoyo durante el trasplante podr*a mejorar la eficiencia de injerto o acelerar vstago reconstitucin de clulas, tal ve( la reduccin del n,mero de clulas madre necesarias para la reconstitucin de tejido efica(. c P +dems, debido a que el nicho puede tener un papel importante para influir en las decisiones del destino de clulas madre, as* como la promocin de clulas madre de auto/renovacin, modificacin apropiada de las se&ales desde el nicho podr*a ser utili(ado para alterar los resultados de la diferenciacin de clulas madre para favorecer la produccin de un tipo de clula sea necesario o inhibir la produccin de un efecto perjudicial uno. d P %or ,ltimo, a la lu( de la acumulacin de evidencia que sugiere que las clulas madre de cncer de tumor de propagacin dependen de se&ales de su nicho de mercado, al igual que sus homlogos no malignas, la ablacin teraputica de los componentes del nicho de clulas madre del cncer podr*a proporcionar una nueva estrategia para eliminar los factores de apoyo del tumor, y as* lograr la remisin del cncer.

Iabla Iejido

P E)emplos de clulas madre de te)ido y sus nichos $tem -ell


;$-

Las clulas de apoyo Las v*as se&ali(acin


La punta distal celular R 2uesca -lulas 4ub R -lulas -ap R y -E$ -lulas 4ub R 58 58 58 58 G+E/$I+I .%%/:2% G+E/$I+I G+E/$I+I Eri(o 2uesca 2uesca

de +dhesin
58 .E/cadherina, Q/catenina .E/cadherina, Q/catenina .E/cadherina, Q/catenina 58 .E/cadherina, Q/catenina %osiblemente para E-2 Q integrina 5otch, Q integrina Q/catenina E/cadherina, Q integrina Q/catenina,

-. elegans gnadas

.. melanogastertest*culo ;$.. melanogasterovario


;$-

.. melanogastertest*culo -%.. melanogasterovario .. melanogasterovario


E$>$-

.. melanogasterintestino 8$medio
)atn m,sculo esqueltico -lulas satlite )atn de la mdula sea 8ntestino delgado )atn %iel de ratn %iel de ratn 4$-:Sueratinocitos interfolicular

R Los osteoblastos, $L>, Ant, clulas vasculares +5; , B%5 -ripta fibroblastos, Ant, :2% clulas de %aneth 58 Ant, $hh, 5otch

-lulas madre >ibroblastos drmicos Ant, :2% protuberancia folicular vasculares, $hh, :2% vasculares, $hh, Ant

Q/catenina, Q integrina

-erebro de ratn -lulas madre TH$ -lulas 1ventr*culo lateral3 astrocitos -erebro de 1hipocampo3 )atn test*culo rata -lulas madre $;T -lulas astrocitos $$-

5/cadherina, Q/catenina 5/cadherina, Q/catenina KU integrina, Q integrina

R -lulas de $ertoli, las ;.5>, $L> clulas intersticiales vasculatura,

+5; , angiopoyetina/ , :2%, prote*na morfogentica sea, -:-, cripta base de clulas columnares= -. elegans , -aenorhabditis elegans , -%-, clulas progenitoras quiste 1clulas madre somticas3, .%%, .ecapentaplegic= .. melanogaster , .rosophila melanogaster , E-2, matri( e'tracelular, E$-, clulas madre escolta, >$-, clulas madre del fol*culo= ;.5>, factor neurotrfico l*nea celular derivada de clulas gliales, ;$-, clulas madre de l*nea germinal=, clulas madre hematopoyticas 4$-= 8$-, clulas madre intestinales = G+E, Ganus quinasa= 58, ninguno identificado, B%5, osteopontina, $;T, (ona subgranular= $hh, sonic hedgehog, $L>, factor de acero= $$-, clulas madre espermatogonias, $I+I, transductor de se&al y activador de la transcripcin= $HT, (ona subventricular= @B, G. Hoog y .LG, observaciones no publicadas. R 8ndica las clulas de apoyo que se han demostrado para regular directamente el comportamiento de las clulas madre que se encuentran dentro de ese nicho.