Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Imunologia 2006/2007 17 Aula: 17/11/06 Aula dada por: Dr. Jos Artur Paiva

Citocinas Inflamatrias
Vamos ver como que estes tijolinhos, estas molculas, fazem algum sentido para a nossa vida prtica

Caso Clnico apresentado: 52 anos, sexo masculino 5 dias antes do internamento veio urgncia com uma clica renal (motivada, habitualmente, por um clculo renal que entope a via renal, dilatando a via urinria acima dele e originando uma dor muito forte) para fazer tratamento analgsico (injeco EV), colocou um cateter venoso no dorso da mo direita. 2 dias antes do internamento (portanto, 3 dias depois de ter vindo urgncia): aparece com sinais de Celsus (tumor, calor, rubor e dor) no dorso da mo direita. No dia de internamento apresenta: o Celulite (inflamao da pele e dos tecidos moles que esta recobre) no dorso da mo direita, volta do local da picada o Febre o Taquicardia o Taquipneia o Leucocitose (leuccitos altos) o Confuso mental o Hipotenso o Lactacidemia (verifica-se por picada no dedo, por picada capilar, que o doente possua lactato aumentado; sendo que o lactato um marcador associado a anaerobiose que provoca acidose lctica o que significa que a entrega de oxignio aos tecidos no era a suficiente para ele estar em metabolismo aerbio) Teraputica: o Internamento hospitalar o Antibioterapia

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 Um dia depois (j internado na unidade de cuidados intermdios): o Doente estava mais hipotenso o Oligria (dbito urinrio diminudo) o Coagulopatia o Leucopenia (leuccitos baixos), trompocitopenia (plaquetas baixas) o Dispneia e radiografia que apresentava Edema alveolar bilateral difuso, sobretudo nos segmentos dependentes (os alvolos estavam preenchidos por clulas/exsudado/inflamao) Transferncia para a UCI

Inflamao: uma resposta local a uma leso local, infecciosa ou no, caracterizada pelos sinais de Celsus e que envolve muitas clulas e muitos mediadores. Infeco: um tipo particular de inflamao. um processo patolgico causado pela invaso de um tecido, fludo ou cavidade corporal, normalmente estril, por um microorganismo patognico ou potencialmente patognico. No caso clnico apresentado, tnhamos bactrias nos tecidos moles debaixo da pele! Na pele normal termos bactrias mas no nos tecidos por baixo, duvidando-se at se no teramos bacteremia porque a entrada dos microorganismos deu-se por um catter colocado dentro da veia. A composio e a regulao da resposta inflamatria depende da migrao controlada de populaes leucocitrias. Em 1991, surgiu um conceito novo

Sndrome de resposta inflamatria sistmica

(SIRS Systemic Inflamatory Response Syndrome), que exprime um conceito fundamentalmente clnico mas que tem uma traduo fisiopatolgica. O nosso organismo reage agresso com uma sucesso de fenmenos que se caracterizam clinicamente por pelo menos duas das quatro caractersticas seguintes: Alterao da Temperatura corporal: ou >38C ou <36C Taquicardia: Frequncia cardaca >90 bpm

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 Hiperventilao: Frequncia respiratria >20 cpm ou Hiperventilao que elimina mais CO2 que o normal, ficando com PaCO2 <32 mmHg Alteraes leucocitrias: Leucocitose ou Leucopenia ou desvio esquerda da populao leucocitria, isto , formas mais imaturas/mais jovens de leuccitos Ento, quando temos duas destas quatro caractersticas e, simultaneamente, uma nxia aguda, estamos em resposta inflamatria sistmica. Ateno que um indivduo com uma insuficincia cardaca pode ter hiperventilao e frequncia cardaca aumentada mas isso no uma situao aguda. Mas quem tem uma situao aguda e dois destes quatro est em resposta inflamatria sistmica. Um indivduo que v fazer uma corrida de 15 minutos fica com o sndrome porque os mediadores esto l. Um outro conceito que surgiu em 1991, que para alm da infeco poder levar a este quadro clnico, havia uma quantidade de outras nxias/de outras agresses que tambm motivavam o mesmo tipo de resposta inflamatria. Por exemplo, doentes com traumatismo grave tambm desenvolvem este tipo de quadro. Assim, SIRS pode ser causada tambm por inalao de fumo, pancreatite, infeco, traumatismo, queimadura, hemorragia, transfuses portanto, vrias agresses diferentes, produzem uma cadeia de resposta inflamatria no nosso organismo que razoavelmente comum. Spsis SIRS de causa infecciosa.

Em 2001, distinguiram-se os conceitos de spsis, spsis grave e choque sptico. Spsis SIRS de causa infecciosa Spsis grave spsis com disfuno de pelo menos um rgo (pulmo, rim, ou alterao da coagulao ou a nvel hematolgico, heptico, intestinal) ou com hipoperfuso sistmica (existindo hipotenso ou metabolismo anaerbio - lactacidemia) 3/15

Verifica-se, ento, que o no caso clnico apresentado, o nosso doente tinha spsis grave, tinha vrias disfunes e lactato aumentado. Choque sptico a hipotenso que refractria a fluidos. Quando um doente est com spsis hipotenso, sabe-se que ele est hipotenso por vasos muito dilatados logo, h muito espao para entrar fludo nos vasos e, para restaurar a tenso arterial, o doente tem uma hipovolemia relativa (no perdeu sangue mas o contedo que estava dentro dos vasos est desajustado porque os vasos esto dilatados). O mdico vai introduzir litros de soros para ajustar contedo. Se se conseguir restaurar a tenso arterial, o doente tinha spsis grave a entrega de oxignio s clulas vai ser rapidamente corrigida e o doente passa rapidamente ao metabolismo aerbio. Se nem assim se consegue restaurar, ento estamos perante um choque sptico que um situao mais grave. A mortalidade com spsis e com SIRS semelhante (porque spsis apenas uma forma de SIRS; abaixo de 20%), com spsis grave ligeiramente superior (ligeiramente acima de 20%) e com choque sptico muito mais elevada (50%). Estas definies surgiram todas no s porque com a progresso da medicina de emergncia se conseguiu tratar melhor e mais precocemente estes doentes mas tambm porque simultaneamente muitas cincias, e nomeadamente a imunologia, progrediram muito no conhecimento da patofisiologia destas respostas. Quando temos uma infeco, temos uma resposta do hospedeiro que muitas vezes mais grave e agressiva para o indivduo que a prpria infeco. Essa resposta do hospedeiro caracteriza-se por uma inflamao endotelial sistmica, um aumento da permeabilidade vascular, uma m entrega de oxignio e um quadro de hipercatabolismo. A m entrega de oxignio origina metabolismo anaerbio e disfunes dos rgos, que precisam de oxignio para trabalhar adequadamente. O aumento da permeabilidade vascular tem uma causa fundamental na inflamao endotelial sistmica, leva a diapedese, extravasamento, transmigrao e diapedese das clulas para o espao intersticial com ocupao de reas que habitualmente no tm clulas inflamatrias com exsudados inflamatrios. Um exemplo so os tbulos renais e os alvolos pulmonares - ARDS. Esta resposta do hospedeiro leva a leso celular orgnica e disfuno orgnica, constituindo um sndrome MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) que a 4/15

disfuno sucessiva, sequencial e progressiva de uma srie de rgos: ARDS do pulmo, necrose celular aguda do rim, coagulopatia no sistema da coagulao, trompocitopenia no sistema hematolgico, leon paraltico no intestino, ictercia colesttica no fgado Na dcada de 70/80, a imunologia demonstrou que existia uma via comum ou similar de mediadores inflamatrios endgenos, ou seja, inalao de fumo, pancreatite, infeco, traumatismo, queimadura, hemorragia, transfuses levavam a um mesmo quadro de SIRS, porque de facto os mediadores inflamatrios endgenos libertados e a sua interaco com vrios sistemas orgnicos (coagulao etc) era similar. H fundamentalmente dois tipos de imunidade: a imunidade inata e a imunidade adquirida ou adaptativa. J falamos vrias vezes dos linfcitos T e B e das respostas TH1 e TH2, que j tiveram uma separao mais clara e ntida do que actualmente. A primeira resposta infeco uma resposta inata que no resulta numa memria imunolgica, isto , ns identificamos algo como sendo non-self, estranho, reagimos, mas no criamos uma identificao do que propriamente aquilo era nem uma memria imunolgica relativamente quela situao. Esta resposta imunolgica inata tem vrios protagonistas. O neutrfilo talvez o protagonista celular mais precoce. Hoje em dia o que extremamente atraente o conceito do PAMP e do PRR. Portanto, o patognio, neste caso, a bactria do dorso da mo, tem como que um cdigo de barras, isto , tem um padro que a identifica face a determinados receptores que temos no nosso organismo, nas nossas clulas. A este cdigo de barras chamamos Pathogen associated molecular patterns (PAMP). Temos tambm em algumas das nossas clulas, receptores que reconhecem esses cdigos de barras, que so os PRR, de que so exemplo os Toll-like receptors (PRR transmembranares que reconhecem e ligam s PAMP). Estes Toll-like receptors (TLR) so essenciais resposta imune e no so muito antigos na histria de imunologia e da medicina. O 1 foi descrito em 1994, mas 5/15

actualmente j esto descritos 10. Portanto, o que eles fazem ler o cdigo de barras e traduzir uma resposta. E o que curioso que esta resposta, mesmo sendo da imunidade inata, j de alguma maneira especfica porque cada um deles identifica coisas diferentes: - o TLR-4 identifica o lipopolissacardeo (LPS), pesquisando a endotoxina que um constituinte das bactrias Gram negativas. - o TLR-2 identifica o peptidoglicano e o cido lipoteicico, caracterstico das bactrias Gram positivas. - o TLR-5 e o TLR-6 tm um reconhecimento de flagelina, isto , identificam microrganismos flagelados . Mais do que isto, a especificidade dos Toll-like receptors frequentemente determinada pela cooperao entre receptores, isto , ns sabemos que, por exemplo, uma bactria Gram positiva flagelada vai estimular o TLR-2 e o TLR-6 e que uma bactria Gram negativa flagelada vai estimular o TLR-4 e o TLR-5. Talvez o mecanismo que est mais bem estudado o reconhecimento do LPS, portanto da endotoxina das bactrias Gram negativas. Sabemos hoje que, para o reconhecimento da endotoxina pela clula ns precisamos de uma estrutura tripartida, isto , ela tem de se ligar ao CD14 e depois tem de se ligar ao MD2 e de uma forma indirecta (no se liga directamente) ao TLR-4. Este TLR-4 muito importante porque tem um domnio intracelular, portanto uma estrutura transmembranar. Portanto, para esta estrutura (LPS) ser reconhecida necessrio que existam estes trs componentes que foram identificados muito recentemente, h cerca de 3 ou 4 anos. Depois desta recepo h um sinal que se transmite intracitoplasticamente e depois para dentro do ncleo da clula, num mecanismo relativamente complicado que passa sempre pela activao e autofosforilao das cnases com produo de um factor nuclear, o kB (NF- kB), que migra para dentro do ncleo e vai dar a induo e produo das tais citocinas, mediadores inflamatrios que se libertam. O passo seguinte esta interaco entre as clulas, os neutrfilos, os macrfagos e a clulas endoteliais. Ns sabemos que h duas citocinas que se libertam muito precocemente, antigamente at se chamavam citocinas primrias (designao em desuso), que so o TNF- e a IL1. Estas citocinas libertam-se, activam o endotlio e do como efeitos: - Activao da coagulao; 6/15

- Activao da adeso leucocitria parede do vaso. [As clulas habitualmente migram, quando o fluxo normal, no centro da corrente sangunea, no centro dos vasos. Mas nestas situaes, elas aproximam-se da parede do vaso]; - Aumento da permeabilidade; - Vasodilatao (que se v bem pelos sinais de Celsus) Para a interaco entre clulas circulantes e endotlio so fundamentais as molculas de adeso celular (CAM). As CAM existem tanto nas clulas circulantes como nas clulas endoteliais e o que acontece : - o neutrfilo aproxima-se da parede do vaso e, portanto, da clula endotelial; - a clula endotelial activa molculas de adeso que se chamam selectinas. A primeira a ser activada , habitualmente, a selectina E que interage com molculas de adeso no neutrfilo, nomeadamente, a selectina leucocitria (selectina L); - ocorre uma aproximao do neutrfilo ao endotlio - fenmeno de rolamento do leuccito ao longo do endotlio; - adeso do neutrfilo ao endotlio com base na activao de outro tipo de molculas de adeso, nomeadamente das ICAM e das VCAM (molculas de adeso intercelular) que interagem com molculas de adeso celular, nomeadamente, as integrinas, e, portanto, h um fenmeno em passos em que o TNF- activa o processo de rolamento e a IL-1 activa a adeso entre o leuccito e a clula endotelial. - pela activao de outras molculas de adeso, de que se destacam as clulas TCAM-1, h um processo de extravasamento e depois diapedese (quando a clula circulante passa a membrana basal). As citocinas chamam muitas clulas ao local de infeco e, nesta rea, so fundamentais a CXTR1 e a CXTR2 que so tambm responsveis pela mobilidade das clulas depois da diapedese, isto , h quimiotaxia (chamada de clulas ao local da infeco), neste caso, ao dorso da mo, e h progresso destas clulas ao longo do espao intersticial, onde ocorre apoptose e fagocitose. A primeira resposta no est citada no nosso caso clnico e a activao do sistema linftico. O que acontece muitas vezes que temos uma infeco no dorso da mo e os nossos gnglios da zona do cotovelo e da zona axilar so estimulados porque houve o fenmeno de envio da resposta inflamatria para estas primeiras sentinelas da nossa 7/15

resposta imunolgica que so os gnglios linfticos e d-se a activao do segundo tipo de resposta imungica, a resposta adaptativa que se baseia na estimulao dos linfcitos e na sua diferenciao em Th1 e Th2. Classicamente, diz-se que h citocinas que so de resposta Th1 (pr-inflamatrias) e citocinas que so de resposta Th2 (anti-inflamatrias). Havia um conceito de que se teria primeiro uma resposta pr-inflamatria e a seguir se teria uma resposta anti-inflamatria. Hoje em dia a ideia no ser provavelmente assim... Vamos comear por ver o que so citocinas: Citocinas so pequenas protenas produzidas por leuccitos (e no s) que esto envolvidas na diferenciao das clulas imunocompetentes e que regulam ou ajudam a regular os mecanismos efectores da resposta imune e, de uma forma mais lata, da resposta inflamatria. Elas actuam ligando-se a receptores de membrana, com elevada afinidade e depois activam vias de sinalizao intracelular que levam expresso de genes nas clulas-alvo com produo de novos mediadores. As citocinas tm uma aco: - autcrina para dentro das clulas onde so produzida; - parcrina levam a alteraes nas clulas vizinhas (que levam aos sinais de Celsus); - endcrina quase como hormonas, tm funes sistmicas e um dos grandes dramas da imunologia que no se consegue explicar qual o momento em que se passa de uma aco parcrina para um aco endcrina. As citocinas so essenciais para o controlo da infeco local, mas se derem a tal resposta inflamatria sistmica podem pr um indivduo com falta de ar, a no urinar, a coagular o sangue e perto da morte. Morrer de uma resposta citocnica quase morrer de demasiado de uma coisa muito boa porque a resposta citocnica essencial conteno da inflamao, mas se for demasiada ela prpria perpetuadora da inflamao e indutora de disfuno orgnica. Muitas vezes perguntam Qual o momento em que devamos parar a nossa resposta citocnica? O problema que no sabemos. Durante muito tempo pensvamos que era 8/15

quando as citocinas passavam do espao intersticial para a circulao. Hoje sabemos que no: um bocadinho de citocinas na circulao no tem nada de mal, o que tem mal um exagero de citocinas em circulao (o que est relacionado com o falhano dos ensaios de teraputica com imunomodulao) Resumindo: Na spsis temos uma resposta localizada e uma resposta sistmica inicial, isto , temos inflamao local com sinais de Celsus (resposta localizada) e temos febre e taquicardia (resposta sistmica inicial) que uma resposta necessria restaurao da nossa homeostasia. Porm, depois temos um quadro de inflamao sistmica macia que vai levar confuso mental, hipotenso e lactacidemia. De acordo com o conceito clssico j referido de que h primeiro uma resposta prinflamatria, temos como citocinas pr-inflamatrias: - TNF- - IL-1 - IFN - ROS - MF - HMGB-1 protenas de alta mobilidade Uns dias depois, o doente passa fundamentalmente por uma resposta anti-inflamatria em que predominam as citocinas Th2, anti-inflamatrias: IL-4, IL-10 e os receptores para TNF-. Esta fase caracteriza-se clinicamente por poder levar a disfuno orgnica e tambm pela imunossupresso que permite apanhar uma infeco nosocomial com facilidade. Muitas vezes entra um doente com pneumonia da comunidade [e o seu tratamento inicial at corre bem] e depois vem a fazer uma pneumonia nosocomial porque est imunodeprimido, est nesta fase de anergia induzida pelas clulas Th2 e por citocinas Th2. Hoje sabemos que este perodo pr-inflamatrio razoavelmente pequeno e que o perodo anti-inflamatrio, ou Imunoparalisia, se pode determinar muito bem nos doentes doseando ou avaliando o HLABR dos moncitos. Este perodo muito mais longo que o inicial isto , temos uma resposta anti-inflamatria

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compensatria da resposta pr-inflamatria, mas que dura mais tempo que esta ltima e que nos traz riscos, como a fragilidade ao nvel de infeces. E tambm sabemos que conforme o tipo de doente e o tipo de doena, o balano que os dois tipos de resposta devem ter: - Num doente previamente saudvel com um quadro muito agudo, como uma meningococemia, provocada pela bactria Meningitidis presente na circulao, d origem a um quadro fatal em poucas horas ou reversvel em poucas horas. Este doente vai apresentar uma resposta pr-inflamatria muito elevada e uma resposta antiinflamatria muito reduzida. - Num doente idoso, mal nutrido e com um processo inflamatrio muito comum nesta situao, inflamao dos divertculos intestinais, tem uma resposta pr-inflamatria razoavelmente marcada, mas depois uma longa resposta anti-inflamatria. - E sabemos que doentes com imunosupresso importante, por serem diabticos e com Insuficincia renal crnica, que tm uma pneumonia da comunidade, quase no tm uma resposta pr-inflamatria e tm uma longussima resposta anti-inflamatria, isto , quase no morrem na fase aguda quase nunca tm quadros de choque e disfuno orgnica inicial. Mas tm o perigo de nosocomialidade muito importante.

Este um trabalho do nosso grupo que doseia citocinas, pr e anti-inflamatrias, s 0, 12 e 24h, por processos tcnicos. E vejam como citocinas pr-inflamatrias, como TNF- e IL-6, e citocinas anti-inflamatrias, como IL-10 e receptores 1 e 2 solveis do TNF, esto aumentadas desde o incio. Incio considerado o momento de chegada dos doentes ao hospital, j que raro num caso de infeco os doentes virem logo para o hospital. O que fazem estas citocinas pr-inflamatrias? - Induo de pirognios; - Activao de protenas produzidas no fgado; - Aumentam a permeabilidade vascular; - Activao de molculas de adeso ao endotlio vascular; - Produo de plaquetas e proliferao fibroblstica; - Induo de quimiocinas, IL-6; - Activao das clulas B e T; - Aumento da sntese de imunoglobulinas. 10/15

O TNF- quase um recordista, tem quase a possibilidade de desencadear totalmente a resposta inflamatria. No fgado h activao de protenas de fase aguda, na medula ssea h uma libertao neutrfilica, no hipotlamo h aumento da temperatura, no msculo ocorre mobilizao de energia e protenas para permitir o aumento da temperatura, nas clulas dendrticas o TNF- estimula a migrao para os gnglios linfticos. Vamos caracterizar a estimulao citocnica do hipotlamo, com a libertao de prostaglandinas e a produo de febre, e a aco da glndula supra renal, com a produo de corticsterides endgenos pelo crtex. Aco na medula ssea, com aumento da produo de leuccitos numa fase inicial, e a aco no fgado que se caracteriza por modificao do padro de produo de protenas, diminuindo a sntese de albumina e aumentando a sntese de protenas de fase aguda, como o fibrinognio, protena de ligao manose, SAA e a protena C reactiva. Falando mais promenorizadamente de trs citocinas:

TNF- - est num gene do brao curto do cromossoma 6, - produzido por mltiplas clulas, - inicialmente descrito como um agente conhecido da caquexia. - indutor de outras citocinas - sobre-regula a produo de interleucina 1 - um factor de crescimento celular - regula a hematopioese - tem aco pr-trombtica - induz molculas de adeso celular - factor autcrino de activao da diferenciao - activa fagcitos - melhora as defesas contra patognicos intracelulares

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- coestimula os APC, os Linfcitos T e leva ao aparecimento de linfcitos B e produo de imunoglobulinas. Em 1985 numa experincia com ratinhos injectados com TNF, provou que depois desta injeco ocorreu a induo de um quadro de spsis morte, caracterizado por hipotenso, febre, coagulao intravascular disseminada, ARDS, falncia renal aguda e morte. Isto , o TNF provocou choque sptico, e os ratinhos acabaram por morrer. O TNF o mediador que sozinho, em laboratrio, consegue induzir o quadro caracterstico da spsis. H fundamentalmente dois receptores, o TNFR1 e o TNFR2, com uma afinidade 10 vezes maior para o TNF do que o anterior. Um estimulando pela caspase, a apoptose, e o outro levando activao dos genes. Estes receptores so importantes para a aco do TNF na parede celular. Esto tambm exprimidos numa fase solvel, isto , h receptores para o TNF solvel, por libertao do domnio extracelular. Sendo muito menos efmeres do que o TNF (j que o TNF ao fim de umas horas desaparece de circulao), quando presentes em baixas concentraes, estes receptores solveis, carregam o TNF, estabilizam a sua estrutura e aumentam a sua actividade; mas quando esto em grande concentrao, acabam por ser grandes inibidores do TNF, por se ligarem a este e inibirem a sua ligao ao receptor tecidular. J h trabalhos e ensaios clnicos com a utilizao dos receptores TNF para bloquearem a resposta sptica, tambm a sem grandes resultados. Outro estudo com o Factor de necrose, com um anticorpo monoclonal anti-TNF, verificou que, no global do tempo sptico, no h benefcio no bloqueio da resposta do TNF. Mas o curioso que sempre que pegamos nesta populao de doentes [que antes tinha uma IL-6 muito elevada e uma leso endotelial isqumica, um quadro inflamatrio endotelial muito marcado] verificamos que neste grupo parece que o uso de anti-TNF pode reduzir a mortalidade por spsis grave. Neste momento no h evidncia do benefcio de anticorpos TNF na resposta isqumica, mas esto a decorrer estudos.

Temos que seleccionar os doentes que beneficiam disto. Spsis e Spsis grave so um saco muito grande - Pneumonia, Spsis intraabdominal, Peritonite, infeco da pele e dos tecidos moles, tudo isto chamado de

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Spsis ou Spsis grave, portanto temos doenas muito diferentes a receber este tipo de teraputica e isso confunde as coisas. A resposta citocnica diferente conforme a gentica, a co-morbilidade do doente, o tipo de infeco, o local da infeco e o tipo de microorganismo. Quase podemos dizer que pode haver um perfil citocnico que seja um cdigo para o tipo de spsis e para o tipo de hospedeiro. Quando o nosso grupo de estudos analisou o TNF em doentes traumatizados, doentes previamente imunocompetentes com spsis e doentes neutropnicos com sepsis, foi evidente que a produo de TNF foi muito mais elevada nos doentes que entraram na urgncia com spsis e eram previamente saudveis, do que nos doentes que no tinham neutrfilos circulantes, e que tambm desenvolviam spsis. Mas curiosamente, os doentes neutropnicos ainda produziam algum TNF, o que relembra que no s os neutrfilos produzem TNF, os fibroblastos entre outras clulas tambm o fazem. Foi estudado o nvel de TNF nas spsis intrabdominais e o nvel de TNF nas spsis do SNC e do pulmo: em x havia muitas citocinas pr-inflamatrias e em y havia poucas citocinas pr-inflamatrias. Quando estudmos casos de spsis grave, em que no havia choque s havia hipoperfuso, e casos de choque sptico, vemos que o TNF e o GTC tm comportamentos razoavelmente diferentes em cada um dos grupos. Quando um investigador estudou a mesma srie de doentes anterior, doentes com choque e sem choque, encontrou tambm resultados completamente diferentes nas duas situaes. E ns sabemos hoje que, provavelmente spsis grave e choque sptico podem no ser estdios diferentes da mesma doena (spsis grave evoluir para choque sptico), mas sim serem doenas claramente diferentes. No doente com peritonite evolui muitas vezes para spsis grave, muita hipoperfuso e disfuno orgnica, mas no entra em choque. Num doente com meningococemia ou com spsis por Pneumococcus, entra frequentemente em choque sptico, mas regula ou melhora rapidamente. Sabemos que o TNF ou a IL-1 so muito importantes no choque sptico, mas nestes casos mais arrastados de Spsis grave, estes dois componentes tm muito pouco papel e a resposta ser muito mais dependente de algo mais estvel na circulao como por exemplo as HMGB. 13/15

Portanto, a resposta tipo choque sptico caracteriza-se por colapsos cardiovasculares, TNF e IL-1, e a resposta spsis grave caracteriza-se por alguma disfuno orgnica sem choque, e por uma mediao fundamentalmente pelo HMGB-1. Da que no admire que os anticorpos Anti-TNF, dados a uma populao global de doentes com spsis grave e choque sptico, no d resultados positivos. Vamos ter de aprender qual o subgrupo de doentes em que ele importante.

IL-1 e So sintetizadas pelos pr-peptdeos intracelulares e processados enzimaticamente em formas maduras ou fora da membrana, tm tambm um receptor que no tem actividade biolgica mas compete para os receptores da IL-1.

IL-6 - Ao contrrio do TNF e da IL-1, ela dura mais tempo em circulao; - Tem sinergia com as duas citocinas primrias; - Promove a proliferao e diferenciao de Linfcitos B e a sntese de anticorpos; - Apresenta papel fortemente indutor das protenas de fase aguda, nomeadamente a protena C reactiva. - Promove hematopoiese e trombopoiese, porque normalmente estes doentes tm leucocitose e plaquetas aumentadas de tamanho. - No induz a produo de outras citocinas , ao contrrio do TNF-; - Tem aco anti-inflamatria no homem porque pode diminuir a sntese de TNF- e IL1 (aco pr-inflamatria no rato mas no homem no foi comprovada); - Produzido por muitas clulas - a sua produo estimulada por TNF- e pela IL-1; - Muito interesse na seleco de doentes para estudos porque dura mais tempo em circulao do que o TNF-; - Com carcter de hormona de alarme endotelial, ou seja, quando o endotlio est muito necrosado, vai permitir o extravasamento e diapedese de clulas. Se repararem a IL-6 muito consistente nas trs situaes que ns estudmos. Isto , a IL-6 tem um comportamento muito semelhante seja em duas causas diferentes de resposta inflamatria sistmica [o traumatismo grave e a infeco], seja em situaes de doentes sem e com neutrfilos.

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Em concluso: Vimos que vrias leses so capazes de levar a resposta inflamatria citocnica muito semelhante. Este fenmeno baseia-se na libertao de duas citocinas primrias, muito efmeras em circulao mas muito precoces na resposta inflamatria, que so o TNF e a IL-1. E tambm se baseia depois na libertao de outras citocinas, nomeadamente IL-6. A IL-6, juntamente com as outras duas citocinas, activa o endotlio e promove uma interaco entre os neutrfilos, moncitos e os macrfagos (clulas circulantes) com clulas endoteliais, levando a uma sucesso de rolamento, adeso, transmigrao e quimiotaxia. No dorso da mo do doente apresentado verifica-se, ento,: Aumento de libertao de protenas plasmticas para os tecidos; Aumento da fagocitose e migrao de linfcitos para os tecidos; Aumento da adeso plaquetria s paredes dos vasos Fagocitose de bactrias; Ocluso de vasos locais; Drenagem para gnglios linfticos locais (com reduo da infeco, se tudo corre bem, ou com desenvolvimento de uma imunidade adaptativa que se caracteriza por este quadro clnica de sndrome de spsis SRIS. Pode levar a um quadro de disfuno orgnica orgnica, porque h edema sistmico, causando descida do volume sanguneo efectivo, hipoproteinemia, neutropenia e colapso sistmico de vasos com alteraes de micro-circulao levando tambm a coagulao intravascular disseminada.) Na UCI, a nossa capacidade de controlar a evoluo da infeco directamente proporcional precocidade do momento em que chegamos ao doente.

E pronto caro colega C est mais uma aula desgravada pronta a ser devorada por ti, quer tenhas sido dos pouquitos que estavam a assistir ou dos muuuuitos que no puseram l os ps! Bom estudo pessoal Margarida Moreira Julieta Gomes Teresa Pena Qualquer dvida nos liga vai

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