mecanismos e perspectivas

MARIA JOS DA SILVA FERNANDES

Epilepsia do lobo temporal:

Epilepsia: um breve histrico

ELATOS de epilepsia datam de 2000 a.C. em textos de origem babilnica. No entanto, o termo epilepsia foi referido pela primeira vez na Grcia antiga, com o signicado de ser tomado, atacado, possudo, provavelmente fazendo acepo ao que ocorre durante uma crise epilptica. Nos primrdios, a epilepsia era ento considerada como fruto de possesso por entidades espirituais, e a falta de conhecimento levou diversos povos como gregos, romanos, hebreus, rabes e outros a criarem estigmas e crenas associando a epilepsia ao misticismo, tendo perdurado ao longo dos tempos, com vestgios ainda nos dias atuais. Nem mesmo os relatos de Hipcrates (400 a.C.) e Galeno (175 d.C.) deduzindo que a epilepsia tivesse origem em anomalias decorrentes do crebro foram capazes de alterar o comportamento ou pensamento popular daquela poca, e durante a Idade Mdia, a Santa Inquisio perseguiu e condenou morte muitos epilpticos considerados loucos e hereges. Somente no sculo XIX, com avanos no conhecimento da neurosiologia, que a epilepsia passou a ser encarada pela comunidade cientca como uma doena com base cerebral. Um dos pioneiros nessa rea foi John Hughlings Jackson, um neurologista britnico, que props uma base anatmica e siolgica organizada para a hierarquia e localizao das funes cerebrais. A partir do sculo XX, os avanos neurosiolgicos tornaram cada vez mais claros e consensuais aos cientistas que a epilepsia tinha origem cerebral e devia ser encarada como uma doena a ser tratada. A descoberta do neurnio e dos mecanismos de transmisso neuronal ocorrida nos sculos XVIII e XIX foi fundamental para que a epilepsia pudesse ser compreendida (Moreira, 2004). Os avanos biotecnolgicos mais recentes contriburam para o crescente conhecimento sobre os mecanismos envolvidos com a gerao de crises e um dos desaos para os pesquisadores fazer que essas informaes cheguem ao maior nmero de pessoas possvel para que os pacientes deixem de ser discriminados ou estigmatizados.

Mas o que epilepsia?

Epilepsia um distrbio cerebral causado pela predisposio permanente do crebro em gerar crises epilpticas espontneas, recorrentes, acompanhadas de consequncias neurobiolgicas, cognitivas e sociais (Fisher et al, 2005).

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 As crises epilpticas so denidas como manifestaes clnicas que reetem disfuno temporria de um conjunto de neurnios. Dependendo da localizao, as crises podem ser focais, ou seja, com incio em uma regio restrita do encfalo, ou generalizada, quando as descargas se originam concomitantemente nos dois hemisfrios. As crises focais podem ser simples, quando h preservao da conscincia durante o ictus (crise epilptica), ou complexas, quando h perda de conscincia. As crises devem ser avaliadas juntamente com outros dados do paciente, como idade, anlise de imagem e eletroencefalograma, exame fsico para denir o diagnstico sindrmico fundamental para elaborao de uma programao teraputica (Yacubian, 2002). Quanto mais adequada for a resposta do paciente ao tratamento, melhor ser o prognstico. Sndromes epilpticas idiopticas so aquelas sem substrato lesional detectvel por exames de imagem, porm com provvel predisposio gentica. As crises geralmente so bem controladas por tratamentos. As sndromes epilpticas sintomticas so aquelas cujas crises so decorrentes de leso estrutural em reas do sistema nervoso central, e as sndromes provavelmente sintomticas so aquelas em que a leso presumida no pode ser demonstrada com exames disponveis (Yacubian, 2002). A epilepsia o transtorno mais comum na clnica neurolgica. Cerca de cinquenta milhes de pessoas sofrem de epilepsia com crises ativas necessitando de tratamentos, e 30% desses pacientes apresentam crises refratrias (sem resposta) ao tratamento medicamentoso disponvel no mercado (WHO, 2010). Aproximadamente 90% dos casos de epilepsia ocorrem em pases em desenvolvimento. Na ndia, por exemplo, estima-se um custo de 0,5% do PIB para tratar pacientes com epilepsia (~5 milhes); na Europa esse valor de 20 bilhes de Euros (WHO, 2010). No Brasil, embora os estudos epidemiolgicos sejam escassos, estima-se que a epilepsia atinja 2% a 4% da populao, correspondendo a aproximadamente trs milhes de pessoas em diferentes idades e classes sociais (Marchetti et al., 2005). Alm dos fatores citados como alta incidncia e alto custo para tratamento dos pacientes, fatores sociais e aumento de duas a trs vezes no risco de morte em pacientes com epilepsia indicam a urgncia de se adotar medidas preventivas contra a epilepsia.

Quais as principais causas da epilepsia?

Um grande nmero de doenas ou leso cerebral pode causar epilepsia, as causas mais frequentes so: anomalia cerebral durante o desenvolvimento; traumatismo craniano; hemorragias; anxia durante o parto; tumores; infeco cerebral; crises prolongadas e crises febris. A Epilepsia do Lobo Temporal Mesial (ELTM) um tipo de epilepsia focal que apresenta grande relevncia clnica em razo de alta incidncia e gravidade. Pacientes com ELTM apresentam crises focais simples ou complexas que se originam em estruturas mesiais do lobo temporal, geralmente precedidas por
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auras. Auras correspondem a manifestaes sensitivo-sensoriais, vegetativas ou psquicas puramente subjetivas e que ocorrem em 20% a 90% dos pacientes com epilepsia do lobo temporal (Kotagal, 1991). Em geral so de curta durao, no excedendo 1 ou 2 minutos. So exemplos: aura epigstrica (sensao de nusea, mal-estar); medo; depresso e angstia (frequentemente ocorre no perodo interictal mas pode ocorrer antes da crise); dj-vu, jamais vu; e pensamento forado (impresso de estar vivenciando algo que j aconteceu antes dj-vu, ou que parece totalmente estranho jamais vu, ou pensamento que ocorre repetidamente mesmo quando se tenta concentrar em outro fato); alucinaes gustativas, olfativas, auditivas, somestsicas e visuais. A Esclerose Hipocampal (EH) frequentemente associada ao quadro de ELTM e caracterizada por extensa perda celular nos subcampos CA1, CA3 e hilo da formao hipocampal, gliose e disperso de clulas granulares no giro denteado (Babb, 1987). A esclerose hipocampal parte de um conjunto de alteraes que ocorrem durante a epileptognese causada a partir de um insulto ao SNC. O termo epileptognese refere-se ao processo dinmico que progressivamente altera a excitabilidade neuronal, estabelece conexes crticas e induz alteraes estruturais. Alm da esclerose hipocampal, a epilepsia acompanhada por neurognese, rebrotamento de bras musgosas (crescimento exacerbado de axnios de clulas granulares do giro denteado em decorrncia da perda de seus alvos, as clulas musgosas, criando uma ala de autoestimulao pelas clulas granulares com aumento de excitabilidade), dano barreira hematoenceflica, recrutamento de clulas inamatrias pelo crebro, reorganizao da matriz extracelular e reorganizao da citoarquitetura de neurnios (Sutula et al., 2004; Babb et al., 1991; Pitkanen, 2010). Um dado recente na literatura que essas alteraes desencadeadas por um insulto inicial podem continuar a progredir mesmo aps a epilepsia ser diagnosticada, ou seja, o processo progressivo. Da a importncia de se conhecer que fatores so alterados nas diferentes fases da epileptognese. O uso de modelos experimentais bastante apropriado para buscar essas informaes.

O que modelo experimental de epilepsia?

Denominamos modelo experimental de epilepsia a possibilidade de reproduzir, ou modelar, caractersticas da epilepsia da qual temos interesse de estudar. Vrias espcies de roedores (rato, camundongo, cobaia, Proechymis e gerbilo), insetos (drosla), primatas (Papio, macaca, saguis), aves (Gallus) etc. j foram empregados em estudos para modelar epilepsia. No entanto, os mais utilizados so camundongos e ratos pelo baixo custo, praticidade de se criar em laboratrio e pelo conhecimento adquirido quanto s bases neuroanatmicas, neuroqumicas e comportamentais. Os modelos experimentais de epilepsia podem ser obtidos por meio de preparaes in vivo, quando o animal submetido a um protocolo de induo de crises por agente qumico, fsico (criogenia) ou eltrico, e mantido vivo para acompanhamento da epileptognese, e in vitro,

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quando se empregam fatias de tecido, cultura de clulas ou clulas dispersas para estudar substncias ou procedimentos convulsivantes (para detalhes, ver Loscher, 2011). Um dos modelos que tm sido muito utilizados para modelar a epilepsia sintomtica (adquirida) com leso identicvel no SNC o modelo de epilepsia induzido por pilocarpina (Cavalheiro, 1995). A pilocarpina, um agonista colinrgico muscarnico, quando administrado por via sistmica em altas doses em roedores (~360 mg/kg), induz um quadro de alteraes comportamentais com manifestao de crises motoras lmbicas que surgem aos 15-30 minutos aps injeo, e podem perdurar por horas (status epilepticus), caracterizando o perodo agudo do modelo (Turski et al., 1983; Cavalheiro, 1995). O animal que sobrevive ao quadro agudo passa por um perodo latente, livre de crises comportamentais, que tem durao mdia de 14 dias, que termina no momento em que o animal apresenta a primeira crise espontnea que perdura por toda a vida (Leite et al., 1990). Estudos experimentais in vitro mostraram que o efeito epileptognico desse e de outros agentes colinrgicos resulta de descargas originadas em neurnios do hipocampo devido ao bloqueio das correntes de potssio transmembranar IM. Esse mecanismo parece explicar a macia ativao dos neurnios do hipocampo durante o status epilepticus induzido pela pilocarpina, status esse que conduz morte celular e reorganizao sinptica do circuito hipocampal, provocando mudanas epileptognicas permanentes. A leso neuronal no , portanto, decorrente de efeito txico da pilocarpina, mas sim do efeito excitotxico envolvendo receptores de glutamato e inuxo de ions clcio. As crises que ocorrem durante o status epilepticus na fase aguda diferem farmacologicamente das crises espontneas posteriores ao status, estando na base desse fato a referida reorganizao dos circuitos neuronais aps a ocorrncia do status. As crises espontneas que ocorrem aps o status epilepticus so bastante similares, na sua farmacologia, s crises lmbicas (focais/parciais) originadas pelo kindling (modelo de induo de crises e epilepsia por estimulao eltrica de reas no sistema lmbico, amgdala e hipocampo). Assim, em ambos os modelos, a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitona e o cido valprico so efetivos, enquanto a etossuximida inecaz. Os achados histolgicos no modelo da pilocarpina revelam a presena de leso neuronal em inmeras reas cerebrais, atingindo especialmente a formao hipocampal (regies de CA1, CA3 e hilo do giro denteado), o crtex entorrinal e piriforme, e a amgdala (Turski et al., 1983; Leite et al., 1990; Cavalheiro, 2005) (Figura 1). A epileptognese tambm acompanhada por alteraes neuroqumicas e celulares que levam ao desequilbrio entre a neurotransmisso inibitria e excitatria no hipocampo, e consequentemente ocorrncia de crises espontneas. As alteraes histolgicas e moleculares so muito similares s observadas em pacientes com ELTM, com a vantagem de que podemos obt-las em semanas enquanto no paciente demoram anos (Figura 2).
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Figura 1 Cortes coronais de hipocampo corados com violeta de cresila evidenciando a perda celular nos subcampos de CA1 (A) e CA3 (B) de ratos submetidos ao modelo da pilocarpina. (C): mostra a presena de rebrotamento de bras musgosas evidenciado por colorao de Neo-Timm, na camada proximal de clulas granulares do giro denteado de camundongo tratado com pilocarpina.

Figura 2 Evoluo cronolgica das alteraes estruturais durante a epileptognese, na ELT humana e no modelo da pilocarpina (Figura adaptada de Kuruba et al., 2009).

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A neurognese, ou seja, a formao de novos neurnios exerce um papel na reparao da leso cerebral, mas essa funo comprometida pelas crises na ELTM. Estudos em modelos animais revelam que momentos aps um evento precipitante inicial (crises agudas ou status epilepticus) ocorrem aumentos da neurognese hipocampal e recrutamento anormal de neurnios recm-gerados no hipocampo. No entanto, as crises interferem com a migrao, a proliferao e o desenvolvimento neuronal normal de clulas recm-geradas no hipocampo possivelmente formando um circuito de amplicao de crises. Estudos em modelos animais revelam que a fase crnica da epilepsia est associada com diminuio substancial da neurognese, demonstrada tambm em hipocampo de pacientes com ELTM. Anlises sugerem que a diminuio da neurognese e a diminuio dramtica na diferenciao neuronal de clulas recm-geradas so consequncias do efeito prejudicial de crises espontneas recorrentes, estando relacionadas com ativao de cascatas inamatrias. Portanto, as estratgias teraputicas devem ser direcionadas em minimizar a ocorrncia de crises espontneas recorrentes e melhorar as respostas neuroprotetoras (Parent et al., 2006).

Como tratar a epilepsia?

As epilepsias podem ser tratadas com drogas antiepilpticas e, em casos de refratariedade das crises ao tratamento medicamentoso, a cirurgia para remoo do foco epilptico uma alternativa. Existem mais de vinte drogas disponveis no mercado atualmente e a escolha depende de fatores como o tipo de crise, a frequncia com que ocorre, a idade e estilo de vida do paciente. As drogas antiepilpticas geralmente so ecazes quando administradas em monoterapia, mas admitem-se politerapias (mais de uma droga concomitantemente) quando a monoterapia falha em controlar a crise do paciente. Em alguns casos o tratamento causa efeitos indesejveis, sendo comum cansao, tonturas e ganho de peso, mas quadros mais graves de reao alrgica e depresso e psicose podem ocorrer. fundamental o acompanhamento mdico durante o tratamento. A descontinuidade do tratamento pode ser indicada pelo clnico quando o paciente ca de dois a quatro anos livre de crises. A retirada abrupta do tratamento pode causar status epilepticus considerado uma emergncia clnica.

O tratamento cirrgico funciona?

Quando as crises no so controladas pelo tratamento medicamentoso aplicado em monoterapia ou politerapia, o paciente pode ser submetido a uma avaliao para a cirurgia. A avaliao feita por equipe multiprossional que cuidadosamente interpreta dados de exames de vdeo-EEG (registro eletrencefalogrco monitorado por vdeo), exames clnicos, de imagem (ressonncia magntica e/ou tomograa computadorizada), testes neuropsicolgicos para denir se o paciente ou no candidato a cirurgia. O teste de Wada consiste no anestesiamento do hemisfrio que contm a rea afetada pela aplicao do amobarbital sdico na cartida interna, para analisar o hemisfrio contralateral
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por meio de testes da fala e de memria. Esse tambm usado como parmetro na avaliao de pacientes candidatos a cirurgia. Caso o paciente apresente falha na manuteno da memria a cirurgia contraindicada. As epilepsias que mais se beneciam com o tratamento cirrgico so as do lobo temporal e a encefalite de Rasmussen. A sndrome de Rasmussen descrita como uma encefalite progressiva causando hemiparesia, retardo mental e epilepsia de difcil controle. As taxas de cessao das crises em pacientes com epilepsia do lobo temporal que so lobectomizados variam de 70% a 90%. Outros procedimentos cirrgicos podem ser indicados, como a calosotomia (seco do corpo caloso, feixe de bras que liga um hemisfrio a outro), indicada para tratar epilepsias severas cujas crises iniciam em um hemisfrio e se propagam para o outro. Impede a generalizao da crise, mas no bloqueia a crise focal. A transeco subpial mltipla um procedimento que pode ser aplicado a casos em que a rea geradora da crise no pode ser removida. O neurocirurgio faz uma srie de cortes para prevenir o espraiamento das crises para outras regies, mas as habilidades cam preservadas (Rassi Neto et al., 2001).

possvel prevenir a epilepsia?

Muitos casos de epilepsias podem ser prevenidos com medidas simples, como usar cinto de segurana, usar cadeiras de carro para portar crianas pequenas, usar capacete quando for pedalar uma bicicleta; enm, fazer tudo que possa prevenir traumas na cabea. Iniciar tratamento medicamentoso adequado logo aps a primeira ou segunda crise e aps crises febris ajuda a prevenir epilepsia. Fazer acompanhamento pr-natal com controle de presso alta, tratar quadros de infeco durante a gestao so medidas que podem impedir a ocorrncia de leso no crebro do beb e se tornar um foco epilptico na vida adulta. Tratar doenas cardiovasculares, evitar infestao por cisticercos so medidas que ajudam a evitar epilepsia. Estudos mostram que o curso natural da epileptognese pode ser inuenciado por fatores como predisposio gentica, mecanismos epigenticos (modulado pelo meio ambiente) e uso de drogas antiepilpticas.

Existem alvos teraputicos para a epilepsia?

A transcriptmica e a protemica so mtodos usados para estudar o transcriptoma e o proteoma dentro do contexto da genmica funcional (Figura 3). A genmica funcional surge com o objetivo de identicar a sequncia e a funo de genes e de protenas comparando-se condies patolgicas com condies controles. A protemica tem se destacado como uma metodologia essencial para investigar o papel funcional de protenas no metabolismo celular. O termo protemica se refere ao total de protenas expressas por um genoma sob certa condio siolgica (Wilkins et al., 1996). A metodologia baseada nos princpios da bioqumica, biofsica e informtica. A anlise compreende quatro fases: extrao, puricao, separao e identicao de protenas diferencialmente expressas em condio normal ou patolgica. Isso permite identicar as protenas que so diferentes do tecido normal.
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Figura 3 Organograma relacionando a sequncia da funo das micas, genmica, transcritmica e protemica. A genmica funcional engloba os estudos do transcriptoma e do proteoma (Figura adaptada de Balbuena et al., 2011).

Figura 4 Representao esquemtica de uma separao de protenas em SDS-PAGE bidimensional. Os spots coloridos representam as protenas agrupadas.

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Figura 5 Imagens de gis mostrando a separao de protenas de amostras de hipocampo controle obtido por meio de necropsia de pacientes que no apresentava alterao do sistema nervoso central (A) e de paciente com ELT (B). Os gis foram corados com azul brilhante de Coomassie.

Resumidamente, feita uma extrao de protenas de amostras teciduais, a amostra aplicada a um gel de poliacrilamida para corrida eletrofortica bidimensional. Primeiramente feita a focalizao isoeltrica (as protenas separam por cargas) para em seguida serem submetidas a uma corrida em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) que separa as protenas por peso molecular (o gel acoplado a uma fonte eltrica para a separao proteica). Ao nal das corridas se obtm os spots proteicos que so selecionados e cortados do gel por meio de anlise visual e de software criado para essa nalidade (PD Quest 7.3.1, Bio Rad). As Figuras 4 e 5 mostram, respectivamente, um esquema da separao bidimensional e um gel obtido com a corrida de amostras de hipocampo humano obtido por meio de cirurgia de paciente com ELTM e controle por necropsia. Os spots contendo as protenas so submetidos a um processo de digesto por tripsina, e os peptdeos gerados so separados por HPLC (cromatograa lquida de alta performance) e analisados por espectrometria de massa (MS/MS) sendo posteriormente identicados em bancos de dados especcos (MASCOT). A transcriptomica permite a anlise de genes expressos em diferentes condies experimentais. Foi introduzida em meados dos anos 1990, porm pouco utilizada em estudos de epilepsias. Outro fator que pode ter contribudo para o pouco uso da transcriptmica em estudos de epilepsia a diculdade de in-

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terpretar os dados, pois preciso ter conhecimento sobre anlise dos arranjos (arrays), algoritmos de normalizao e obter valores de referncia para seleo dos genes, considerando as diferentes linhagens e espcies, estruturas cerebrais, insultos etc. Apesar das discrepncias entre os achados, os estudos permitiram identicar alguns alvos que foram testados em modelo experimental de epilepsia com o intuito de alterar o curso da epileptognese. A Eritropoietina (EPO), um agente neurotrco, antiapopttico, antioxidante e anti-inamatrio quando administrada aps induo do SE pela pilocarpina, durante sete dias, causou reduo na frequncia e durao de crises, no dano da barreira hematoenceflica, na neurodegenerao, e na disperso de clulas granulares no giro denteado, sendo benca para as alteraes cognitivas associadas ao processo epilptico. Efeitos similares foram descritos com a aplicao do BDNF e FGF-2 no modelo da pilocarpina. Agentes anti-inamatrios no esteroidais (celecoxib) aplicados 24h aps status epilepticus induzido por pilocarpina, mantidos durante 42 dias, no alteraram o desenvolvimento da epilepsia, porm reduziu a frequncia e a durao das crises, causou neuroproteo no hipocampo, reduziram a disperso no giro denteado e hilo. O uso de imunossupressores como o tacrolimus, uma droga que se liga imunolina intracelular para formar complexo que impede as clulas T de responderem ativao do sistema imune, no altera latncia, frequncia e gravidade das crises (Pitkanen, 2010). At a presente data, nenhum tratamento foi capaz de impedir ou alterar o curso da epileptognese iniciada aps um insulto ao sistema nervoso central. Os dados obtidos com estudos de protemica para avaliar a epilepsia tambm so escassos na literatura. Estudos empregando tecido hipocampal de paciente com epilepsia do lobo temporal revelam reduo na concentrao de vrias protenas com as seguintes funes: chaperonas (TCP-1 e HSP70), sinalizao celular l signaling (MAPKK), sinalizao transcripcional, componente sinaptossoma (-synuclein) e citoesqueleto (tubulina, prolina e vinculina). Por outro lado, houve aumento na expresso de protenas associadas com funo antioxidante (peroxiredoxina 6), gliose e clulas endoteliais (apo A-I) (Yang et al., 2006). Alguns estudos em lquor de pacientes tambm foram feitos (Xiao et al., 2009). Nosso grupo tambm tem trazido contribuio para a rea da protemica e epilepsia. Recentemente, Persike et al. (2012) mostraram que o hipocampo de paciente com epilepsia do lobo temporal possui menor nmero de spots do que o tecido controle, ou seja, menor expresso proteica (Comit de tica n.1692/05). De um total de 16 protenas diferencialmente expressas entre os grupos de pacientes epilpticos e controle, apenas nove puderam ser identicadas. As protenas aumentadas no tecido epilptico foram indicativas de: quebra de barreira hematoenceflica; controle do estoque de neurotransmissores (H+ATPase); atividade compensatria ante processos neurodegenerativos (HSP 70); presena de comorbidades psiquitricas (esquizofrenia). Encontram-se em fase de anlise os dados obtidos com estudos de protemica em hipocampo
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de ratos apresentando crises crnicas induzidas por pilocarpina, assim como de ratos resistentes ao efeito convulsivante da pilocarpina. Esses dados sero importantes para nos informar sobre os seguintes aspectos: 1) Existem similaridades nas alteraes moleculares em pacientes com ELTM e modelo experimental; 2) Ser possvel identicar marcadores relacionados com a resistncia a epilepsia; 3) possvel identicar comorbidades psiquitricas em pacientes com epilepsia por meio do marcador proteico. Todas essas questes sero respondidas ao trmino das anlises.

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RESUMO O artigo apresenta uma breve reviso sobre os achados histricos, epidemiolgicos, tratamento e perspectivas teraputicas para as epilepsias, com enfoque na epilepsia do lobo temporal. Apresenta dados obtidos com estudos de protemica empregando tecido epilptico e destaca a importncia da aplicao desse mtodo na busca de novos alvos teraputicos. PALAVRAS-CHAVE:

Epilepsia do lobo temporal, Hipocampo, Pilocarpina, Protemica.

ABSTRACT The article presents a brief review of the historical ndings, epidemiological, and therapeutic treatment for epilepsy, with a focus on temporal lobe epilepsy. Presents data from proteomic studies in epileptic brain tissue and highlights the importance of the application of this method in the search for new therapeutic targets for temporal lobe epilepsy.

KEYWORDS: Temporal Lobe Epilepsy, Hippocampus, Pilocarpine, Proteomic.

Maria Jos da Silva Fernandes professora do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Disciplina de Neurologia Experimental, da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp). membro da Comisso de Neurobiologia, Task Force da Liga Internacional de Epilepsia (ILAE). @ fernandesepm@gmail.com / mjsfernandes19@unifesp.br Agradecimentos A autora agradece o apoio nanceiro de Fapesp, CNPq, Capes, INNT/MCT, e a Dra. Daniele S. Persike pelas pesquisas realizadas. Recebido em 15.2.2013 e aceito em 26.2.2013.

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