Modelos Compartimentales

MODELOS COMPARTIMENTALES
MODELACIN MATEMTICA

Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ingeniera
Karol Cascavita, I.M, MSc. Modelacin Matemtica
Muchos fenmenos fsicos como la dispersin de un frmaco en el organismo, la
propagacin de una enfermedad o la cintica de una reaccin qumica, entre otros,
pueden ser modelados empleando estructuras compartimentales.

Estos modelos se caracterizan porque el fenmenos se descompone en partes o
compartimientos, los cuales interactan entre s a travs de procesos de
intercambio o flujo. El flujo puede ser un intercambio de partculas, molculas,
personas, sustancias, etc. El ejemplo ms simple es la estructura
monocompartimental que describe, p.ej. el proceso de desintegracin radiactiva, en
la cual una sustancia A se desintegra formando otra (B).
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
A
dt
dA
=
El planteamiento de un modelo compartimental se fundamenta en el principio de
conservacin de masa.

El caso del modelo compartimental anteriormente planteado supone una velocidad
de variacin de la masa A proporcional a la magnitud de A, se trata de un
compartimiento de primer orden:
n=0
n=1
Compartimento lineal
Compartimento no-
lineal
n=2

INTRODUCCIN
Aunque los compartimentos de primer orden son los ms usados en las diferentes
aplicaciones, los compartimientos de orden superior son importantes, p.ej. para la
incorporacin de trminos de saturacin.
La masa de A variar en el tiempo
hasta alcanzar el punto de equilibrio,
es decir hasta cumplir:
INTRODUCCIN

I(t)
A =
) (
2
A t I
dt
dA
=
Los modelos compartimentales se componen de:

Compartimentos
Flujos intercompartimentales
Funciones de incorporacin
Funciones de descarga
Incorporacin
Eliminacin
Compartimentos
Flujo
intercompartimental
INTRODUCCIN
Los modelos compartimentales se pueden clasificar en:

Cerrados: No tienen trminos de incorporacin, como tampoco de eliminacin, es
decir, solo cuenta con trminos de flujo intercompartimental.

Abiertos: Cuentan con uno o ms trminos de incorporacin y/o eliminacin.

Catenarios: Todos los compartimentos estn arreglados en cadena, uno detrs de
otro, es decir, un compartimiento solo se relaciona con el anterior y el posterior.
INTRODUCCIN
Centralizados (mamarios): Existe un compartimento central (padre) conectado
con otros compartimentos en la periferia (hijos), no existe transferencia de masa
entre los hijos, solamente entre padre e hijos.
Ntese que los flujos de masa entre los compartimentos pueden darse en dos
direcciones, no necesariamente en una, tal como en el caso de los problemas de
cintica en reacciones qumicas.
INTRODUCCIN
Conocer la concentracin del medicamento en el cuerpo
en cualquier momento despus de su ingestin resulta
ser una informacin importante cuando se requiere
administrar dosis adecuadas a un paciente. El estudio de
la dinmica de un medicamento en el cuerpo se
denomina farmacocintica. Una forma de modelar
estos problemas es mediante compartimentos, cada uno
de los cuales corresponder a algn(os) rgano(s)
involucrados en el proceso. En cada uno de estos
compartimentos resulta importante conocer la tasa de
variacin del medicamento, lo cual se puede hacer
mediante la ecuacin de balance:

Tasa Neta= Tasa de Entrada Tasa de Salida
INTRODUCCIN
Considerando un modelo de dos compartimentos: uno que
representa el tracto gastrointestinal y otro que representa la
sangre, se pueden plantear dos ecuaciones de balance
desacopladas as:

donde la constante k
1
muestra la rapidez de transferencia del
medicamento a la sangre, mientras la constante k
2
muestra
la rapidez de la accin de riones e hgado en la eliminacin
del medicamento de la sangre. De que factores dependen
los valores de estas constantes?
CONCENTRACIONES DE QUIMICOS EN EL ORGANISMO HUMANO
0 0 ) (
0 0
2 1
1
= =
= =
) y( t y k x(t) k
dt
dy(t)
) x( x(t) I(t) - k
dt
dx(t)
Asumiendo que el tracto gastrointestinal contiene una
concentracin inicial del medicamento (A), la cual no es
reforzada por ninguna dosis adicional, I(t)=0 y:

donde la primer EDO puede ser solucionada por separacin
de variables:

Entonces la segunda expresin ahora puede ser resuelta,
empleando factor integrante:
DOSIS NICA DE UN MEDICAMENTO
0 0 ) (
0
2 1
1
= =
= =
) y( t y k x(t) k
dt
dy(t)
A ) x( x(t) k
dt
dx(t)
Ae x(t)
t -k
1
=
Es de observar que las constantes k
1
y k
2
dependen no
solo del tipo medicamento, sino de la edad y salud del
paciente, entre otro factores. Tomando entonces los datos
para estas constantes provistos por una empresa
farmacutica para un tipo de antihistamina y ciertas
caractersticas medias de un tipo de paciente:
) ( ) (
0 0 ) (
1 2
1
2 1
1
2
t -k t -k
t -k
e e
k k
Ak
t y
) y( Ae t y k
dt
dy(t)
=
= = +
h
k
1
6931 . 0
1
=
h
k
1
0231 . 0
2
=
Y definido un valor de A=1
unidad de concentracin de
antihistamnico, se puede trazar la
siguiente trayectoria de solucin
dentro del retrato de fase del
sistema.

Como se observa la concentracin
en el tracto digestivo desaparece
mucho antes que se reduzca a
cero la concentracin del qumico
en la sangre.
LOS RETRATOS DE FASES: UNA FORMA DE CONOCER LA
SOLUCION SIN SOLUCIONAR EL PROBLEMA
Espacio de Estado
Variables de Estado
Lneas Ceroclinas
Puntos de Equilibrio
LOS RETRATOS DE FASES: UNA FORMA DE CONOCER LA
SOLUCION SIN SOLUCIONAR EL PROBLEMA
Punto de
Equilibrio
Punto de
Equilibrio
Ya sea a partir de la solucin analtica planteada, o a partir de una solucin
numrica, se puede trazar el comportamiento de la concentracin del
antihistamnico en los dos compartimentos estudiados.

Este grfico muestra que requieren cerca de 9 h para que el qumico desaparezca
del tracto digestivo y ms de 5 das para que su concentracin en la sangre sea
mnima.
En muchos casos se requiere mantener durante un determinado tiempo, una
concentracin definida de un medicamento en la sangre, con el fin de permitir su
accin en el rgano correspondiente. En este tipo de tratamientos la dosis del
medicamento se repite peridicamente buscando sostener la concentracin del
qumico en la sangre dentro de unos determinados lmites: uno inferior que
garantice el efecto y otro superior que asegure el bienestar del paciente.
DOSIS REPETIDA DE UN MEDICAMENTO
La solucin de este problema, definido por el sistema de ecuaciones diferenciales
presentado inicialmente, podra ser solucionado analticamente siempre y cuando la
funcin I(t) lo permita. Para el caso mostrado, en el cual la dosis es suministrada
peridicamente cada 8 h y por cortos perodos de tiempo, la solucin analtica
podra plantearse subdividiendo el dominio del tiempo en tramos, para valores de
I(t)0 y para I(t)=0, en donde el estado final de un periodo es la condicin inicial
del siguiente.
) (

2 1
1
t y k x(t) k
dt
dy(t)
x(t) k I(t)
dt
dx(t)
=
=
No obstante resulta un poco ms simple implementar una solucin numrica para
este problema, los resultados de aplicar el mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden
se observan en esta grfica.
Finalmente, se puede observar como en virtud del valor de la constante k
2
, la
dosis administrada al paciente en el caso anterior, puede ser adecuada o
perjudicial.
SOLUCIN NUMERICA:
RUNGE-KUTTA (EXPLCITO)
La solucin analtica de un sistema NL de ODEs resulta compleja, as que si se
requiere observar la variacin de cada variable en el tiempo [x(t), y(t)], se necesita
implementar un procedimiento numrico.
El Mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden es uno de los algoritmos numricos ms
empleados para aproximar una solucin discreta de [x(t),y(t)].

Las expresiones del mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden son:

) , , ( t y x f
dt
dx(t)
=
) , , ( t y x f
dt
dy(t)
=
) 2 2 (
6
1
) 2 2 (
6
1
4 3 2 1 1
4 3 2 1 1
k k k k y y
m m m m x x
n n
n n
+ + + + =
+ + + + =
+
+
SOLUCIN NUMERICA:
RUNGE-KUTTA
n = 0 n = 1 n = 2 n = ...
y
1
y
2
y
n-1
y
n
x
1
x
2
x
n-1
x
n
x
0
y
0
) 2 2 (
6
1
) 2 2 (
6
1
4 3 2 1 1
4 3 2 1 1
k k k k y y
m m m m x x
n n
n n
+ + + + =
+ + + + =
+
+
) , , (
)
2
,
2
,
2
(
)
2
,
2
,
2
(
) , , (
3 3 4
2 2
3
1 1
2
1
k y m x h t f h m
k
y
m
x
h
t f h m
k
y
m
x
h
t f h m
y x t f h m
n n n
n n n
n n n
n n n
+ + + =
+ + + =
+ + + =
=
) , , (
)
2
,
2
,
2
(
)
2
,
2
,
2
(
) , , (
3 3 4
2 2
3
1 1
2
1
k y m x h t g h k
k
y
m
x
h
t g h k
k
y
m
x
h
t g h k
y x t g h k
n n n
n n n
n n n
n n n
+ + + =
+ + + =
+ + + =
=
William Kermack y Anderson McKendrick formularon en 1927 el artculo
Contributions to the mathematical theory of epidemics en el Bulletin of
Mathematical Biology. En este artculo se presenta un modelo fundamental para el
anlisis de la propagacin de enfermedades contagiosas, denominado SIR.

Este modelo compartimental divide una poblacin cerrada en tres grupos
(compartimientos): Sanos, Infectados y Recuperados.

Sanos: es grupo de poblacin susceptible a ser infectada por el agente.

Infectados: es el grupo de poblacin afectada por la enfermedad y que esta en
posibilidad de transmitir esta a otras personas.

Recuperados: es el conjunto de personas que fueron afectados por la
enfermedad pero ya no estn en capacidad de transmitir la enfermedad. Si se
trata de una enfermedad para la cual el cuerpo genera anticuerpos efectivos, los
Recuperados no vuelven al compartimiento de sanos.

PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
Este es un modelo de tres compartimentos, cerrado y no-lineal, conformado por el
siguiente sistema de ecuaciones:

Ntese que siempre se cumple:

lo cual ratifica que el total de la poblacin analizada es igual en todo momento, es
decir el modelo es cerrado.
I
dt
dR
I SI
dt
dI
SI
dt
dS
|
| o
o
=
=
=
0 = + +
dt
dR
dt
dI
dt
dS
El trmino a S I define la cantidad de individuos sanos que se infectan, por unidad
de tiempo. Este trmino se relaciona con la Ley de accin de masas y se
interpreta como la cantidad de potenciales encuentros de individuos sanos con
infectados, afectado por un coeficiente que relaciona el nivel de exposicin y la
habilidad del agente infeccioso para transportarse de un individuo a otro.

Por otro lado, el flujo entre el compartimiento de individuos infectados e
individuos recuperados se define como b I, donde b se entiende como el inverso
del tiempo de recuperacin de un individuo infectado (T).
Individuos con menos de
1 da de infeccin
Individuos con menos de
T das de infeccin
Al igual que en casos anteriores, la naturaleza no-lineal del modelo hace compleja
la solucin analtica, pero algunos anlisis pueden desarrollarse antes de recurrir a
un procedimiento numrico.

Se puede considerar una epidemia si se presenta una velocidad de crecimiento de
la poblacin infectada positiva, es decir si:
Umbral
epidemiolgico
Nmero crtico de
poblacin Susceptible
S
*

0 > = I SI
dt
dI
| o
1 > =
|
oSI
Z
o
|
=
*
S
El modelo SIR, aunque logra emular algunos comportamientos observados en
episodios epidmicos registrados, posee algunas limitaciones, asociadas a las
hiptesis empleadas para construirlo:

La poblacin se considera homognea, no considera estratificacin por edad,
estructura social, distribucin geogrfica, etc.

No se considera periodo de incubacin del agente infeccioso, es decir, segn el
modelo una persona que acaba de contraer la enfermedad se comporta igual que
una persona infectada hace mucho ms tiempo.

La duracin de la infeccin es el mismo tiempo de duracin de la enfermedad.

El modelo esta planteado par una poblacin cerrada, no se consideran
nacimientos, migraciones, fallecimientos por causas diferentes a la epidemia, etc.
Ejemplo: La gripe de Hong-Kong, fue una epidemia de influenza tipo A subtipo
H3N2, que se inici en Hong-Kong en 1968, infectando alrededor del 15% de la
poblacin de Hong-Kong y provocando la muerte de alrededor de un milln de
personas. Para finales de 1968 la gripa lleg a Estados Unidos dejando cerca de
38.000 personas muertas.

Considerando que la gripe de Hong-Kong tiene un periodo de infeccin de 3 das,
que un individuo sano hace contacto con el 0.5% de la poblacin infectada por da
y que, de cada 6 contactos con infectados, un individuo susceptible resulta
contagiado con el virus, se tiene que:
3
1
1200
1
6
1
100
5 . 0
=
= =
|
o
I
dt
dR
I SI
dt
dI
SI
dt
dS
3
1
3
1
1200
1
1200
1
=
=
=
0
10
7900000
0
0
0
=
=
=
R
I
S
Comportamiento de la poblacin infectada por el virus AH1N1 (Gripe A) en
Mxico, entre los meses de marzo a mayo de 2009.
Una variante del modelo SIR es el modelo SEIR. Este modelo incorpora una
compartimiento ms, denominado poblacin expuesta, el cual se refiere a los
individuos que han adquirido la infeccin, pero an no estn en capacidad de
transmitir el virus pues el mismo est en periodo de incubacin. As el sistema de
compartimientos y ecuaciones para este caso ser:
De forma anloga a lo expuesto en relacin al
tiempo de infeccin, el coeficiente g se
interpreta como el inverso del periodo de
incubacin del virus.

I
dt
dR
I E
dt
dI
E SI
dt
dE
SI
dt
dS
|
|
o
o
=
=
=
=
Considerando el caso de la gripe de Hong-Kong, pero ahora con un tiempo de
incubacin del virus igual a 2 das, se tiene:
I
dt
dR
I E
dt
dI
E SI
dt
dE
SI
dt
dS
3
1
3
1
2
1
2
1
1200
1
1200
1
=
=
=
=
0
10
10
7900000
0
0
0
0
=
=
=
=
R
I
E
S
Normalmente los periodos en los que se analiza la propagacin de una epidemia
son reducidos como para tener en cuenta el crecimiento de la poblacin, de aqu
que la aproximacin con modelos cerrados es vlida. Sin embargo en algunos
casos deben ser adicionados trminos de incorporacin y de eliminacin a los
compartimientos, especialmente cuando se desea estudiar el impacto de la
vacunacin en las epidemias.
Porcentaje de neonatos que
son vacunados para crear
inmunidad contra el agente
infeccioso.
Tasa de natalidad o mortalidad
de la poblacin.
Poblacin total en el tiempo t.
R I
dt
dR
I I SI
dt
dI
SI S P N
dt
dS
|
| o
o
=
=
= ) 1 (
N
P

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