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Q&A Embarazo ecto pico

Moderadores: Julie L.V. Shaw1 y Eleftherios P. Diamandis1,2,3* Expertos: Andrew W. Horne,4 Kurt Barnhart,5 Tom Bourne6,7 y Ioannis E. Messinis8

Un embarazo ecto pico ocurre cuando un embrio n se implanta fuera del u tero. En el 98% de los casos, el implante ecto pico se presenta en las trompas de Falopio. El embarazo ecto pico ocurre en 1 al 2% de todos los embarazos y permanece como una causa importante de morbilidad y mortalidad maternas en el primer trimestre. Aunque la etiolog a del embarazo ecto pico se comprende poco, algunos estudios epidemiolo gicos han identificado varios factores de riesgo: adiccio n al cigarrillo, dan o tuba rico por previa cirug a e infeccio n por clamidia tracomatis. Se ha especulado que estos factores de riesgo dan lugar al implante del embrio n en las trompas de Falopio al alterar la contractilidad del mu sculo liso de las trompas y su microambiente, lo que conduce a la detencio n del embrio n dentro de la trompa de Falopio y a un ambiente ma s apto para facilitar el implante. El embarazo ecto pico puede ser dif cil de diagnosticar y muchas mujeres presentan dolor y sangrado en el primer trimestre. Estos s ntomas, sin embargo, son relativamente comunes en los primeros meses del embarazo, no son espec ficos del embarazo ecto pico y pueden estar asociados con otras afecciones tales como un aborto involuntario. Actualmente, no hay biomarcadores espec ficos para el embarazo ecto pico y el diagno stico se realiza con una serie de mediciones de gonadotrofina corio nica en suero humano (-hCG)9 para controlar el tiempo de du como un ultrasonido plicacio n de la -hCG, as transvaginal (TVS) para descartar la presencia de un embarazo intrauterino. En algunos casos, los resultados de la concentracio n de -hCG en suero y el ultrasonido pueden ser inconclusos y se requiere una laparoscop a para llegar al diagno stico. En estas Preguntas y respuestas, cuatro expertos analizan los

avances recientes que nos ayudara n a entender la etiolog a del embarazo ecto pico y los me todos disponibles para el diagno stico y tratamiento. Co mo se diagnostica el embarazo ecto pico actualmente en sus instituciones? Andrew W. Horne: En nuestra institucio n, el embarazo ecto pico se diagnostica con una combinacio n de RVS y mediciones de -hCG en suero en serie.

Kurt Barnhart: Se identifica a la mayor a de las mujeres con embarazo ecto pico a trave s del ultrasonido. Algunos de los embarazos pueden identificarse como embarazo ecto pico y otros como intrauterino; por tanto, se elimina virtualmente la posibilidad de un embarazo ecto pico concomitante. Sin embargo, sigue habiendo hasta un 20% de mujeres en riesgo con hallazgos no espec ficos en el ultrasonido y se realizan nuevas pruebas para distinguir finalmente la localizacio n de la gestacio n. Este seguimiento se realiza generalmente a pacientes ambulatorias.

Departamento del Laboratorio Me dico y biopatolog a, Universidad de Toronto; Departamento de Patolog a y Laboratorio Me dico, Hospital Mount Sinai; 3 Departamento de Bioqu mica Cl nica, Universidad de la Red de Salud, Toronto, Ontario, Canada ; 4 Centro MRC de Salud Reproductiva, Universidad de Edin5 n de Endocrinolog a Reproductiva e Infertilidad, burgh, Edinburgh, UK; Divisio Escuela Perelman de Medicina en la Universidad de Pennsylvania, Philadelphia, a Reproductiva y del Desarrollo, Hospital Queen PA; 6 Instituto de Biolog Charlottes and Chelsea, Imperial College NHS Trust, London, UK; 7 Departamento de Mujeres y Nin os, Hospitales Universitarios de Leuven, Campus Gasthuisberg, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium; 8 Departamento
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de Obstetricia y Ginecolog a, Escuela de Medicina, Universidad de Thessaly, University Hospital, Larissa, Greece. * Dirigir correspondencia a los autores a: Department of Clinical Biochemistry, University Health Network, University of Toronto, 60 Murray St., 6th Floor, Toronto, Ontario, Canada. Fax 416-586-8628; e-mail ediamandis@ mtsinai.on.ca. Recibido para publicacio n: Febrero 9 de 2012. Aceptado para publicacio n: Febrero 21 de 2012. 9 Abreviaturas no esta ndar: -hCG, gonadotrofina corio nica humana ; TVS, ultrasonido transvaginal; PUL, embarazo con localizacio n desconocida.

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Tom Bourne: En nuestra unidad, la mayor a de los embarazos ecto picos se diagnostican con TVS. Podemos detectar el 74% de estos utilizando un solo TVS. Despue s del escaneo de seguimiento, el 91% de los embarazos ecto picos pueden ser visualizados antes de la cirug a. Las razones por las que algunos embarazos ecto picos no se visualizan inicialmente son que el feto es au n muy pequen o y el curso de la enfermedad es muy temprano para ser observado. Una proporcio n de mujeres se someten al TVS y au n as no puede identificarse la localizacio n del embarazo. Este embarazo se clasifica como de localizacio n desconocida (PUL). En estas circunstancias, las concentraciones en serie de -hCG en suero se miden para determinar la intensidad del seguimiento y se programan escaneos posteriores hasta que se ubique la localizacio n del feto. En el caso de que la -hCG en suero continu e incrementa ndose y su rango sea muy lento para estar asociado con un embarazo intrauterino viable, se puede realizar un diagno stico presuntivo de embarazo ecto pico y se comienza con un tratamiento con metotrexato. La laparoscop a se utiliza en pocas ocasiones para el diagno stico de embarazo ecto pico pero se utiliza como tratamiento. Si se lleva a cabo una laparoscop a en nuestra institucio n como base para una mejor visualizacio n de un embarazo ecto pico que con TVS y no se observa dicho embarazo ecto pico en la cirug a, podr a considerarse un punto de riesgo y un indicador potencial de que pudiera haber un problema con la calidad del escaneo que se ha llevado a cabo. Ioannis E. Messinis: El diagno stico de embarazo ecto pico es sencillo solo en el caso de ruptura, con s ntomas como dolor abdominal agudo y conmocio n hemodina mica. En ese caso, la anamnesis y el examen f sico son suficientes para el diagno stico. En el caso de sospecha de embarazo ecto pico sin s ntomas presentes, el diagno stico se basa en anamnesis, examen f sico, TVS y medicio n de -hCG en suero. Las limitaciones de todos estos me todos son ampliamente conocidas. Se sospecha en gran medida sobre un embarazo ecto pico si el ultrasonido presenta una -hCG 2000 UI/L sin saco en la cavidad uterina y se diagnostica por laparoscop a. Cuando la -hCG en suero en la primera visita es 2000 UI/L, se estima el valor del tiempo de duplicacio n de -hCG. En estos casos, se consideran para el tratamiento el metotrexato, el legrado uterino y la laparoscop a. Cua les son las dificultades en el diagno stico del embarazo ecto pico? Co mo afectan la atencio n de las pacientes? Andrew W. Horne: El diagno stico del embarazo ecto pico au n es problema tico y por lo general causa un retraso del tratamiento. En nuestra unidad, menos del 50% de los embarazos en las trompas se diagnostican en la primera visita de la paciente. A pesar de los avances cl nicos en diagno stico por imagen, el ultrasonido no es concluyente en ma s del 20% de las mujeres, para las que es necesaria la medicio n de concentraciones de -hCG en serie para dirigir el tratamiento. Se encuentran nuevas dificultades debido a que la determinacio n de -hCG en serie no puede separar adecuadamente el embarazo intrauterino del ecto pico. La reduccio n en el aumento de las concentraciones de -hCG tampoco puede ser usada para discriminar entre aborto y embarazo ecto pico. Adema s, puede necesitarse la laparoscop a ocasionalmente para confirmar el diagno stico y este procedimiento es riesgoso para la paciente. Kurt Barnhart: Si no se identifica o considera el embarazo ecto pico, este puede ocasionar un suceso que ponga en riesgo la vida. Sin embargo, los me dicos actualmente realizan una excelente identificacio n de las mujeres en riesgo y el dilema cl nico ha pasado de la posibilidad de pasar por alto un embarazo ecto pico a la determinacio n de la precisio n del seguimiento o la intervencio n. Es fundamental determinar que una mujer en riesgo de presentar un embarazo ecto pico no tendra un embarazo intrauterino viable deseado. Esto es necesario debido a que el diagno stico y tratamiento del embarazo ecto pico por lo general causa la terminacio n del embarazo. El segundo paso es distinguir si un embarazo no viable es un embarazo ecto pico o un aborto. Tom Bourne: En los pa ses desarrollados, la mayor a de los embarazos ecto picos se diagnosticara n antes de que existan serias complicaciones agudas. Sin embargo, el problema se presenta con el diagno stico del embarazo ecto pico en el punto del proceso de la enfermedad cuando los enfoques de un tratamiento relativamente conservador se consideran una opcio n. Como se indico previamente, en cierto momento es tan pequen o el embarazo ecto pico que no se visualiza con las te cnicas actuales. Adema s, al menos el 10% de los embarazos ecto picos tempranos tienen una cantidad de -hCG similar a la que
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se observa en un embarazo intrauterino normal viable. Usar la cantidad de -hCG ciertamente no ofrece un diagno stico y solo nos puede ayudar a enfocarnos en un PUL que requiere un seguimiento preciso hasta la localizacio n del producto. Podemos utilizar progesterona, pero mientras esta puede ayudar con la viabilidad, no nos informa sobre la localizacio n del feto. Entonces el problema radica en el diagno stico de los embarazos ecto picos en un estado muy temprano cuando el tratamiento puede ser mucho ma s fa cil y no involucra cirug a ni tratamiento alguno. El uso de la laparoscop a como una prueba de diagno stico es un procedimiento muy invasivo y es innecesario en la mayor a de los casos y aun cuando se realiza, puede ser imposible visualizar un embarazo ecto pico muy pequen o dentro de las trompas de Falopio. Recientemente, la cuestio n del diagno stico del embarazo ecto pico fuera del tubo se ha vuelto ma s que un problema. Con esto me refiero a los embarazos que se implantan fuera de la cavidad endometrial pero no en las trompas. Tambie n son de particular preocupacio n los embarazos que se implantan en el a rea de cicatrizacio n de cesa reas. En estados tempranos, estos embarazos son relativamente fa ciles de tratar, pero si esta n avanzados, se asocian con morbilidad y mortalidad significativas. El diagno stico basado en el criterio del ultrasonido para estos embarazos no esta claro au n y el riesgo de un diagno stico falso positivo y su intervencio n no se conocen. Ioannis E. Messinis: Adema s de las manifestaciones cl nicas cotidianas para el embarazo normal, no hay s ntomas espec ficos asociados con el embarazo ecto pico. En algunos casos, se presenta un dolor abdominal ligero y sangrado vaginal. Excepto en el caso del dolor abdominal agudo y conmocio n hemodina mica, el examen f sico no lo diagnostica y el saco ecto pico es visible rara vez en el ultrasonido. Un embarazo ecto pico es probable si los valores elevados de -hCG son inferiores al 66% luego de 48 horas. Sin embargo, au n con valores estables, con una concentracio n de -hCG 2000 UI/L el diagno stico diferencial de un aborto fallido o incompleto es dif cil. En la mayor a de los casos, el embarazo ecto pico se diagnostica por exclusio n. Como resultado, el tratamiento de la paciente puede retrasarse, lo que puede predisponer la ruptura el ecto pico, mientras que en otros casos una accio n precipitada puede llevar a una intervencio n quiru rgica innecesaria. Esto puede causar una morbilidad psicolo gica sustancial. Cua l podr a ser un biomarcador ideal para el embarazo ecto pico? Andrew W. Horne: Un biomarcador ideal en suero podr a ser uno que se realice manera precisa y ra pida,
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preferiblemente en un procedimiento del departamento de emergencia. Sin embargo, podr a tambie n ser una medicio n de bajo costo para tener un verdadero valor cl nico. Fundamentalmente, la pregunta sobre cua l biomarcador en suero existente puede detectar de forma precisa y espec fica un embarazo ecto pico en la trompa au n permanece sin respuesta. Adema s, con la llegada en mejores te cnicas de imagen, un biomarcador en suero puede ser sustituido por tecnolog a relacionada con el ultrasonido. Kurt Barnhart: Un biomarcador ideal necesita ser no invasivo y altamente preciso. Sin embargo, las caracter sticas de las pruebas del biomarcador ciertamente pueden aprovecharse, en tanto existe una variedad de usos. Por ejemplo, un biomarcador valioso podr a distinguir entre un embarazo intrauterino o extrauterino (ecto pico). Alternativamente, un biomarcador podr a ser tambie n valioso si puede distinguir entre un embarazo viable u otro que no lo es, especialmente cuando se desconoce la localizacio n del embarazo. Finalmente, un biomarcador podr a tambie n ser usado para identificar la actividad y el prono stico de un PUL, que distingue a una paciente que pueda ser tratada con un manejo esperado de otra paciente para quien ser a mejor ser sometida a terapia quiru rgica. Tom Bourne: Un biomarcador ideal imaginario podr a tener un nu mero positivo de caracter sticas. Primero, el espe cimen requerido para la prueba deber a ser fa cil de recolectar. Idealmente, podr a ser una prueba basada en orina que podr a ser realizada por la mujer embarazada en el hogar como una prueba de deteccio n. Si la prueba esta basada en suero, podr a ser u til si tiene que realizarse en la cl nica en donde la paciente esta siendo atendida con lo que se le pueden dar instrucciones inmediatas sin el retraso involucrado en el env o de muestras al laboratorio. Ser a necesario un enfoque en la sensibilidad diagno stica para dicho biomarcador. Otra funcio n importante de dicho biomarcador podr a ser la prediccio n de la conducta de un embarazo ecto pico. Podr a ser que falle? Podr a ser que responda al metotrexato o un futuro sustituto? Podr a concluir el embarazo con la ruptura de la trompa y hemorragia? Un marcador que pudiera ayudar a predecir estos resultados (y supervisar el tratamiento) podr a reducir de manera significativa la morbilidad del embarazo ecto pico. Es probable que muchos embarazos ecto picos sean actualmente tratados me dicamente o quiru rgicamente cuando podr an resolverse sin intervencio n. El problema con el uso de cambios en la concentracio n de -hCG con el tiempo como un predictor de conducta ecto pica es que estamos observando los embarazos solo sobre un periodo

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limitado de tiempo en su evolucio n natural. La concenas y tracio n de -hCG puede aumentar por pocos d descender posteriormente. Sin embargo, con los procedimientos actuales, la intervencio n podr a ocurrir antes de que se observe cualquier descenso de la concentracio n de -hCG. Ioannis E. Messinis: Un biomarcador ideal podr a ser una prote na secretada exclusivamente por el trofoblasto ecto pico y que fuera fa cil de medir en sangre. Hasta ahora, adema s de la -hCG, se han evaluado otras sustancias para el diagno stico de un embarazo ecto pico, que incluyen la prote na A asociada al embarazo, un factor de crecimiento endotelial vascular y su receptor soluble, factor de crecimiento placental, activina A, coriomamotropina humana y prote na 1 espec fica en suero. Tambie n se han incluido, factores producidos por el cuerpo lu teo (p. ej., progesterona e inhibina A) o prote nas del endometrio (p. ej., factor inhibidor de leucemia y glicodelina) Sin embargo, ninguna de estas sustancias se considera un biomarcador ideal para el embarazo ecto pico. La dificultad de diagnosticar un embarazo ecto pico agrega una carga financiera sustancial al sistema de cuidado de la salud, y podr a ser que un biomarcador lo mejorara? Andrew W. Horne: La gran cantidad de visitas inevitables y pruebas que se requieren actualmente son un gasto considerable para los servicios de salud. Como ejemplo, nos referimos a los datos de un estudio reciente realizado en Edimburgo que indican que los servicios de salud en Escocia gastan ma s de 1,5 millones (US$2,37 millones) por an o para diagnosticar o excluir los embarazos ecto picos, con un estimado de 9 millones (US$14,22 millones) en costos directos solo para los servicios de salud por an o en todo el Reino Unido. Con un diagno stico teo rico del biomarcador de suero, calculamos que podr amos hacer ahorrar a los servicios de salud alrededor de 1 millo n (US$1,58 millones) por an o en Escocia. Kurt Barnhart: Actualmente, cuando no se identifica la localizacio n de una gestacio n por ultrasonido, una mujer requiere de interacciones continuas con el sistema de salud. Esto incluye pruebas de diagno stico, ultrasonidos adicionales, y, a su tiempo, probablemente de tratamiento. Esto aumenta tremendamente el gasto en el sistema de salud, especialmente cuando una mujer se presenta en diferentes instituciones cl nicas y muchas de estas pruebas tienen que ser repetidas. Un biomarcador que pudiera identificar en forma precisa la localizacio n del producto, la viabilidad del embarazo o el prono stico de este podr a acortar inmediatamente el nu mero de visitas y el tiempo del diagno stico, lo que reducir a enormemente los costos. Tom Bourne: Indudablemente, existe un gran gasto financiero asociado con este problema. Este tema se relaciona principalmente a una PUL; entre el 10 y 30% de las mujeres que presentan problemas en los primeros meses del embarazo pueden ser clasificadas como tales. Muchas mujeres se someten a gran cantidad de pruebas de sangre o ultrasonido antes de un diagno stico definitivo. Aparte del costo en cuidado de la salud, tambie n esta el costo para las mujeres en s y la sociedad en cuanto al tiempo que dejan de trabajar y la atencio n infantil. La morbilidad psicolo gica de dicho seguimiento prolongado mientras hay dudas sobre el resultado no se conoce pero puede ser muy grande. Contra toda lo gica, la introduccio n de pruebas sensibles de embarazo hogaren as tambie n ha exacerbado el problema. Las mujeres pueden saber que esta n embarazadas incluso antes de haber perdido su periodo menstrual. Como resultado, vemos a personas que asisten para realizarse estudios antes en su gestacio n, tanto para obtener una confirmacio n o con s ntomas cuando no hay posibilidad de observar el embarazo por ultrasonido. De manera inevitable, luego se clasifican como PUL y pueden terminar por originar un gran nu mero de pruebas innecesarias. La relacio n entre la probabilidad de un estudio inconcluso y la gestacio n cuando se realiza una ecograf a se ha estudiado en un documento de Cecilia Bottomley. Existe un costo adicional relacionado con un diagno stico tard o o fallido del embarazo ecto pico. Este costo puede tratarse de la posibilidad de la cirug a y hospitalizacio n, o el impacto en la futura fertilidad. Un tratamiento innecesario con metotrexato tambie n es un real problema. La administracio n inapropiada del metotrexato en mujeres con un PUL que luego presentan un embarazo intrauterino viable constituye una causa creciente de litigios con los costos asociados. Ioannis E. Messinis: Los me todos usados para el diagno stico de un embarazo ecto pico consumen tiempo. Se estima que no ma s del 5% de los casos se diagnostican en la primera visita. Por otro lado, los biomarcadores usados actualmente tienen una baja sensibilidad y precisio n diagno sticas, lo que conduce a un largo proceso de investigacio n con la necesidad tanto de mu ltiples visitas al hospital o incluso una estancia prolongada en este. Adema s, en varias ocasiones se puede realizar una laparoscop a innecesaria, lo que lleva a un riesgo creciente para la paciente. Todas estas situaciones agregan un gasto financiero sustancial a los servicios de cuidado de la salud que son extremadamente importantes, particularmente para los pa ses con recursos limitados. El descubrimiento de un nuevo biomarcador espec fico
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para el embarazo ecto pico podr a reducir ciertamente estos costos. En su opinio n, Cua les factores han obstaculizado el descubrimiento o la validacio n de un biomarcador para el embarazo ecto pico? Andrew W. Horne: Se han identificado alrededor de 20 biomarcadores en suero hasta la fecha, en un intento por lograr un diagno stico temprano de embarazo ecto pico, la instigacio n del tratamiento temprano y una reduccio n de costos para los servicios de salud. La utilidad cl nica de estos biomarcadores ha sido limitada debido a los resultados variables ya que, en su mayor parte, hay limitaciones en el disen o del estudio. En muchos de ellos, la cohorte examinada era muy pequen a y la prevalencia del embarazo ecto pico dentro de la poblacio n en estudio no era constante. En algunos estudios, las pacientes no estaban en estado de gestacio n. Esta limitacio n refleja la dificultad en la determinacio n de la edad gestacional de un embarazo ecto pico. Algunos de los biomarcadores en suero tambie n limitaron su propio uso debido a que no siguieron un patro n constante (incremento o reduccio n) con una gestacio n normal. Adema s, los cambios en los ensayos y los reactivos usados para detectar los biomarcadores han llevado a resultados conflictivos entre los estudios. Kurt Barnhart: Existe un gran nu mero de estudios para identificar biomarcadores imputables al embarazo ecto pico. Los principales problemas han sido el taman o pequen o de las muestras de estudio y la falta de seguimiento y validacio n. Constantemente, los autores se contentan con una publicacio n revisada por sus pares. Puesto que hay una inclinacio n hacia resultados positivos en la publicacio n, por lo general estos hallazgos son altamente optimistas y no reproducibles. Lo que se necesita es un esfuerzo concertado para reducir los supuestos biomarcadores y los estudios iniciados a gran escala a fin de validar estos biomarcadores, preferiblemente en una poblacio n diferente del desarrollo ordinario. El paso final podr a ser determinar su uso o ptimo en la pra ctica cl nica. Tom Bourne: Uno de los problemas es la necesidad de una colaboracio n estrecha entre las unidades cl nicas ocupadas en alta rotacio n y la investigacio n en el laboratorio. Una inversio n m nima en estructura para asegurar que las muestras bien categorizadas son recolectadas de las pacientes correctas sean una inversio n monetaria bien utilizada. La falta de dicha infraestructura ha significado que muchos estudios se basan en nu meros reducidos de sujetos con relativamente pocos embarazos ecto picos. Para darle a esto cierta pers1282 Clinical Chemistry 58:9 (2012)

pectiva, en nuestra unidad necesitamos observar cerca de 10 000 mujeres en la etapa temprana del embarazo para generar 1000 PUL. De dichos 1000 PUL, podremos tener al menos 100 embarazos ecto picos. Se requiere de una colaboracio n estrecha entre me dicos e investigadores para asegurarse de que todas las muestras de tejido disponibles lleguen al laboratorio de investigacio n. Los embarazos ecto picos tambie n son un grupo heteroge neo: gestacio n diferente o desconocida, l nea base de -hCG, rango de -hCG, progesterona en suero, edad de la madre, falla, viabilidad, etc. El resultado es que la investigacio n en esta a rea no siempre se ha basado en un nu mero suficiente de muestras bien caracterizadas. Necesitamos estar seguros de que hay redes de investigacio n que tienen buena comunicacio n entre los servicios cl nicos, en donde las muestras son recolectadas y los resultados son registrados, y el laboratorio. Otro tema importante es la nomenclatura. Por ejemplo, las definiciones de un PUL difieren entre los pa ses, inclusive entre las instituciones. Si no podemos estar de acuerdo con la nomenclatura, tambie n encontraremos dif cil dirigir una investigacio n significativa. Tambie n hemos tenido dificultades por la falla en los me dicos para valorar la inaceptabilidad del tratamiento excesivo de un embarazo ecto pico; no es una buena idea realizar procedimientos o tratamientos innecesarios para las personas. La actitud hoy ha cambiado de informar a la paciente: ha tenido mucha suerte, salvamos su vida, a reconocer que la mujer perdio el embarazo y que el tratamiento, si fuera necesario, causar a el menor dan o psicolo gico y f sico. Esto actualmente lleva al reconocimiento del me dico y sus pacientes de que existir a un beneficio al tener mejores biomarcadores, tanto para un diagno stico ms temprano como para la supervisio n del tratamiento. Ioannis E. Messinis: A mi manera de ver, esto se refiere a la falta de sustancias espec ficas secretadas desde el trofoblasto ecto pico que podr a ser u nico para este tejido y no producido desde un trofoblasto ecto pico. Ciertamente, una investigacio n futura podr a proporcionar informacio n valiosa en esta materia. Una hipo tesis interesante podr a tambie n ser la produccio n de una sustancia espec fica desde la mucosa de la trompa una vez que ha sido activada por el implante del blastocito. Aunque la mayor a de los embarazos ecto picos ocurren en la trompa de Falopio, un marcador producido en la mucosa tuba rica no cubrira todas las dema s ubicaciones pe lvicas y abdominales, como los ovarios o la cavidad abdominal. Adema s, se necesitan procedimientos aleatorios prospectivos de gran taman o para evaluar la efectividad de una combinacio n de factores

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en el contexto de un modelo predictivo para un diagno stico temprano del embarazo ecto pico. Se conoce muy poco acerca de la etiolog a del embarazo ecto pico. Que obsta culos esta n inhibiendo esta investigacio n? Andrew W. Horne: Estudios anteriores sobre la etiolog a del embarazo ecto pico se han descrito ampliamente y se han enfocado en un gen no regulado o una expresio n prote ica, comparando las trompas de Falopio recolectadas de mujeres con embarazo ecto pico y otros de mujeres no embarazadas o con pseudoembarazo. Existe un pequen o ana lisis de las consecuencias funcionales de los cambios observados en los genes o la expresio n prote ica reportada en estos estudios, principalmente debido al hecho de que la etiolog a del embarazo ecto pico es dif cil de estudiar. No hay modelos animales disponibles, debido a que la gestacio n ecto pica es rara en los animales. Las limitaciones e ticas inhiben la recoleccio n de biopsias de trompas de Falopio de mujeres con embarazos intrauterinos sanos, lo que dificulta obtener el control ideal para la comparacio n entre trompas de Falopio de mujeres con embarazo ecto pico. Adema s, los investigadores debera n buscar en informacio n derivada de las biopsias realizadas en las trompas de Falopio obtenidas de mujeres con embarazo ecto pico y no en forma previa al evento. Es dif cil valorar si los cambios moleculares observados predisponen para el embarazo ecto pico, o bien si simplemente son el resultado de implantes tuba ricos o la presencia del embrio n. Adema s, aunque el factor de riesgo epidemiolo gico del embarazo ecto pico (p. ej., infeccio n por clamidia, adiccio n al cigarro) han sido bien documentados, el mecanismo exacto por el cual la infeccio n o el tabaco llevan al implante en la trompa au n permanece sin explicacio n. Kurt Barnhart: El estudio del embarazo humano es muy dif cil por razones e ticas. Mientras que hay un estudio epidemiolo gico que evalu a los factores de riesgo del embarazo ecto pico, es dif cil identificar los factores causales. Adema s, tenemos grandes lagunas en nuestro conocimiento en relacio n con la comprensio n de la implantacio n normal, as como la implantacio n ecto pica. Tampoco entendemos co mo se modifica el riesgo del embarazo ecto pico por enfermedad concomitante, edad o subfertilidad. Finalmente, la falta de modelos animales ha obstaculizado la capacidad para investigar esta enfermedad. Tom Bourne: Se conocen algunos de estos factores de riesgo, tal como adiccio n al tabaco e infeccio n por clamidia, pero los mecanismos que conllevan estos factores al embarazo en la trompa au n son desconocidos. La presuncio n es que los estudios de las trompas de Falopio brindara n informacio n sobre esto. Sin embargo, estos estudios por lo general esta n limitados al examen de las trompas de Falopio extra das a mujeres debido a un embarazo ecto pico, lo que significa que cualquier hallazgo es dif cil de interpretar. En estas circunstancias, la biopsia de la trompa contralateral no es e tica. Entonces, existen dificultades constantes en la organizacio n de la recoleccio n de muestras. Tal vez sea de intere s la extraccio n de hidrosa lpinx despue s de una infeccio n pe lvica o antes de una fertilizacio n in vitro, o las trompas de Falopio de mujeres que fuman o han tenido clamidia y se sometieron a una esterilizacio n laparosco pica. El mecanismo por detra s del embarazo ecto pico fuera de la trompa se desconoce pero puede deberse a la curacio n de las cicatrices de la cesa rea y, en el caso de embarazo cervical y miometrial, a la instrumentacio n de la cavidad. Una falta de acuerdo sobre la nomenclatura para describir la seccio n de las cicatrices ha sido un problema cuando se trata de determinar si la apariencia en el ultrasonido de la cicatriz se relaciona con la curacio n o el riesgo de embarazo ecto pico. Ioannis E. Messinis: Se han asociado varias enfermedades cl nicas con la aparicio n de un embarazo ecto pico, tal como una enfermedad pe lvica inflamatoria previa, embarazo previo en trompa, cirug a previa de la trompa por infertilidad y el actual uso de dispositivos anticonceptivos intrauterinos. En la mayor a de los casos, el dan o de la mucosa en las trompas puede explicar el implante ecto pico. Otros factores de riesgo incluyen el tratamiento de la infertilidad, tal como la induccio n a la ovulacio n y la fertilizacio n in vitro. Una explicacio n del implante en otras zonas diferentes de las trompas de Falopio es dif cil. La investigacio n, sin embargo, esta limitada, y esto se debe posiblemente a la rareza de estas regiones, ya que cada una de ellas (ce rvix, abdomen, ovario) se encuentra en 1% de los embarazos ecto picos. Por otro lado, la infeccio n de las trompas, la causa ma s comu n de dan o de la mucosa predispone a un embarazo ecto pico y puede ser un evento recurrente despue s del tratamiento. No son usuales las cicatrices permanentes en la trompa. Co mo se manejan los embarazos ecto picos en su institucio n? Y, podr a un marcador temprano de deteccio n cambiar el tratamiento de esta enfermedad? Andrew W. Horne: En Edimburgo, el embarazo ecto pico se trata en forma expectante, me dicamente (con metotrexato) o quiru rgicamente. Las mujeres tratadas en forma expectante tienen una supervisio n cuidadosa y se evalu an para establecer si el embarazo
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ecto pico podr a resolverse sin la necesidad de la intervencio n. Este procedimiento conservador se utiliza solamente si la paciente esta estable, es asintoma tica, tiene un bajo riesgo de ruptura y tiene concentraciones en disminucio n de -hCG en suero. El tratamiento con medicamentos del embarazo ecto pico se ofrece a pacientes con s ntomas m nimos que son estables hemodina micamente, no tienen ma s que una cantidad moderada de l quido intrabdominal libre en la tomograf a axial computarizada y tienen una concentracio n de -hCG 3000 UI/L. El tratamiento con medicamentos involucra la administracio n intramuscular de metotrexato, generalmente en una sola dosis. Despue s del metotrexato, las pacientes reciben una supervisio n de cerca hasta que su concentracio n de -hCG en suero se reduce a menos de 5 UI/L. El tratamiento quiru rgico se indica si la paciente no es elegible para el metotrexato o tiene s ntomas o signos de ruptura de la trompa. Esto involucra una salpingectom a si la trompa contralateral esta sana o una salpingotom a cuando ese no es el caso. En ausencia de un problema hemodina mico agudo, se utiliza un procedimiento laparosco pico (no invasivo). Desafortunadamente, la eficacia del tratamiento me dico con el metotrexato disminuye con el crecimiento del ecto pico y esto significa que solo el 25% de las mujeres con embarazo ecto pico son candidatas al tratamiento con medicamentos en Edimburgo Un marcador temprano para la deteccio n podr a lograr que un gran nu mero de mujeres tengan un tratamiento me dico exitoso. Kurt Barnhart: Actualmente, la mayor a de los embarazos ecto picos se tratan con el agente de quimioterapia metotrexato para el tratamiento me dico del embarazo ecto pico. De hecho, este tratamiento por lo general se administra a mujeres cuando se sospecha, aunque sin confirmacio n, de un diagno stico de embarazo ecto pico. El tratamiento quiru rgico se ha vuelto menos comu n. Sin embargo, el tratamiento quiru rgico de un embarazo ecto pico tiene algunos importantes beneficios, que incluyen rapidez y definicio n de este tratamiento. La cirug a tambie n permite una evaluacio n mayor del prono stico para el siguiente embarazo. La mujer tratada con terapia me dica necesita una vigilancia ambulatoria continua hasta que finalice gestacio n. Esto puede tomar ma s de 6 semanas. Si un biomarcador pudiera identificar precisamente la locacio n de una gestacio n, podr amos tener terapia individualizada y objetiva. Adema s, si un biomarcador puede evaluar el prono stico, un gran nu mero de mujeres podr an ser tratadas en forma expectante, por lo tanto se reducir a la morbilidad de las terapias me dica y quiru rgica involucradas.
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Tom Bourne: Una combinacio n de cirug a, tratamiento con medicamentos y tratamiento expectante (observar y esperar sin tratamiento). Quiru rgicamente, aproximadamente el 95% de los embarazos ecto picos en las trompas se operan con laparoscop a (cirug a no invasiva), y se realiza una salpingectom a o salpingotom a, segu n el nivel del dan o tuba rico afectado y el estado de la trompa contralateral. La laparoscop a puede realizarse au n en el caso de problema hemodina mico, pero la laparotom a puede ser necesaria en estas circunstancias, segu n de la habilidad del cirujano. Las pacientes se seleccionan para cirug a si son cl nicamente inestables, si tienen un gran hemoperitoneo de acuerdo con el ultrasonido, si es visible el embrio n dentro del saco ecto pico y si la masa ecto pica es muy grande. Las estrategias de tratamiento conservador pueden ser consideradas si la paciente acepta y hay procedimientos so lidos en curso para un seguimiento. En general, usamos el rango de -hCG para seleccionar a las mujeres para el tratamiento expectante (generalmente con una reduccio n de -hCG) con metotrexato. Siguiendo este tratamiento, se da seguimiento a las pacientes con la medicio n de concentracio n de -hCG en suero en los d as 4 y 7 de acuerdo con el protocolo original de Stovall. Usamos un protocolo de dosis simple. Los biomarcadores para embarazo ecto pico podr an afectar ampliamente el tratamiento. El diagno stico temprano podr a hacer aumentar el nu mero de mujeres candidatas para tratamiento con medicamentos, lo que podr a llevar a una reduccio n en la dosis de metotrexato u otras combinaciones de terapia farmacolo gica. Tambie n hay un enfoque con el cual muchas mujeres reciben metotrexato innecesariamente para embarazos ecto picos que podr an resolverse sin intervencio n si se les permite evolucionar de manera natural. Actualmente, una concentracio n creciente de -hCG en general podr a conducir al tratamiento con metotrexato ma s que a un tratamiento expectante. Claramente, en algunos de estos embarazos, la -hCG podr a reducirse subsecuentemente, el embarazo fallar a sin la necesidad del tratamiento y solo estamos observando un embarazo en un punto u nico en su evolucio n natural. Hemos observado esto despue s del metotrexato, en donde en los cuatro d as posteriores al tratamiento, por lo general hay un aumento alarmante de -hCG en suero hasta su reduccio n nuevamente entre los d as 4 y 7. As que, un biomarcador podr a predecir la falla de un embarazo ecto pico, el riesgo de ruptura de las trompas y la respuesta al metotrexato u otro medicamento terape utico y conducir a cambios en el manejo de un gran nu mero de mujeres. El uso de dicho marcador podr a mejorar la seleccio n de pacientes y nos permitir a individualizar mejor los tratamientos.

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Ioannis E. Messinis: Medimos la -hCG y calculamos el tiempo de duplicacio n. Tambie n usamos ultrasonograf a para excluir o diagnosticar un embarazo intrauterino. Si la concentracio n de -hCG es 2000 UI/L y no se observa ningu n saco intrauterino, realizamos una laparoscop a. Si la concentracio n de -hCG es 2000 IU/L con al menos un 66% de aumento durante 48 horas, se da seguimiento a la paciente hasta que finalice concentracio n de -hCG aumenta sobre ese nivel. Si existe un pequen o incremento o este es inexistente y no se observa saco intrauterino, se analiza el tratamiento con metotrexato o laparoscop a adema s el legrado uterino, con la paciente, a menos de que inicie el sangrado vaginal y las concentraciones de -hCG desciendan. En estos casos, es probable que se requiera el legrado uterino. La posibilidad de un marcador de deteccio n temprana ciertamente podr a ayudar a prevenir la ruptura. Se espera que esto reduzca el nu mero de visitas y los gastos. Tambie n se espera que el uso del tratamiento con medicamentos (metotrexato) pueda aumentar a expensas de la cirug a. Existen precauciones que una mujer debe tomar para evitar un embarazo ecto pico? Andrew W. Horne: Aunque las mujeres con embarazo ecto pico generalmente tienen factores de riesgo identificables, se ha mostrado que una mayor conciencia sobre el embarazo ecto pico y el conocimiento de los factores de riesgo ayudan a identificar a las mujeres que presentan mayor riesgo para facilitar un diagno stico temprano y ma s preciso. La mayor a de los factores de riesgo esta n asociados con el riesgo de un dan o previo de las trompas de Falopio. Estos factores incluyen cualquier cirug a pe lvica o abdominal o infeccio n pe lvica. La clamidia tracomatis se ha encontrado en un 30 a 50% de embarazos ecto picos. El mecanismo exacto de esta asociacio n se desconoce, pero se ha propuesto que adema s de la distorsio n de la arquitectura de la trompa, puede deberse a un efecto en el microambiente tuba rico. Adema s, un tercio de todos los casos de embarazo ecto pico se han asociado con tabaquismo. Existe una relacio n entre el efecto y la dosis, con una proporcio n de probabilidades ajustadas de 3,9 cuando se fuman de 20 cigarrillos al d a. Se han sugerido varios mecanismos para esta asociacio n, que incluyen uno o ma s de los siguientes: ovulacio n retrasada, motilidad uterina y alteracio n de la trompa y su microambiente e inmunidad alterada. Por tanto, las mujeres deben ser advertidas para llevar a cabo un tratamiento temprano si sospechan de infecciones pe lvicas y deben dejar de fumar. Kurt Barnhart: Desafortunadamente, no se conocen medidas preventivas para el embarazo ecto pico. Al menos la mitad de todos estos ocurren en mujeres sin factores de riesgo. Para evitar las complicaciones del embarazo ecto pico, es mejor que una mujer reconozca las sen ales y s ntomas de un potencial embarazo ecto pico, lo que incluye sangrado vaginal anormal y dolor pe lvico en el primer trimestre del embarazo. La consulta con un me dico astuto permitira contar con un diagno stico temprano de un potencial embarazo ecto pico. Sin embargo, tendr a que hacerse notar que muchas mujeres presentan ese diagno stico en la etapa temprana de la gestacio n lo ocasiona una menor precisio n y se sugiere una intervencio n prematura, por lo general, dentro del sistema de cuidado de la salud. Un me dico que entiende la fisiopatolog a del embarazo ecto pico puede darle un seguimiento apropiado a la mujer, y evitar la intervencio n y un diagno stico erro neo. Tom Bourne: Claramente, evitar los factores de riesgo podr a generar un movimiento en la direccio n correcta. No fumar. El uso de me todos anticonceptivos adecuados podr a parecer obvio pero necesita enfatizarse en algunas de nuestras pacientes. Un mayor e nfasis en salud sexual es importante, especialmente en mujeres jo venes. Usar me todos anticonceptivos de barrera (quiza adema s de la p ldora) podr a reducir el riesgo de clamidia y otras infecciones de transmisio n sexual. La deteccio n de clamidia puede conducir a un tratamiento temprano, au n cuando esto reduce el riesgo de un embarazo ecto pico u otras complicaciones reproductivas, no es definitivo. Los me dicos y las mujeres necesitan tener un alto ndice de sospecha de infeccio n por clamidia y los me dicos necesitan considerar que el 17% de las mujeres no rdicas de 18 a 45 an os han informado tener o haber tenido una infeccio n por clamidia lo que sugiere que la situacio n debe ser mejorada. Las mujeres en riesgo de un embarazo ecto pico tambie n deber an ser advertidas sobre el riesgo y orientadas para someterse a una deteccio n temprana a fin de identificar la localizacio n del embarazo. Si un embarazo ecto pico no puede evitarse, al menos debera diagnosticarse tempranamente. Es dif cil dar advertencias recordando el riesgo reducido de embarazo ecto pico fuera de las trompas. Claramente, haber tenido una cesa rea es un riesgo y debera ser considerado como un potencial riesgo futuro para cualquier mujer que elige el nacimiento por este medio. Ioannis E. Messinis: No existen precauciones espec ficas para evitar un embarazo ecto pico. Lo que es realmente importante es prevenir complicaciones graves con un diagno stico y tratamiento tempranos.
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Por lo tanto, las mujeres con uno o ma s factores de riesgo debera n ser supervisadas de cerca durante las primeras semanas hasta que se vuelva visible el saco intrauterino en el ultrasonido. Sin embargo, las medidas de sexo seguro, incluyendo el uso de condo n siempre, ayudan a prevenir las enfermedades de transmisio n sexual tales como la clamidia. El cigarrillo predispone a las mujeres a un embarazo ecto pico. Por tanto, debera n ser advertidas de dejarlo antes y durante el embarazo. En esta era de medicina geno mica, hay alguna asociacio n geno mica que realice estudios para identificar factores gene ticos asociados con el embarazo ecto pico? Andrew W. Horne: Conforme a mis conocimientos, ningu n estudio de estas asociaciones se ha relacionado con el embarazo ecto pico. Sin embargo, hemos mostrado en una pequen a poblacio n que las mujeres con esta enfermedad exhiben diferencias en la distribucio n de alelos de polimorfismo nucleo tido simple del gen 1 de CNR110 [receptor cannabinoide 1 (cerebral)], al codificar el receptor endocannabinoide CB1. Se necesita la re plica de estos datos en una muestra ma s grande para alcanzar la conclusio n de que el gen CNR1, y por lo tanto el CB1, tienen un papel en el implante ecto pico. Kurt Barnhart: Es de mi conocimiento que no hay estudios realizados por las asociaciones geno micas para identificar los factores gene ticos asociados con el embarazo ecto pico. Si embargo, debe hacerse notar que estos estudios no son tan productivos como se considera hipote ticamente y afectan poco a la atencio n me dica a la fecha. Probablemente, ma s que investigar la predisposicio n gene tica, que puede no presentarse, deber amos buscar una predisposicio n proteo mica para el diagno stico temprano del embarazo ecto pico. Adema s, no nos ayuda mucho encontrar que alguien tiene una predisposicio n gene tica cuando la enfermedad es au n un evento extran o (solo 1 al 2% de los embarazos), mientras que un cambio en el proteoma de las mujeres que alerte al me dico sobre un embarazo anormal o un embarazo ecto pico podr a ser de mucho mayor valor para una mujer y para el sistema de cuidado de la salud. Ioannis E. Messinis: Hasta la fecha, no existen estudios para el embarazo ecto pico. Solamente hay algunos datos de polimorfismos para genes espec ficos. Por ejemplo, au n cuando las concentraciones en suero de factor de crecimiento vascular endotelial por lo general se han incrementado en los embarazos ecto picos, no se ha encontrado recientemente, asociacio n entre los polimorfismos del factor de crecimiento vascular endotelial y el embarazo ecto pico. Adema s, ciertos genotipos de unio n de lectina a manosa se han asociado al dan o en las trompas en pacientes infectados por clamidia tracomatis, una causa potencial de embarazo ecto pico. Datos anteriores han sugerido una posible asociacio n entre las anomal as cromoso micas del ovocito y el embarazo ecto pico, pero esto no ha sido posible de examinar por repeticio n. Adems, no se ha demostrado ninguna asociacio n entre el factor de infertilidad masculino y el embarazo ecto pico en una fertilizacio n in vitro.

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio n, disen o, adquisicio n de datos o ana lisis e interpretacio n de estos; (b) redaccio n o revisio n del art culo en relacio n con su contenido intelectual; y (c) aprobacio n del art culo publicado. Divulgacio n de los autores o posibles conflictos de intere s: Al momento de la entrega de este manuscrito, todos los autores completaron el formulario de divulgacio n del autors. Divulgaciones o posibles conflictos de intere s: Empleo o Liderazgo: E.P. Diamandis, Clinical Chemistry, AACC. Papel del consultor o Asesor: No se declara. Propiedad: No se declara. Honorarios: No se declara. Fondos de investigacio n: No se declara. Testimonio de Expertos: No se declara. Patentes: No se declara.

Previously published online at DOI:10.1373/clinchem.2012.184168

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Genes humanos: CNR1, Receptor cannabinoide 1 (cerebral).

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