UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIA
DPTO. FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD II:
AGENTES QUE AFECTAN EL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
MSc. Gloria Ma. Herrera

SNC ANATOMIA
ENCEFALO

CEREBRO
ANTERIOR
(PROSENCEFALO)

TELEENCEFALO

NEOCORTEZA

SISTEMA LIMBICO

GANGLIOS
BASALES

CEREBRO MEDIO
(MESENCEFALO)

DIENCEFALO

MEDULA ESPINAL

CEREBRO
POSTERIOR
(ROMBENCEFALO)

CEREBELO

TALAMO

PROTUBERANCIA

HIPOTALAMO

BULBO

CEREBRO POSTERIOR
CONTROLA

BULBO RAQUIDEO

FRECUENCIA CARDIACA
RESPIRACION

PROTUBEREANCIA

ENTRE EL BULBO
RAQUIDEO Y EL
CEREBRO MEDIO

CEREBELO

RECIBE
INFORMACION
SENSITIVA

GRAN NUMERO DE
FIBRAS LO
ATRAVIESAN EN SU
CARA ANTERIOR

ENVIA IMPULSOS
MOTORES
COORDINACION
MOTORA
MOVIMIENTOS FINOS

CEREBRO MEDIO
PARTE ESTRECHA
CONECTA
CEREBRO MEDIO
CEREBRO POSTERIOR

ESTRUCTURAS

ACUEDUCTO CEREBRAL
PEDICULOS CEREBRALES
SUSTANCIA NEGRA
NUCLEO ROJO

CEREBRO ANTERIOR
DIVIDIDO:
DIENCEFALO
TALAMO
HIPOTALAMO

CEREBRO PROPIAMENTE DICHO

UNIDAD FUNCIONAL

CONDUCTOS IONICOS
SENSIBLES A VOLTAJE

ACTIVADOS
QUIMICAMENTE

NA Y K

NEUROTRANSMISORES

SE ENCUENTRAN EN:

SEGMENTO
INICIAL

AXON

RESPONSABLES
DEL POTENCIAL
DE ACCION
RAPIDO

FORMADOS
POR
SUBUNIDADES

INSENSIBLES AL
POTENCIAL DE
MEMBRANA

SINAPSIS Y POTENCIAL SINAPTICO

LA SINAPSIS
QUIMICA SE
REALIZA EN
LA MAYORIA
DE LOS
CASOS

SE PROPAGA
A LA
TERMINAL
SINAPTICA

POTENCIAL DE
ACCION EN
FIBRA
PRESINAP-TICA

Ca ENTRA A
LA
TERMINAL

ACTIVA LOS
CONDUCTOS
DE Ca
SENSIBLES
AL VOLTAJE

EL AUMENTO
DEL Ca INTRA
TERMI NAL
PROMUEVE LA
FUSION DE LAS
VESICULAS
SINAPTICAS CON
LA MEMBRANA
PRESINAPTICA

SINAPSIS Y POTENCIAL SINAPTICO

EL TRANSMISOR CONTENIDO EN LAS VESICULAS ES LIBERADO
A LA HENDIDURA SINAPTICA Y SE DIFUNDE A LA MEMBRANA
POSINAPTICA

POTENCIAL EN REPOSO -70 Mv

DOS TIPOS DE VIAS

EXITATIVAS
INHIBITORIAS

SITIOS DE ACCION DE LOS

FARMACOS

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Hipnoticos y Sedantes
Es una droga que produce sueo semejante al
natural pero no igual.
La diferencia entre efecto hipntico y la anestesia
general es en el grado.
Depresin del SNC
Depresin intelectual y embotamiento.

CLASIFICACION DE LOS FARMACOS HIPNOTICOS Y SEDANTES

Barbitricos
No Barbitricos.
CLASIFICACION DE LOS FARMACOS SEDANTES - HIPNOTICOS.
Arbitrariamente los sedantes e hipnticos pueden ser
clasificados de la siguiente manera:
Barbitricos
Benzodiacepinas
Compuestos Halogenados
Compuestos heterocclicos
Antihistamnicos
Otros compuestos sedativos e hipnticos.

Barbituricos
1864 Adolfo Von Baeyer.
Sintetizo el Ac. Barbitrico por condensacin
del acido malonico con urea
Como hipnticos Obsoletos.
Acciones farmcologicas.
Importancia: Acciones teraputicas
Anestsico
general,
anticonvulsivantes,
antiepilpticos.

Quimica
Es una 2,4,6-trioxohexahidropirimidina

1
3

6
5
4

RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

1. El nmero total de tomos de carbono
presente en los dos grupos en el carbono 5
no debe ser inferior a 4 y no ms de 10 para
resultados teraputicos ptimos.
2. Slo uno de los grupos sustituyentes en la
posicin 5 puede ser una cadena cerrada.
3. Los ismeros de cadena ramificada exhiben
mayor actividad y menor duracin. Cuanto
mayor es la ramificacin, ms potente es la
droga (por ejemplo, amobarbital>
pentobarbital).

RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

4. Los dobles enlaces en los grupos
sustituyentes alquilo producen compuestos
ms fcilmente vulnerables a la oxidacin del
tejido, por lo que son de corta accin.
5. Los Estereoismeros tienen ms o menos la
misma potencia.
6. Cadenas cortas en el carbono 5 se oponen a
la oxidacin y por lo tanto, son de accin
prolongada. Largas cadenas se oxidan
fcilmente y por tanto producen barbitricos
de accin corta.

RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

7. La inclusin de un tomo de halgeno en la

fraccin 5-alquilo aumenta la actividad.

8. La inclusin de grupos polares (por ejemplo,
OH, CO, COOH, NH2, RNH, y SO3H) en la
fraccin 5-alquil reduce considerablemente
la potencia.
9. La metilacin de uno de los hidrgenos
imida mejora el inicio y reduce la duracin
de la accin (por ejemplo, la transicin de 5,
5-disustituidos a 1, 5, 5-trisubstituted cido
barbitrico)

RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

10. La inclusin de ms tomos de azufre
(por ejemplo, 2,4-dithio, 2,4,6-trithio)
disminuye la actividad. Del mismo modo
la introduccin del grupo imino (s) en los
cidos barbitrico suprime la actividad
(por ejemplo, 2-imino; 4-imino, 2,4diimino y 2,4,6-triimino).
11. La sustitucin del tomo de hidrgeno
en los tomos de carbono 1 y 3 con un
grupo alquilo aumenta la vulnerabilidad
de la molcula a la oxidacin de tejidos.
12. El reemplazo del oxigeno por azufre en
la posicin 2 produce efectos ultra
cortos, tiobarbituratos.

CLASIFICACION
Se la hace de acuerdo con el tiempo de accin y el porcentaje de droga
que se metaboliza en el organismo.
Grupo

Nombres

Accin
Fenobarbital
Prolongada Mefobarbital
Primidona

% de biotransf.

Tiempo de
accin

Uso clnico preferente

15

Ms de 8 h.

Sedantes hipnticos
Anticonvulsivos

Accin
intermedia

Amobarbital
Alobarbital

50

3 -6 h.

Sedantes hipntico

Accin
corta

Secobarbital
Pentobarbital

85

1 -3 h.

Sedantes hipntico

Accin
ultracorta

Tiopental
Tiamilal

100

Menos de 1 h.

Anestsico general
intravenoso

METODO DE SINTESIS DEL ACIDO BARBITURICO

a. Por la interaccin de la urea y el malonato de dietilo
O
H 5C 2O

NH.H

A.

C 2 H 5 ONa
CH2

H5C2O

NH.H

C
CH2

O C
N
H

Etoxido de Sodio

Urea

H
N

Malonato de dietilo

2C 2 H 5 OH
Etanol

Acido Barbiturico

b. Por la interaccin de la urea y el malonil de dicloruro

O
NH.H

B.

NH.H
Urea

Cl.C

H
N
CH2

O
Malonil de dicloruro

POCl 3
O
120C

Cl.C

CH2
N
H

C
O

Acido Barbiturico

2 HCl

ESTRUCTURA QUIMICA Y SINTESIS DE

ALGUNOS BARBITURICOS
BARBITAL: 5, 5-Diethyl barbituric acid ; Diethylmalonyl urea ;
Malonal
O
H5C2O

NH.H

O C
NH.H
Urea

C2H5

C
C

H5C2O

H5C2

C2H5 H C
5 2

ONa

OH
Etanol

C2H5

C
C

OC

O
Ester Dietil Malonico

H
N
N
H

C2H5

O
Barbital

 Barbital Sodium INN, Barbitone Sodium BAN: Sodium 5, 5diethylbarbiturate ; Sodium derivative of 5, 5 diethylbarbituric acid
O
H
N C
O C

O
N C

C2H5

C
N C C2H5
H O

5,5-Dietil acido barbiturico

HO C

O
C2H5

C
N C C2H5
H O
Lactam

N C

NaOH
En proporcin estequiometrica

NaO C

C2H5

C
N C C2H5
H O

Barbital Sdico

Phenobarbital INN, USAN, Phenobarbitone BAN: 5-Ethyl-5phenyl barbituric acid; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione, 5ethyl-5-phenyl
-N a C N

(i) H id ro lis is c id a

CH 2 Cl

CH 2 CN

-N a C l

CH2

(ii) E tO H
C ia n u ro d e B en c ilo

C lo ru ro d e B en c ilo

E til fen il A c eta to

O xa la to d e

C 2 H 5 -B r

E to xid o d e s o d io

E til fen il es ter m a l n ic o

OC 2 H 5

OC 2 H 5

C o n d en s a c i n
-2 E tO H

OEt
OEt

-C O
D ietil fen il o xilo a c eta to

O
H
N

U rea

OC 2 H 5

CH
a 180o C

E s ter fen il m a lo n ic o

D ietilo

OEt

D es tila c i n

OC 2 H 5

OEt

C 2 H 5 --O N a

C 2H 5

OEt

HC

B ro m u ro d e etilo

OEt

C
O

O
C

OEt

C 2H 5

C
N
H

C
F en o b a rb ita l

 Allobarbital: 5, 5-Diallylbarbituric acid ; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)Pyrimidinetrione, 5, 5-di-2-propenyl

H
N
O

Br
CH2

C
N
H

Acido Barbiturico

C
O

CH

CH

Br

CH2

2CH3COONa Reflujo con urea

O C

H
N

N
H

C
O

2CH3COONa

Bromuro de sodio

Acido Actico

2NaBr

Acetato de sodio

Bromuro de Alilo

CH2CH CH2
CH2CH CH2
Alobarbital

 Amobarbital, Amylobarbitone: 5-Ethyl-5-isopentylbarbituric

acid; 5-Ethyl-5-isoamylbarbituric acid ; 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)Pyrimidinetrione, 5-ethyl-5-(3-methyl-butyl)
O
O
C
H

CH3

C 2H 5
C

Na
ClCH 2 CH 2 CH(CH

H 5C 2O

C 2H 5

3)2

CH3

H 5C 2O

C lo ruro de Isop entilo

CH 2 CH 2 CH(CH

C
O

D ietil ester

E til isop entil ester dietil cid o m a lnico

E til cid o m a l nico

(i)

O
H
N
O

C 2H 5

C
O

A m o barbita l

U rea

C
N
H

NH2

NH2

(ii) H 5 C 2

CH 2 CH 2 CH(CH

3)2

ONa

E to xido d e S o dio

3)2

 Pentobarbital Sodium
USAN, Pentobarbitone
Sodium BAN: Sodium 5allyl-5-(1-methylbutyl)
barbiturate; 2, 4, 6 (1H,
3H, 5H)Pyrimidinetrione, 5ethyl-5-(1-methylbutyl),
monosodium salt

NO BARBITURICOS
Hay una serie de compuestos que
no poseen esencialmente la
malonil urea o la estructura de
barbitricos pero si, marcada
exposicin y pronunciada actividad
hipntico sedante muy similar a la de
la barbitricos. Al igual que los
barbitricos se trata de producir
dependencia en diferentes grados.
Entre ellos podemos mencionar los
siguientes:

Methaqualone INN, USAN, BAN:

2, Methyl-3-o-tolyl-4 (3H)quinazolinone

 Paraldehyde USAN, BAN: 2, 4, 6Trimethyl-s-trioxane

Nitrazepam INN, BAN: 1, 3Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1, 4benzodiazepin-2-one

BENZODIAZEPINAS:
Las Benzodiazepinas en dosis bajas tiene un efecto
sedante, pero en dosis ms altas, inducen el sueo
e incluso puede llevar al coma. El efecto sedante de
las benzodiazepinas perjudica las habilidades
motoras, atencin, memoria, juicio, y si es grave,
puede llevar a confusin y falta de coordinacin. El
riesgo de accidentes aumenta, incluido un aumento
de los accidentes de trfico. El consumo de alcohol
potencia los efectos de las benzodiazepinas

 Las
benzodiazepinas
tambin
son
utilizadas contra la ansiedad, relajantes
musculares,
y
los
efectos
anticonvulsivantes,
la
amnesia,
la
depresin y la depresin respiratoria. La
tolerancia a las benzodiazepinas a
menudo se desarrolla, pero se da con
menos
frecuencia
que
con
los
barbitricos.

Estructura qumica de las Benzodiacepinas

En el sentido ms riguroso, el trmino BZD se refiere a la
estructura molecular compuesta de un anillo de benceno (A)
acoplado a un anillo de diacepina (B). Puesto que todas la BZD
importantes contienen tambin un anillo sustituyente 5-arilo
(C), el trmino benzodiacepina se utiliza en general para
referirse al ncleo completo de tres anillos.

Las Benzodiacepinas ms utilizadas se pueden dividir en

tres subgrupos:
1,4-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno
en las posiciones 1 y 4 del anillo diazepnico. A este
grupo pertenecen las Benzodiacepinas ms
importantes desde el punto de vista teraputico, e
incluyen a diazepam, clordiazepxido y lorazepam.
1,5-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno
en las posiciones 1 y 5 de anillo diazepnico. Ej.
Clobazam
Benzodiacepinas tricclicas: Se componen a menudo
del ncleo 1,4 benzodiacepina con un anillo adicional
acoplado en las posiciones 1 y 2. Algunos de este grupo
son el alprazolam, triazolam y midazolam

Las Benzodiacepinas pueden dividirse en tres grupos en base a su

perfil metablico (Abernethy et al., 1984):
Grupo I: Aquellas que son biotransformadas en el hgado por
reacciones oxidativas (N-desmetilacin, hidroxilacin), generando
frecuentemente metabolitos activos (Greenblatt et al., 1984) que
antes de su excrecin tambin sern metabolizados. Un ejemplo es
el clordiazepxido, que origina varios metabolitos activos
importantes desde el punto de vista clnico.
Grupo II: Benzodiacepinas conjugadas, no tienen metabolitos
activos por lo que la actividad reside en el compuesto original
(Greenblatt et al., 1984). Algunos de ellos son lorazepam,
oxazepam.
Grupo III: Aquellas que experimentan un fuerte efecto de primer
paso antes de acceder a la circulacin sistmica y su velocidad
metablica est muy unida al flujo sanguneo heptico (Abernethy
et al.,1984). Pueden tener metabolitos de vida media corta pero
activos (Eberts et al., 1981). Ejemplos son triazolam, midazolam.

CLASIFICACION DE LAS BENZODIACEPINAS POR

SU DURACION
ACCIN ULTRACORTA
(MENOR DE 6 HORAS)
MIDAZOLAM
TRIAZOLAM
BROTIZOLAM
ACCIN CORTA
( 6 A 24 HORAS )
ALPRAZOLAM
LORAZEPAM
OXAZEPAM
TEMAZEPAM

ACCIN INTERMEDIA
(25 A 30 HORAS)
BROMAZEPAM
FLUNITRAZEPAM
NITRAZEPAM
KETAZOLAM
CLONAZEPAM
ACCIN LARGA
(MAYOR DE 30 HORAS)
DIAZEPAM
CLORDIAZEPXIDO
CLORAZEPATO

Mecanismo de accin de las Benzodiacepinas

(1,2) Impulso nervioso que hace que

el GABA sea liberado de los sitios en
que est almacenado en la neurona 1
(3) El GABA liberado en el espacio
interneuronal
(4) El GABA reacciona con los
receptores de la neurona 2; la
reaccin permite la entrada de los
iones de cloruro (Cl-) en la neurona
(5) Este efecto inhibe o detiene el
progreso del impulso nervioso
(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan
con el sitio de refuerzo de los
receptores GABA
(8) Esta accin aumenta los efectos
inhibidores del GABA; el impulso
nervioso en curso puede quedar
bloqueado completamente

PRINCIPALES RELACIONES ESTRUCTURA - ACTIVIDAD DE

LAS BENZODIACEPINAS

ANILLO A: La actividad aumenta con

sustituyentes electro atractores en la
posicin 7 (-Cl, -NO2, -CF3 ) y
disminuye con electro donadores (CH3, -OCH3).

ANILLO B: Mayor actividad con CH3

en posicin 1, la actividad disminuye
con sustituyentes mayores con tButilo es inactivo.

ANILLO C: Aumenta con halgenos

en posicin 2, disminuye mucho con
sustituyentes en 4, solo hay 2
benzodiacepinas en el mercado que
el anillo C no es fenilo.

ESTRUCTURA QUIMICA DE ALGUNAS BENZODIACEPINAS

SINTESIS DEL OXACEPAM

H
N

N
Cl
N
Cl

CH2

O
H3C

H
N

CH3

NaOH

Anhidrido actico

Cl

6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina3-oxido

7-cloro-5-fenil-2-oxo-1,3-dihidro-2H-1,4benzodiace
pina-4-oxido

H
N
C2H5OH

O
OH

NaOH
Cl

Oxazepam

Cl

CH3

N
O

7-cloro-5-fenil-2-oxo-3-acetoxi-1,3-dihidro-2H1,4benzodizcepine

SINTESIS DEL TRIAZOLAM

H
N

NH2

Cl
Cl

H 2N

CH3

Cl

HCl

H 3C

Cl

Pentasulfuro de fosforo

Cl

H 3C

P 4 S 10

Piridina

Etil ester clorhidrato de glicina

2-amino-25-diclorobenzofenona

H
N

NH
NH2
O

NH
O
N

Butanol

7-cloro-5(2-clorofenil)-2-tioxo-2,3-dihidro1H-1,4-benzodiacepina

N
N

NH
N
250C

Cl

Acetil hidracina

Cl

H 3C

Cl

N
Cl

Cl
Triazolam