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Alberto Gmez Esteban

Tema 4: ANTICUERPOS MONOCLONALES


Introduccin
La vida media de los linfocitos es de dos meses, a excepcin de las clulas de memoria. Cada clula B tiene un ciclo de retroalimentacin negativa que en cuanto se activa comienza a inhibirse. Si existiera un linfocito B de produccin continua de anticuerpos, podramos mantener una poblacin basal de inmunoglobulinas. Esto se consigui fusionando una clula tumoral maligna que nunca muriera, con un linfocito B, lo que causo un hibridoma que se dividiera continuamente.

El hibridoma es una fusin muy poco eficaz, pero consigui lograr clulas plasmticas que no se moran. A estos anticuerpos que producan se les denomino anticuerpos monoclonales, debido a que todo el grupo de clulas plasmticas producan un nico anticuerpo especfico. Los anticuerpos monoclonales no funcionaron muy bien en clnica pero si en el diagnstico, ya que permiten detectar cualquier sustancia (hormonas, citoquinas). Su primera aplicacin en humanos fue el Muromonab-CD3 contra linfocitos T humanos, pero se reduca la eficacia a la semana ya que nuestro cuerpo produce inmunoglobulinas contra los monoclonales del ratn, inutilizndolos o causando anafilaxis. Esto se denomino taquifilaxia (eficacia reducida). Hoy en da para evitar la taquifilaxia con tcnicas de ingeniera gentica se volvi a comprobar que la eficacia del anticuerpo estaba en las regiones variables (dedos de Ehrlich), as pues, en virtud de esta estrategia, si se modificaban los dominios constantes mridos (de ratn) y los modificamos por dominios constantes humanos, se consigue un anticuerpo quimrico. 1

Alberto Gmez Esteban

El anticuerpo no funcion como estaba previsto en la enfermedad para el que estaba diseado, pero si para otras. No se generaron anticuerpos humanos porque no existen mecanismos de fusin de clulas humanas suficientemente seguros que garanticen que no se forme un linfoma en el individuo inoculado.

Los principales anticuerpos monoclonales son fundamentalmente de tres tipos: Anticuerpos 100% animales Anticuerpos quimricos. Se sustituyen los dominios constantes mridos por humanos Anticuerpos humanizados. Se dejan intactas las regiones hipervariables (dedos de Ehrlich) y se sustituye el resto de la molcula por una inmunoglobulina humana. Apenas se detecta por lo que son los ms eficaces.

Es posible tambin generar anticuerpos totalmente humanos a partir de libreras de expresin???.

Alberto Gmez Esteban La NOMENCLATURA se resume en el siguiente cuadro:

La primera slaba siempre ser definida por el laboratorio desde el que se expida el monoclonal y no tiene ninguna relevancia clnica. Ejemplo: Rituximab Se diseo y aprob para tratar el linfoma de clulas B, pero actualmente se utiliza como inmunomodulador. Gracias a esta tecnologa enfermedades mortales como el linfoma B o el cncer de mama han mejorado enormemente su pronstico y esperanza de vida. Una aplicacin basada en esta tecnologa, si deseramos neutralizar una molcula soluble (insulina), deberamos crear algo similar al receptor de dicha molcula soluble, fusionndolos al dominio Fc de la inmunoglobulina, en sustitucin del Fab para aumentar la esperanza de vida del mismo. Si nicamente liberramos el receptor sin unirlo a la regin constante del anticuerpo, este se degradara a gran velocidad (vida media corta) de forma que apenas tendra efecto. Si fusionamos un receptor soluble de vida media corta, con una regin Fc de un anticuerpo, creamos una molcula tremendamente especfica con vida media larga (23 das). Los monoclonales basados en la fusin de inmunoglobulina receptor, se nombran con el sufijo: - cept Los anticuerpos anti-TNF (factor de necrosis tumoral ) es una molcula de la inmunidad innata, aunque se acerca a la adaptativa. Hay una serie de enfermedades en las que el TNF- es perniciosa para los que la padecen, pero si se inhibe en estos pacientes, conseguimos mitigar los sntomas de la enfermedad. El TNF es inhibible por competidores como los -adrenrgicos. Los inhibidores de sntesis, y los competidores no se investigan, porque a los 10 aos las farmacuticas pierden la patente y salen los genricos.

Alberto Gmez Esteban En sustitucin salen frmacos biolgicos que requieren una enorme cadena de controles de calidad muy caros. Cada administracin de frmaco cuesta 700 euros mientras que los otros son mucho ms baratos. Sera posible conseguir la secuencia de aminocidos piratendola pero esto tarda un tiempo y cuando se lleva a cabo s e ha conseguido otro frmaco biolgico ms eficaz. El futuro de la teraputica son los biolgicos debido a que la investigacin tira para esas vas debido a su mayor rentabilidad. Si se genera inmunidad contra la regin variable del anticuerpo es necesario forrarlo con una molcula como polietilenglicol (anticongelante) para que estas regiones no sean accesibles para los anticuerpos humanos.

Hay frmacos tambin que se descartan para su labor original ya que causan un efecto secundario el cual bien modulado podra servir para tratar otra enfermedad diferente. Los antirretrovirales genricos del SIDA por ejemplo se concibieron en principio para tratar el herpes, no funciono, pero para el SIDA s que fue un xito El trastuzumab fue un monoclonal diseado en los aos 80 que reconoca la forma mutada del EGF (ErbB2) de las clulas mutadas (del cncer de mama especficamente), que al ser investigado redujo enormemente la metstasis del cncer de mama. Adems es un medicamento pblico.

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