Factores que modifican la toxicidad: toxicogentica

Dra. Maria F. Cano Abad

Instituto Tefilo Hernando Departamento de Farmacologa UAM

Factores que modifican la toxicidad

La intensidad de toda reaccin qumico-biolgica, y por tanto txica depende de:
1. la capacidad del producto de atravesar las barreras biolgicas y llegar a su lugar de accin 2. la dosis de producto activo que se encuentra en el sitio de accin 3. las condiciones de este sitio de accin (receptor, enzima, transportador) Estas circunstancias son funcin de: 1. factores que dependen del medio ambiente 2. factores endgenos propios del individuo 3. induccin o antagonismo por otros productos

1. Factores que dependen del medio ambiente SOCIOLGICOS tnicos Hbitos Costumbres Alimentacin
Religin

AMBIENTALES Geogrficos Contaminacin Altitud Calidad del agua Temperatura

Trabajo

2. Factores endgenos propios del individuo

Enlentecimiento del vaciado gstrico: prolonga la exposicin del frmaco al cido (eritromicina base y estearato) Alteracin del pH luminal, del trnsito intestinal , de la absorcin de la mucosa, de la flora intestinal

3. Induccin o antagonismo por otros productos

Reaccin qumica directa con algn componente de la dieta Produccin de un complejo inactivo Tetraciclinas y fluorquinolonas con cationes divalentes (calcio, hierro, anticidos) Barrera mecnica que impide que los frmacos se absorban (azitromicina)

 Los alimentos pueden retrasar la absorcin de frmacos No suelen alterar la biodisponibilidad

DIETA y metabolismo de txicos-frmacos El zumo de pomelo, las xantinas (cafena) inhibe el metabolismo de primer paso (CYP 1A2/3A4) aumento de niveles de calcioantagonistas (felodipino), ciclosporina, benzodiacepinas El zumo de pomelo induce la glicoprotena P, disminuyendo la biodisponibilidad de muchos frmacos, as en algunos casos se contrarresta la inhibicin del metabolismo. La hierba de San Juan (Hiprico) tambin induce la glico-P, as por ejemplo se reduce un 25 % la absorcin de digoxina.

 Vegetales crucferos:
Coliflor coles de Bruselas inducen el metabolismo oxidativo interfieren en la funcin tiroidea

Metilxantinas
Teofilina cafena teobromina se metabolizan va CYP (1A2)

Alimentos a la brasa: hidrocarburos aromticos policiclicos :

inducen el metabolismo oxidativo

glucuronoconjugacin

Vegetarianos: protenas, estas dietas hipoproteicas el flujo renal, el aclaramiento de creatinina y la excrecin de frmacos.

ALCOHOL Y FARMACOS
i i

Afecta de manera importante el efecto de los frmacos. Consumo crnico:

i

induccin enzimtica disminuci disminucin efecto:

i fenobarbital,

fenitona, fenitona, meprobamato, meprobamato, warfarina, warfarina, paracetamol, ADO, rifampicina

si hay cirrosis disminuci disminucin metabolismo

Consumo agudo:
i

inhibicin enzimtica aumento Cpy:

i fenobarbital,

benzodiacepinas, benzodiacepinas, clorpromacina, clorpromacina, clometiazol, clometiazol, meprobamato, meprobamato, fenitona, fenitona, warfarina, warfarina, paracetamol, ADO

i i

potencia el efecto de los depresores del SNC aumento de riesgo de hemorragias digestivas por AINEs

TABACO Y FARMACOS
i i

Induce el metabolismo (CYP1A2) Aumenta hidroxilacin y desmetilacin

Influencia sobre el aclaramiento metablico

NO CAMBIA AUMENTA (Cl) Antipirina Cafena Clomipramina Clorazepato Imipramina Lidocana Nicotina Nortriptilina Oxacepam Pentazocina Propranolol Teofilina AUMENTA LIGERAMENTE Clorpromazina Diazepam Etanol Lorazepam Warfarina Anriconceptivos orales Clordiazepxido Codena Dexametasona Epoprostenol Fenotona Meperidina Pindolol Prednisolona Prednisona

Los fumadores requerirn mayores dosis, y pueden presentar RA al dejar de fumar

Ritmos circadianos
La PK y PD de un frmaco puede variar a lo largo del da de forma similar al observado con hormonas (ampicilina, carbamacepina, corticoides, ciclosporinas, digoxina, indometacina, litio, teofilina y valproico) EJ. El AUC de ciclosporina aumenta un 25% en la dosis administrada a las 21.00 h respecto a la administrada a las 9.00 h

Ejercicio
Influye en algunos frmacos, por ej. Los niveles estables de digoxina son menores en pacientes ambulatorios que en ingresados

Temperatura
T produce vasodilatacin y mayor volumen de sangre y mejor distribucion del txico La llegada del verano y T movilizan los dpsitos de plomo del hueso.

Presin, altitud
Influye en absorcin de gases y eliminacin pulmonar La afinidad del toxico por receptores es > al Pres Ej consumidores de alcohol en la montaa

2. Factores que dependen del individuo ESPECIE

Los txicos no se comportan igual en todas las especies animales, (el caracol, conejo y cobayo toleran la belladona, o la amanita faloides; el cerdo soporta altas dosis de arsnico u organoclorados). Importancia de la seleccin de la especie en estudios de toxicidad animal previos al hombre

RAZA
Los txicos no se comportan igual en todas las razas, debido fundamentalmente a las variaciones genticas en metabolismo y farmacodinamia
Indice metablico = Producto Metabolito

 La absorcin es diferente al adulto debido a:

Aumenta el pH gstrico, por inmadurez el 1 mes vaciado gstrico y transito intestinal irregular No hay flora bacteriana. Desarrollo incompleto de la funcin biliar La cantidad de agua y grasa es mayor al adulto, entonces el volumen de distribucion es mayor y menor la conc farmaco Pero menor unin a protenas, se acenta en hiperbilirrubinemia masa muscular permeabilidad de la BHE y mayor tamao del cerebro

EDAD NIOS

Distribucin,

Metabolismo,

NIOS
Absorcin Mucosa gstrica inmadura: durante 10-15 das aclorhidria, pH gstrico neutro. A los 3 aos adulto (abs penicilina, eritromicina y abs.fenitona y fenobarbital)) tiempo de vaciamiento gstrico. A los 6-8 meses adulto Peristaltismo intestinal irregular Desarrollo incompleto de la funcin biliar Variable colonizacin intestinal por microorganismos Absorcin intramuscular reducida las primeras 2 semanas de vida ( flujo sanguneo)

NIOS
Distribucin depende de: agua, grasa y unin a protenas

% agua corporal
Prematuros: 85% Trmino: 75% Adulto: 65%

% grasa corporal
iPrematuros:

3% iTrmino: 12% iAdulto: 18%

NIOS
Distribucin
Neonatos:
predominio de agua extracelular sobre intracelular Mayor tamao absoluto y relativo de hgado y cerebro masa musculoesqueltica < 20% de la unin a protenas plasmticas (similar a la del adulto a los 3-8 aos). En neonatos, permeabilidad BHE
Ansioliticos >efecto; no uso aminoglucsidos en meningitis

NIOS
Unin a protenas:
Disminucin de la cantidad de albmina. Disminucin de la afinidad por algunos frmacos (DPH, teofilina, AAS, propranolol):
Competicin con bilirrubina. Competicin ac. grasos libres: diazepam. Diferencias cualitativas en la albmina.

Disminucin alfa1glucoproteina (propranolol, alprenolol)

NIOS
Consecuencias en la distribucin: + agua = se distribuyen mejor los frmacos hidrosolubles -unin a protenas es menor Consecuencia: la fraccin libre de frmaco es mayor

NIOS
Metabolismo
sistemas microsomales enzimticos presentes en el neonato, pero la concentracin de enzimas metabolizadoras es ms baja. (maduracin adulto 18-24 meses) Presencia de inhibidores endgenos de origen materno A los 12 meses, mayor capacidad metablica que el adulto (>tamao relativo del hgado)

Factores que determinan la variabilidad: Metabolismo en el neonato

El metabolismo heptico de numerosos frmacos es ms lento en el perodo perinatal. Esto est en parte relacionado con la inmadurez del sistema enzimtico metablico en el neonato. Los procesos de glucuronidacin y oxidacin estn ms disminuidos que los procesos de demetilacin o sulfatacin. La maduracin metablica est determinada por la edad gestacional y la edad postnatal. Los neonatos presentan, al igual que los adultos, diferencias determinadas genticamente. El metabolismo es susceptible de induccin e inhibicin. La eliminacin renal puede suplir parcialmente la va metablica en algunos casos (teofilina, metronidazol)

NIOS
Eliminacin renal
limitada en el momento del nacimiento por inmadurez anatmica y funcional aumento rpido, pero hasta los 6-8 meses < que el de los adultos secrecin tubular escasa
(penicilinas)

Frmacos ndice teraputico pequeo

ej: aminoglucsidos y digoxina aclaramiento 10 a 30 veces < que el de los adultos

NIOS
Factores farmacodinmicos
de la sensibilidad a los bloqueantes musculares de la sensibilidad a la accin de la adrenalina y digoxina En nios de 3-10 aos ms frecuente la hipertermia maligna por anestsicos generales

NIOS
Resumen Neonato: volumen distribucin dosis ataque aclaramiento Renal y Heptico dosis mantenimiento Rpidamente cambiante Nio: Dosis ataque = adulto A partir 8 meses, aclaramiento normal (< sensibilidad a digoxina, mayor eliminacin de teofilina y antiepilpticos)

1. factores fisiolgicos NIOS

Excreccin,
Limitada en el momento del nacimiento por inmadurez, hasta los 6-8 meses.

Ancianos

ANCIANOS
Aumento de la esperanza de vida en los pases desarrollados >65 aos 13,8% en el 1991 15,3% en el 1996 16,6% en el 2000 Se espera 20% en el 2030 En la franja de edad 75-85 aumentan los problemas El anciano tiene enfermedades crnicas Toma entre 3 a 4 frmacos distintos Problemas de ineficacia se dan: Incumplimiento Mltiples interacciones

Involucin de algunas funciones fisiolgicas con la edad

ANCIANOS
Absorcin pH gstrico, retraso del vaciamiento gstrico, de la motilidad y del flujo sanguineo intestinal Sin repercusin significativa Distribucin de la proporcin de agua corporal y masa muscular mayor Vd de frmacos hidrosolubles (paracetamol) aumenta la proporcin de tejido adiposo menor Vd de frmacos liposolubles (BDZ, lidocana, barbitricos) albuminemia

ANCIANOS
Excrecin renal reduccin del filtrado glomerular de un 35% entre los 20 y 90 aos del flujo plasmtico renal influencia de diferentes patologas Insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, hipotensin, deshidratacin... Vigilar fcos excrecin renal: amantadina, aminoglucoxidos, cimetiatinima, digoxina, hipoglucemiantes orales, litio, procainamida estimacin del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina srica debe corregirse con la edad (cuidado con frmacos con RT estrecho)

ANCIANOS
Metabolismo
de la masa heptica de la capacidad enzimtica. Fundamentalmente reacciones : metabolismo oxidativo:

diazepam, clordiacepxido
no metabolismo de oxacepam o loracepam que se eliminan por conjugacin del flujo sanguneo heptico (0,5-1,5%/ao desde los 25 aos). A los 60 aos una reduccin de un 40-50%

ANCIANOS
Factores farmacodinmicos causados por de receptores o por variaciones en su sensibilidad de la sensibilidad a los betabloqueantes de la sensibilidad a anticoagulantes orales de la sensibilidad a los efectos sobre el SNC de: anticolinrgicos, antidepresivos tricclicos, benzodiacepinas... Hipotensin postural frecuente por de la sensibilidad de los baroreceptores agravada por la utilizacin de frmacos que actan a nivel del SNC a nivel cardiovascular (levodopa, hipotensores, diurticos)

ANCIANOS
Resumn
En el anciano, ms que la influencia de los cambios en la farmacocinticos y farmacodinmicos (tendencia a alcanzar niveles ms altos), deben tenerse en cuenta: Polimedicacin: interacciones farmacolgicas Cumplimiento teraputico Enfermedades concomitantes

Ancianos
La absorcin disminuye, ya que:
Aumenta el pH gstrico vaciado gstrico, transito intestinal y el flujo intestinal

Distribucin,
la volemia y la cantidad de agua % de tejido adiposo Vd hidrosolubles Vd liposolubles

Cambia la concentracin y unin a protenas transportadoras.

Metabolismo,
la masa heptica el flujo heptico(50%) y la capacidad enzimtica (fase I)

Excreccin,
Disminuye la funcin renal (flujo renal, y flitrado golmerular) Influencia de diferentes patologas en el anciano (insuficiencia cardiaca, renal, hipertensin, deshidratacin...)

En el anciano tener en cuenta la polimedicacin y las interacciones entre frmacos

SEXO

Los estrgenos y la progesterona son inductores y represores de diferentes rutas enzimticas. Adems modifican varios parmetos cinticos. La superficie corporal de la mujer es menor, y por tanto la dosis/peso ser mayor. Por regla general, los txicos son menos txicos en el hombre

EMBARAZO
Durante el embarazo se producen cambios fisiolgicos que alteran la respuesta a los frmacos

Disminucin de los niveles sricos especialmente en el tercer trimestre

Aclaramiento heptico

renal

EMBARAZO
Absorcin:
va oral
Vmitos Reflujo gastroesofgico pH gstrico 40% secrecin cido secrecin moco Alargamiento del vaciado gstrico y trnsito intestinal por la accin de la progesterona

va inhalatoria
en un 30% del flujo sanguneo pulmonar del volumen/minuto

va intramuscular
por del Gonadotropina Corionica y vasodilatacin

EMBARAZO
Distribucin
volemia 50%, Gasto Cardiaco 30% del agua total 8 litros
60% placenta, feto y tero 40% otros tejidos maternos

de la unin a protenas plasmticas de la albmina y de la -1

glicoprotena Desplazamiento de la unin a protenas

EMBARAZO
Metabolismo
No del flujo sanguneo heptico capacidad metablica heptica: efecto inductor de la progesterona
Carbamazepina, fenitona, teofilina y fenobarbital

Excrecin
del flujo sanguneo renal y filtrado glomerular el 50% al final del primer trimestre aclaramiento creatinina y fcos
Penicilinas, cefalosporinas, aminoglucosidos, litio y digoxina

Disminucin de la albmina durante el embarazo

7 6 g5 m4 / d3 l2 1 0 2 Tri 3 Tri Time Period PP

EMBARAZO
Factores farmacodinmicos
la accin de la heparina= dosis ms altas la sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetraciclinas y la eritromicina la sensibilidad a la accin de la insulina

EMBARAZO
Resumen:
el volumen de distribucin dosis ataque aclaramiento dosis mantenimiento

FACTORES FISIOLGICOS, PATOLGICOS Embarazo

Metabolismo,
la capacidad metabolica por induccion de la progesterona CYP3A4 diminuye el metabolismo dependiente de CYP1A2 (estrogenos) NAT y XO.

FACTORES FISIOLGICOS, PATOLGICOS Enfermedad renal

Enfermedad heptica

Farmacogentica:
Estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los frmacos o agentes txicos. La variabilidad en la respuesta puede deberse: - diferencias en el metabolismo - diferencias en el transporte por las membranas - activacin de receptores Objetivos: identificar las variaciones en la respuesta de origen gentico, estudiar sus mecanismos e implicaciones

Genotipo Herencia polignica Herencia Monognica SNP (single nucleotide polymorphims)

Frecuencia 1%
cSNPs (codificantes) 240000-400000 pSNPs (perignicos) 240000-400000 iSNPs (intergnicos) 2-29 millones

Fenotipo

Sndrome del aceite de colza desnaturalizado

Ejemplo de variabilidad individual en el metabolismo de toxico debido a la gentica
Ocurre en Espaa en 1981 y afecta a 20.000 personas No todas las que son expuestas desarrollan toxicidad Ocurre por venta fraudulenta de aceite de colza contaminado con una anilina de cidos grasos y los derivados de fenil-amino-propenodiol desnaturalizada
sta se metaboliza por NAT2 N-acetiltransferasa-2 arilamina

responsable del metabolismo de txicos qumicos

50% europeos son acetiladores lentos Mutacin en el gen NAT2, responsable del metabolismo de la acetilacin, que favorece el desarrollo de esa enfermedad. Mutacin impide que estos txicos puedan acetilarse, un proceso por el que se solubilizan y se eliminan, comienzan a hacer estragos en el organismo. Por ejemplo, propician la apoptosis, mecanismo por el que se desencadena la muerte de las clulas, provoca reacciones en el sistema inmunitario y hasta pueden daar el ADN, protenas o linfocitos. Los sntomas clnicos se manifiestan en afecciones en casi todos los rganos, en la piel o en el sistema inmunolgico.

Fases de la intoxicacin

Fase aguda: neumona grave con eosinofilia en inflitrados pulmonares 2 fase con tromboembolismos, hipertensin pulmonar, calambres, mialgias Fase crnica, con enfermedad heptica, trastornos en tejidoconectivos, trastornos pulmonares y neurolgicos.

Intoxicacin por opiceos, explicacin farmacogentica

Caso clnico 1
Metabolismo de la codena: 80% CYP3A4: N-demetilacin norcodena, inactivos 10% CYP2D6: O-demetilacin morfina: responsable de la accin teraputica Explicacin: - CYP2D6: metabolizador ultrarrpido - CYP3A4: inhibido por claritromicina y voriconazol

Caso clnico 2
Explicacin: Madre: metabolizadora ultrarrpida para CYP2D6 RN: metabolizador normal (los neonatos no pueden metabolizar la morfina)

Farmacogentica:
Polimorfismos en el metabolismo. Afectan a la cintica del xenobitico Ejemplos :

CYP2D6 y respuesta a tamoxifeno

Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 160 -166

El tamoxifeno se transforma en metabolitos activos Peor respuesta en metabolizadores lentos

Estudio del metabolismo de CYP2D6

Duplicaciones del gen

1-2% Suecos, 3.6% Alemanes, 7 -10% Espaoles, 20 %Saudes y 29% Etiopes

Farmacogentica:
Polimorfismos que afectan a transportadores. Condicionan la distribucin del xenobitico desde plasma hasta los tejidos. Ejemplo hiprico y gli-p

Polimorfismos que afectan a receptores. Condicionan el efecto del frmaco en el lugar de accin

Polimorfismos del Receptor del interfern

Val 307 Ile (A/G)

Asn 250 Tyr (A/T)