FARMACOCINTICA EN AVES Farmacodinamia: Cmo acta un frmaco? Establece la tendencia racional de la medicina moderna.

Por ejemplo: la oxitetraciclina tiene un ingreso a la bacteria por medio de transporte activo y una menor proporcin por difusin facilitada, una vez dentro de la bacteria, se une al grupo aminoacilo del ARN de transferencia y en menor proporcin a la unidad ribosomal 50S y evita la sntesis proteica, inhibiendo la reproduccin bacteriana. Conocimiento como ste permitir reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen lo mismo y explica como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que la oxitetraciclina puesto que su ingreso a la bacteria no requiere de transporte activo pues es un medicamento muy liposoluble. No obstante, al parecer existen mecanismos recientemente definidos en las membranas y paredes de las bacterias que se encargan de expulsar a los antimicrobianos, con lo que se constituyen como un importante mecanismo de resistencia bacteriana. El saber que dos frmacos actan en el mismo sitio, permite deducir que si se les aplica conjuntamente puede resultar de poca eficacia la interaccin porque se compite por el sitio de accin. Por ejemplo: la eritromicina acta en la subunidad ribosomal 50S y no debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetraciclina, etc, pues solo se estar desperdiciando la accin de uno de ellos. Farmacocintica: Qu le pasa al medicamento dentro del animal?, Cul es su destino? sta es el estudio de las leyes que gobiernan la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin de los frmacos. Es frecuente que se confunda la falta de eficacia con un mal manejo del frmaco o desconocimiento sobre cmo mejorar su rendimiento. Por ejemplo: no se puede pretender una accin eficaz de la oxitetraciclina incluida o mezclada con el alimento de pollo, debido a que existe una elevada formacin de complejos qumicos insolubles ya que la dieta contiene grandes cantidades de calcio. Se puede pasar de una absorcin de tan slo el 20% de la dosis hasta un 40%, al reducir el aporte de este mineral en el alimento durante la medicacin y utilizando acidificantes, como el cido actico, propionato y el mismo citrato de calcio , que reduce la tasa de quelacin. Por otro lado, la excrecin renal de las tetraciclinas se puede reducir al aadir a la dieta cido tereftlico, prolongando su vida media y mejorando as la respuesta clnica. Lo anterior se resume en un trmino muy importante en la farmacocintica: biodisponibilidad de los medicamentos, la cual se define como la fraccin de la dosis administrada que se encuentra disponible para lograr un efecto a nivel sistmico y a nivel del tejido problema. Toxicologa: Qu daos le puede inducir al ave un frmaco? Cules son las repercusiones del mal uso de un producto? Todo compuesto farmacutico puede inducir alguna respuesta indeseable, una toxicidad directa o indirecta. Un ejemplo es el de los ionforos, que son txicos cuando se administran en dosis inadecuadas o cuando se combinan con otros frmacos que afectan el metabolismo heptico con lo cual se evita su eliminacin. Puede mencionarse tambin a la tiamulina que interviene en el metabolismo de la monensina (y de otros ionforos) y llega a provocar prdidas de peso en las aves o un sndrome neurolgico letal. Se postula que los frmacos son armas de varios filos y mientras cortan una enfermedad afectan otra funcin del organismo . Farmacologa clnica: Para qu sirve un compuesto? Pregunta que se responde en trminos de delicada precisin; por ejemplo: la gentamicina es un antibitico utilizado contra bacterias Gram negativas (aunque tiene eficacia notable contra Gram positivas). En especial se le usa en avicultura contra Escherichia coli cuando se le aplica por va parenteral. No tiene eficacia alguna vs. micoplasmas. Tiene unas concentraciones mnimas inhibitorias (CMIs) de 0.5 a 1.6 g/ml y posee una elevada actividad ante E. coli. La gentamicina acta mejor en pH alcalino y al igual que las tetraciclinas, es inactivada por sales de calcio y otros iones bivalentes, as como por macromolculas, por lo que tendr una eficacia nula en presencia de pus y otros exudados, adems de hacer limitado su uso junto con sustancias que contengan minerales. Por lo tanto se debe preguntar: sirve para el problema actual? El comportamiento de un frmaco in vitro es igual al que se presentara in vivo? El hecho de que una molcula dada no sea activa in vivo no necesariamente la hace intil. Se puede mencionar que, en sus etapas de desarrollo iniciales, las sulfonamidas presentaban eficacia in vivo y casi ninguna actividad in vitro. Una dcada despus de esta controversia se descubre que algunas sulfonamidas (ptalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ptalilsulfacetamida) requieren hidrlisis previa para actuar y esto slo sucede dentro del organismo. Adems las pruebas in vitro utilizaban medios equivocados para evaluar a las sulfonamidas. Los efectos in vitro de la fosfomicina y del tianfenicol son inferiores a lo correspondiente in vivo. Modelos farmacocinticos Dada la complejidad del organismo de las aves, se adopta slo un modelo denominado de 2 compartimientos. El modelo de un compartimiento simple NO aplica, pues su ingreso al organismo es directo (como en la va IV) o transcutneo en el caso de frmacos altamente liposolubles disueltos en el medio. Vase figura 1.1

Absorcin Para que un frmaco acte y produzca su efecto sistmico, primero debe ser absorbido y alcanzar concentraciones teraputicas en el sitio de accin. La absorcin es definida como el paso del frmaco de su sitio de aplicacin a la sangre para su distribucin sistmica. El proceso de absorcin est gobernado por la solubilidad, ruta de administracin y las caractersticas fisicoqumicas del frmaco. La va oral (principal va de administracin en la avicultura) conlleva el paso de varios obstculos antes de llegar al sitio de accin; el primero de ellos implica la aplicacin de los medicamentos en el tinaco (exposicin al sol, aguas duras o contaminadas, tinacos de lamina galvanizada, clculo inadecuado del producto, combinaciones con otros medicamentos, etc). Otros factores incluyen el sistema de tuberas, un sistema de no restriccin del agua (no se logra entonces una ingestin similar a una dosis bolo en el caso de medicamentos que lo requieran), la influencia fisicoqumica de la ingesta, la presencia de minerales en los alimentos, la temperatura del agua, pH y obstculos propios del tubo digestivo (inflamacin, trnsito rpido del medicamento, engrosamiento de la pared intestinal, etc). Todo esto puede limitar o cuando menos, modificar la absorcin de los medicamentos. Antes de que el frmaco entre a la circulacin sistmica, debe pasar por tres eventos: difusin y transporte a travs de la mucosa del tubo gastrointestinal, acceso a la circulacin porta y paso por el hgado. No debe olvidarse adems que el proventrculo tiene un tiempo de vaciamiento muy impredecible, tiene poca capacidad y un pH relativamente elevado. El estrs disminuye la motilidad del proventrculo y del TGI en general, alterando los patrones de absorcin de medicamentos. Por tanto, en las aves el modelo a interpretar es el modelo de 2 compartimientos y slo de la fraccin absorbida. En cualquier caso, los medicamentos deben pasar de un sitio a otro a travs de membranas o barreras. Las membranas tienen, por lo general, caractersticas fosfolipdicas dado que estn constituidas por clulas; el paso a travs de estas membranas ocurre de la misma forma o con las mismas leyes para procesos como la absorcin, distribucin, redistribucin y excrecin de los frmacos. Mecanismos de paso a travs de membranas Transporte pasivo por gradientes de concentracin (90% de los medicamentos se transportan mediante este mecanismo) Transporte activo Transporte facilitado Filtracin Pinocitosis-exocitosis Es sabido que la absorcin intestinal de muchos frmacos involucra mecanismos de difusin pasiva dentro de los cuales la liposolubilidad es uno de los factores determinantes. Sin embargo, elementos hidrosolubles como los aminocidos y los azcares pueden moverse a travs de las membranas celulares por medio de transportadores o acarreadores. En fechas recientes se sugiere la presencia de co -transportadores monocarboxlicos protonados, cidos y de aniones antiporter que contribuyen a la absorcin intestinal pH-dependiente de cidos monocarboxlicos como el cido benzoico, lctico, nicotnico, algunas cefalosporinas y quinolonas. Este tipo de tra nsportadores pH dependientes son de gran importancia para frmacos cidos dbiles ya que representaran un mecanismo alternativo de transporte. Para detalles en el proceso de absorcin vase captulo X. Cintica de orden cero y primer orden Los procesos de absorcin, distribucin, redistribucin y excrecin pueden realizarse con una cintica de primer orden (utiliza mecanismo de transporte pasivo) o con una cintica de orden cero (mecanismo de transporte activo, saturable). En la primera, las fuerzas de transporte estn dadas por la solubilidad de la sustancia a la barrera y por la concentracin de dicha sustancia.

De tal suerte, un frmaco muy liposoluble como el tianfenicol y florfenicol tendern a absorberse rpido y, entre ms concentrados, ms rpido pasarn al otro lado de la barrera. Obviamente, al iniciarse el transporte la velocidad ser notable, pero ser menor al disminuirse la concentracin de lo NO transportado. La disolucin de los frmacos es tambin un factor limitante en la absorcin de los frmacos; este proceso puede aumentarse mediante el uso de sales del frmaco (p.ej. sustituir oxitetraciclina por clorhidrato de oxitetraciclina) o disminuyendo el tamao de las partculas del principio activo (micronizacin). Una vez disuelto el frmaco, debe ser estable en el estmago e intestino, por lo que tambin debe ser lo suficientemente liposoluble para difundir por la mucosa gastrointestinal y poder llegar a la circulacin sistmica. Un frmaco que sea estable en los fluidos del TGI y tenga un alto coeficiente de liposolubilidad y de hidrosolubilidad se espera que sea absorbido casi en su totalidad. Por ejemplo: la penicilina V potsica, que es una sal del anlogo fenoximetilo de la penicilina G y es ms estable en medios cidos; esto le confiere la caracterstica de que una gran fraccin de la dosis se absorba a nivel de la mucosa gstrica. La cefalexina es una cefalosporina cido-estable que en contraste con otras cefalosporinas (cefalzolina y cefalotina) es bien absorbida en el TGI en su forma monohidratada. Las sulfas sistmicas (sulfametazina, sulfadiazina, sulfadoxina y sulfametoxazol, que se administran en combinacin con trimetoprim) son utilizadas en dosificacin oral por su elevado grado de absorcin a partir del TGI. En contraste, dentro de este mismo grupo el succinilsulfatiazol es pobremente absorbido y por lo tanto no se aplica en infecciones de tipo sistmico. El transporte en la cintica de primer orden se lleva a cabo primordialmente mediante transporte pasivo por gradientes de concentracin. Esta forma de desplazamiento de los frmacos se rige por leyes fisicoqumicas simples. La cintica de primer orden es la forma ms comn de transporte en los sistemas biolgicos y se ejemplifica en la figura 1.2. Su anlisis puede facilitar al clnico el entendimiento del comportamiento de los frmacos y de manera resumida se explica a continuacin: En su mayora, los frmacos se comportan en el organismo como bases o cidos dbiles; por lo tanto, no se disocian (ionizan) por completo cuando se encuentran en solucin. Su disociacin se define como el logaritmo negativo de la proporcin de frmaco disociado (pKa) muy a la manera de lo utilizado para definir pH (logaritmo negativo de la concentracin de hidrogeniones). El pKa de un frmaco est definido por la frmula de Henderson-Hasselbach: pKa = pH + Log I para cidos dbiles NI o pKa = pH + log NI para bases dbiles I Donde I = Frmaco ionizado NI = Frmaco no ionizado. Esto quiere decir que encontraremos el pKa de un frmaco cuando la proporcin de un frmaco ionizado o no ionizado en una solucin sean iguales, as: Un frmaco puede tener varios pKas, de acuerdo con el nmero y tipo de grupos reactivos en su molcula y dentro de un mismo grupo de frmacos puede haber una gran variedad de valores de pH, como es el caso de las sulfas, dentro de las cuales sus rangos de pKa varan del 6.0 al 10.4. En el cuadro 1.2 se presentan los valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves. De esta frmula se desprende que el pH modifica el pKa de un frmaco de la siguiente forma: - Frmaco cido en pH cido, tiende a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que lo contiene si es permeable a la barrera. - Frmaco cido en pH alcalino, tiende a ionizarse y tiende a quedarse en el sitio que lo contiene. - Frmaco alcalino en pH cido, tiende a ionizarse y tiende a quedarse en el sitio que lo contiene. - Frmaco alcalino en pH alcalino, tiende a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que lo contiene si es permeable a la barrera. Para definir la cantidad exacta de un medicamento en dos compartimientos en equilibrio terico se usan las siguientes frmulas, derivadas de la ecuacin original de Henderson-Hasselbach: para cidos dbiles y para bases dbiles, respectivamente.

Qu significa en trminos prcticos esta relacin de disociacin? Por ejemplo, una sulfonamida con un pKa de 6.5 se absorber bien de un sitio acdico y se ionizar y se concentrar en un pH alcalino. Por su parte un macrlido alcalino tender a concentrarse en un sitio cido; una aspirina acdica no difundir fuera del plasma eficientemente pues estar ionizada en el plasma, etc. Por otro lado, los modelos cinticos de orden cero requieren de gasto de energa, un transportador y pueden llevarse a cabo en contra de gradientes de concentracin. Su velocidad de paso ser regida por la actividad del sistema de transporte, generalmente enzimtico, el cual est sujeto a competencia por la presencia de una molcula de estructura similar. Esta forma de absorcin, distribucin y excrecin es poco comn en los eventos farmacolgicos cotidianos. Los dems sistemas de transporte aportan poco a la dinmica medicamentosa. De estas consideraciones se pueden desprender 3 conceptos muy importantes que el tcnico debe mantener en mente: Los medicamentos con cintica de primer orden no se acumulan, pues entre ms administramos ms elimina el organismo. De lo que se desprende que: Una dosis aumentada no aumenta el intervalo entre dosis. Los medicamentos tienden a establecer una meseta de concentracin despus de varias dosis (vase figura 1.3).

Los medicamentos de cintica de orden cero tienden a acumularse, pues aunque administremos ms medicamento, el organismo siempre eliminar la misma cantidad. De lo que se desprende que: Una dosis aumentada si aumenta el intervalo entre dosis. Los medicamentos NO tienden a establecer una meseta de concentracin despus de varias dosis, se acumulan y pueden inducir toxicidad (vase figura 1.4).

Biodisponibilidad Para calcular la biodisponibilidad (F) de un frmaco se determina qu proporcin de la dosis administrada por va oral alcanza la circulacin sistmica, considerando a la administracin del frmaco por va intravenosa (IV) como el 100% de absorcin (porque no hubo proceso de absorcin). Por ejemplo, la biodisponilidad de la amoxicilina trihidratada es del 60% cuando se le administra directamente al proventrculo en animales en ayuno; cuando la misma amoxicilina se medica en el agua de bebida y se restringe el agua media hora antes de la administracin, la F se reducir a un 42%; si el mismo producto se administra en el alimento la F ser del 20%. Dado que los -lactmicos requieren de concentraciones plasmticas elevadas (>4 veces a la CMI), resulta poco aconsejable administrar la amoxicilina trihidratada en el alimento, a menos que se cuente con una formulacin especial que proteja al principio activo y evite que se pierda estabilidad. En todos estos casos la vida media flucta entre 0.8 y 0.9 h, y slo se logran concentraciones teraputicas a dosis de 10-20 mg/kg de peso administrados estratgicamente. Aun as, se le usa en premezcla y aunque se perciba algn efecto benfico, ste no ser el ptimo. En otras palabras el medicamento acta a pesar de y no gracias a la intervencin del clnico. Es esencial considerar la biodisponibilidad de un frmaco en la especie particular en la que se le va a utilizar. Por ejemplo: en aves se utilizan antiinflamatorios no esteroidales para diversas situaciones, como la reduccin de algunos signos clnicos del estrs calrico, en infestaciones por coccidias y para mantener el consumo de alimento y ganancia de peso durante las enfermedades. Se ha visto que el ibuprofeno, que es 70-80% biodisponible en el hombre, en pollo de engorda slo alcanza una F de 24%. Por eso se recomienda una dosis de 25-30 mg/kg en pollo de engorda, en contraste con los 6-8 mg/kg que se usan en el hombre. No se ha definido la farmacocintica de muchos antiinflamatorios no esteroidales en aves, muchos de ellos en uso clnico. Otro ejemplo est dado por la quinolona, cido pipemdico con una F= 92% en el humano y tan slo del 27% en pollos. Parte de esta diferencia se debe a la peculiar circulacin portal (porto-renal) de los pollos. Volumen de distribucin Una vez establecidas las bases generales del desplazamiento de los frmacos en el organismo, resulta procedente tratar de contestar las siguientes preguntas: En qu proporcin se queda el frmaco en la sangre y en cul se va a los tejidos? Qu tiempo permanece en el organismo? Cada cundo se debe administrar? Debe reducirse las dosis para evitar que se acumulen? Con qu velocidad se elimina? Cuando un frmaco se administra en el alimento para aves, se debe considerar que su desplazamiento, una vez absorbido, se realizar nicamente en la fase fluida de cada individuo. Por lo tanto, si el ave pesa 700 g tendr 35 ml de plasma (4-6% de su peso); 112 ml de lquido intersticial (15-18% de su peso) y 350 ml de fluido intracelular (45-50%). Por lo tanto, aun si el 100% de un medicamento se absorbiera del tubo digestivo y se midiera inmediatamente la concentracin, tendramos que considerar que si an no sale de la sangre, la relacin de la dosis administrada entre la concentracin obtenida nos debe dar como resultado el volumen total de plasma. La relacin se expresa as:

Volumen de plasma total = Dt* /[ ] pl to Dt* = dosis total considerando un 100% de absorcin. [ ] pl = concentracin en plasma. to = al tiempo cero terico (valor terico que considera 100% de absorcin y cero distribucin). Pero los medicamentos tienden a salir de la circulacin (compartimiento central) casi desde que llegan a ella. Esto es, se distribuyen fuera de la circulacin a un compartimiento perifrico. As, si utilizamos la relacin anterior tendremos un valor conocido como volumen aparente de distribucin, o lo que es lo mismo: La cantidad de fluido no plasmtico necesario para diluir al frmaco a la misma concentracin que la del plasma.

El valor obtenido no es un volumen de fluidos estrictamente real en muchos de los casos; es una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad del frmaco en el organismo con la que se encuentra en el plasma. Esto se ha convertido en un mtodo usual para evaluar el comportamiento de un medicamento. La relacin quedara de la siguiente manera para el denominado volumen aparente de distribucin central: Vdc = Dt [ ]pl to

Al transcurrir el tiempo y cuando la concentracin disminuya, aumentarn los litros del Vdc, de manera que el equilibrio hipottico del frmaco entre el plasma y el resto del organismo, (Vd c) ser distinto. En ocasiones el resultado indicar que el medicamento requerir toda el agua intersticial y gran parte de la celular para diluirse a la misma concentracin que la del plasma, o sea: Habr difundido hasta el espacio intracelular o bien, si no se ha elegido el momento del equilibrio adecuadamente y se requiere toda el agua intersticial, gran parte de la celular y algo ms para diluirse a la misma concentracin que la del plasma: Se corre el peligro de sobrestimar el valor del Vdc ya que la fase de eliminacin est avanzada As, si el valor del Vdc es superior al peso total del ave, puede significar una distribucin excepcional, el secuestro de un frmaco en algn rgano o tejido, o bien que se ha excretado. Para calcular el volumen de distribucin de un medicamento considerando toda la fase de distribucin, se recurre a la graficacin de las concentraciones plasmticas en el tiempo, como se muestra en la figura 1.5. Para fines de clculo, es ms simple trabajar con una recta que con una curva, por lo que se acostumbra manejar relaciones semilogartmicas en farmacocintica. Utilizando una relacin como la que aparece en la figura 1.5 se puede obtener lo que se conoce como volumen de distribucin rea (VdAUC) cuyas unidades son litros/Kg y que al igual que en el caso anterior, representa una constante de proporcionalidad y no un dato de valor absoluto; de hecho su valor ms tangible depende de su comparacin con otros VdAUC en la misma especie.

Las siglas AUC representan el rea bajo la curva de concentracin -tiempo, que es proporcional a la exposicin sistmica al frmaco, la cual es calculada por medio de un mtodo trapez oidal, con extrapolacin a un tiempo infinito. Por s misma, la AUC es de poca relevancia. Sin embargo es de gran importancia cuando se le compara con las AUC de anlogos y para otros clculos farmacocinticos, y considerando esta rea se puede obtener el Vd AUC con la siguiente ecuacin: VdAUC = Log Co AUC( ) Co=Concentracin mxima extrapolada al tiempo 0. AUC= rea bajo la curva de concentracin-tiempo. = tangente del ngulo de la curva. En el caso de la figura 1.5 se asume que un frmaco se aplic va IV y se distribuy homogneamente en el organismo siguiendo un modelo de un compartimiento. No obstante, la mayora de los frmacos en avicultura siguen un modelo de 2 compartimientos que se representa de la forma ejemplificada en la figura 1.6. Para el caso de una cintica de 2 compartimientos se utiliza una ecuacin distinta para el clculo Vd AUC, as: VdAUC = log Co (A/ + B/ ) donde A y el ngulo se derivan de la fase de distribucin mediante el uso de recprocos.

Vida media La vida media plasmtica de eliminacin (T 1/2 )1 se puede calcular extrapolando las concentraciones de un nmero o punto determinado y su mitad, al eje de las X, donde se ha graficado el tiempo. Evidentemente, en el caso de la cintica en 2 compartimientos, habr una vida media para la fase de distribucin y otra para la fase de eliminacin. Cuando se multiplica el valor de la T1/2 de un medicamento por 10, se sabr el tiempo en que se elimina del organismo el 99.99% del frmaco. Al mismo tiempo este valor indica que el frmaco se debe redosificar antes de las 10 T 1/2s , si se quieren asegurar niveles teraputicos por ms tiempo. Por ejemplo, la amikacina, un aminoglicsido de elevada potencia y que genera pocas resistencias bacterianas, tiene una T1/2 de 1.44 h, por lo tanto, se le debe redosificar antes de que llegue a la T 1/2 nmero 10 (o sea antes de las 14.4 h); por ejemplo a las 12 h. Por cierto, la dosis recomendada flucta entre 15 y 40 mg/kg. De hecho se utiliza para la mayora de los casos el valor de T 1/2 x 20 para obtener una idea aproximada del tiempo de eliminacin de residuos. Esto no se aplica a algunos medicamentos como los aminoglicsidos, que se fijan a rin y son eliminados posteriormente de las clulas de los tbulos convolutados distales lentamente. Tampoco se aplica esta regla a la eliminacin de la mayora de los medicamentos que se depositan en huevo, ya que se ha demostrado que se acumulan en la yema en formacin y das despus o incluso semanas siguen apareciendo en el huevo ya formado. A pesar de lo que se diga en algunas publicaciones, casi todos los medicamentos aplicados a aves en postura generan residuos en el huevo incluyendo los -lactmicos. Pero el da de medicacin no dejar residuos en el huevo ya formado. Es importante sealar todos los datos que podemos derivar de estas simples operaciones y grficas. Por ejemplo: es posible

definir ahora si el frmaco se distribuye rpida y homogneamente (cintica de un compartimiento, caracterstica de antibacterianos altamente liposolubles v.g. tianfenicol, florfenicol) o bien, se acumula primero en ciertos rganos y luego se distribuye a otros tejidos (cintica de dos compartimientos que muestra la gran mayora de los antimicrobianos). Tenemos una idea de si nuestro frmaco se queda preferentemente en la sangre o si se va a los tejidos, dato que ste puede ser vital si se trata de usar un antibacteriano para una infeccin que se aloja en la sangre (Vd bajo) o para una infeccin en las estructuras menos irrigadas (Vd elevado). Sabemos adems por su pH y su pKa en qu tejidos tender a concentrarse. Por referencia a la grfica sabremos el momento en el que se debe readministrar el medicamento para que los niveles sricos o tisulares (dependiendo de la grfica) no desciendan del nivel que se haya fijado como meta. Generalmente esto se establece considerando la concentracin mnima inhibitoria de un antibacteriano. Se considera como requisito mnimo que para que un antimicrobiano sea eficaz debe por lo menos lograr el doble de la CMI, por lo menos la mitad del tiempo entre redosificaciones. En la figura 1.7 se presentan tres frmacos de los cuales slo uno de ellos cumple con este precepto.

Adems de estos datos, tambin se puede deducir la velocidad de depuracin (Cl B)2 de la de la sangre, lo que se obtiene as: Cl = VdAUC x

Este dato nos indica los mililitros que cada minuto quedan libres del frmaco por Kg de peso del pollo (ml/min/Kg), lo que nos da una idea bien definida de la permeabilidad o fijacin del frmaco al ave, dato bsico para estimar si su permanencia en el organismo es prolongada o efmera. Por otro lado, es importante sealar que estos datos representan slo una pequea parte del conocimiento acerca de un medicamento. Se requiere saber su comportamiento a nivel de rganos excretores, si su tendencia es acumulativa, si acta in vivo al igual que in vitro, si hay alguna forma de biotransformacin, si el medicamento genera resistencias bacterianas, si stas estn mediadas por plsmidos, si existen sinergias o antagonismos con otros antibacteria nos, cmo los afecta el medio acuoso, la dureza del agua, etc. Para dosificaciones repetidas se presentan dos alternativas bsicas ya mencionadas de cintica; la de primer orden y la de orden cero. En el primer caso la dosificacin repetida a intervalos preestablecidos con base en la concentracin teraputica, da lugar a una elevacin de las concentraciones sanguneas y tisulares hasta un punto en el que se considera que ha llegado al equilibrio (steady state = estado estable) (ss)3. Ese mismo equilibrio, pero a una concentracin ligeramente ms elevada y de manera ms rpida, se obtiene aplicando un frmaco a dosis teraputicas, pero con intervalos entre dosis ms cortos. Esta prctica resulta til para infecciones severas. Por ejemplo, en la figura 1.8 se presenta el valor de repetir a intervalos ms cortos la dosis de furaltadona, lo que evitar la toxicidad al aplicar una dosis elevada de un frmaco.

Esta prctica no se puede extrapolar a frmacos de orden cero, ya que su tendencia es a acumularse. En este caso no se obtiene ss y habr toxicidad y persistencia de residuos. Afortunadamente, la mayora de los frmacos tienen una cintica de primer orden. El volumen de distribucin al momento ss ser ligeramente mayor que el Vd AUC si el intervalo de dosificacin se sita antes de que se excrete el 99.99% del frmaco, esto es, antes de 10 vidas medias. Distribucin Para definir el comportamiento de los frmacos en el organismo, debern contemplarse tambin algunos puntos de inters durante la fase de eliminacin, misma que ocurre, como ya hemos visto, durante la distribucin, la cual se debe a: - La liposolubilidad del frmaco - El grado de perfusin sangunea de un rgano o tejido - La unin del medicamento a protenas plasmticas y otras protenas en el organismo - La afinidad especfica de un frmaco por un tejido, fluido o compuesto; v.g., las tetraciclinas por iones de calcio. La unin a protenas sanguneas o de otra ndole, limita la distribucin y slo el frmaco libre tiene o ejerce su efecto farmacolgico. Sin embargo, esta unin es, por lo general, dbil y se mantiene en un porcentaje determinado. De tal suerte que un frmaco que se une en un 70% a una protena, lo har siempre a este porcentaje, ya sea que se apliquen 5, 50, 500 mg del mismo y por lo tanto dicha unin porcentual se mantendr durante todo el tiempo que el frmaco permanezca en el organismo. En mamferos la principal protena ligadora es la albmina con ligaduras para cidos grasos, cobre, nitrgeno, antibiticos, etc. Tambin la bilirrubina y aun los eritrocitos pueden unirse a los frmacos. Otras protenas plasmticas que se unen con los medicamentos en una proporcin cuantitativa menor son las lipoprotenas, diversas glicoprotenas, las globulinas como la transcortina que transporta corticosteroides y la tiroglobulina que transporta T4. Evidentemente, una de las razones para explicar la mayor concentracin de un frmaco en un sitio puede ser debido al aumento de la protena en dichos fluidos y por las caractersticas de pH de dicho espacio. Metabolismo Muchos de los medicamentos que se administran en aves sufren un proceso de cambio llamado biotransformacin y se refiere a la modificacin de la sustancia de liposoluble a hidrosoluble para que se facilite su excrecin, aunque no en todos los casos sucede esto. La biotransformacin ocurre principalmente en el hgado y, dentro de ste, en los microsomas (parte del sistema retculo-endoplsmico liso de los hepatocitos formados artificialmente por ultracentrifugacin a 100,000 rpm). Sin embargo, puede haber biotransformacin extraheptica. Para que un frmaco se biotransforme, generalmente debe ser liposoluble (de otra forma no entra al hepatocito). La biotransformacin puede: Generar un frmaco ms activo Dar lugar a un frmaco inactivo Dar lugar a un frmaco ms hidrosoluble pero igualmente activo Para distinguir los efectos de la biotransformacin se le ha dividido en 2 tipos: Reacciones de fase I y reacciones de fase II o bien procesos no sintticos y procesos sintticos, respectivamente. Casi siempre, pero no invariablemente, los procesos I preceden

a los II. Frmaco Metabolitos Productos conjugados

Fase I: Esta se puede realizar con 3 reacciones bsicas: Oxidacin: consiste en la adicin de oxgeno al frmaco, como tal o como hidroxilo. Requiere NADP reducida, oxgeno atmosfrico, mixto-oxidasas y una hemoprotena denominada P-450 por su pico de absorbancia al mezclarse con monxido de carbono en 450 nm. Reduccin: consiste en agregar iones H+ a radicales libres como los grupos amino (nitroreduccin y azoreduccin). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa. Hidrlisis: es un mecanismo poco utilizado por la naturaleza para la biotransformacin. Fase II: Comprende reacciones de conjugacin que se llevan a cabo en los grupos oxidados o reducidos de la fase I. Las reacciones son: Glucoronidacin (conjugacin cido glucurnico). Con aminocidos como la glicina, la glutamina. Las aves son deficientes en este sistema. Acetilacin con acetatos, como las sulfonamidas en los mamferos. Metilacin mediante aminocidos donadores de grupos metilo. Sulfatacin, utilizando nucletidos fosforados como el 3fosfoadenosn 5fosfosulfato y una sulfotransferasa, fcilmente saturable. Formacin de cido mercaptrico va reaccin con cistena. En el cuadro 1.3 se presentan algunos ejemplos de biotransformacin segn el grupo funcional del medicamento. Excrecin La mayora de los frmacos son eliminados por medio de una combinacin de procesos de biotransformacin y excrecin. La biotransformacin principalmente aumenta la hidrosolubilidad para que los metabolitos sean fcilmente desechados, los frmacos polares y de baja solubilidad lipdica son ms fcilmente eliminados. Dentro de estos procesos se considera al rin como el principal rgano de excrecin, aunque algunos metabolitos son eliminados por medio de la bilis. El hgado, la saliva, el huevo y los pulmones constituyen los medios y rutas no renales de excrecin. La excrecin es un proceso de primer orden excepto en situaciones en las cuales las concentraciones plasmticas de el frmaco exceden la capacidad del mecanismo de transporte, en los cuales este proceso obedece a una cintica de orden cero hasta el momento en el cual la concentracin declina a niveles en los cuales el sistema ya no est saturado y la excrecin se vuelve de primer orden. La eliminacin de un frmaco est determinada por diversos factores entre los cuales se pueden mencionar su unin a protenas plasmticas, grado de perfusin de los rganos de los que se va excretar, actividad de las enzimas de biotransformacin y la eficacia renal o de los rganos involucrados en la eliminacin. En el caso de la excrecin en bilis se puede llegar a dar una circulacin enteroheptica en la cual, posterior a la excrecin biliar, se da una reabsorcin en el intestino; cuando una fraccin significativa del frmaco entra a este tipo de circulacin se producen cambios importantes en los procesos de excrecin de los frmacos, generalmente ste y sus metabolitos se remueven gradualmente del organismo por excrecin renal. La recirculacin enteroheptica incrementa la vida media del frmaco y los tiempos de eliminacin mediante la excrecin renal . Ejemplos de frmacos que sean reciclados por este sistema son la oxitetraciclina, clortetraciclina y josamicina, entre otros. Este efecto no mejora su accin a nivel respiratorio. La vida media de eliminacin de un frmaco (t1/2 mitad de la frmaco y se expresa como t1/2 = 0.693/ ) se define como el tiempo requerido para que el organismo elimine la

donde es la constante de eliminacin del frmaco y corresponde al ngulo de la curva de eliminacin; valores altos de b indican vidas medias cortas y por lo tanto una eliminacin rpida; la t 1/2 de la enrofloxacina en aves es en promedio de 6-7 h, 1/2 mientras que la t de la ampicilina es de 30-120 min, lo cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina es mayor al de la segunda. Cuando los frmacos tienen una absorcin GI rpida, la t 1/2 es independiente de la ruta, sin embargo la t1/2 correcta en la evaluacin de un frmaco es por va IV. Analicemos un ejemplo que ilustre el valor de la t1/2 de los frmacos. La presentacin farmacutica de 5 partes de sulfa y 1 de trimetoprim en todas las presentaciones veterinarias proviene de una extrapolacin directa de lo que se utiliza en medicina humana, en la cual se han realizado estudios que validan la existencia de la sinergia in vivo en virtud de que tanto la sulfonamida elegida (sulfametoxasol) como el trimetoprim tienen un comportamiento farmacocintico muy similar, con vida media de eliminacin (t1/2 ) de 10 h. En contraste, la t1/2 del trimetoprim en pollo

de engorda flucta entre 1 y 2 h; de tal suerte, cuando se aplica una sulfonamida con trimetoprim es factible suponer que la buscada sinergia solamente ocurra en una fraccin inicial del tiempo en el que coincidan las proporciones adecuadas de los frmacos en plasma y tejidos y que pasado este momento terico los efectos antibacterianos ya no sean sinrgicos y, por lo tanto, 20 veces inferiores en potencia antibacteriana. GLOSARIO: T1/2 = Vida media de eliminacin en la fase de postdistribucin. 10 T1/2 significan la eliminacin plasmtica del 99,99% del frmaco y 20 T1/2 significan la eliminacin terica de residuos (excepto cuando hay fijacin a tejidos; vg. aminoglicsidos; ampicilina y amoxicilina en yema de huevo). F = Biodisponibilidad oral de un frmaco: F = AUC oral/AUC iv x 100. Cantidad del frmaco aplicado por va oral que alcanza la circulacin sistmica (AUC = rea bajo la curva de concentracin plasmtica vs tiempo). Tmax = Tiempo en el que se llega a la concentracin plasmtica ms elevada despus de su aplicacin oral o IM. Cpmax = Concentracin plasmtica ms elevada despus de su aplicacin oral o intramuscular. Retiro de rastro = Tiempo necesario para llegar al nivel mximo permisible de consumo diario admisible a nivel mundial, establecido por el Codex Alimentarius de la Organizacin de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentacin (FAO). FORMA QUMICA / ESTABILIDAD: El parntesis (por ej: 1:1.08) indica la variacin en peso entre la base y la sal. El pKa indica la constante de disociacin que permite calcular la cantidad de frmaco en un sitio especfico con la frmula: 1 + 10 (pKa pHx) Rx/y = 1 + 10 (pKa pHy)

Para bases

1 + 10 (pHx pKa) Para cidos Rx/y = 1 + 10 (pHy pKa) Por ejemplo: para tiamulina la distribucin entre plasma (pHy) y pulmn infectado (pHx) ser: 1 + 10 (pKa pHx) Rx/y = 1 + 10 (pKa pHy) 1 + 10 (7,6 6,9) Rx/y = 1 + 10 (7,6 7,4) 1 + 10 0,7 Rx/y = 1 + 10 0,2 1 + 20,13 Rx/y = 1 + 12,21 = 1.73 Rx/y = 1,73 veces ms en pulmn que en plasma. Si la Cp max es 2 g/mL, entonces habr 3,46 g/mL de tiamulina en fluidos de pulmn.

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