2013-I

USMP MH

EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

SEMINARIO

GENTICA DEL CNCER 1. Resumen A lo largo de la vida, las clulas pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposicin a agentes qumicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayora de esas alteraciones genticas, no tienen repercusiones futuras, a veces estas mutaciones producen alteraciones en la maquinaria gentica que conducen a la clula y a sus descendientes a una proliferacin descontrolada. El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de clulas con anomalas en su material gentico. Las clulas aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetan las anomalas en su descendencia. La carcinognesis es un proceso complejo en el que se piensa que estn implicados numerosos genes. Existen determinados genes cuya expresin conduce en un momento dado, generalmente a travs de la sntesis enzimtica, a la supervivencia o muerte celular. Los genes cuya expresin promueven la supervivencia y la proliferacin celular se denominan oncogenes, y aquellos que la inhiben e inducen la apoptosis se les denominan genes supresores (figura 1). En la actualidad se conocen decenas de genes diferentes, que estn asociados a tipos tumorales especficos. Aunque los oncogenes son fundamentales en este proceso, slo se han detectado en un 15-30% de los tumores humanos. Sin embargo, las alteraciones en los genes supresores son muy frecuentes. De hecho el 50% de los tumores muestran alteraciones de p53. El ciclo celular est regulado por factores externos que se unen a receptores celulares especficos, dando lugar a la "transduccin de la seal", mediante la cual se activan determinadas protenas nucleares. Las mutaciones que modifiquen la expresin de una o ms de estas protenas, alterarn el ciclo celular favoreciendo la carcinognesis.

Figura 1. Relacin de p53 con genes reguladores de apoptosis y proliferacin celular. 2. Oncogenes 2.1 Proto-oncogenes Y Oncogenes Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulacin. En principio, el trmino proto-oncogn puede ser confuso, ya que implica de forma errnea que estos genes existen con el nico fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su
1

2013-I

USMP MH

EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

SEMINARIO

funcin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes. Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o la invasividad tumoral. La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el virus del papiloma humano y cncer de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, entre otros. Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de una protena dada y esta ejerza su accin promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que estn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podra producir la protena supresora normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los ltimos oncogenes recesivos. 2.2 Mecanismos De Activacin Oncognica El paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos: - Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA. - Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T. - Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms habitualmente implicados en la carcinognesis. - Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del husped. 2.3 Tipos De Oncogenes - Retrovirales: En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previa conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la insercin del provirus, adems, modifica la expresin de la regin del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un proto-oncogn, la insercin puede condicionar cambios en la expresin del mismo, contribuyendo a la carcinognesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antgenos especficos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica glucoprotenas de la envuelta viral) y src (tirosn-kinasa). Este ltimo es el causante de la transformacin oncognica y su mecanismo de accin es la activacin de una protenkinasa y la transmisin de seales en la clula. Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV-1 asociado al sndrome leucemia/linfoma de clulas T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de clulas T. - Virus ADN: Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la protena E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica: los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma los papilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix , anorrectales, esfago y piel. - Oncogenes detectados por transferencia gnica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn implicados en la transduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el cncer de colon y pulmn. En este ltimo el K-ras es predictor del pronstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk que codifican receptores de factores de crecimiento, y tambin hst y ks3 que son factores de crecimiento fbroblstico. - Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas: Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas: Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que est presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11. En el 75% de los linfomas Burkitt se produce tambin una translocacin que contiene el oncogn c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las
2

2013-I

USMP MH

EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

SEMINARIO

translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la disregulacin de cmyc y el aumento de proliferacin celular. Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms (banda 13p, cromosoma 11). - Factores de crecimiento Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos estn: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el oncogn v-sis. Receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB. Receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms. Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk. Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales de replicacin celular. 2.4 Niveles De Actuacin De Los Oncogenes Los oncogenes codifican protenas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulacin de las rutas de sealizacin de la proliferacin celular. Esto es: - Como factores de crecimiento: En condiciones normales stos se unen a receptores en la membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmticas que transmiten y amplifican un estmulo al interior de la clula. Un ejemplo es el protooncogn c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitognico del tejido conectivo. Cuando c-sis est mutado se convierte en el oncogn v-sis, induciendo una proliferacin celular incontrolada. - Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los ms estudiados son los receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El receptor normal es una protena transmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se une el EGF a la porcin exterior del receptor. Esta activacin desencadena una serie de reacciones que culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un receptor que permanece activado sin que exista EGF, por lo que la clula es estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada. - Como transductores citoplasmticos de seales: La transmisin de la seal en el interior de la clula hasta el ncleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan protenas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrlisis de GTP. En esta cascada de reacciones van a intervenir, por tanto, distintas quinasas as como enzimas que generarn segundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos...). Las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs son protenas capaces de fosforilar otras protenas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo la transmisin de la seal al ncleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas fases del ciclo y promueven tambin la progresin del ciclo celular. Niveles elevados de ciclinas y/o sobreexpresin de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos. Diversas protenas como las derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actan como GTPasas bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas protenas (v-K-ras por ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrlisis de GTP. Numerosos tipos tumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras protenas que amplifican la seal hacia el ncleo son src y abl, cuyo oncogn activado estimula la proliferacin celular incontrolada. - Como factores de transcripcin: Estos actan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la proliferacin celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun. Algunos factores de transcripcin son SRF, SIS y NF-kB, que estn inactivos en las clulas quiescentes y tras la activacin mitgena se activan unindose a c-fos, c-jun y c-myc. La protena c-myc funciona como un factor de transcripcin que cuando est mutada (v-myc) se expresa sin control induciendo una proliferacin persistente. 3. Genes Supresores Ya hemos comentado que en la regulacin de la proliferacin celular intervienen genes que estimulan el proceso, denominados protooncogenes, y genes que controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo, a los que denominamos genes supresores. Los genes supresores inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una mutacin en estos genes, sus protenas no se expresan o dan lugar a protenas no funcionantes,
3

2013-I

USMP MH

EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

SEMINARIO

favoreciendo la aparicin del proceso de carcinognesis, al no existir un control de la proliferacin celular. Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncognica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulacin, producindose una proliferacin descontrolada que puede conducir a la formacin de tumores. Es decir, la alteracin se manifiesta con carcter recesivo. Tambin puede ser heredada esta alteracin en la lnea germinal, lo que explicara el carcter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que slo se necesita una mutacin en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad. Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresin de los genes supresores son similares a los descritos para los oncogenes. Son numerosos los genes oncosupresores estudiados, entre los ms conocidos tenemos p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1. 3.1 Gen Del Retinoblastoma Fue el primer gen en el que se descubri su relacin con el cncer. Este gen se encuentra en el cromosoma 13 banda q14. Codifica una protena nuclear, pRB, cuya funcin es la de bloquear el ciclo celular ante una lesin del DNA. pRB se une al factor de transcripcin E2F, impidiendo la progresin del ciclo celular. La actividad de pRB es dependiente de fosforilacin/defosforilacin, de manera que quinasas y ciclinas que activen su fosforilacin van a inhibir su funcin, mientras que los que inducen su defosforilacin van a favorecer su accin de bloqueo del ciclo celular. Entre los activadores de la fosforilacin de pRB estn los complejos ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2. Si se produce una mutacin en el gen RB (por mutacin puntual, por deleccin, por sustitucin) se favorecer la proliferacin incontrolada de la clula. No slo la mutacin provoca este efecto, sino que en presencia de infeccin viral por HPV, ste produce una protena, E7, que se une a la protena del gen RB bloqueando su unin a E2F, impidiendo tambin la detencin del ciclo celular en casos de alteracin del DNA. De esta manera, la clula continuar proliferando de manera incontrolada con un DNA alterado. La alteracin de la funcin de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma, tumores de vejiga, prstata, mama, microctico de pulmn, crvix y algunas leucemias. El porcentaje es diferente segn la localizacin tumoral, lo que nos indica que en algunos tumores en los que est presente casi en el 100% de los casos (retinoblastomas y microcticos) su papel es primordial, mientras que en otros en los que slo aparece en un 30% (mama, vejiga) la alteracin de la funcin de pRB es slo parte del complejo proceso de carcinognesis. 3.2 Gen P53 Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 banda 13, y codifica una protena nuclear de 53 Kd. La funcin del P53 en estado normal es la de regulacin del ciclo celular ante un dao del DNA, por lo que se le ha denominado "guardin del genoma". Cuando el DNA se daa, el P53 se acumula en el ncleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que se duplique el DNA e iniciar su reparacin. P53 va a inducir la sntesis de protenas inhibidoras de los complejos ciclinaCDKs, bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesin el ciclo contina, pero si no se repara se induce la apoptosis de la clula mediante la expresin de genes como bax. La alteracin de la protena P53 produce inestabilidad genmica, siendo las clulas incapaces de evitar la proliferacin o activar la apoptosis, cuando est comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones para completar la carcinognesis (figura 3). Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitucin, en las que se cambia un aminocido. El P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmn y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronstico y se suele relacionar con diseminacin y metstasis. La prdida de funcin de P53 tambin puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por inactivacin de la protena como en el carcinoma de cervix. En este ltimo, los virus HPV 16 y 18 producen la protena E6, que promueve la proteolisis de la protena P53 con prdida de la funcin de la misma. Mutaciones de la lnea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el sndrome de Li-Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herencia autosmica dominante. En este sndrome un alelo est inactivado en la lnea germinal, por lo que slo requiere una mutacin somtica en el alelo restante para que aparezca un tumor.

2013-I

USMP MH

EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

SEMINARIO

Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia gnica, se es el P53. Al no encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendra que introducir ese fragmento en las clulas del organismo, para que pueda realizar su funcin como regulador negativo de la proliferacin. Adems sirve como "dosmetro molecular" al observarse su mutacin tras la actuacin persistente de carcingenos.

Figura 3 3.3 Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cncer De Mama Y Ovario Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes: - BRCA-1: se localiza en el cromosoma 17q. Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan un riesgo elevado de padecer cncer de mama y tambin de ovario, sobre todo en relacin con edad precoz (45%) y con historia familiar (90% de los casos). No se detectan en cnceres de mama espordicos. En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cncer de prstata. - BRCA-2: localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los cnceres de mama de aparicin precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cncer de mama, aunque tiene menos relacin con el cncer de ovario que la alteracin de BRCA-1. La inhibicin de la expresin de dichos genes en lneas celulares sugiere su papel como genes supresores de tumores. 3.4 Gen Del Tumor De Wilms Este tumor peditrico afecta a 1/10.000 nios. Existen dos tipos: - WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalas genitourinarias. El gen responsable se encuentra en el cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos alelos. - WT-2: presenta anomalas en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado sndrome de BecwithWeidemann, que no tienen ninguno de los sntomas previos. Ambos genes se lesionan por delecciones. 3.5 Poliposis Colnica Adenomatosa Es una enfermedad que ocurre en 1/10.000 personas. El gen responsable es el APC, que se encuentra situado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como delecciones, sustituciones de aminocidos y prdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en distintos tejidos, pero slo produce tumores de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cncer de colon familiar.

2013-I

USMP MH

EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

SEMINARIO

3.6 Gen Mcc (mutated In Colon Cancer) Es un gen que se encuentra tambin en el cromosoma 5q21. Se han observado mutaciones en este gen en el cncer de colon espordico. 3.7 Gen Dcc (deleted In Colon Cancer) Este gen se encuentra en la banda 18q21. La protena que codifica el DCC tiene propiedades de adhesin celular, por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de adhesin y/o invasin. En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen prdidas allicas en la banda 18q21, asocindose en estos casos a una mayor tasa de metstasis y menor esperanza de vida. En estos casos se emplea una quimioterapia ms agresiva. Al tratarse de una deleccin del gen estos pacientes seran candidatos a terapia gnica incorporando la regin de DNA que falta. 3.8 Oncogenes Asociados A Neurofibromatosis En algunos casos el descubrimiento de genes relacionados con algn cncer ha servido para conocer el control normal del crecimiento celular. Un buen ejemplo es la neurofibromatosis tipo 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen. Se pudo descubrir as un gen en el cromosoma 17 q, que cuando mutaba produca un fenotipo clnico de manchas caf con leche, neurofibromas, ndulos de Lisch en el iris (hamartomas) y predisposicin para los neurofibrosarcomas, feocromocitoma y gliomas. La transmisin es autosmica dominante. El gen responsable se denomin NF-1 y su protena, la neurofibromina, es un regulador negativo del proto-oncogn ras. La neurofibromina es una protena activadora de la GTPasa que normalmente acta convirtiendo ras desde su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP). Cuando est alterada su funcin, se produce un crecimiento celular descontrolado, ya que ras queda en posicin de encendido (activa). La mutacin que se ha observado en NF1, es una mutacin dominante acompaada de la prdida del alelo que queda, similar a la observada en RB y algunos casos de P53. Si se produce la mutacin en ambos alelos del gen la clula comienza su crecimiento descontrolado. En la neurofibromatosis tipo 2 o bilateral del acstico, el gen responsable es el NF-2. Este gen se localiza en el cromosoma 22, y parece estar relacionado con la unin de protenas de membrana, siendo su funcin oncosupresora. En el 50% de los casos su alteracin se produce debido a la aparicin de nuevas mutaciones. Esta enfermedad tiene una transmisin autosmica dominante, con un 95% de probabilidad de desarrollar schwannomas bilaterales acsticos. Hormonas Y Cncer La primera evidencia cientfica que relacionaba cncer con hormonas fue obtenida por el cirujano escocs George Betason en 1898, cuando demostr que algunos cnceres inoperables detenan su progresin tras la ovariectoma quirrgica (Beatson, 1898). Pero es preciso constatar que el trmino hormona no sera introducido hasta 1921 por Bayliss y Starling para la Secretina, y que el trmino estrgeno sera introducido en 1935, por lo que Beaston se refiri nicamente a la dependencia ovrica del cncer de mama. Ahora sabemos que los cnceres relacionados con hormonas "clsicas", las segregadas por rganos especializados y que alcanzan sus clulas diana a travs de la sangre, constituyen una lista creciente: estrgenos en mama y endometrio; andrgenos en prstata; gonadotropinas en ovario y testculo; tiroestimulante en tiroides. Pero el concepto de hormona tambin ha evolucionado. Para la Endocrine Society, hormona es todo compuesto producido por clulas del organismo capaz de modificar la actividad de otras clulas distantes. Esta definicin incluye a los factores de crecimiento y las molculas implicadas en la respuesta celular a las mismas, cuyos mecanismos de accin no difieren de algunas hormonas clsicas. Si se utiliza esta interpretacin amplia del concepto de hormona, seguramente no habr ningn tipo de cncer que de alguna forma no est relacionado con las hormonas. Aqu nos referiremos nicamente a los cnceres dependientes de un grupo hormonal concreto, los estrgenos, y a su capacidad carcinognica sobre el epitelio mamario. Evidencias De Carcinognesis Por Estrgenos Existen varios tipos de evidencia de que los estrgenos son carcingenos: - Evidencia experimental: en 1938 LaCassagne demostr que era posible inducir carcinognesis mamaria en ratn macho mediante estradiol. Desde entonces se ha acumulado una impresionante cantidad de datos confirmatorios. - Evidencia epidemiolgica: las mujeres tratadas por con un estrgeno potente, el dietilestilbestrol, desarrollaron cncer de endometrio con mucha mayor frecuencia que las no tratadas. La concentracin elevada de estrgenos en sangre de participantes en una cohorte bien conocida de enfermeras tuvieron

2013-I

USMP MH

EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

SEMINARIO

cncer de mama al cabo de los aos con una frecuencia significativamente ms alta que las de concentracin normal de estradiol - Evidencia clnica: la supresin de la produccin de estrgenos -mediante ovariectoma quirrgica, supresin de la secrecin con anlogos de LH-RH o con inhibidores de aromatasa- o el bloqueo de su accin intracelular -mediante antiestrgenos- son tratamientos efectivos en la detencin de la evolucin del cncer de mama dependiente de estrgenos. - Los estrgenos como carcingenos La capacidad carcinognica de los estrgenos est relacionada con su potencial para la induccin de proliferacin celular en varias estirpes celulares. Esta capacidad es espectacular en el epitelio endometrial, -10 donde inyeccin de mnimas cantidades de estradiol -que producen concentraciones de 10 M - son suficientes para poner en marcha la maquinaria molecular de divisin celular. Pero es evidente que induccin de proliferacin no es equivalente a induccin de carcinognesis. De hecho, las clulas epiteliales mamarias -entre otras- se pasan toda la vida dividindose y entrando en apoptosis, sin que por ello se produzcan necesariamente tumores. El epitelio mamario tambin responde a los estrgenos, que provocan la entrada de algunas clulas en el ciclo de divisin celular. Esta diferencia de respuesta es seguramente debida a la desigual distribucin de los receptores de estrgenos (RE) en ambos tejidos. Los RE son intermediarios necesarios en la accin estrognica, pero varan ampliamente entre tejidos, e incluso entre clulas epiteliales del mismo tejido. La abundancia de RE asegura una mejor respuesta a los estrgenos en endometrio que en mama. Adems, los estrgenos seguramente encuentran ya sintetizados en el epitelio endometrial otros elementos importantes para el funcionamiento de la maquinaria de divisin celular. Desde los aos 70 sabemos que los cnceres de mama que son dependientes de estrgenos se caracterizan por tener una concentracin elevada de RE. Esta concentracin es significativamente ms elevada que en el epitelio mamario normal. Esta certeza conlleva a otra: seguramente los cnceres de mama dependientes de estrgenos se desarrollaron en clulas del epitelio mamario con mayor concentracin de RE. Es posible que en condiciones de baja estrogenicidad -despus de la menopausia el nivel plasmtico de estrgenos es muy bajo- algunas clulas del epitelio mamario mejor dotadas de RE adquieran ventaja proliferativa, o al menos de supervivencia en un medio pobre en estrgenos. Tambin es posible que las clulas que tengan mayor capacidad endgena de producir estradiol tengan ventaja proliferativa. En fin, uno puede imaginar que la coincidencia de varios factores que otorguen individualmente mnimas ventajas sobre las clulas circundantes, pero que en conjunto les proporcione la ventaja suficiente para proliferar ms rpidamente. Con todo, proliferar rpidamente impulsadas por el estradiol es lo que hacen las clulas endometriales normales. Pero el cncer de endometrio es una enfermedad bastante ms rara que el de mama. Esto nos lleva a concluir que hace falta que ocurran otras cosas en las clulas mamarias en divisin rpida impulsada por el estradiol para que se malignicen. Los cnceres de mama dependientes de estrgenos acumulan un conjunto bastante amplio de alteraciones genticas y desregulaciones funcionales cuando consideramos a diferentes pacientes. No obstante, estas alteraciones y disfunciones no siguen un patrn comn; ms bien parece que se acumulan aleatoriamente en el tumor de cada paciente. Por lo que hasta hoy sabemos, la malignizacin de las clulas mamarias tiene lugar como consecuencia de la proliferacin rpida impulsada por el estradiol. En tales condiciones, a las alteraciones genticas inducidas por agentes externos presentes en todas las clulas del organismo, se acumulan otras alteraciones genticas debidas a fallos en la duplicacin del ADN y en la correccin de dichos errores. Todas estas alteraciones inducidas y espontneas acaban por afectar a importantes genes reguladores. La consecuente aparicin de disfunciones gnicas y desregulaciones de procesos celulares bsicos da lugar a la aparicin de clulas malignas que escapan al control de los genes supresores. Estos principios son actualmente aceptados como los fundamentos de la carcinognesis mamaria dependiente de estrgenos.