Los Analgsicos Antiinflamatorios No Esteroideos

El temor de usar los analgsicos se basa en la falta de conocimiento de su estructura y funcin. Dr. Ruperto Martnez Mata

Autor: Dra. Alicia Kassian Rank Jefa del Centro Nacional de Capacitacin en Terapia del Dolor. Hospital General de Mxico.

os principios teraputicos para el manejo del dolor se dividen en farmacolgicos y no farmacolgicos, estos ltimos conocidos como tcnicas alternativas, entre los que se encuentran la electroterapia, la termoterapia, la acupuntura y la biorretroalimentacin. Aunque los segundos forman parte importante del abordaje integral del dolor, son los mtodos farmacolgicos los que ocupan el lugar primordial.

Bibliografa
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3.

Actualmente los analgsicos pueden clasificarse en tres grupos: 1) Opioides, que pertenecen al arsenal de agentes teraputicos ms eficaces en alivio del dolor; se denominan analgsicos centrales debido a que actan sobre los receptores del mismo nombre, localizados principalmente en el Sistema Nervioso Central (SNC). 2) Adyuvantes o frmacos coanalgsicos, que agrupan a varias drogas a las que en sentido farmacolgico no se les considera como verdaderos analgsicos pero que poseen la capacidad de mitigar algunos tipos de dolor ya sea solos o combinados con otros analgsicos.Antiguamente se especulaba que los coanalgsicos favorecan el alivio del dolor solamente por sus acciones sobre la percepcin del dolor y los factores emocionales que lo acompaan; an ahora no hay certeza respecto al mecanismo de accin especfico de cada frmaco coanalgsico. Se sabe que algunos potencializan el efecto de los opiceos, mientras que otros bloquean la actividad espontnea de los nociceptores aferentes primarios lesionados; dentro de este grupo estn los antidepresivos,anticonvulsivos,corticosteroides,neurolpticos, ansiolticos y psicoestimulantes. 3) Analgsicos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs), que es el grupo ms importante de frmacos utilizados en el abordaje del dolor y a los cuales haremos referencia a continuacin.2,3 Los Analgsicos Antiinflamatorios No Esteroideos son sustancias heterogneas, no siempre relacionadas qumicamente, que se agrupan en

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DOLOR

DORIXINA

Estmulo Fisiolgico

Estmulo Inflamatorio

Plaqueta

Citoproteccin Gstrica

Flujo Renal

Inflamacin

Tromboxanos TXA2

Prostaglandinas PG12

Prostaglandinas PGE2

Proteasas

Mediadores Inflamatorios

Prostaglandinas

COX-1 CONSTITUTIVA
Figura I.

COX-2 INDUCIBLE

funcin de sus acciones farmacolgicas. Conocidos por sus siglas como AINEs, han sido empleados desde la antigedad en forma de infusiones derivadas de la corteza de sauce para aliviar el dolor y la fiebre, no obstante, fue hasta principios del siglo XIX cuando se identific el compuesto activo (cido acetilsaliclico). El trmino de Analgsico Antiinflamatorio No Esteroideo se utiliz inicialmente para designar a la fenilbutazona, en 1949, despuntando as la era de los AINEs.4,5 Este grupo de medicamentos se indica en el tratamiento del dolor agudo y crnico, particularmente el dolor secundario a cirugas, trauma o enfermedades articulares. Se caracteriza por compartir en diversos grados, propiedades analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas, con excepcin del acetaminofn, el cual no posee esta ltima propiedad, por lo que algunos autores lo clasifican como Analgsico No Opioide.5 Los AINEs tienen

un mecanismo de accin comn relacionado con su capacidad para inhibir la produccin de prostaglandinas. Ante la presencia de dao tisular, y como consecuencia de la lesin celular, los fosfolpidos de la membrana son liberados; posteriormente una fosfolipasa los transformar en cido araquidnico, el cual ser convertido por accin enzimtica en prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos). stos actan como mediadores en la transmisin de dolor, a los que se suma la liberacin de potasio y bradicinina. Adems de ser mediadoras del dolor, las prostaglandinas estn involucradas en varios mecanismos fisiolgicos; por s mismas no inducen dolor ni edema, pero contribuyen a perpetuarlo a travs del aumento de la sensibilizacin de las terminaciones aferentes y la activacin de receptores especficos en diversos sitios como vasos sanguneos y nervios perifricos. Esta transformacin se lleva a

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cabo gracias a la enzima conocida como ciclooxigenasa (COX), que ayuda a la transformacin del cido araquidnico en los endoperxidos antes mencionados.1,10 Uno de los descubrimientos ms importantes relacionados con el dolor y la inflamacin es el de dos isoformas diferentes de ciclooxigenasas, la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2). En general, la COX-1 se considera una enzima constitutiva involucrada preferentemente con acciones fisiolgicas como el mantenimiento de la proteccin gstrica y del flujo renal y otros procesos homeostticos a travs de sus acciones sobre la agregacin plaquetaria, la migracin de neutrfilos y el endotelio vascular. La COX-2, por el contrario, es una isoenzima inducida por los mediadores de la inflamacin en condiciones patolgicas, produciendo prostaglandinas como parte del proceso inflamatorio, es decir, aparentemente en condiciones fisiolgicas no hay produccin de COX-2 (presente slo en caso de lesin tisular). Sin embargo, esta divisin funcional no es tan sencilla como aparenta, ya que la COX-2 es constitutiva de varios tejidos y est relacionada con funciones fisiolgicas en algunos sistemas, por ejemplo, la autorregulacin de la arteria aferente de la mdula renal, la contractilidad de las vas respiratorias y los procesos de ovulacin y fertilizacin humanas. El hecho de que la COX-1 produzca algunas prostaglandinas que contribuyen a la inflamacin, ha llevado a los investigadores a estudiar la presencia de una tercera isoenzima (COX-3) que pudiera explicar las acciones que no se vinculan con ninguna de las dos COX conocidas, sin que hasta el momento haya certeza de su existencia.5,6 Segn lo anterior, el analgsico ideal sera aquel que lograra un equilibrio entre la inhibicin de la COX-1 y la COX-2 para alcanzar un efecto analgsico y antiinflamatorio seguro, por lo que

conceptos como el de quilaridad (empleo de enantimeros y prodrogas) y selectividad han adquirido gran relevancia al tratar de demostrar una correlacin efectiva entre la selectividad a la COX-2 y su perfil de seguridad.5 Los primeros AINEs que se comercializaron comparten los mismos mecanismos de accin y los efectos adversos potenciales resultado de sus acciones no selectivas sobre la COX. Con el descubrimiento de la presencia de dos isoformas, esta enzima cambi el curso de las investigaciones farmacolgicas sobre los AINEs y puso nfasis en hallar drogas con accin predominante o selectiva sobre COX-2, en un esfuerzo por evitar la inhibicin. Entre las drogas de reciente creacin se hallan las que poseen accin preferencial y las altamente selectivas de la COX-2, como meloxicam,aceclofenaco y loxoprofeno en el primer grupo, y los conocidos como COXibs (celecoxib, rofecoxib etoricoxib y valdecoxib). La accin analgsica de los AINEs presenta un mecanismo preferentemente perifrico que, al inhibir la sntesis de prostaglandinas, impide la sensibilizacin de los nociceptores aferentes primarios. Es evidente que esto contribuye a la actividad antiinflamatoria y se suma a otros mecanismos, por ejemplo, la inhibicin de procesos asociados a la lesin de la membrana celular (como la liberacin de potasio) y la disminucin de la accin de determinadas clulas implicadas en el proceso inflamatorio (como la migracin de neutrfilos, macrfagos y linfocitos, y evita la agregacin de los mismos y reduce, por lo tanto, la produccin de radicales libres de oxgeno relacionados con la perpetuacin de la inflamacin).1,6,8 Aunque la inhibicin de la produccin de prostaglandinas es el mecanismo de accin ms aceptado de los AINEs, la variacin en el grado de su actividad analgsica, antiinflamatoria y antipirtica se debe a mecanismos ms especficos, entre los cuales se han propuesto

DOLOR

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Cuadro 1.
SAL ACTIVA cido acetilsaliclico Diflunisal Acetaminofn Metamizol Oxifenilbutazona Indometacina Sulindaco Acemetazina Ac . Mefenmico Ac . Meclofenmico Etofenamato Clonisinato de lisina Ketorolaco Etolodaco Tolmetn Napr oxn Ketoprofn Ac . Tiaprofenico Loxoprofeno Ibuprofeno Flubiprofn F enoprofn Fenbufn Pir oxicam Tenoxicam Meloxicam Nimesulide Namubetona Celecoxib Rofecoxib Etoricoxib Diclofenaco Aceclofenaco ANG 3+ 3+ 3+ 5+ 3+ 3+ 3+ 3+ 4+ 3+ 3+ 4-5+ 5+ 2+ 3+ 3+ 4+ 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 4+ 4+ 4+ 4+ ANT 4+ 4+ 0 >4 grs 5+ 5+ 4+ 4+ 2+ 4+ 4+ 2+ 2+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 3+ 4+ 3+ 3+ 4+ 4+ 1+ 3+ 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 5+ 4+ ANP 4+ 1+ 3+ 5+ 1+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 2+ 2+ 1+ 3+ 2+ 1+ 2+ 2+ 3+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 3+ 1* 1+ 1+ 1+ 3+ 1+ GI 4+ 3+ 1+ 1+ 5+ 4-5+ 3+ 2-3+ 4+ 4+ 2+ 2+ 5+ 3-4+ 3+ 4+ 3+ 4+ 1+ 2+ 2+ 3+ 3+ 4+ 3+ 2+ 2+ 4* 1+ 1+ 1+ 3+ 3+ RN DD 2+ 2+ 1+DD 4+ 4-5+ 2+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 5+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 2+ 2* 1+ 3+ 4+ 2+ 2+ AAP 5+ 3+ 1+ 1+ 3+ 3+ 3+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 4+ 3+ 3+ 3+ 1+ 4+ 1+ 3+ 2+ 3+ 2+ 2+ 3+ 3+ 4+ 2* 1+ 1+ 1+ 2+ 3+ HP DD 2+ 4+DD 2+DD 3+ 4+ 4+ 3+ 4+ 3+ 4+ ? 4+ 3+ 2+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 1+ 4+ 4+ 5+ 4+ 4+ 3+ 4+ 3+ 1+ 1+ 3+ 2+ URS >5 gr 4+ 0 0 4+ 2+ ? ? 0 ? 0 0 0 ? 0 0 ? 0 0 0 0 0 0 1+ 1+ 0 0 0 0 0 0 0+ 2+ TP 50-90% 99% 10% 54% 98% 99% 93% 90% 95% 95% 94% 98% 99% 90% 99% 99% 99% 99% 97% 99% 99% 99% 98% 99% 99% 99% 96% 99% 90% 90% 90% 99% 99% UP 50-90% 99% 10% 54% 98% 99% 93% 90% 95% 95% 94% 98% 99% 90% 99% 99% 99% 99% 97% 99% 99% 99% 98% 99% 99% 99% 96% 99% 90% 90% 90% 99% 99%

ANG=Analgesia RN=Efectos Renales TP=Tiempo Protrombina AGR=Agranulocitosis ANT=Antiinflamatorio AAP=Antiagregacin Plaquetaria HPSB=Hipersensibilidad ANP=Antipirtico HP=Efecto Heptico UP=Unin a Protena IC=Insuficiencia Cardiaca GI=Efectos Gstricos URS=Efecto Uricosrico SNC=Efectos sobre SNC IR=Insuficiencia Renal

los siguientes: interferencia con la activacin de los neutrfilos, estimulacin de la va del xido ntrico (GMPc), disminucin de la actividad adrenrgica, inhibicin de la produccin de citocinas, aumento en la liberacin de encefalinas endgenas, inhibicin de la activacin del receptor e interferencia sobre la liberacin de serotonina.9,6 Hoy en da existen varias teoras relacionadas con el mecanismo de accin central de los AINEs; algunos estudios han demostrado que stos tambin poseen acciones sobre el SNC, no slo a nivel de la mdula espinal sino en sitios como la sustancia gris periacueductal.1,9 (Figura 1) Los AINEs muestran caractersticas farmacocinticas muy similares; por ser cidos dbiles en general se absorben rpidamente despus de su administracin oral predomi-

nantemente en intestino delgado, pero tambin tienen buena absorcin rectal, parenteral y tpica. La ms empleada es la va oral, la rectal es utilizada ampliamente en nios, y la va parenteral se recomienda en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.4,11 Su distribucin tisular es escasa y todos se unen ampliamente a protenas en una cifra superior a 90 por ciento, lo cual impide que se combinen entre s, ya que de hacerlo aumentaran sus efectos txicos sin lograr sinergia en su efecto analgsico, con excepcin del acetaminofn, que tiene una escasa unin a protenas. Debido a esta caracterstica, los AINEs poseen interacciones farmacolgicas con un gran nmero de medicamentos que presentan un alto grado de unin a protenas, entre ellos los hipoglucemiantes y los anticoa-

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SNC 3+DD 2+ 1+ 1+ 4+ 5+ 2+ 2+ 3+ 3+ 1+ 1+ 1+ 4+ 4+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ 2+ 3+ 4+ 4+ 4+ 3+ 2+ 4+ 1+ 1+ 1+ 2+ 3+

AGR ? ? 1+ 4+ 5+ 3+ 2+ ? 4+ 4+ 1+ ? ? ? ? 2+ 3+ 3+ ? 2+ 1+ 3+ 3+ 3+ 2+ ? ? ? ? ? ? 3+ 3+

HPSB 5+ 3+ 1+ 4+ 4+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 2+ 1+ 2+ 4+ 4+ 3+ 2+ 3+ ? 2+ 3+ 4+ 4+ 5+ 4+ 3+ 2+ 4+ 2+ 1+ 1* 1+ 3+

HPSB 5+ 3+ 1+ 4+ 4+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 2+ 1+ 2+ 4+ 4+ 3+ 2+ 3+ ? 2+ 3+ 4+ 4+ 5+ 4+ 3+ 2+ 4+ 2+ 1+ 1* 1+ 3+

CONTRAINDICACIONES Asma,rinitis,hematolgicos Asma,hematolgicos Hepatopatas,porfiria Alergia,rinitis IC, IR IC, IR Asma y hepatopata Hepatopatas Hematolgicos y hepticos Hematolgicos y hepticos Hepatopatas IC, IR,hipotensin Hepatopatas Lupus eritematoso Hematolgicos,cistitis IR,IH,mieloma Alergias Alergias Alergias Hematolgicos,hepticos Alergias Hematolgicos,hepticos Asma Hepatopatas IC, IR IC, IR Hepatopatas Embarazo

OBSER VA CIONES Ototoxicidad,alt.Ac-base, prob. hipoglicemia No ms de 1500 mg/da Puede combinarse con otro AINE Antiespasmoltico, admn. IV slo en infusin No admn. + 8 das, trombocitopenia Antiespasmdico, antitrmico oncolgico Colestasis y meningitis asptica Anemia hemoltica, diarrea Anemia hemoltica, diarrea Presentacin parenteral y tpica Antiespasmdico, dolor a la aplicacin parenteral No admn. + de 7 das Produce neuropata ptica Causa meningitis asptica, fiebre oncolgica Va endovenosa Pbe. cistitis hemorrgica, no accin en proteoglicanos Forma activa como prodroga S embarazo, lactancia,dismenorrea Antiinflamatorio en tejidos blandos Efectos secundarios sobre SNC Prob. auditivos y menniere Vd 36 hrs Vd de 36 hrs Vd1/2 de 20 hrs, selectivo de COX-2 Pbe. Prpura, no es cido Altos efectos sobre SNC Especfico de COX 2 Especfico de COX-2 Dosis mximas no ms de 7 das Acmulo en lquido sinovial Prpura

Fuente:Dra.Alicia Kassian R.en colaboracin con mdicos del Centro Nacional de Capacitacin en Terapia del Dolor.

gulantes orales (que incrementan sus efectos y su toxicidad) y los inhibidores de la ECA (que, por el contrario, disminuyen su efecto). No debe olvidarse que los AINEs tienen un techo analgsico, es decir, despus de administrar la dosis mxima no es posible acrecentar la efectividad analgsica; el aumento de la dosis slo incrementa los efectos adversos.4 Los AINEs se metabolizan de forma importante en el hgado a travs de reacciones de hidroxilacin y glucoronizacin por el citocromo P-459. La excrecin es principalmente renal, aunque aquellos con mayor circulacin entero-heptica tambin se excretan por bilis, heces fecales y leche materna.4,5 Las acciones farmacodinmicas de los AINEs estn en ntima relacin con las acciones de las prostaglandinas as como con su efectividad para inhibir

las COXs, incluyendo tanto sus acciones farmacolgicas como sus efectos adversos. En cuanto a sus acciones sobre mucosa gstrica y su capacidad de inducir laceracin o lcera de la misma, esto se debe a la inhibicin de las prostaglandinas (PGI2/PGE2) que tienen un papel citoprotector de la mucosa. En general los AINEs son cidos dbiles que ejercen una accin directa sobre las clulas de la mucosa gstrica, atravesando fcilmente la membrana celular ionizndose parcialmente al pH gstrico intracelular, con lo cual pueden quedarse atrapados en las clulas ejerciendo una accin txica sobre la membrana, cuya permeabilidad se altera; de este modo, se genera una prdida de sodio y potasio as como retrodifusin de iones hidrgeno hacia el espacio intracelular,provocando lesin de la misma.7,12

DOLOR

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Las prostaglandinas a nivel renal intervienen regulando el flujo renal, por lo que la inhibicin de stas por los AINEs reduce en grado variable la velocidad de filtracin glomerular con la consecuente disminucin secundaria del flujo sanguneo de la arteria aferente renal. Esta reduccin del flujo puede provocar diversas lesiones reales que van desde el descenso en la diuresis, sndrome nefrtico y nefritis intersticial aguda hasta necrosis papilar. Dichos trastornos son de suma importancia en los pacientes con alteraciones del volumen sanguneo circulante por cirugas, deshidratacin, insuficiencia renal y, principalmente, en aquellos con antecedentes de cardiopatas e hipertensin arterial, ya que el empleo de AINEs podra causar descompensaciones.3 Las acciones sobre la agregacin plaquetaria tienen efecto primordialmente teraputico al actuar sobre la COX con inhibicin consecuente de los tromboxanos, lo que es consecuencia de la inhibicin de los AINEs sobre la ciclooxigenasa. La duracin de esta accin es similar a la del frmaco empleado, con excepcin del cido acetilsaliclico (ASA), que aun a dosis subteraputicas altera la funcin plaquetaria en forma irreversible, perdindose el efecto hasta la muerte de la plaqueta. En algunas circunstancias tal efecto podra considerarse nocivo, por ejemplo, cuando es necesario evitar cualquier sangrado, sobre todo en el paciente que ser sometido a ciruga. No obstante, esta propiedad del ASA se ha aceptado como preventiva de trombosis coronaria por la American New York Hear t (NYHA),pues se considera que provoca un efecto benfico en personas con antecedente de cardiopata, enfermedad vascular cerebral o infarto miocrdico.1,4 Ciertos AINEs como fenilbutazona, aceclofenaco y diflunisal muestran cierta accin importante sobre la resorcin de

cido rico desde la luz del tbulo contorneado renal, lo cual desemboca en una accin uricosrica til en los pacientes con dolor agudo secundario a gota. Otra propiedad secundaria a la accin de las prostaglandinas sobre el endotelio vascular, es la vasoconstriccin, que puede ser inhibida por accin bloqueadora de algunos AINEs como son metamizol, clonixinato de lisina e indometacina, provocando un efecto espasmoltico que puede reforzarse al unirse a otros espasmolticos como la butilhioscina o pangaverina, los cuales ayudan en el control del dolor secundario a litiasis renal o vesicular.1 Los fenmenos de hipersensibilidad en los AINEs pueden presentarse en forma de reacciones inmediatas inmunolgicas que van desde un simple rash, erupciones maculopapilares urticaria, rinitis y asma bronquial hasta shock anafilctico y muerte. Otra forma de presentacin es la mediata o tarda con dermatitis atpicas, reacciones dermatolgicas de fotosensibilidad y las muy discutidas reacciones hematolgicas de agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemoltica y anemia aplstica. 1,4,12 Los AINEs son frmacos que pueden usarse en un alto porcentaje de la poblacin de todas las edades y en una amplia gama de padecimientos, especialmente los que cursan con dolor nociceptivo ya sea visceral,osteomuscular oncolgico o no, agudo o crnico.5 Lo ms importante para usar adecuadamente los AINEs es conocer las bases farmacocinticas y farmacodinmicas de cada sustancia en particular, as como las pequeas diferencias que presentan y lo que comparten en forma general. Con ese propsito, se incluye un cuadro que contiene todos estos datos y que sirve como gua para el uso de la administracin ideal de los mismos.2 (Cuadro 1)

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