ENDOCRINOLOGIA DA REPRODUO DO MACHO

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Introduo
As principais partes funcionais do sistema genital masculino dos animais domsticos
so o pnis, saco escrotal e testculos, tbulos retos, tbulos eferentes, epiddimos, vasos
deferentes, e glndulas acessrias incluindo a prstata, vesculas seminais e glndulas
bulbouretrais (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
Os rgos reprodutivos dos animais domsticos machos tm vrios aspectos
caractersticos. No carneiro reprodutor, o pnis se caracteriza por um apndice filiforme que
contm a uretra. As grandes dimenses das glndulas acessrias (vesculas seminais e glndulas
bulbouretrais) do varro contribuem para o volume espantosamente grande do smen produzido
por essa espcie. O carneiro tambm tem os maiores testculos por unidade de peso corporal
entre os animais domsticos. O pnis do touro, do carneiro e do varro apresenta uma flexura
sigmide que fica esticada durante a ereo e extenso do pnis (STANBENFELD e EDQVIST,
1996).
As caractersticas mais marcantes do trato reprodutivo do co macho so o osso peniano
e a ausncia de todas as glndulas acessrias exceto a prstata. O pnis do gato distingue-se pela
presena de espculas e por sua orientao posterior (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
Testculo
As gnadas do macho, os testculos, tm duas funes principais: produo de clulas
germinais denominadas espermatozides que transmitem os genes do macho para o filhote e,
produo de andrgenos, que do as caractersticas ao indivduo do sexo masculino
(STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
Sendo assim, o objetivo do presente trabalho a realizao de uma reviso bibliogrfica
sobre essas funes testiculares, iniciando com o processo de espermatognese, espermiognese
e maturao espermtica, e posteriormente a importncia das clulas de Sertoli e Leydig no
controle endcrino e parcrino da espermatognese.
Parnquima testicular
O parnquima testicular consiste de tbulos seminferos (que so os maiores
componentes dos testculos) (J OHNSON, 1991) e tecido intersticial. Ele cercado por uma
cpsula denominada tnica (ODONNEL et al, 2001).

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Seminrio apresentado por FABOLA PEIXOTO DA SILVA MELLO na disciplina de
ENDOCRINOLOGIA DA REPRODUO, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no segundo semestre de 2004. Professor responsvel pela
disciplina: Flix H. D. Gonzlez.
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Os espermatozides so produzidos atravs da espermatognese dentro dos tbulos
seminferos (STANBENFELD e EDQVIST, 1996). Estes so compostos por clulas
espermatognicas (espermatognia, espermatcitos e espermtides Figura 1) entremeados por
clulas de suporte, as clulas de Sertoli (DADOUNE e DEMOULIN, 1993).


Figura 1. Tbulos seminferos (humano).
Disposio das espermatognias, espermatcitos e espermtides dentro dos tbulos seminferos. Note que
as espermatognias localizam-se basalmente dentro dos tbulos seminferos, e medida que ocorre o
processo de diviso e diferenciao elas seguem em direo luz, at serem liberadas na forma de
espermatozides. (Fonte: http://www.eastcentral.edu/acad/depts/BI/spermatogenesis.html).

Os espao entre os tbulos seminferos contm tecido conectivo frouxo onde se
encontram numerosos vasos sanguneos e linfticos, (DADOUNE e DEMOULIN, 1993) (que
so essenciais para o movimento dos hormnios e nutrientes para dentro e para fora do
testculo)(ODONNEL et al, 2001) nervos, clulas de Leydig e clulas livres (fibroblastos,
macrfagos, linfcitos e mastcitos) (DADOUNE e DEMOULIN, 1993). O tipo celular mais
comumente encontrado no interstcio a clula de Leydig, a qual primariamente envolvida na
secreo de andrgenos, notavelmente a testosterona, assim como outros esterides, incluindo o
estrgeno (ODONNEL et al, 2001).
As vrias geraes de espermatognias, no so aleatoriamente dispostas dentro dos
tbulos seminferos, mas so organizados em associaes celulares estritamente definidas
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(ODONNEL et al, 2001) e seu desenvolvimento conta com uma ntima associao com as
clulas de Sertoli, com mltiplos tipos de espermatognias em contato com uma nica clula de
Sertoli. (ODONNEL et al, 2001) (Figura 2).


Figura 2. Corte transversal de um tbulo seminfero mostrando uma nica clula de Sertoli em
contato com diferentes tipos de clulas espermatognicas.
Note a clula de Leydig, no espao intersticial, em ntimo contato com os vasos sanguneos. (Fonte:
http://faculty.washington.edu/kepeter/118/photos/testes_cells.jpg).

Quando o desenvolvimento das clulas germinativas se completa, as espermtides
maduras so liberadas pelas clulas de Sertoli dentro do lmen, e passam por um sistema de
duto coletor, conhecido como rete testes, antes de entrarem no epiddimo via dutos eferentes.
Durante a passagem atravs do epiddimo, as espermtides sofrem uma srie de alteraes
bioqumicas para se tornarem espermatozides mveis capazes de fertilizar (ODONNEL et al,
2001). As secrees das glndulas acessrias (vesculas seminais, glndulas bulbouretrais e
prstata) provem nutrientes para os espermatozides (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
Espermatognese
A espermatognese um processo no qual as clulas germinativas entram em diviso,
diferenciao, e meiose para dar origem a espermtides haplides (ODONNEL et al, 2001).
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Mitose
A mitose, cuja funo bsica assegurar a produo de grande nmero de clulas
germinais, a primeira fase mais importante da espermatognese (STANBENFELD e
EDQVIST, 1996). As espermatognias indiferenciadas presentes na membrana basal dos
tbulos seminferos so denominadas clulas germinativas (ODONNEL et al, 2001). O
desenvolvimento da clula germinativa envolve uma srie de complicados eventos,
(ODONNEL et al, 2001) e classificada em subtipos de acordo com o estado de diferenciao
(HULEIHEL e LUNENFELD, 2004), incluindo a espermatognia tipo A, intermediria
(presente apenas em roedores) e tipo B (ODONNEL et al, 2001; HULEIHEL e LUNENFELD,
2004).
Uma das espermatognias formadas pela diviso mittica inicial no se divide nem se
diferencia mais e permanece em estado basal de diferenciao; em essncia, ela substitui a
clula parental, enquanto a outra processa a mitose (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
A mitose tem um nmero espcie especfico; pois h quatro divises no touro, coelho e
carneiro, cinco no rato e quatro no homem. Ao trmino da diviso mittica final no touro, por
exemplo, tero sido formadas 16 clulas; estas so conhecidas como espermatcitos primrios.
Do ponto de vista quantitativo, quanto maior nmero de divises mitticas, maior nmero de
espermatozides produzidos por unidade de peso dos testculos (STANBENFELD e EDQVIST,
1996).
Meiose
A meiose a segunda etapa da espermatognese e tem como funo a reduo do
nmero de cromossomos da clula germinal para o estado haplide (STANBENFELD e
EDQVIST, 1996). Depois da ltima mitose que forma a espermatognia do tipo B,
espermatcitos no estgio preleptoteno primrio so formados. Essas clulas replicam o seu
DNA e ento iniciam a meiose (ODONNEL et al, 2001).
Durante a profase da primeira diviso meitica, as clulas germinativas entram em
transio morfolgica que podem ser classificadas com base no tamanho nuclear e morfologia.
Na fase de zigteno, os cromossomos homlogos pareados ocorrem, e essas clulas com
cromossomos pareados so denominados espermatcitos no paquteno. Depois da fase de
paquiteno, uma breve fase de diplteno se segue, na qual os cromossomos pareados
parcialmente se separam, e as clulas ento entram na primeira diviso meitica para produzir
as espermtides secundrias. Essas clulas entram rapidamente na segunda diviso meitica
para gerar a espermtide haplide arredondada (ODONNEL et al, 2001).

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Espermiognese
A espermiognese a transformao de espermtides arredondadas na complexa
estrutura do espermatozide (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004), conforme mostra a figura 3.
Ela inicia-se nos tbulos seminferos e termina no epiddimo (STANBENFELD e EDQVIST,
1996).
As espermtides, produzidas pela segunda diviso meitica, se diferenciam da forma
celular esfrica com ncleo esfrico para clulas que tem uma cabea aerodinmica contendo
enzimas que possibilitam a penetrao do ocito, ncleo condensado que carreia o genoma
masculino, desenvolvimento da mitocndria para fornecer energia e uma cauda necessria para
a motilidade celular. (J OHNSON, 1991; ODONNEL et al, 2001).


Figura 3. Processo de espermiognese. Inicia-se com espermtide arredondada, ocorre a
diferenciao e tem-se como resultando final a formao de um espermatozide.
(Fonte: http://faculty.washington.edu/kepeter/118/photos/sperm-development.jpg).

Ciclo espermatognico
Cada espermatognia que substitui a clula-me comea a se dividir a intervalos de
tempo que so caractersticos de cada espcie, sendo o intervalo denominado ciclo
espermatognico. O ciclo espermatognico para vrias espcies so os seguintes: porco, 8 dias
(STANBENFELD e EDQVIST, 1996); ovino, 10 dias (STANBENFELD e EDQVIST, 1996;
GARNER, 1982); bovino, 14 dias (STANBENFELD e EDQVIST, 1996); rato, 12 dias;
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humano, 16 dias (STANBENFELD e EDQVIST, 1996; J OHNSON, 1991); cavalo,12 dias
(J OHNSON, 1991; GARNER, 1982); beagle, 14 dias e hamster 9 dias (J OHNSON, 1991).
H uma relao bastante precisa entre a durao do ciclo espermatognico e a
espermatognese, isto , a espermatognese aproximadamente quatro a cinco vezes a durao
do ciclo espermatognico.(STANBENFELD e EDQVIST, 1996; J OHNSON, 1991) Por
exemplo, um touro tem ciclo espermatognico de 14 dias, a proliferao mittica requer cerca
de um ciclo, diviso meitica requer dois ciclos e a espermiognse requer 22 a 23 dias antes que
o esperma seja liberado para o lmen dos tbulos seminferos (STANBENFELD e EDQVIST,
1996).
Onda espermtica
A onda espermtica espacial e corresponde a uma ordem seqencial de estgios ao
longo da extenso dos tbulos seminferos a uma determinada hora. A origem da onda incerta,
mas resulta de diviso sincronizada, mas no simultnea de espermatognias em segmentos
tubulares adjacentes ao longo dos tbulos seminferos (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
Essa onda espermatognica pode funcionar como um mecanismo para assegurar a
liberao constante de espermatozide, reduzir a competio por hormnios e metablitos
usados em dado estgio, reduzir a congesto tubular que pode ser produzido por espermiao
ocorrendo simultaneamente ao longo de toda a extenso do tbulo, assegurar a constante
liberao de fluido do tbulo seminfero para manter o transporte dos espermatozides e
hormnios necessrios pelo epitlio do epiddimo e facilitar a maturao de espermatozide
pelo epiddimo por constante liberao de espermatozide e fluido da espermtide (J OHNSON,
1991).
Maturao
Durante a passagem no epiddimo, o desenvolvimento da habilidade fertilizante est
relacionado com modificaes em vrios aspectos da integridade funcional dos
espermatozides: desenvolvimento do potencial para manter a motilidade progressiva, alterao
dos padres metablicos e a situao estrutural de especficas organelas da cauda, modificaes
na cromatina nuclear, modificaes na natureza da superfcie de membrana plasmtica e,
movimentao e perda da gota protoplasmtica (GARNER, 1982). O principal local de
armazenamento de espermatozides do trato reprodutivo masculino a cauda do epiddimo, que
apresenta 70% do nmero total de espermatozides (GARNER, 1982).
Capacitao
A capacidade fertilizante do espermatozide aps passar pelo epiddimo considerada
potencial, pois eles devem sofrer a capacitao no trato reprodutivo feminino antes que possam
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penetrar nos vulos (GARNER, 1982). A capacitao pode ocorrer tanto no tero como no
oviduto, mas o espermatozide mais prontamente capacitado se exposto a ambos ambientes.
Em geral, os estrgenos mediam mudanas no trato feminino que tem efeito estimulatrio na
capacitao, enquanto a progesterona pode inibir a capacitao (ANDERSON, 1991).
Um nmero de mudanas, inclusive metablicas, vm sido descritas serem associadas
capacitao, uma delas relacionada mudana no padro de motilidade levando a hiperativao
(ANDERSON, 1991). A capacitao tambm envolve mudanas na membrana plasmtica que
cobre a poro anterior da cabea espermtica, permitindo assim a ocorrncia do fenmeno de
reao acrossmica (ANDERSON, 1991).
Controle espermatognico
Existem uma srie de interaes complexas locais entre as clulas de Sertoli e clulas
germinativas; as clulas germinativas e peritubulares e; clulas de Sertoli e de Leydig. Essas
interaes servem para dois propsitos: coordenar as funes dos trs compartimentos
testiculares (tbulos seminferos, interstcio e vasos) e controle de uma complexa, mas
ordenada, seqncia de eventos que constituem o ciclo espermatognico (SHARPEL, 1986).
A regulao da espermatognese envolve tanto mecanismos endcrinos como
parcrinos. Conforme ser descrito posteriormente, a estimulao endcrina envolve o
hormnio folculo estimulante (FSH) e hormnio luteinizante (LH), e uma ao atravs da
testosterona, produzida pelas clulas de Leydig (KRETSER et al, 1998).
Clula de Sertoli
A clula de Sertoli importante para o controle do desenvolvimento das clulas
germinais tanto a respeito da funo nutritiva quanto da funo reguladora (STANBENFELD e
EDQVIST, 1996; J OHNSON, 1991). As clulas de Sertoli so grandes, tm nuclolos evidentes
e esto situadas basalmente dentro do tbulo. Estas clulas tm longos processos que contornam
os espermatcitos e espermtides e provm uma estreita interao com as clulas germinais
durante todo o seu desenvolvimento (STANBENFELD e EDQVIST, 1996). O citoesqueleto
responsvel por manter a forma celular e os movimentos ativos do citoplasma, essencial ao
acomodamento das constantes mobilidades das clulas germinativas (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993).
As clulas de Sertoli so interconectadas por tight junctions localizadas em regies
basais dos tbulos seminferos, formando uma barreira hemato-testicular funcional, delimitando
assim dois compartimentos anatmicos e funcionais nos tbulos seminferos: um
compartimento basal contendo espermatognias e espermatcitos no estgio de preleptoteno e
um compartimento adluminal preenchido por espermatcitos primrios em estgios posteriores
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e secundrios e espermtides arredondadas (DADOUNE e DEMOULIN, 1993; AMANN,
1993). Durante o processo de maturao, os espermatcitos que se originam das
espermatognias no compartimento basal do tbulo, deslocam-se atravs de tight juctions e
terminam seu desenvolvimento no compartimento adluminal (central) do tbulo
(STANBENFELD e EDQVIST, 1996; AMANN, 1993).
As clulas de Sertoli tm como funo: controle da maturao e da migrao das clulas
germinativas; esto envolvidos na sntese de protenas e esterides (DADOUNE e DEMOULIN,
1993); fagocitam clulas germinativas em degenerao, (DADOUNE e DEMOULIN, 1993;
AMANN, 1993) bem como, corpos citoplasmticos residuais deixados por espermtides adultas
quando na espermatognese (J OHNSON, 1991; AMANN, 1993); esto envolvidos no controle
da passagem das secrees entre os compartimentos tubulares e intersticial (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993) ; alm de formarem a barreira hemato-testicular (J OHNSON, 1991;
AMANN, 1993), conforme citado anteriormente.
Atividade secretria da clula de Sertoli
A atividade secretria da clula de Setoli controlada pelo FSH. Os receptores de
membrana para FSH e os receptores nucleares e citoplasmticos para os andrgenos esto
presentes nas clulas de Sertoli (STANBENFELD e EDQVIST, 1996). Uma vez que as clulas
germinativas no possuem receptores para FSH e testosterona, os sinais hormonais so
traduzidos pela produo de sinais pelas clulas de Sertoli e clulas peritubulares (KRETSER et
al, 1998). Ela converte a testosterona produzida pela clula de Leydig em estrognios. Os
estrognios vo tanto para dentro do compartimento adluminal quanto do compartimento basal
dos testculos. A partir deste ltimo compartimento, os estrognios podem ir para o sistema
vascular sanguneo (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
A clula de Sertoli converte a testosterona em desidrotestosterona, um andrognio de
maior potncia biolgica que a testosterona; a testoterona tambm se desloca atravs da clula
de Sertoli para o compartimento adluminal sem ser transformada (STANBENFELD e
EDQVIST, 1996). Apesar do FSH no ser essencial espermatognese, ele essencial para
uma espermatognese normal quanto quantidade e fertilidade. Em termos da regulao
endcrina da espermatognese por FSH, LH e andrgenos, sabe-se que o incio e manuteno da
espermatognese quantitativamente normal e ento a fertilidade conta com um delicado balano
do eixo hipotalmico-hipofisrio-testicular (ODONNEL et al, 2001).
Inibina
A inibina uma glicoprotena gonadal que preferencialmente inibe a secreo de FSH e
reduz a concentrao de RNA mensageiro para FSH beta, bloqueando assim a liberao de FSH
induzida pelo hormnio liberador de gonadotropinas (GnRH)(STANBENFELD e EDQVIST,
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1996; NETT, 1993) Seu efeito a nvel de hipotlamo permanece questionvel (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993).
A inibina existe em vrias espcies (homem, porco, camundongo) em duas formas
biologicamente ativas: inibina A e inibina B (STANBENFELD e EDQVIST, 1996; DADOUNE
e DEMOULIN, 1993; NETT, 1993) e possui 2 subunidades que esto ligadas pelas pontes de
dissulfito: uma alfa unidade com peso molecular de cerca de 18000, que comum a ambas as
formas de inibina (A e B) e uma beta subunidade que varia em peso molecular (13800 at
14700) e que d a inibina sua caracterstica biolgica (DADOUNE e DEMOULIN, 1993).
Na presena de alta atividade espermatognica e, portanto alta atividade da clula de
Sertoli, as concentraes de FSH tendem a ser mais baixa por causa da produo de inibina pela
clula de Sertoli. Um dos sinais de que o processo espermatognico est diminudo, pelo menos
no que concerne atividade da clula de Sertoli um elevado nvel de FSH no macho
(STANBENFELD e EDQVIST, 1996). Quando as duas subunidades beta so ligadas, o efeito
oposto ao da inibina. Essa molcula, denominada ativina ou FRP (protena liberadora de FSH),
estimula a secreo de FSH pelas clulas pituitrias, mas no influencia o LH (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993).
Fatores parcrinos
A clula germinativa, conforme j mencionado, conta com uma interao altamente
coordenada com as clulas de Sertoli. As clulas germinativas e de Sertoli podem se comunicar
diretamente via interaes mediadas por ligante/receptor ou por fatores parcrinos. A produo
e secreo de muitas protenas das clulas de Sertoli envolvidas no desenvolvimento das clulas
germinativas ocorrem de uma maneira estgios dependentes, refletindo a habilidade da clula de
Sertoli de se adaptar a mudanas necessrias as clulas germinativas. Por muitos anos se
presumiu que as clulas de Sertoli eram o maior fator que controlava o desenvolvimento das
clulas germinativas, porm estudos recentes demonstraram que as clulas germinativas
controlam o seu desenvolvimento (ODONNEL et al, 2001).
Protena transportadora de andrgeno (ABP)
Essa protena tem uma grande afinidade pela testosterona e dihidrotestosterona
(DADOUNE e DEMOULIN, 1993) e capacita uma concentrao de andrgenos intratesticular
alm do limite de solubilidade (STANBENFELD e EDQVIST, 1996; DADOUNE e
DEMOULIN, 1993) Essa molcula difere da TeBG (globulina ligada a testosterona) presente no
plasma (DADOUNE e DEMOULIN, 1993). Ela secretada por influncia do FSH (DADOUNE
e DEMOULIN, 1993; GARNER, 1982) e testosterona, estimulando os tbulos seminferos e
transporte de andrgenos pelo epiddimo (DADOUNE e DEMOULIN, 1993).
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Peptdio semelhante ao GnRH
Em ratos, as clulas de Sertoli tambm sintetizam a molcula semelhante a GnRH que
age a nvel de clulas de Leydig para reduzir o nmero de receptores de LH e inibir a
esteroidognese. Essa molcula parece no existir em outros mamferos (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993).
Ativador de plasminognio (PA)
O PA uma protease secretada pelas clulas de Sertoli por influncia estimulatria do
FSH e inibitria da testosterona. A enzima implicada na translocao de espermatcitos e
pode estar envolvida na espermiognese e reabsoro de corpos residuais (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993). Assim como a ABP, o ativador de plasminognio e a produo de cAMP
dependente de FSH produzido pelas clulas de Sertoli tem demonstrado ser afetado pelas
clulas germinativas (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004).
Citocinas
Embora os sinais hormonais sejam essenciais para o sucesso da espermatognese, h
uma crescente evidncia de que mltiplos fatores de crescimento e citocinas esto envolvidas no
controle local de mecanismos que influenciam as clulas germinativas a realizarem mitose e os
processos complicados de duas divises celulares por meiose (KRETSER et al, 1998).
As citocinas e fatores de crescimento so polipeptdeos produzidos por uma variedade
de clulas de origem imune e no-imune, principalmente aps estmulo. As citocinas tem sido
identificadas como fatores chave nessa rede local (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004). A
interleucina 1 (IL-1) e a IL-6 so produzidas pelas clulas de Sertoli e podem potencializar a
ao fisiolgica de fator parcrino nos linfcitos e em outras clulas testiculares. Essas citocinas
podem tambm ser necessrias para regulao da funo linfoctica local, importante para a
proteo imunolgica do tecido (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004).
Outro produto leucocitrio, assim como a IL-1, a IL-2, o gama interferon (IFN-gama) e
o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), tem demonstrado regular (induzir/inibir) a
esteroidognese das clulas de Leydig e a secreo de transferrina pelas clulas de Sertoli.
(HULEIHEL e LUNENFELD, 2004) A IL-6 tambm tm demonstrado afetar a secreo de
transferrina pelas clulas de Sertoli (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004). Acredita-se que o IFN
pode inibir a secreo de estradiol pelas clulas de Setoli (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004).
Fator de crescimento semelhante insulina (IGF-1)
As clulas de Sertoli tambm sintetizam o IGF-1. Enquanto sua produo a nvel
heptico estimulada por hormnio de crescimento, a sntese a nvel de clulas de Sertoli
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controlada pelo FSH. O IGF-1 se liga ao espermatcito no estgio de paquteno e estimula sua
diferenciao (DADOUNE e DEMOULIN, 1993).
Lactato
A produo de lactato pelas clulas de Sertoli (que servem como fonte de energia para
as clulas germinativas)(J OHNSON, 1991; AMANN, 1993) parece ser predominantemente
controlada pelo sistema endcrino, incluindo o FSH, insulina e IGF-1 (HULEIHEL e
LUNENFELD, 2004). Recentemente tem sido demonstrado que a IL-1alfa (produzida por
clulas germinativas e outras clulas testiculares) estimula a produo de lactato e sertolina
pelas clulas de Sertoli (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004). A Triiodotironina (T
3
) atua nas
clulas de Sertoli estimulando a produo de lactato; tanto quanto a expresso de RNAm de
inibina alfa; de receptor de andrgenos, de IGF-1 e de IGFBP-4 (MARAN, 2003).
Transferrina
A transferrina produzida pelas clulas de Sertoli sob influencia de FSH, insulina e
retinol (DADOUNE e DEMOULIN, 1993). responsvel pelo transporte de ferro para o meio
intratubular (HULEIHEL e LUNENFELD, 2004). um excelente marcador da funo tubular e
das clulas de Sertoli (DADOUNE e DEMOULIN, 1993).
Clula de Leydig
As clulas de Leydig se encontram em contato ntimo com o sistema de capilares
(DADOUNE e DEMOULIN, 1993) e sua principal funo a produo de testosterona, que
importante para o desenvolvimento e manuteno da espermatognese e das caractersticas
masculinas (ODONNEL et al, 2001). A produo de testosterona pelas clulas de Leydig
controlada pelo LH. Aumentos na secreo de LH so seguidos, dentro de 30 a 60 minutos, por
nveis aumentados de testosterona que duram de uma a vrias horas (STANBENFELD e
EDQVIST, 1996). O LH liga-se especificamente s membranas das clulas de Leydig e ativa a
adenosina-monofosfato cclica (STANBENFELD e EDQVIST, 1996; HUHTANIEMI e
TOPPARI, 1995). Este processo d incio ativao das protenas cinases que catalizam a
fosforilao das protenas intracelulares e a mobilizao dos precursores dos esterides,
principalmente atravs da converso do colesterol a pregnenolona (STANBENFELD e
EDQVIST, 1996). As principais vias biossintticas a partir da pregnenolona envolvem tanto os
intermedirios delta 4 como os delta 5. H considervel variao entre as espcies quanto as
vias que so utilizadas (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
O LH tambm tem efeito tpico sobre as clulas de Leydig, estimulando-as a se
hipertrofiar. A remoo do LH cessa a produo de testosterona e leva a uma grande reduo no
tamanho das clulas de Leydig (STANBENFELD e EDQVIST, 1996). Certos estgios do ciclo
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no epitlio seminfero aumenta a capacidade de produo de testosterona pelas clulas de
Leydig, dessa forma a morfologia das clulas de Leydig tambm depende da composio de
clulas germinativas nos tbulos seminferos vizinhos (HUHTANIEMI e TOPPARI, 1995).
A secreo do LH por sua vez controlada pela liberao episdica do GnRH. O
nmero de liberaes episdicas do LH varia de 4 a 5 horas nas 24 horas do touro at mais de
12 nas 24 horas do carneiro. O padro de liberao episdica mnima essencial
(STANBENFELD e EDQVIST, 1996). Um sensvel sistema de feedback negativo opera entre a
secreo de LH e testosterona (STANBENFELD e EDQVIST, 1996). A inibio por feedback
negativo na liberao de GnRH pela testosterona e seus metablitos andrognicos e estrognicos
(DADOUNE e DEMOULIN, 1993) seguida por um conseqente declnio na sntese de
testosterona. Em condies fisiolgicas, os andrgenos e estrgenos aumentam a sntese de FSH
e LH e reduzem a sua liberao pelo GnRH. O estrgeno 100 vezes mais potente como
inibidor que a testosterona (DADOUNE e DEMOULIN, 1993).
A testosterona produzida pelas clulas de Leydig desloca-se para dentro do tbulo
seminfero por difuso simples ou facilitada. Altas concentraes so necessrias para a
espermatognese e especialmente para o processo de meiose (STANBENFELD e EDQVIST,
1996). Por isso a importncia do ABP para manter elevada a sua concentrao a nvel testicular.
A ao dos andrgenos na espermatognese acontece via clulas de Sertoli, j que as clulas
germinativas no tem receptores para andrgenos (LYU e HANDELSMAN, 2003). A Figura 4
resume o controle endcrino do FSH e LH, bem como o feedback negativo exercido pela
testosterona e inibina.

Figura 4. Controle endcrino geral do macho.
O GnRH liberado pelo hipotlamo age a nvel de pituitria para que ocorra a liberao de FSH e LH, que
agem a nvel de clulas de Sertoli e de Leydig, respectivamente, estimulando a sntese e liberao de
inibina e testosterona, os quais, por sua vez, atuam como feedback negativo na pituitria e hipotlamo.
(Fonte: http://www.malecontraceptives.org/methods/hormonal_biology_frame.html).
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Testosterona
Cerca de 95% da testosterona circulante no sangue de origem testicular, o resto
liberado pela produo adrenal com a converso perifrica de androstenediona. Outros
andrgenos detectados no sangue vm do testculo, como dihidrotestotosterona (20% origem
testicular), dehidro-epiandrosterona (30%) e androstenediona (50%) (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993).
As funes perifricas da testosterona incluem o desenvolvimento e manuteno da
libido (o impulso sexual totalmente dependente de andrgenos (KALTENBACH e DUNN,
1982)), atividade secretora dos rgos acessrios (STANBENFELD e EDQVIST, 1996;
AMANN, 1993) e caractersticas corporais que em geral so associadas com o macho. As
modificaes estruturais e/ou funcionais que so caractersticas dos machos incluem um efeito
miotrpico (ou anablico) que envolve um aumento de massa muscular atravs da reteno de
nitrognio (STANBENFELD e EDQVIST, 1996) com aumento no nmero e espessura das
fibras musculares (KALTENBACH e DUNN, 1982) (o engrossamento dos msculos das cordas
vocais na laringe, que diminui o tom de voz do macho, representa um efeito miotrpico); padro
de crescimento dos plos (nos seres humanos, a testosterona tem um efeito positivo na face e
efeito negativo na cabea); e calcificao dos chifres em reprodutores sazonais que trocam os
chifres anualmente (STANBENFELD e EDQVIST, 1996).
Algumas mudanas comportamentais influenciadas pela testosterona incluem: padres
urinrios dos ces, que envolve o levantamento de um membro posterior como preldio da
mico; a agressividade (STANBENFELD e EDQVIST, 1996) e a posio na ordem social para
apreenso dos alimentos (KALTENBACH e DUNN, 1982); e a marcao de territrio por
substncias conhecidas como feromnios, que podem ser produzidas pelo rim sob a influencia
da testosterona. (STANBENFELD e EDQVIST, 1996). A Tabela 1 resume os efeitos de
hormnios (tais como: GnRH, FSH, LH, testosterona e inibina) sobre os tecidos e seus
mecanismos de feedback negativo.
Outros hormnios capazes de modular o efeito de LH
O FSH potencializa o efeito de LH por ao indireta. Como as clulas de Leydig no
tm receptores para FSH, essa gonadotropina provavelmente estimula as clulas de Sertoli a
liberar um parahormnio, e ento, a influencia via fluido instersticial (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993), estimulando assim o crescimento e a diferenciao das clulas de Leydig,
aumentando o nmero de receptores de LH e aumentando a secreo de testosterona
(DADOUNE e DEMOULIN, 1993).
13
A ao do LH sofre vrias formas de modulao por outros hormnios (prolactina,
hormnio de crescimento e insulina), fatores de crescimento e peptdeos ativos. Nessa
modulao, vrios mecanismos parcrinos e autcrinos tm importante papel. Os tbulos
seminferos influenciam o desenvolvimento e a funo das clulas de Leydig adjacentes atravs
de vrios fatores de crescimento. Quando as clulas germinativas esto danificadas, as clulas
de Leydig prximas proliferam-se rapidamente (HUHTANIEMI e TOPPARI, 1995).
Tabela 1. Resumo dos efeitos dos hormnios masculinos em outros hormnios e tecidos do
organismo.
Ao dos hormnios GnRH FSH LH Testosterona Inibina
Estimula a liberao de FSH X
Estimula a produo de LH X
Estimula a produo de inibina X
Estimula a produo espermtica X um pouco
Estimula a produo de testosterona X
Estimula o crescimento sseo, muscular e
SNC
X
Estimula caractersticas sexuais primrias e
secundrias
X
Efeito de feedback negativo para GnRH X ?
Efeito de feedback negativo para FSH X
Fonte: http://nongae.gsnu.ac.kr/~cspark/teaching/chap6.html.
A prolactina estimula a formao e manuteno dos receptores de membrana pelo LH, e
o hormnio de crescimento e a insulina agem de forma semelhante (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993). A PRL aumenta o nmero de receptores de LH nas clulas de Leydig e
tambm da fixao do LH a esses receptores, seguidos pelo aumento na sntese e secreo de
testosterona. A PRL em baixas concentraes parece ser inibitria (DADOUNE e DEMOULIN,
1993).
Os estrgenos e glicocorticides inibem a sntese de testosterona via ao na 17 alfa
hidroxilase e 17-20 desmolase. Outras substncias como EGF (fator de crescimento epidermal),
AVT (arginina-vasotocina) e GnRH (apenas no rato) tem influncia inibitria similar na sntese
de testosterona (DADOUNE e DEMOULIN, 1993). Uma modulao negativa das clulas de
Leydig por fatores derivados das clulas de Setoli/germinativas tambm tem sido demonstrada
(HUHTANIEMI e TOPPARI, 1995).
A T
3
atua tambm a nvel das clulas de Leydig aumentando o nmero de receptores de
LH e nveis de RNAm de enzimas esteroidognicas e de protenas reguladoras da
esteroidognese, estimulando a secreo de progesterona, testosterona e estradiol pelas clulas
de Leydig (MARAN, 2003). Patologias endcrinas como da glndula tireide, adrenal e
pncreas so geralmente associadas deficincia espermtica (DADOUNE e DEMOULIN,
1993).

14
Outras substncias secretadas pelas clulas de Leydig
As clulas de Leydig sintetizam e secretam: IGF-1 e protenas ligantes, ocitocina e
vasopressina; e peptdeos opiides (DADOUNE e DEMOULIN, 1993). Os RNA mensageiros
de precursores de trs famlias de opiides tem sido identificados nas clulas de Leydig
(prodinorfina e propriomelanocortina), em clulas de Sertoli (proencefalina) e linhagens de
clulas germinativas (propriomelancortina e proencefalina). Essas substncias so secretadas em
pequenas quantidades e o estmulo para sua produo dependente de LH (DADOUNE e
DEMOULIN, 1993). Baseado em estudos realizados em ratos, as clulas de Leydig secretam
ocitocina no fluido intersticial. Aparentemente a ocitocina facilita a contrao rtmica dos
tbulos seminferos para auxiliar na evacuao do esperma. A ocitocina parece ser transportada
pelas clulas de Sertoli para o fluido luminal ou secretado na rete testes (AMANN, 1993).
Estrgeno
As concentraes de estrgeno so tipicamente maiores na veia testicular do que na
circulao geral. Sendo a concentrao de estrgenos no sangue perifrico tipicamente baixo no
macho, apesar de quantidades que vo de 2 a 180pg/ml serem observadas dependendo da
espcie (HESS et al, 2001). H um aumento na evidncia de que o estrgeno tem papel
fisiolgico na espermatognese (LYU e HANDELSMAN, 2003). O estrgeno sintetizado no
sistema reprodutor masculino por pelo menos trs tipos diferentes de clulas: as clulas de
Sertoli, de Leydig e clulas germinativas. O estrgeno produzido em quantidades
considerveis pelo testculo e crebro (HESS et al, 2001) e encontrado em concentraes
extremamente altas no smen de diferentes espcies (HESS et al, 2001; HESS et al, 2001).
Em estudos iniciais o estrognio foi relatado ser primariamente mantido em machos
imaturos pelas clulas de Sertoli. Em testculos de adultos, h a expresso de P450arom pelas
clulas de Leydig que ativamente sintetizam o estradiol a uma proporo maior a observada
pelas clulas de Sertoli adultas (HESS et al, 2001). A presena de p450arom em clulas
germinativas e espermatozides foi recentemente confirmado e demonstrou representar
aproximadamente 62%da aromatase testicular total (HESS et al, 2001).
Um estudo demonstrou que receptores de estrgeno so envolvidos na regulao do
transporte de fluidos no trato reprodutivo masculino e so responsveis por aumentar a
concentrao espermtica da forma como eles entram no epiddimo. J havia evidncias desse
processo uma vez que: o estrgeno encontrado em concentraes maiores nos fluidos da rede
testes, os dutos eferentes contm a maior concentrao de receptores de estrgeno em rgos at
agora examinados e os dutos eferentes tem funo de absorver aproximadamente 90% dos
fluidos luminais O estrgeno parece tambm estar relacionado ao comportamento de estmulo
sexual nvel de SNC (HESS et al, 2001).
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Os efeitos estrognicos no ligados reproduo incluem a captao de clcio e
calcificao, alm de proporcionar efeito anablico protico estando relacionado a ganho de
peso e eficincia alimentar (KALTENBACH e DUNN, 1982).
Concluso
Os testculos produzem espermatozides (que transmitem os genes aos filhotes) e
testosterona (que responsvel pelo desenvolvimento das caractersticas sexuais masculinas).
A espermatognese regulada por um complexo mecanismo de controle que inclui
fatores endcrinos e autcrinos. De forma sucinta, o controle endcrino envolve a estimulao
pulstil de GnRH hipotalmica estimulando a secreo de gonadotropinas pela pituitria. O LH
predominantemente age nas clulas de Leydig para promover a esteroidognese, enquanto o
FSH age predominantemente nas clulas de Sertoli (LYU e HANDELSMAN, 2003).
A testosterona age como um andrgeno e importante no feedback negativo no controle
de ambas as gonadotrofinas, embora a aromatizao hipotalmica ao estradiol tambm aumente
o grau de inibio (LYU e HANDELSMAN, 2003). Deve-se lembrar tambm que a inibina
tambm age como feedback negativo para FSH.
Enfim, uma srie de eventos corroboram para uma funo espermatognica adequada e
eles devem permanecer em equilbrio para que isso ocorra.

Referncias bibliogrficas
AMANN, R. P. Physiology and endocrinology. In: Mc KINNON, A. O.; VOSS J . L. Equine
reproduction. Pennsylvania: Lea & Febiger, 1993. Cap. 77, p. 658-688.
ANDERSON, G. B. Fertilization, early development, and embryo transfer. In: CUPPS, P. T.
Reproduction in domestic animals. San Diego: Academic Press, Inc., 1991. Cap.8, p. 280-315.
DADOUNE, J ; DEMOULIN, A. Structure and functions of testis. In: THIBAULT, C.; LEVASSEUR, M.
C. HUNTER, R. H. F. Reproduction in mammals and man. Paris: Ellipses, 1993. Cap. 13, p. 227-
255.
GARNER, D. L.; HAFEZ, E. S. E. Espermatozides. In: HAFEZ, E. S. E. Reproduo animal. So
Paulo: editora Manole, 1982. Cap. 9, p. 187- 211.
HESS, R. A.; BUNICK, D.; BAHR, J . Oestrogen, its receptors and function in the male reproductive tract
review. Mol Cell Endocrinol, v. 178, n. 1-2, p. 29-38, 2001.
HESS, R. A.; ZHOU, Q; NIE, R.; OLIVEIRA C.; CHO, H.; NAKAIA, M.; CARNES, K. Estrogens and
epididymal function. Reprod Fertil Dev, v. 13, n. 4, p. 273-83, 2001.
HUHTANIEMI, I; TOPPARI, J . Endocrine, paracrine and autocrine regulation of testicular
steroidogenesis. Adv Exp Med Biol, v. 377, p. 33-54, 1995.
HULEIHEL, M; LUNENFELD, E. Regulation of spermatogenesis by paracrine/autocrine testicular
factors. Asian Journal of Andrology, v. 6, n. 3, p. 259-268, 2004
J OHNSON, L. Spermatogenesis. In: In: CUPPS, P. T. Reproduction in domestic animals. San Diego:
Academic Press, Inc., 1991. Cap.5, p. 174- 220.
16
KALTENBACH, C. C.; DUNN, T. G. Endocrinologia da reproduo. In: HAFEZ, E. S. E. Reproduo
animal. So Paulo: editora Manole, 1982. Cap. 5, p. 95- 127.
KRETSER, D. M.; LOVELAND, K. L.; MEINHARDT, A.; SIMORANGKIR, D; WREFORD, N.
Spermatogenesis. Human Reproduction, v. 13, v. Suppl 1, p. 1-8, 1998.
LIU, P. Y.; HANDELSMAN, D. J . The present and the future state of hormonal treatment for male
infertility. Human reproduction update, v. 9, n.1, p. 9-23, 2003.
MARAN R. R. Thyreoid hormones: their role in testicular steroidogenesis. Arch Androl, v. 49, n. 5, p.
375-388, 2003.
NETT, T. M. Reproductive peptide and protein hormones. In: Mc KINNON, A. O.; VOSS J . L. Equine
reproduction. Pennsylvania: Lea & Febiger, 1993. Cap. 12, p. 109-113.
O'DONNEL, L; ROBERTSON, K. M.; J ONES M. E.; SIMPSON E. R. Estrogen and spermatogenesis.
Endocr Rev, v. 22, n. 3, p. 289-318, 2001.
SHARPE R. M. Paracrine control of the testis. Clin Endocrinol Metab, v. 15, p. 1, p. 185-207, 1986.
STABENFELDT, G. H.; EDQVIST, L. Processos reprodutivos do macho. In: SWENSON M. J .; REECE,
W. O. Dukes fisiologia dos animais domsticos. Rio de J aneiro: editora Guanabara Koogan S. A.,
1996. Cap. 35, p. 603-614.
17