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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA
11 N. de publicaci on: 51
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k ES 2 093 753 kInt. Cl. : C07C 255/36, C07C 255/41

C07C 317/32, A61K 31/275 C07C 255/40, C07C 255/42 C07C 255/43, C07C 255/34 C07C 255/35
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kN umero de solicitud europea: 92117632.7 kFecha de presentaci on : 15.10.92 kN umero de publicaci on de la solicitud: 0 537 742 kFecha de publicaci on de la solicitud: 21.04.93
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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54 T tulo: Derivados de estireno.
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30 Prioridad: 15.10.91 JP 266461/91
73 Titular/es: Mitsubishi Chemical Corporation
05.10.92 JP 266027/92
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5-2, Marunouchi 2-chome Chiyoda-ku Tokyo, JP
45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:
01.01.97
72 Inventor/es: Kitano, Yasunori;
Takayanagi, Hisao; Sugawara, Koichi; Hara, Hiroto; Nakamura, Hideo y Oshino, Toshiko
45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:
ES 2 093 753 T3
01.01.97
74 Agente: Ungr a L opez, Javier
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci on en el Bolet n europeo de patentes, de la menci on de concesi on de la patente europea, cualquier persona podr a oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici on deber a formularse por escrito y estar motivada; s olo se considerar a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de on de Patentes Europeas). oposici on (art 99.1 del Convenio sobre concesi
Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid
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DESCRIPCION La presente invenci on se relaciona con nuevos derivados de estireno. M as concretamente, se relaciona con derivados de estireno que tienen actividad inhibitoria sobre la prote na kinasa espec ca de tirosina (a la que en adelante se har a aqu referencia como tirosina kinasa) y tambi en actividad inhibitoria sobre la proliferaci on de c elulas cancerosas. Se ha utilizado una gran cantidad de substancias para la quimioterapia del c ancer, pero, en la mayor a de los casos, no son necesariamente satisfactorias, ya que exhiben un efecto farmacol ogico insatisfactorio y su actividad inhibitoria no se limita a las c elulas cancerosas, lo que produce grandes efectos colaterales. Se sabe que el receptor del factor de proliferaci on controla la diferenciaci on y proliferaci on de las c elulas y que un determinado suceso anormal causa una anormal proliferaci on y diferenciaci on de las c elulas, que da lugar a c ancer. Sobre todo, ha sido evidente que los receptores del tipo de la tirosina kinasa tienen una gran participaci on en la formaci on del c ancer. Se ha visto que estos receptores muestran una actividad prote na kinasa particular espec ca para la tirosina y que esta actividad es grande especialmente en las c elulas cancerosas. En base a estos descubrimientos, se ha propuesto que los f armacos que pueden inhibir espec camente la actividad de la tirosina kinasa de receptor del factor de proliferaci on ser an agentes anticancerosos que tuvieran un nuevo mecanismo y menos efectos colaterales. Son ejemplos de dichos agentes anticancerosos derivados de microorganismos Erbstatina, Lavendustina, Herbimicina A, Geniste na y similares y son ejemplos de agentes sintetizados los derivados de bencilidenmalonitrilo (Publicaci on de Patente Japonesa (no examinada) N 138238/1990, Journal of Medicinal Chemistry, 32, 2344 on de Patente Japonesa (no (1989); dem, 34, 1896 (1991)), los derivados de la -cianocinamida [Publicaci on de Patente examinada) N 22153/1988], los derivados de 3,5-diisopropil-4-hidroxiestireno [Publicaci on Japonesa (no examinada) N 39522/1987], los derivados de 3,5-di-t-butil-4-hidroxiestireno [Publicaci alogos de la Erbstatina [Publicaci on de Pade Patente Japonesa (no examinada) N 39523/1987], los an tente Japonesa (no examinada) N 277347/1987] y similares. En EP-A-0.426.468 se describe que la N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)acrilamida es un potente inhibidor de la catecol O-metil transferasa y puede ser usada farmac euticamente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Un breve resumen en los Chemical Abstracts, Vol. 69, 106149v (1968) describe la estructura de varios acidos 5-[2-ciano-2-[N-(clorofenil)carbamoil]vinil]salic licos/ ester.
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Los inhibidores conocidos de la tirosina kinasa tienen todos una inhibici on insuciente y no pueden ser utilizados satisfactoriamente como agentes anticancerosos. Es un objeto de la presente invenci on proporcionar nuevos anticancerosos f acilmente disponibles, espec ca y altamente activos como inhibidores de la tirosina kinasa del receptor del factor de la proliferaci on y, en consecuencia, con menos efectos colaterales. En vista del hecho de que existe una interacci on entre el grupo hidroxi fen olico y el sitio activo de la tirosina kinasa de dicha enzima durante el procedimiento de fosforilaci on del residuo proteico de tirosina y de que existe un ataque nucleof lico del grupo hidroxi fen olico al adenosin trifosfato, los presentes inventores han supuesto que la introducci on de un substituyente, en particular un substituyente electrof lico, cerca de la mitad fenol (o catecol) de los derivados de la tirosina aumentar a la acidez de la mitad fenol (o catecol) en comparaci on con los derivados de tirosina originales e inhibir a simult aneamente el ataque nucleof lico, aumentando as la inhibici on de la actividad enzim atica. En base a dicha suposici on, los inventores han hecho un extenso estudio y han encontrado una serie de compuestos particulares que tienen una potente inhibici on enzim atica, como nunca antes se ha visto. La presente invenci on se basa en dicho descubrimiento. Por lo tanto, la presente invenci on proporciona derivados de estireno de la siguiente f ormula general (I):
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donde: R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo ciano, CONR9 R10 [donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o
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(donde n representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 y X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo tomo de hidroxi, un grupo nitro o un grupo ciano), con la condici on de que R9 y R10 no representen un a 11 11 hidr ogeno al mismo tiempo] o -COR [donde R representa
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(donde m representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 e Y1 , Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi o un atomo de hal ogeno)], pero R1 y R2 no representan un grupo ciano al mismo tiempo; atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo hidroxi; R3 representa un
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tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano; -NR12R13 [donde tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 R12 y R13 representan cada uno independientemente un a o un grupo benzo lo]; -SOpR14 [donde p representa 0, 1 o 2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -COR15 [donde R15 representa un atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un atomo de hal ogeno; con la primera condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi y de tomo de hidr ogeno y R4 a R8 represente cada uno independientemente un a tomo que, cuando R3 sea un a 3
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de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 , -NR12 R13 (donde R12 y R13 son como se ha denido anteriormente), un grupo alquilo C1 -C5 , entonces R1 represente un grupo ciano, R2 represente atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , R10 representa -CONR9 R10 [donde R9 representa un
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano)] o -COR11 [donde R11 representa
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(donde Y1 , Y2 e Y3 son como se ha denido antes), siempre que R11 no sea
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con la segunda condici on de que, cuando R4 , R7 y R8 sean H, R6 sea hidroxi, R5 sea COR15 , donde R15 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1 a C5 , R3 es hidr ogeno, R1 es ciano y R2 es -CONR9 R10 , ogeno, entonces R10 no sea donde R9 es hidr
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donde X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente cloro o un grupo alquilo C1 a C5 , y con la tercera condici on de que el estireno de f ormula I no sea N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5nitrofenil)acrilamida, o sales de los mismos farmac euticamente aceptables.
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Los compuestos de la presente invenci on ser an denidos con m as detalle. As , la invenci on proporciona derivados de estireno de la siguiente f ormula general (I)
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donde:
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R1 y R2 representan un grupo ciano, -CONR9 R10 [donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.) o
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(donde n es 0 o un n umero entero de 1 a 5 y X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente un atomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno (por ejemplo, un a tomo de uor, un a tomo de cloro, un a tomo de bromo, un a tomo de yodo, etc.), un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.), un grupo alcoxi C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo pentiloxi, etc.), un grupo hidroxi, un grupo nitro o un grupo ciano), con la condici on de que tomo de hidr ogeno al mismo tiempo] o -COR11 [donde R11 representa R9 y R10 no representen un a
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(donde m representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 e Y1 , Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo pentiloxi, etc.), un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 -C5 (un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.) o un a tomo de hal ogeno (por ejemplo, un a tomo de uor, un a tomo de cloro, un atomo de bromo, un a tomo de yodo, etc.)], con la condici on de que R1 y R2 no representen un grupo ciano al mismo tiempo; atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un R3 representa un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.) o un grupo hidroxi;
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R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un a tomo de hal ogeno (por ejemplo, un a tomo de uor, un a tomo de cloro, un a tomo de bromo, un a tomo de yodo, etc.), un grupo alcoxi C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo pentiloxi, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano; -NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un 2 y R14 grupo propilo, un grupo pentilo, etc.) o un grupo benzo lo]; -SOpR14 [donde p representa 0, 1 o representa un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 etc.) o un grupo fenilo]; -COR15 [donde R15 representa un (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.), un grupo alcoxi C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo pentiloxi, etc.), un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.) o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.) eventualmente substituido por un a tomo de hal ogeno (por ejemplo, un a tomo de uor, un a tomo de cloro, un a tomo de bromo, un a tomo de yodo, etc.), con la condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi y de que, cuando R3 sea tomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un un a tomo de hidr ogeno y R4 a R8 represente cada uno un a grupo alcoxi C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo pentiloxi, etc.), -NR12 R13 (donde R12 y R13 son como se ha denido anteriormente) o un grupo alquilo C1 -C5 no substituido (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.), entonces R1 represente un grupo atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 ciano, R2 represente -CONR9 R10 [donde R9 representa un (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.) y R10 representa
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo pentilo, etc.), un a tomo de hal ogeno (por ejemplo, un a tomo de uor, un a tomo de cloro, un a tomo de bromo, un a tomo de yodo, etc.), un grupo nitro o un grupo ciano)] o -COR11 [donde R11 representa
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(donde Y1 , Y2 e Y3 son como de ha denido anteriormente), siempre que R11 no sea

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o sus sales farmac euticamente aceptables. Son preferidos los compuestos de f ormula general (I) en los que R1 representa un grupo ciano, R2 9 10 9 representa -CONR R [donde R representa un atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , R10 representa
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(donde X representa un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo nitro o un grupo ciano)] o -COR11 [donde R11 representa
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(donde Y representa un atomo de hidr ogeno o un a tomo de hal ogeno)];

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atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo hidroxi, R4 , R5 , R6 , R7 R3 representa un 8 y R representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano, -SO2 R14 (donde R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 ), un grupo carboxi o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un ogeno y que, cuando R3 sea atomo de hal ogeno, siempre que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidr tomo de hidr ogeno, un un a tomo de hidr ogeno y R4 a R5 representa cada uno independientemente un a grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo alquilo C1 -C5 no substituido, entonces R2 represente atomo de hidr ogeno y R10 representa -CONR9 R10 [donde R9 representa un
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(donde Y representa un atomo de hal ogeno), siempre que R11 no sea

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M as preferibles son los compuestos de la f ormula general (I) anterior donde R1 representa un grupo 2 9 10 9 atomo de hidr ogeno y R10 representa ciano, R representa -CONR R [donde R representa un
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(donde X representa un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo nitro o un grupo ciano)] o -COR11 [donde R11 representa
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R3 representa un atomo de hidr ogeno o un grupo hidroxi, R4 y R8 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno o un grupo nitro, R5 y R7 representan cada uno independientemente un atomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano, SO2 R14 (donde R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 ), un grupo tomo de hal ogeno y R6 representa carboxi o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a 3 4 8 tomo de hidr ogeno y R5 y R7 un grupo hidroxi, con la condici on de que, cuando R , R y R sean un a representen cada uno independientemente un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 o un grupo alquilo atomo de hidr ogeno y R10 representa C1 -C5 , entonces R2 represente -CONR9 R10 [donde R9 representa un
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano)].
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Son particularmente preferibles los compuestos de f ormula general (I) en los que R1 representa un atomo de hidr ogeno y R10 representa grupo ciano, R2 representa -CONR9 R10 [donde R9 representa un
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(donde Z representa un a tomo de hidr ogeno o un a tomo de hal ogeno)], R3 representa un atomo de 4 atomo de hidr ogeno, R5 representa un grupo hidroxi, un hidr ogeno o un grupo hidroxi, R representa un atomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 o un grupo alquilo C1 -C5 , R6 representa un grupo hidroxi, atomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1 -C5 R7 representa un y R8 representa un atomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno o un grupo nitro, con la condici on de atomo de hidr ogeno, R5 represente un grupo hidroxi, un grupo que, cuando R3 y R8 representen un atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , alcoxi C1 -C5 o un grupo alquilo C1 -C5 y R7 represente un entonces Z represente un atomo de hal ogeno. La Tabla 1 ejemplica realizaciones pr acticas de los compuestos de la presente invenci on.
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En la Tabla 1, Me signica grupo metilo, Et signica grupo etilo, Pr signica grupo propilo, Bu signica grupo butilo y Ph signica grupo fenilo. Los compuestos de f ormula general (I) pueden ser convertidos en sus sales con una base. Las bases pueden ser aqu ellas que puedan hacer una sal con el compuesto de la f ormula general (I) anterior. Son ejemplos ilustrativos de tales sales las sales met alicas tales como sal s odica, sal magn esica, sal de aluminio y similares y sales de amina tales como sal de amonio, sal de metilamina, sal de etilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de pirrolidina, sal de piperidina, sal de morfolina, sal de piridina, sal de anilina y similares. Los compuestos de la f ormula general (I) anterior pueden ser preparados, por ejemplo, a trav es de la siguiente ruta:
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En las f ormulas anteriores, R1 a R8 son como se ha denido en la f ormula general (I) anterior y R3 representa un atomo de hidr ogeno, un a tomo de cloro, un grupo hidroxi o un grupo alquilo C1 -C5 . atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 : (1) Producci on de los compuestos en los que R3 es un
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Los compuestos pueden ser preparados por condensaci on del compuesto de f ormula general (II) antetomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 ) con el compuesto metileno rior (en donde R3 representa un a activo de f ormula general (III) anterior con o sin a cido o base como catalizador en un solvente apropiado, tal como etanol o benceno. Son ejemplos de los a cidos utilizados como catalizador un acido pr otico, tal como acido sulf urico y acido p-toluensulf onico y un a cido de Lewis, tal como triuoruro de boro o similar. Son ejemplos de las bases utilizables como catalizador amon aco o sus sales; bases org anicas, tales como piperidina, piridina, morfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno o sus sales; hidr oxidos de metales alcalinos, tales como hidr oxido de sodio, hidr oxido de potasio o similar; amida de metal alcalino, tal como diisopropilamida de litio o similar; alc oxido met alico, tal como met oxido de sodio o similar; hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o similar. Los compuestos de f ormula general (I) en los que R1 es un grupo ciano y R2 es -CONR9 R10 (donde en preparados, por ejemplo, por R9 y R10 son como se ha denido anteriormente) pueden ser tambi condensaci on del compuesto de f ormula general (II) anterior con a cido cianoac etico para dar el compuesto de la siguiente f ormula general (IV):
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(donde R3 a R8 son como se ha denido en la f ormula general (I) anterior) y reacci on despu es de dicho compuesto (IV) con la amina de la siguiente f ormula general (V): R9 R10 NH (V)
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ormula general (I) anterior) en un solvente apropiado, tal (donde R9 y R10 son como se ha denido en la f como tetrahidrofurano, benceno, dimetilformamida o similar o sin solvente, en presencia o ausencia de un agente condensante. Dichos a cidos y bases son utilizables como agente de condensaci on y, m as a un, se pueden utilizar agentes condensantes inorg anicos, tales como oxicloruro de fosforilo, cloruro de tionilo o similares, y agentes condensantes org anicos, tales como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o similar. (2) Producci on de los compuestos en los que R3 es un grupo hidroxi:
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De los compuestos de la f ormula general (II) anterior, por ejemplo, se somete el compuesto donde on con un cloruro de trialquilsilano, tal como cloruro de trimetilsilano, R3 es un grupo hidroxi a reacci cloruro de dimetil-t-butilsilano o similar o un anh drido de a cido org anico, tal como anh drido ac etico, anh drido propi onico o similar, en presencia de un compuesto que contiene nitr ogeno, tal como trietilamina, piridina, imidazol o similar, en un solvente hidrocarbonado, tal como benceno, tolueno o similar, o en un solvente de tipo halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno), o en un solvente apr otico (por ejemplo, dimetilformamida), o a reacci on con un anh drido de a cido org anico, tal como anh drido ac etico, anh drido propi onico, o similar, tambi en para una base de solvente en presencia de una cantidad catal tica de acido mineral, tal como a cido sulf urico, acido clorh drico o similar, un a cido prot onico, tal como a cido p-toluensulf onico o similar, o un acido de Lewis, tal como triuoruro de boro o similar, mediante lo cual se puede obtener dicho compuesto (II) en el que al menos uno de R4 a R8 es un grupo aciloxi o un grupo trialquilsiloxi. Se deja que este producto reaccione con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente hidrocarbonado, tal como benceno, tolueno o similar o un solvente de tipo halogenado, tal como cloruro de metileno o similar, para dar el compuesto de la f ormula general (II) anterior en el que R3 es 4 8 un a tomo de cloro y al menos uno de R a R es un grupo aciloxi o un grupo trialquilsiloxi. Se deja que este compuesto reaccione con el compuesto de la f ormula general (III) anterior o su sal de metal alcalino en un solvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno o similar, o un solvente de tipo halogenado tal como cloruro de metileno o similar, en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, piridina o similar, para dar el compuesto de la f ormula general (I) anterior. Cuando el grupo aciloxi o el grupo trialquilsiloxi permanece en el producto, estos grupos pueden ser hidrolizados si es necesario. Por ejemplo, el grupo aciloxi puede ser hidrolizado con un hidr oxido de metal alcalino, tal como hidr oxido de sodio o similar, en un solvente tal como agua, metanol, tetrahidrofurano o su mezcla, y el grupo trialquilsiloxi puede ser hidrolizado con un a cido, un i on uor o similar, en metanol, tetrahidrofurano o su mezcla. En particular, el compuesto de f ormula general (I) donde R3 es OH y uno de R1 y R2 es -CONR9 R10 (donde R9 y R10 son como se ha denido en la f ormula general (I) anterior) puede ser preparado a trav es de la siguiente ruta.
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En las anteriores f ormulas, R1 y R4 a R8 son como se ha denido en la f ormula general (I) anterior y atomo de hidr ogeno o un grupo carboxi. R10 representa R17 representa un
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(en donde X1 a X3 son como se ha denido en la f ormula general anterior) y R9 representa un grupo alquilo C1 -C5 . El compuesto de f ormula general (V) es apropiadamente tratado para proteger el grupo hidroxi, si es necesario, se deja que reaccione con el compuesto de f ormula general (VI) en presencia de una base en un solvente tal como eter diet lico, tetrahidrofurano o similar para dar su aducto y se somete a este u ltimo a oxidaci on para dar el compuesto de f ormula general (VII). Como bases, se puede poner como ejemplo una amida de metal alcalino, tal como diisopropilamida l tica o similar, un compuesto met alico org anico, tal como butillitio o similar, un hidruro met alico, tal como hidruro de sodio o similar, y un alcoholato met alico, tal como metilato de sodio o similar. Son ejemplos del agente oxidante un agente oxidante met alico, tal como acido cr omico, acido permang anico o similar, y un agente oxidante org anico, tal como sulf oxido de dimetilo, cloruro de oxalilo o similar. Son grupos protectores preferibles aqu ellos que pueden soportar las condiciones de reacci on y se incluyen un grupo sililo, tal como un grupo t-butildimetilsililo o similar, un grupo metilo substituido, tal como un grupo metoximetilo o similar, y un grupo bencilo o similar. Los compuestos de f ormula general (I) o sus sales son u tiles como inhibidores de la tirosina kinasa seg un se describe m as adelante y, en base a dicha actividad, se puede esperar de los mismos que tengan una utilidad tal como agentes anticancerosos, agentes inmunosupresores, inhibidores de la agregaci on 23
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plaquetaria, agentes antiarterioesclerosis, agentes antiinamatorios o similares. La formulaci on farmac eutica para los inhibidores de la tirosina kinasa y los agentes anticancerosos puede ser preparada de la forma adecuada para administraci on oral, ent erica o parenteral. Son ejemplos de la formulaci on tabletas, c apsulas, gr anulos, jarabes, supositorios, ung uentos, inyecciones y similares. Los veh culos para la formulaci on farmac eutica como inhibidores de la tirosina kinasa y agentes anticancerosos pueden ser un veh culo farmac eutico org anico o inorg anico, s olido o l quido, ordinariamente inerte, adecuado para administraci on oral, ent erica o parenteral. Son ejemplos de dichos veh culos celulosa cristalina, gelatina, lactosa, almid on, estearato de magnesio, talco, grasas y aceites de tipo vegetal o animal, goma, polialquilenglicol, etc. La raz on de inhibidor de la tirosina kinasa o agente anticanceroso de la presente invenci on al veh culo en la formulaci on puede ser cambiada de un 0,2% a un 100%. Las formulaciones del inhibidor de la tirosina kinasa o del agente anticanceroso de la presente invenci on pueden incluir otro inhibidor de la tirosina kinasa, agente anticanceroso y otras medicinas miscibles con ellos. El inhibidor de la tirosina kinasa o agente anticanceroso de la presente invenci on no es necesariamente el componente principal de dicha formulaci on. El inhibidor de la tirosina kinasa o agente anticanceroso de la presente invenci on puede ser administrado en una dosicaci on que pueda conseguir en general el efecto deseado sin efectos colaterales. Dicha dosicaci on debe ser decidida seg un el juicio del m edico, pero, en general, la dosicaci on diaria para un adulto es de 10 mg a 10 g, preferiblemente de 20 mg a 5 g. La dosicaci on diaria del compuesto de la presente invenci on para un adulto puede ser de 1 mg a 5 g, preferiblemente de 3 mg a 1 g. Con objeto de evaluar la inhibici on de la tirosina kinasa y la inhibici on de la proliferaci on de c elulas cancerosas de los compuestos de la presente invenci on, se realiz o un ensayo sobre el sistema de ensayo de la actividad tirosina kinasa del receptor del FCE (factor de crecimiento de c elulas epid ermicas) humano parcialmente puricado y el sistema de cultivo de c elulas utilizando c elulas cancerosas humanas. Adem as, de los inhibidores conocidos descritos en patentes y literaturas, se estudiaron compuestos comparativamente potentes de forma simult anea para comparar la actividad inhibitoria. Ensayo sobre la actividad tirosina kinasa Se estudi o la inhibici on de la actividad tirosina kinasa mejorando el m etodo de ensayo de la actividad tirosina kinasa seg un describen Linda J. Pike y col., Proceedings of the National Academy of Sciences nea de c elulas of the U.S.A. 79, 1443 (1982), utilizando receptor de FCE parcialmente puricado de la l A431 derivada del carcinoma humano de c elulas escamosas. A continuaci on se dar a una explicaci on detallada del m etodo de ensayo.
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Se cultivaron c elulas A431 en medio de Eagle modicado por Dulbecco (DMEM) que conten a un 10% oxido de carbono y se homogede suero fetal de ternera (SFT) a 37 C en una corriente de un 5% de di neizaron las c elulas resultantes en una soluci on que conten a tamp on de a cido N-2-hidroxietilpiperazinoN-2-etanosulf onico (Hepes) 10 mM (pH 7,4), sacarosa 0,25 M y EDTA 0,1 mM y se centrifug o a 1000 g durante 5 minutos. Se centrifug o el sobrenadante a 27500 x g durante 30 minutos para dar una fracci on de membranas de c elulas A431, que fue utilizada en el ensayo como la fuente enzim atica de receptor de FCE parcialmente puricado. A una mezcla de dicha fracci on de membranas de c elulas A431 (10 a 15 g), tamp on Hepes 15 mM on nal del 1%, DMSO) di(pH 7,7), MnCl2 2 mM, ZnSO4 10 M y un material de ensayo (concentraci suelto en sulf oxido de dimetilo (DMSO) se a nadieron 100 ng de FCE y se someti o a la mezcla resultante a preincubaci on en hielo durante 10 minutos y se inici o la reacci on a nadiendo 75 g de substrato sint etico p eptido RR-SRC (Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly) y -32 P-adenosin trifosfato 10 M (55,5 kBq/ensayo). En ese momento, el volumen era de 60 l. Se dej o llevar a cabo la reacci on en hielo durante 30 minutos y se detuvo a nadiendo 10 mg/ml de seroalb umina bovina (6 l) y a cido tricloroac etico 20% (25 l). Se dej o reposar la mezcla sobre hielo durante 30 minutos. Se centrifug o luego la mezcla a 5000 x g durante 2 minutos y se tom o una muestra del sobrenadante (40 l) y se adsorbi o en papel de fosfocelulosa P81. Se j o el papel por inmersi on en a cido ac etico acuoso 30% durante 15 minutos, se lav o por inmersi on en acido ac etico acuoso 15% durante 15 minutos (se repiti o el lavado 4 veces), se sumergi o en acetona durante 5 minutos, se sec o y se estudiaron las cuentas quido. Se denieron las cuende 32 P unido al papel de fosfocelulosa P81 con un contador de centelleo l 24
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tas obtenidas como A. Al mismo tiempo, se estudiaron las cuentas de la reacci on que no conten a el material de ensayo y la reacci on que no conten a ni el material de ensayo ni el FCE y se denieron las cuentas resultantes como B y C, respectivamente.
5
Se obtuvo la raz on inhibitoria tirosina kinasa seg un la siguiente ecuaci on: Raz on inhibitoria (%) = (B-A/B-C) x 100 on Inhibitoria del 50%) a partir de la raz on inhiAdem as, se calcul o el valor de la CI50 (Concentraci bitoria obtenida cambiando la concentraci on del material de ensayo. Ensayo sobre c elulas cancerosas en cultivo de tejidos La l nea celular SKOV3, procedente de c ancer de ovario humano, posee excesivos oncogenes c-erbB2 en la supercie de la c elula. El producto g enico c-erbB2 es una prote na de membrana de tipo receptor del factor de proliferaci on que tiene homolog a con el receptor del FCE y muestra actividad tirosina kinasa como receptor de FCE. El efecto del material de ensayo frente a la proliferaci on de c elulas cancerosas cultivadas fue examinado con esta l nea celular SKOV3 como sigue: elulas/pocillo en una placa de 96 pocillos Se inocularon c elulas SKOV3 en una proporci on de 1 x 103 c y se cultiv o en un medio DMEM:F12 (1:1) que conten a SFT 10% y 0,1 mg/ml de kanamicina a 37 C, en una corriente de un 5% de di oxido de carbono durante un d a. Se a nadi o el material de ensayo disuelto en DMSO al medio (la concentraci on nal de DMSO era inferior al 0,1%), que fue cultivado durante 3 d as en las condiciones mencionadas anteriormente. Se reemplaz o el material de ensayo cada 24 horas junto con el medio. Se efectu o el recuento del n umero de c elulas vivas por an alisis colorim etrico a dos longitudes de onda, 550 nm y 610 nm, seg un el m etodo de ensayo descrito en Michael C. Alley y col., Cancer Research, 48, 589 (1988) utilizando reactivo MTT y se deni o el n umero obtenido como a. Al mismo tiempo, se estudi o el recuento del n umero de c elulas vivas obtenidas sin a nadir el material de ensayo y se deni o el n umero obtenido como b.
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Se determin o la raz on inhibitoria de la proliferaci on celular seg un la siguiente ecuaci on: Raz on inhibitoria (%) = (b-a)/b x 100
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En las Tablas 2 - 5 se muestran los resultados. El N de Compuesto en la tabla corresponde al N de Compuesto de la Tabla 1. Tabla 2 Efecto inhibitorio de la actividad tirosina kinasa
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Compuesto N
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Raz on inhibitoria (%) en presencia de 10 M
Referencia
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1)
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10 11 12
47 77 52
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Tabla 2 (Continuaci on)
Compuesto N
Referencia
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13 14 1 2
100 77 63 74 Tabla 3 Compuesto N CI50 (M)
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Referencia
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2,6
2)
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3)
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4)
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 13 14
1,6 1,2 0,68 0,68 1,4 0,49 1,6 0,60 0,28 1,4 2,1
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Tabla 3 (Continuaci on) Compuesto N
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CI50 (M)
Referencia
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15 16 17 23 95 98 100 101 103 105 110 119
1,0 0,28 1,4 0,9 1,8 2,3 1,1 0,42 2,1 1,8 1,3 0,96 Tabla 4
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Compuesto N
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13 7 8 Tabla 5
46 41 78
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Efecto inhibitorio de la proliferaci on frente a c elulas cultivadas Compuesto N CI50 (M) Referencia
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1)
50
78
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2)
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1 2 4
17,3 20,4 21,6
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Tabla 5 (Continuaci on) Compuesto N
5
CI50 (M)
Referencia
10
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6 8 9 13 15 16 98 100 105 110 119 Referencia
21 23,4 17 30 34 24 16 19 13 14 24
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1) A. Gazit, N. Osheroy, I. Posner, P. Yaish, E. Pradosu, C. Gilon y A. Levit zki; J. Med. Chem., 34, 1896 (1991). 2) T. Shiraishi, K. Kameyama, N. Imai, T. Domoto, I. Kasumi y K. Watanabe; Chem. Pharm. Bull., 36, (1988).
30
3) H. Umezawa, M. Imoto, T. Sawa, K. Isshiki, N. Matsuda, T. Uchida, H. Iinuma, M. Hamada, T. Takeuchi, J. Antobiot. 39, 170 (1986). 4) A. Gozit, P. Yaish, C. Gilon, A. Levitzki, J. Med. Chem. 32, 2344 (1989).
35
Era evidente por los resultados de las Tablas 2 - 5 que los compuestos de la presente invenci on muestran una actividad inhibitoria del enzima y una actividad inhibitoria de la proliferaci on celular particularmente excelentes en comparaci on con los inhibidores de la tirosina kinasa ya conocidos. Ensayo de toxicidad
40
Se examin o un ensayo de toxicidad para los compuestos de la presente invenci on del modo que se muestra a continuaci on. Compuesto de ensayo: Compuesto N 4
45
Animal de ensayo: Rat on ddy (macho) 16 - 20 g. Dosicaci on y m etodo de medici on:
50
Se suspendi o el compuesto de ensayo en una mezcla de carboximetilcelulosa 0,25%, suero siol ogico y una peque na cantidad de Tween 80 para dar una soluci on de ensayo. Se administr o esta soluci on de ensayo intraperitonealmente a una dosis de 0 mg/kg (control), 500 mg/kg y 1000 mg/kg al animal de ensayo. Se midi o el cambio de peso corporal 3 d as despu es. Resultados del ensayo: No se observ o ning un caso de muerte en ambas dosicaciones de 500 mg/kg y 1000 mg/kg. El cambio de peso corporal fue como sigue:
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Dosicaci on
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Cambio de peso corporal
500 mg/kg 1000 mg/kg Control (0 mg/kg)
+5,6 g +6,1 g +6,2 g
10
No se observ o ninguna diferencia substancial en el cambio de peso corporal entre los grupos y se concluy o que el compuesto de la presente invenci on mostrar a una muy baja toxicidad.
15
En los siguientes ejemplos se mostrar an realizaciones actualmente preferidas y pr acticas de la presente invenci on de forma ilustrativa. Ejemplo 1
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Producci on de 2-ciano-3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenanilida (Compuesto N 1 en la Tabla 1): A una soluci on de 5-clorovainillina (728 mg, 3,9 mmol) y cianoacetanilida (625 mg, 3,9 mmol) en etanol (20 ml) se a nadieron 3 gotas de piperidina y se someti o la mezcla resultante a reujo durante 2 horas. Despu es de enfriar a temperatura ambiente, se ltr o el s olido resultante y se lav o con etanol:agua (1:1) para dar la 2-ciano-3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenanilida objeto (950 mg, 74% de rendimiento). P.f.: 273 C.
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H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 3,89 (s, 3H), 7,12 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,60 - 7,75 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,74 (s amplio, 1H). Ejemplo 2
35
Producci on de 2-ciano-3-(3-cloro-4,5-dihidroxifenil)propenanilida (Compuesto N 2 en la Tabla 1): A una soluci on de 2-ciano-3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenanilida (340 mg, 1,03 mmol) en nadi o gota a gota una soluci on 1 M de tribromuro de cloruro de metileno (20 ml) enfriado a -70 C se a boro en cloruro de metileno (2,50 ml, 2,5 mmol). Se dej o que la mezcla de reacci on se calentara gradualmente a la temperatura ambiente y se verti o en agua. Se extrajo el producto con acetato de etilo, se sec o o. Se suspendi o el s olido resultante en eter diet lico, se someti o a reujo durante sobre MgSO4 y se concentr 10 minutos y se ltr o el s olido resultante para dar la 2-ciano-3-(3-cloro-4,5-dihidroxifenil)propenanilida objeto (260 mg, 80% de rendimiento). P.f.: 227-234C.
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,8 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,43 (s amplio, 1H), 10,54 (s amplio, 1H).
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Ejemplo 3 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (Compuesto N 3 en la Tabla 1): Del mismo modo que en el Ejemplo 1, se condensaron 5-clorovainillina (1,23 g, 6,59 mmol) y N-(3clorofenil)cianoacetamina (1,28 g, 6,59 mmol) suspendidas en eter diet lico (40 ml), se someti o a reujo durante 10 minutos, se dej o enfriar a la temperatura ambiente y se ltr o para dar N-(3-clorofenil)-2ciano-3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (1,30 g, 54% de rendimiento). P.f.: 225-226C.
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H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 4,77 (s, 3H), 8,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,28 (t, J=8,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,33 (s amplio, 1H), 11,67 (s amplio, 1H).
5
1
Ejemplo 4 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-cloro-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 4 en la Tabla 1):
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Se efectu o la desmetilaci on de la misma manera que en el Ejemplo 2 utilizando N-(3-clorofenil)-2-ciano3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (587 mg, 1,62 mmol) y una soluci on 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno. Se suspendi o el s olido resultante en etanol, se someti o a reujo durante 10 minutos, se dej o enfriar a la temperatura ambiente y se ltr o para dar la N-(3-clorofenil)-2-ciano-3(3-cloro-4,5-dihidroxifenil)propenamida objeto (250 mg, 44% de rendimiento). P.f.: >300 C.
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,18 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 7,81 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,39 (s amplio, 1H), 10,49 (s amplio, 2H).
15
20
Ejemplo 5 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (Compuesto N 5 en la Tabla 1):

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Se llev o a cabo la reacci on del mismo modo que en el Ejemplo 1 con 5-bromovainillina (1,38 g, 5,97 mmol) y N-(3-clorofenil)cianoacetamida (1,16 g, 5,97 mmol) para dar la N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida objeto (1,58 g, 65% de rendimiento).
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P.f.: 217-219C. H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 3,89 (s, 3H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,85 (s amplio, 1H).
1
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Ejemplo 6 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-bromo-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 6 en la Tabla 1):

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Se efectu o la desmetilaci on del mismo modo que en el Ejemplo 2 con N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (1,38 g, 3,39 mmol) y una soluci on 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (8,5 ml, 8,5 mmol). Se mezcl o el s olido resultante con etanol, se someti oa reujo durante 10 minutos, se dej o enfriar a temperatura ambiente y se ltr o para dar la N-(3-clorofenil)2-ciano-3-(3-bromo-4,5-dihidroxifenil)propenamida objeto (360 mg, 27% de rendimiento). P.f.: 266-270C.
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,18 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,55-7,68 (m, 3H), 7,81 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,47 (s amplio, 1H), 10,59 (s amplio, 1H).
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Ejemplo 7 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-uoro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (Compuesto N 7 en la Tabla 1): Se efectu o la reacci on del mismo modo que en el Ejemplo 1 con 5-uorovainillina (410 mg, 2,41 mmol) y N-(3-clorofenil)cianoacetamida (469 mg, 2,41 mmol) para dar la N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-uoro-4hidroxi-5-metoxifenil)propenamida objeto (476 mg, 57% de rendimiento) en forma de polvos amarillos.
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P.f.: 235 C.
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H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 3,88 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (t, J=8,1 Hz, 2H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,83 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,48 (s, 1H). Ejemplo 8
5
1
Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-uoro-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 8 en la Tabla 1): Se efectu o la desmetilaci on del mismo modo que en el Ejemplo 2 con N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3uoro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (470 mg, 1,36 mmol) y una soluci on 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (3,50 ml, 34,50 mmol). Se recristaliz o el s olido resultante a partir de etanolagua para obtener la N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-uoro-4,5-dihidroxifenil)propenamida objeto (160 mg, 35% de rendimiento) en forma de polvo amarillo. P.f.: 269-270C. H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,20 (m, 1H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,42 (s, 1H).
1
10
15
20
Ejemplo 9 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(2,3-dibromo-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 9 en la Tabla 1):
25
Se efectu o la reacci on del mismo modo que en el Ejemplo 1 con 3,4-dihidroxi-5,6-dibromobenzaldehido (1,01 g, 3,41 mmol) y N-(3-clorofenil)cianoacetamida (644 mg, 3,41 mmol) para dar la N-(3-clorofenil)2-ciano-3-(2,3-dibromo-4,5-dihidroxifenil)propenamida objeto (1,26 g, 78% de rendimiento) en forma de agujas amarillas. P.f.: 260-265C (desc.). H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,22 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,84 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,81 (s amplio, 2H).
1
30
35
IR (KBr) cm1 : 3420, 3300, 3220, 2220, 1660, 1580, 1515, 1455, 1262, 1195, 774. Ejemplo 10 Producci on de N-(4-bromofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 10 en la Tabla 1): nadieron A una soluci on acuosa 2N de hidr oxido de sodio (175 ml, 350 mmol) calentada a 60C se a acido cianoac etico (7,2 g, 86,7 mmol) y 3,4-dihidroxibenzaldehido (12,0 g, 86,9 mmol) y se agit o la mezcla resultante durante 30 minutos. Se dej o enfriar a la mezcla de reacci on a temperatura ambiente y se mezcl o gradualmente con a cido clorh drico diluido hasta que la mezcla de reacci on se volvi o acida. Se ltr o el producto y se sec o para dar a cido -ciano-3,4-dihidroxicin amico (al que en adelante se har a referencia como Compuesto A) (10,0 g, 56% de rendimiento). Se agit o una mezcla del compuesto A resultante (400 mg, 1,9 mmol) y una soluci on de p-bromoanilina (654 mg, 3,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en un ba no de hielo. Se a nadieron trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) y oxicloruro de fosforilo (0,8 ml, 8,6 mmol) a la mezcla, que fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentr o la mezcla de reacci on a vac o para eliminar el solvente y se dividi o el residuo entre agua y acetato de etilo. Se separ o la capa org anica, se sec o y se concentr o. Se recristaliz o el residuo a partir de etanol para dar la N-(4-bromofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida objeto (250 mg, 36% de rendimiento). P.f.: 277-278C.
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,90 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 9,50 (s amplio, 2H), 10,29 (s, 1H).
40
45
50
55
60
31
ES 2 093 753 T3
Ejemplo 11 Producci on de N-(3-bromofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 11 en la Tabla 1):
5
Se efectu o la condensaci on del Compuesto A (996 mg, 4,85 mmol) y m-bromoanilina (0,63 ml, 5,82 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 10. Se recristaliz o el s olido resultante a partir de etanol-agua para dar la N-(3-bromofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida objeto (300 mg, 17% de rendimiento).
10
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,91 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,58 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,63 (s amplio, 1H), 10,22 (s amplio, 1H), 10,32 (s amplio, 1H).
15
Ejemplo 12 Producci on de N-(4-clorofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 12 en la Tabla 1):
20
La condensaci on del Compuesto A (400 mg, 1,9 mmol) y p-cloroanilina (482 mg, 3,8 mmol) fue efectuada del mismo modo que en el Ejemplo 10. Se recristaliz o el s olido resultante a partir de etanol para dar la N-(4-clorofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida objeto (110 mg, 18% de rendimiento). P.f.: 290 C.
25
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,89 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 9,85 (s amplio, 3H), 10,29 (s amplio, 3H).
30
Ejemplo 13 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 13 en la Tabla 1):
35
La condensaci on del Compuesto A (400 mg, 1,9 mmol) y m-cloroanilina (482 mg, 3,8 mmol) fue efectuada del mismo modo que en el Ejemplo 10. Se suspendi o el s olido resultante en eter diet lico y se someti o a reujo durante 10 minutos. Se ltr o el precipitado obtenido para obtener la N-(3-clorofenil)-2ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida objeto (280 mg, 46% de rendimiento). H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,90 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,53-7,65 (m, 2H), 7,81 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,92 (s amplio, 3H), 10,33 (s amplio, 3H). Ejemplo 14
1
40
45
Producci on de N-(3-metilfenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 14 en la Tabla 1): Se efectu o la condensaci on del Compuesto A (400 mg, 1,9 mmol) y m-toluidina (418 mg, 3,8 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 10. Se suspendi o el s olido resultante en hexano- eter (5:1) y se someti o a reujo durante 10 minutos. Se ltr o el s olido resultante para dar la N-(3-metilfenil)-2-ciano-3-(3,4dihidroxifenil)propenamida objeto (360 mg, 64% de rendimiento).
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 2,29 (s, 3H), 6,86-6,95 (m, 2H), 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
50
55
Ejemplo 15
60
Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-ciano-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 15 en la Tabla 1):
32
ES 2 093 753 T3
Se efectu o la condensaci on de 3-ciano-4,5-dimetoxibenzaldehido (200 mg, 1,05 mmol) y de N-(3clorofenil)cianoacetamida (204 mg, 1,05 mmol) de la misma forma que en el Ejemplo 1 para dar un condensado (140 mg). Este fue tratado con una soluci on 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno del mismo modo que en el Ejemplo 2 y el s olido resultante fue recristalizado a partir de etanol-agua para dar la N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-ciano-4,5-dihidroxifenil)propenamida objeto (70 mg, 25% de rendimiento) como cristales marrones pulverulentos. P.f.: 236-240C.
10
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,0 (s amplio, 2H). Ejemplo 16
15
Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(4,5-dihidroxi-2-nitrofenil)propenamida (Compuesto N 16 en la Tabla 1): Se efectu o la reacci on de 4,5 - dihidroxi - 2 - nitrobenzaldehido (185 mg, 1,01 mmol) y N - (3 clorofenil)cianoacetamida (197 mg, 1,01 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 1 para dar la N (3 - clorofenil) - 2 - ciano - 3 - (4,5 - dihidroxi - 2 - nitrofenil)propenamida objeto (100 mg, 28% de rendimiento) en forma de cristales marrones pulverulentos. P.f.: 219-225C (desc.).
20
25
1 H RMN (DMSO-d6 , 500 MHz) ppm: 7,21 (s, 2H), 7,40 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,5 (s amplio, 1H).
IR (KBr) cm1 : 3330, 3200, 2230, 1665, 1600, 1530, 1450, 1305.
30
Ejemplo 17 Producci on de N - (3 - clorofenil) - 2 - ciano - 3 - [4 - hidroxi - 3 - metoxi - 5 - (metilsulfonil)fenil]propenamida (Compuesto N 17 en la Tabla 1):
35
Se someti o a reujo una soluci on de 4-hidroxi-3-metoxi-5-(metilsulfonil)benzaldehido (345 mg, 1,50 mmol), N-(3-clorofenil)cianoacetamida (292 mg, 1,50 mmol), a cido ac etico (50 l) y piperidina (50 l) en benceno (10 ml) durante 4 horas bajo deshidrataci on con un aparato de deshidrataci on de Dean Stark. Se ltr o el s olido resultante y se recristaliz o a partir de etanol para dar N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-[4-hidroxi3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]propenamida (410 mg, 67% de rendimiento) en forma de polvo amarillo. P.f.: 232-234C.
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 3,29 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,84 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
40
45
Ejemplo 18
50
Producci on de 2-ciano-3-oxo-3-fenil-1-(2,3-dibromo-4,5-dihidroxi)propeno (Compuesto N 18 en la Tabla 1): Se llev o a cabo la reacci on de 5,6-dibromo-3,4-dihidroxibenzaldehido (480 mg, 1,62 mmol) y benzoilacetonitrilo (235 mg, 1,62 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 1 y se recristaliz o el s olido resultante a partir de etanol-agua para dar el 2-ciano-3-oxo-3-fenil-1-(2,3-dibromo-4,5-dihidroxi)propeno objeto (365 mg, 53% de rendimiento). P.f.: 229-231C (desc.).
55
60
1 H RMN (DMSO-d6 , 500 MHz) ppm: 7,58 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,69 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,86 (s amplio, 2H).
33
ES 2 093 753 T3
Ejemplo 19 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-metoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil)propenamida (Compuesto N 95 en la Tabla 1):
5
Se llev o a cabo la reacci on de 5-nitrovainillina (915 mg, 4,6 mmol) y N-(3-clorofenil)cianoacetamida (903 mg, 4,6 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 1 para dar el compuesto objeto del t tulo (1,53 g, 88%).
10
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,21 (d amplio, J=7,9Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,61 (d amplio, J=8,2, 1H), 7,83 (t, J=1,9Hz, 1H), 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P.f.: 229-231C.
15
Ejemplo 20 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)propenamida (Compuesto N 96 en la Tabla 1):
20
Se efectu o la reacci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-metoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil)propenamida (865 mg, 2,3 mmol) y una soluci on 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (8,0 ml, 8,0 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 2. Se suspendi o el s olido resultante en etanol-agua para dar el compuesto objeto del t tulo (240 mg, 29%) como polvo de color amarillo cobrizo. H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) (ppm): 3,95 (s, 3H), 7,21 (ddd, J=0,8, 1,9, 8,1Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,62 (dt, J=8,1, 0,9), 7,83 (t, J=1,9Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,9Hz, 1H), 8,19 (d, J=1,9Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,52 (s, 1H). P.f.: 242-248C (desc.).
1
25
30
Ejemplo 21 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-[3-metoxi-4-hidroxi-5-(triuorometil)]propenamida (Compuesto N 97 en la Tabla 1):

35
Se efectu o la condensaci on de 3-metoxi-4-hidroxi-5-(triuorometil)benzaldehido (770 mg, 3,5 mmol) y N-(3-clorofenil)cianoacetamida (680 mg, 3,5 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 1, para dar el compuesto objeto del t tulo (956 mg, 76%).
40
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 3,93 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (t, J=1,9Hz, 1H), 7,87 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,93 (1,7Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 11,21 (s amplio, 1H). P.f.: 200-205C.
45
Ejemplo 22 N-(3-Clorofenil)-2-ciano-3-[3,4-dihidroxi-5-(triuorometil)fenil]propenamida (Compuesto N 98 en la Tabla 1):

50
Se efectu o la reacci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-[3-metoxi-4-hidroxi-5-(triuorometil)]propenamida obtenida en el Ejemplo 21 y una soluci on 1M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (4,9 ml, 4,9 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto objeto del t tulo (576 mg, 52%).
55
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,18 (m, 1H), 7,38 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,60 (d amplio, J=8,1Hz, 1H), 7,65 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,81 (t, J=1,8Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,8Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,87 (s amplio, 1H).
P.f.: 247-250C.
60
34
ES 2 093 753 T3
Ejemplo 23 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(2,5-diuoro-3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 20 en la Tabla 1):
5
10
Se convirti o 1,4-diuoro-2-metoxi-3-hidroxibenceno (1,60 g, 9,99 mmol) en 2,5-diuoro-2-metoxi-3hidroxibenceno (610 mg, 33%) seg un el m etodo descrito en L. Kirk y col., J. Org. Chem., 51, 4073 (1986). Se dej o que este compuesto (350 mg, 1,86 mmol) reaccionara con una soluci on 1M de tribromuro de boro en cloruro de metileno del mismo modo que en el Ejemplo 2. Se disolvi o el producto bruto obtenido anteriormente en cloruro de metileno (2 ml) y se a nadieron diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,3 mmol) y cloruro de metoximetilo (0,45 ml, 6,0 mmol) a la soluci on, que fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezcl o la mezcla de reacci on con agua, se extrajo con acetato de etilo-hexano y se concentr o el extracto a vac o. Se cromatogra o el residuo en una columna de gel de s lice para dar 2,5-diuoro-3,4-bis(metoximetiloxi)benzaldehido (200 mg, 41%). Se someti o a reujo una soluci on del aldehido (97 mg, 0,37 mmol) obtenido anteriormente, N-(3clorofe-nil)acetanilida (72 mg, 0,37 mmol) y piperidina (3 l) en etanol (2 ml) durante 2 horas. Se mezcl o la mezcla con acido clorh drico acuoso 3 N (0,5 ml), se someti o a reujo durante 30 minutos, se dej o enfriar a temperatura ambiente y se ltraron los cristales resultantes para dar el compuesto del t tulo (52 mg, 41%) en forma de polvos amarillos. H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,21 (m, 1H), 7,40 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,53-7,65 (m, 2H), 7,83 (t, J=2,0Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,70 (s amplio, 1H).
1
15
20
25
P.f.: 255-262C (desc.). Ejemplo 24 Producci on de 2-ciano-3-(2,5-diuoro-3,4-dihidroxifenil)propenanilida (Compuesto N 99 en la Tabla 1): Se dej o que el aldehido, 2,5-diuoro-3,4-bis(metoximetiloxi)benzaldehido (115 mg, 0,44 mmol), obtenido anteriormente, reaccionara con cianoacetanilida (70 mg, 0,44 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 22 para dar el compuesto objeto del t tulo (52 mg, 36%) en forma de polvos amarillos.
30
35
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,14 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,57 (dd, J=6,2, 11,6Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,2Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,7 (s amplio, 2H).
P.f.: 261 C (desc.).

40
Ejemplos 25-41 Se produjeron los siguientes productos a partir de los correspondientes compuestos de partida del mismo modo que en el Ejemplo 1. La Tabla 6 muestra los rendimientos y los datos f sicos.
45
Tabla 6
Ejemplo N Rendimiento (Compuesto N ) M etodo (%)
1
50
H RMN
P.f. (C)
25 (23)
55
72
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 2,22 (s, 6H), 7,17 (m, 1H), 7,38 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,68 (s amplio, 2H), 7,82 (t, J=1,9Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 10,34 (s, 1H)
246-248
60
35
ES 2 093 753 T3
1
H RMN
P.f. ( C)
26 (100)
10
34
27 (101)
15
73
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,19 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,81 (t, J=1,8Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 10,47 (s, 1H) 1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,46 (s amplio, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,82 (t, J=1,6Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,18 (m, 2H), 7,39 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,17 (dd, J=2,0, 8,8Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,0Hz, 1H), 10,46 (s, 1H)
1 H RMN (CBCl3-DMSO-d6 (5:1), 250 MHz) ppm: 6,98 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,42 (dd, J=2,1, 8,3Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,75 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,85 (t, J=2,0Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,64 (s, 1H) 1
287-288
167-169
28 (102)
20
26
265-268
29 (103)
25
60
194-196
30
30 (104)
84
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,15-7,25 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,83 (t, J=1,9Hz, 1H), 7,89 (dd, J=2,1, 8,6Hz, 1H), 8,09 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 11,50 (s amplio, 1H)
1
265-267
35
31 (105)
63
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 3,89 (s, 3H), 7,12 (t, J=7,4Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,65 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,71 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,84 (d, J=1,8Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,77 (s amplio, 1H)
1
241-243
40
32 (106)
70
H RMN (DMSO-d6 , 200 MHz) ppm: 3,88 (s, 3H), 7,15 (t, J=7,0Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,66 (d, J=7,0Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,30 (s amplio, 1H)
1
234-235
45
33 (107)
47
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,90 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,41 (dd, J=2,2, 8,4Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,2, 8,9Hz, 1H), 7,68-7,81 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 10,10 (s amplio, 1H)
50
34 (108)
91
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,89 (d, J=8,3Hz, 205-209 1H), 7,40 (dd, J=2,2, 8,3Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,5Hz, (Analizar) 2H), 7,70 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 10,05 (s amplio, 2H)
55
35 (42)
10
49
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,91 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,36 (dd, J=2,2, 8,2Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,65 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,97 (J=2,2, 8,2Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,64 (t, J=2,2Hz, 1H), 9,95 (s amplio, 2H), 10,65 (s, 1H)
291-292
60
36
ES 2 093 753 T3
1
H RMN
P.f. ( C)
36 (43)
10
10
43
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,91 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,35 (d amplio, J=8,0Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,93 (m, 1H), 8,00-8,15 (m, 2H), 9,94 y 10,48 (s amplio, 3H)
>300
37 (109)
15
10
24
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,85-7,00 (m, 2H), 268-270 7,30-7,50 (m, 3H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 9,80 y 10,36 (s amplio, 3H)
38 (110)
20
18
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 2,15 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,53 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,82 (t, J=1,9Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,58, 10,02 y 10,32 (cada uno S, cada uno 1H)
1
268-270
39 (111)
25
46
H RMN (DMSO-d6 , 200 MHz) ppm: 7,13 (t, J=6,0Hz, 268-268,5 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,66 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,27 (s amplio, 3H)
1
40 (112)
61
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 7,12 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9Hz, 2H), 7,55-7,70 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 10,43 y 10,57 (cada uno s amplio, cada uno 1H)
1 H RMN (DMSO-d6 , 500 MHz) ppm: 4,41 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 5,7 (t, J=6,0Hz, 1H), 10,48 (s amplio, 1H)
265-267
30
41 (113)
1, 2
44
180-184
35
M etodo: Los n umeros de la columna corresponden al n umero del Ejemplo en el que se describe el m etodo sint etico para la preparaci on del compuesto. Ejemplo 42
40
Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-butoxi-4-hidroxi-5-uorofenil)propenamida (Compuesto N 114): A una suspensi on de hidruro de sodio (688 mg, 28,7 mmol) en dimetilformamida (20 ml) en un ba no de hielo se a nadi o poco a poco 3-uorosalicilaldehido (2,68 g, 19,1 mmol) con agitaci on. Despu es de a nadir gota a gota bromuro de bencilo (2,73 ml, 22,9 mmol), se agit o la mezcla bajo refrigeraci on con hielo durante 30 minutos, se agit o a temperatura ambiente durante 2 horas, se mezcl o con agua y se agit o el producto con eter diet lico (60 ml x 2). Se lavaron los extractos con una soluci on acuosa al 10% de carbonato de sodio, a cido clorh drico diluido y agua en este orden, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vac o para eliminar el solvente y obtener 2-benciloxi-3-uorobenzaldehido en forma de material oleoso. A una soluci on de este aldehido en cloruro de metileno (50 ml) se a nadi o acido m-cloroperbenzoico (5,08 g, 25,0 mmol, 85% de pureza) con refrigeraci on con hielo y se agit o la mezcla resultante a la misma temperatura durante 2 horas, se dej o calentar hasta la temperatura ambiente y se agit o durante la noche. Se mezcl o la mezcla de reacci on con una soluci on acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una mezcla de hexano-acetato de etilo y se agit o y se separ o la capa org anica. Se lav o la capa org anica con una soluci on acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua en este orden, se sec o sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o a vac o. Se disolvi o el residuo resultante en metanol (20 ml) y se mezcl o la soluci on con carbonato de potasio (4,14 g, 30,0 mmol) bajo refrigeraci on con hielo. Se agit o la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se acidic o con acido clorh drico diluido y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lavaron los extractos con salmuera acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. Se cromatogra o el residuo en una columna de gel de s lice para 37
45
50
55
60
ES 2 093 753 T3
obtener 2-benciloxi-3-uorofenol (1,60 g, 38%). Se agit o una soluci on del fenol (540 mg, 2,47 mmol) obtenido anteriormente, carbonato de potasio (681 mg, 4,95 mmol), bromuro de butilo (0,4 ml, 3,71 mmol) y yoduro de potasio (616 mg, 3,71 mmol) en dimetilformamida (40 ml) a 100 C durante 1,5 horas. Se verti o la mezcla de reacci on en agua de hielo, se acidic o con acido clorh drico diluido y se extrajo con eter diet lico (50 ml x 2). Se lavaron los extractos con una soluci on acuosa al 10% de carbonato de sodio y agua en este orden, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. Se cromatogra o el residuo resultante en una columna de gel de s lice para obtener 1-benciloxi-2-butoxi-3-uorobenceno (590 mg, 87%) en forma de material oleoso. Se disolvi o este material oleoso en etanol (3 ml), se mezcl o con paladio 5% sobre carb on (70 mg) y se hidrogen o a temperatura ambiente durante 2 horas. Se ltr o la mezcla de reacci on y se concentr o el ltrado a vac o para obtener 2-butoxi-6-uorofenol. Se a nadi o el fenol anterior a una mezcla de dimetilamina acuosa 50% (360 mg), formaldehido acuoso 37% (325 mg) y etanol (1,5 ml) y se someti o a reujo durante 3 horas. Se concentr o la mezcla de reacci on a vac o y se disolvi o el residuo en cloroformo (4 ml). Se a nadi o yoduro de metilo (2 ml) a la soluci on, que fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentr o a vac o. Se mezcl o el residuo con acido ac etico (2 ml), agua (2 ml) y hexametilentetramina (520 mg, 3,71 mmol), se agit o a 120C (temperatura del ba no de aceite) durante 3 horas, se mezcl o con acido clorh drico concentrado (2 ml), se someti o a reujo durante 10 minutos y se dej o enfriar a la temperatura ambiente. Despu es de a nadir agua, se extrajo la mezcla de reacci on con eter diet lico (30 ml x 1, 20 ml x 1). Se lavaron los extractos con agua (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para dar 3-butoxi-4hidroxi-5-uorobenzaldehido (380 mg, 72% de rendimiento total a partir de 2-benciloxi-3-uorofenol). Se dej o condensar el anterior aldehido (148 mg, 0,7 mmol) con N-(3-clorofenil)cianoacetamida (136 mg, 0,7 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 1 para dar la N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-butoxi-4hidroxi-5-uorofenil)propenamida (94 mg, 34%).
1 H RMN (CDCl3 , 250 MHz) ppm: 1,01 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 4,16 (t, J=6,5Hz, 2H), 7,18 (ddd, J=1,0, 1,6, 7,8Hz, 1H), 7,31 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2,0, 10,7Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,77 (t, J=2,0Hz, 1H), 7,94 (s amplio, 1H), 8,26 (s, 1H).
10
15
20
25
30
P.f.: 183-185C.
35
Ejemplo 43 Producci on de 2-ciano-3-(3-butoxi-4-hidroxi-5-uorofenil)propenanilida (Compuesto N 115): La condensaci on del 3-butoxi-4-hidroxi-5-uorobenzaldehido (324 mg, 1,53 mmol) obtenido en el Ejemplo 42 y cianoacetanilida (245 mg, 1,53 mmol) fue efectuada del mismo modo que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del t tulo (300 mg, 58%). H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 0,95 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 4,07 (t, J=6,66 Hz, 2H), 7,14 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,5Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 10,45 (s amplio, 1H). P.f.: 177-179C. Ejemplo 44
1
40
45
50
Producci on de N - (3 - clorofenil) - 2 - ciano - 3 - [3 - uoro - 4 - hidroxi - 5 - (1 - metiletil)oxofenil]propenamida (Compuesto N 116): La alquilaci on del 2-benciloxi-3-uorofenol (1,05 g, 4,81 mmol) obtenido en el Ejemplo 42 fue efectuada con yoduro de isopropilo (0,96 ml, 9,62 mmol) y carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 42, seguido de desbencilaci on y formilaci on. De este modo, se obtuvo 3-uoro-4-hidroxi-5-(1-metiletil)oxibenzaldehido (325 mg, 34% de rendimiento total). Se dej o que el aldehido anterior (149 mg, 0,75 mmol) se condensara con N-(3-clorofenil)cianoacetamida (146 mg, 0,75 mmol) para dar el compuesto objeto del t tulo (185 mg, 69%) en forma de agujas de color amarillo claro.
55
60
38
ES 2 093 753 T3
H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 1,34 (d, J=6,0Hz, 6H), 4,60 (sep, J=6,0Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,49-7,64 (m, 3H), 7,83 (t, J=1,8Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,37 y 10,47 (cada uno s, 2H).
5
1
P.f.: 181-183C. Ejemplo 45 Producci on de 2-ciano-3-[3-uoro-4-hidroxi-5-(1-metiletil)oxifenil]propenanilida (Compuesto 117):
10
Se llev o a cabo la condensaci on del 3-uoro-4-hidroxi-5-(1-metiletil)oxibenzaldehido (168 mg, 0,85 mmol) obtenido en el Ejemplo anterior con cianoacetanilida (136 mg, 0,85 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 1 para dar el compuesto objeto del t tulo (180 mg, 60%) en forma de cristales pulverulentos amarillos.
15
1 H RMN (CDCl3 , 250 MHz) ppm: 1,29 (d, J=6,1Hz, 6H), 4,70 (sep, J=6,1Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,62 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,97 (s amplio, 1H), 8,26 (s, 1H).
P.f.: 156-157C.
20
Ejemplo 46 Producci on de N-(3-clorofenol)-2-ciano-3-(3-butoxi-4-hidroxifenil)propenamida (Compuesto N 118):

25
30
A una soluci on de 4-bromofenil (7,21 g, 41,6 mmol) en anh drido ac etico (25 ml) se a nadieron 4 gotas nadi o agua de hielo de a cido sulf urico concentrado y se agit o la mezcla a 90 C durante 1,5 horas. Se a a la mezcla, que fue extra da con acetato de etilo (60 ml x 1; 30 ml x 1). Se lavaron los extractos con una soluci on acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua en este orden, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vac o para obtener 4-bromoacetoxibenceno (8,96 g, cuantitativamente). Se a nadi o poco a poco cloruro de aluminio anhidro (11,03 g, 82,8 mmol) a 4-bromoacetoxibenceno on. Se agit o la mezcla a 100C durante 2,5 horas, se (8,90 g, 41,4 mmol) calentado a 80 C con agitaci dej o enfriar, se mezcl o poco a poco con agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 1; 20 ml x 1). Se sec o el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o para dar 2-acetil-4-bromofenol (7,92 g, 89%). A una soluci on de 2-acetil-4-bromofenol (3,63 g, 16,9 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) en un ba no de hielo se a nadi o diisopropiletilamina (5,88 ml, 33,8 mmol) y eter clorometilmet lico (1,92 ml, 25,3 mmol) con agitaci on. Se agit o la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se verti o en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se sec o el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o para obtener (4-metoximetil)oxi-3-acetilbromobenceno (4,35 g, cuantitativamente). A una soluci on del bromobenceno (4,35 g, 16,8 mmol) obtenido anteriormente en cloroformo (50 ml) se a nadi o acido m-cloroperbenzoico (4,09 g, 20,2 mmol, 85% de pureza) y se someti o la mezcla a reujo. Al cabo de cinco horas, se a nadi o acido m-cloroperbenzoico (2,05 g, 10,1 mmol) y se someti o la mezcla a reujo durante 29 horas. Se mezcl o la mezcla de reacci on con una soluci on acuosa saturada de bicarbonato de sodio y hexano-acetato de etilo y se separ o la capa org anica. Se lav o la capa org anica con una soluci on acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua en este orden, se sec o sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o. Se disolvi o el residuo resultante en metanol (20 ml) y se mezcl o con o la mezcla con HCl 3N y carbonato de potasio (4,64 g, 33,6 mmol) a 5 C. A los 20 minutos, se acidic se extrajo con acetato de etilo. Se sec o el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o para dar 2-(metoximetil)oxi-5-bromofenol (3,33 g, 85%). A una soluci on del bromofenol (1,02 g, 4,38 mmol) obtenido anteriormente en dimetilformamida (15 ml) se a nadieron carbonato de potasio (1,21 g, 8,76 mmol), bromuro de butilo (0,71 ml, 6,57 mmol) y yoduro de potasio (1,09 g, 6,57 mmol) y se agit o la mezcla resultante a 100C con calentamiento. A las 2 horas, se verti o la mezcla de reacci on en agua de hielo y se acidic o con acido clorh drico diluido. Se extrajo el producto con eter diet lico (50 ml x 2) y se lav o el extracto con una soluci on acuosa al 10% de carbonato de sodio y agua en este orden, se sec o sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o. Se cromatogra o el residuo en una columna de gel de s lice para dar 3-butoxi-4-(metoximetil)oxibromobenceno (920 mg, 69%) en forma de material oleoso. 39
35
40
45
50
55
60
ES 2 093 753 T3
A una soluci on de 3-butoxi-4-(metoximetil)oxibromobenceno (910 mg, 2,97 mmol) en tetrahidrofunadi o gota a gota n-butillitio (2,22 ml, 3,56 mmol, soluci on 1,6M en rano (15 ml) enfriado a -72C se a hexano) bajo una atm osfera de nitr ogeno y, a los 20 minutos, se a nadi o dimetilformamida (0,28 ml, 3,62 mmol) a la mezcla, que fue agitada durante 30 minutos a la misma temperatura. Se mezcl o la mezcla de reacci on con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se sec o el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o. Se cromatogra o el residuo en una columna de gel de s lice para obtener 3-butoxi-4-(metoximetil)oxibenzaldehido (556 mg, 84%). Se dej o que el benzaldehido (200 mg, 0,9 mmol) obtenido anteriormente se condensara con N-(3clorofenil)cianoacetanilida (175 mg, 0,9 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 1 para dar N-(3clorofenil)-2-ciano-3-[3-butoxi-4-(metoximetil)oxifenil]propenamida (210 mg, 57%). A una soluci on del condensado (140 mg, 0,34 mmol) en etanol (5 ml) se a nadi o acido clorh drico 3N (1 ml) y se agit o la es de enfriar, se ltr o el precipitado resultante mezcla a 60 C durante 2 horas con calentamiento. Despu para dar el compuesto objeto del t tulo (120 mg, 95%) en forma de agujas de color amarillo claro. H RMN (CDCl3 , 250 MHz) ppm: 1,01 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 4,16 (t, J n=6,4Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,31 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,70 (d, J=1,9Hz, 1H), 7,77 (t, J=1,9Hz, 1H), 7,95 (s amplio, 1H), 8,31 (s, 1H).
1
10
15
20
P.f.: 154-156C. Ejemplo 47
25
Producci on de 2-ciano-3-hidroxi-3-(3,4-dihidroxifenil)propenanilida (Compuesto N 119): A una soluci on de acetonitrilo (2,70 ml, 51,9 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) enfriada a -72C se a nadi o gota a gota una soluci on de una soluci on 2M de diisopropilamida l tica en ciclohexano (22,0 ml, 44,0 mmol) y 30 minutos despu es se a nadi o por goteo una soluci on de 3,4-bis(t-butildimetilsililoxi)benzaldehido (12,08 g, 32,95 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) en 15 minutos. Despu es de agitar a -72C durante 30 minutos, se verti o la mezcla de reacci on en una soluci on acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para obtener 3-hidroxi-3-[3,4-bis(t-butildimetilsililoxi)fenil]propionitrilo (2,64 g, 6,48 mmol). A una soluci on de este compuesto en acetona (200 ml) se a nadi o por goteo reactivo de Jones (10 ml, 40 mmol) en 20 minutos bajo refrigeraci on con hielo y se agit o la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se a nadi o a la mezcla de reacci on 2-propanol hasta que la mezcla de reacci on se volvi o verde y luego se a nadi o agua (200 ml). Se extrajo la mezcla con hexano-acetato de etilo (70 ml x 2) y se lav o el extracto con salmuera acuosa saturada (100 ml), se sec o sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o a vac o. Se cromatogra o el producto bruto en una columna de gel de s lice para obtener la correspondiente cetona, 3-oxo-3-[3,4-bis(t-butildimetilsililoxi)fenil]propionitrilo (7,41 g, 56%) como material oleoso. A una soluci on de la cetona (4,82 g, 11,89 mmol) en benceno (30 ml) se a nadieron trietilamina (2,14 ml, 15,46 mmol) e isocianato de fenilo (1,42 ml, 13,08 mmol) bajo refrigeraci on con hielo y se agit o la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se concentr o la mezcla a vac o y se mezcl o el residuo con agua (80 ml) y cloroformo (80 ml). Se acidic o la capa acuosa con acido clorh drico diluido y se separ o la capa org anica. Se sec o el extracto org anico sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr o. Se recristaliz o el residuo a partir de hexano-cloroformo para obtener un aducto, 2-ciano-3hidroxi-3-[3,4-bis(t-butildimetilsililoxi)fenil]propenanilida (5,15 g, 88%). A una soluci on del aducto (504 mg, 0,96 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se a nadi o una soluci on de uoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (2,0 ml, 2,0 mmol, 2M) y se agit o la mezcla resultante durante 30 minutos. Se mezcl o la mezcla con una cantidad excesiva de acido clorh drico acuoso 3N y agua (20 ml), se agit o a temperatura ambiente durante 2 horas y se extrajo el producto con acetato de etilo (40 ml). Se concentr o el extracto y se suspendi o el residuo en eter diet lico y se ltr o. Se disolvi o el residuo en una mezcla de metanol-etanol, se mezcl o con una resina de intercambio i onico Dowex 50 (500 mg), se agit o a temperatura ambiente durante 3 d as y se ltr o la resina. Se concentr o el ltrado y se recristaliz o el residuo a partir de etanol-agua para dar el compuesto objeto del t tulo (100 mg, 35%).
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,83 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,54 (d, J=7,9Hz, 2H), 9,50 (s amplio, 2H), 10,70 (s amplio, 1H).
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P.f.: 218-222C. Ejemplo 48
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Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-hidroxi-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 120): Se dej o que la cetona (1,02 g, 2,52 mmol) obtenida en el Ejemplo 47 reaccionara con isocianato de 3-clorofenilo (0,34 ml, 2,77 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 47, seguido de desililaci on, y se recristaliz o el producto bruto a partir de etanol-agua para obtener el compuesto del t tulo (100 mg, 31%). H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 6,85 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 4H), 9,80 (s amplio, 3H), 10,63 (s amplio, 1H).
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P.f.: 235-237C. Ejemplo 49 Producci on de N-(3-toluil)-2-ciano-3-hidroxi-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 121):
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Se dej o que la cetona correspondiente (1,018 g, 2,51 mmol) reaccionara con isocianato de 3-metilfenilo (0,36 ml, 2,76 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 48 para obtener el compuesto del t tulo (145 mg, 43%).
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H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 2,29 (s, 3H), 6,88 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 4H), 10,15 (s, 2H). P.f.: 213-215C.
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Ejemplo 50 Producci on de N-etil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-butenanilida (Compuesto N 122): A una soluci on de 3,4-dimetoxiacetofenona (5,68 g, 31,53 mmol) y acido cianoac etico (2,95 g, 34,68 mmol) en benceno se a nadi o acido ac etico (1,9 ml) y acetato de amonio (150 mg) y se someti o a reujo la mezcla resultante con un aparato deshidratante de Dean Stark durante 13 horas, al tiempo que se a nad a acetato de amonio (130 mg) cada 4 horas. Se mezcl o la mezcla resultante con cloroformo (200 ml), soluci on acuosa 2N de hidr oxido de sodio (100 ml) y agua (200 ml), se agit o bien y se separ o la capa acuosa. Se acidic o la capa acuosa con a cido clorh drico diluido y se ltr o el precipitado resultante. Se lav o el residuo con eter diet lico para obtener un acido carbox lico, acido 2-ciano-3-metil-3-(3,4-dimetoxifenil)propi onico (2,25 g, 29%). Se dej o que este acido carbox lico (234 mg, 0,95 mmol) se condensara con N-etilanilina (138 mg, 1,14 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo 10 y se efectu o entonces una desmetilaci on del mismo modo que en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto objeto del t tulo (226 mg, 80%).
1 H RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) ppm: 1,09 (t, J=7,1Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,49 (8, J=7,1Hz, 2H), 6,40-6,70 (m, 1H), 7,20-7,60 (m, 5H), 9,15 y 9,49 (cada uno s amplio, cada uno 1H).
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P.f.: 174-177C. Los compuestos de la presente invenci on pueden ser preparados f acilmente y muestran una m as potente inhibici on de la tirosina kinasa que los inhibidores conocidos de la tirosina kinasa y, por lo tanto, son particularmente u tiles como agentes anticancerosos, con menos efectos colaterales.
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REIVINDICACIONES 1. Derivados de estireno de la siguiente f ormula general (I):
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donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo ciano, CONR9 R10 [donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o
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(donde m representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 e Y1 , Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi o un atomo de hal ogeno)], pero R1 y R2 no representan un grupo ciano al mismo tiempo;
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atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo hidroxi; R3 representa un tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano;
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tomo de hidr ogeno, un -NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo
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-SOpR14 [donde p representa 0, 1 o 2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -COR15 [donde R15 representa un C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno, C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a con la primera condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea una grupo hidroxi y de que, cuando R3 sea tomo de hidr ogeno, un un a tomo de hidr ogeno y R4 a R8 representen cada uno independientemente un a grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 , -NR12 R13 (donde R12 y R13 son como se ha denido anteriormente), un grupo alquilo C1 -C5 , entonces R1 represente un grupo ciano, R2 represente -CONR9 R10 [donde R9 representa un atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , R10 representa
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(donde Y1 , Y2 e Y3 son como se ha denido anteriormente), siempre que R11 no sea

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con la segunda condici on de que, cuando R4 , R7 y R8 sean H, R6 sea hidroxi, R5 sea COR15 , donde 15 ogeno, R1 sea ciano y R2 sea R representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1 a C5 , R3 sea hidr 9 10 9 10 ogeno, entonces R no sea -CONR R , donde R es hidr
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donde X1 , X2 y X3 representan independientemente cloro o un grupo alquilo C1 a C5 y

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con la tercera condici on de que el estireno de la f ormula I no sea N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi5-nitrofenil)acrilamida, o sus sales farmac euticamente aceptables.
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2. Un compuesto seg un la reivindicaci on 1, donde R1 representa un grupo ciano y R2 representa 9 10 9 atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 y R10 representa -CONR R [donde R es un
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(donde X1 representa un atomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo atomo de hidr ogeno y n representa 0)] nitro o un grupo ciano y X2 y X3 representan un o -COR11 [donde R11 representa
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(donde Y1 representa un atomo de hidr ogeno o un a tomo de hal ogeno, Y2 e Y3 representa un atomo de hidr ogeno y m representa 0)]; atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo hidroxi; R4 , R5 , R6 , R7 R3 representa un 8 y R representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano, -SO2 R14 (donde R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 ), -COR15 (donde R15 representa un grupo hidroxi) o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a tomo de hal ogeno, y
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al menos uno de R4 y R5 es un grupo hidroxi, con la condici on de que, cuando R3 sea un atomo de 4 8 tomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, hidr ogeno y R a R representen cada uno independientemente un a un grupo alcoxi C1 -C5 o un grupo alquilo C1 -C5 , entonces R2 sea -CONR9 R10 [donde R9 representa un atomo de hidr ogeno y R10 representa
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano)] o -COR11 [donde R11 es
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(donde Y1 representa un atomo de hal ogeno e Y2 e Y3 representan un atomo de hidr ogeno), siempre que 11 R no sea
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3. Un compuesto seg un la reivindicaci on 2, donde R1 representa un grupo ciano; atomo de hidr ogeno y R10 representa R2 representa -CONR9 R10 [donde R9 representa un
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(donde X1 representa un atomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo tomo de hidr ogeno y n representa 0)] o -COR11 [donde nitro o un grupo ciano, X2 y X3 representan un a R11 representa 45
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(donde Y1 , Y2 e Y3 representan un a tomo de hidr ogeno y m representa 0)];

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atomo de hidr ogeno o un grupo hidroxi; R3 representa un tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno o R4 y R8 representan cada uno independientemente un a un grupo nitro;
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tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, R5 y R7 representan un grupo hidroxi, un a un grupo ciano, SO2 R14 (donde R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 ), -COR15 (donde R15 representa tomo de hal ogeno, R6 un grupo hidroxi) o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a 3 4 8 representa un grupo hidroxi, con la condici on de que, cuando R , R y R sean un a tomo de hidr ogeno y tomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un grupo R5 y R7 representen cada uno independientemente un a atomo de alcoxi C1 -C5 o un grupo alquilo C1 -C5 , entonces R2 sea -CONR9 R10 [donde R9 representa un hidr ogeno y R10 representa
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano)]. 4. Un compuesto seg un la reivindicaci on 3, donde R1 representa un grupo ciano;
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atomo de hidr ogeno y R10 representa R2 representa -CONR9 R10 [donde R9 representa un
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(donde Z representa un atomo de hidr ogeno o un a tomo de hal ogeno)]; atomo de hidr ogeno o un grupo hidroxi; R3 representa un
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atomo de hal ogeno, R5 representa un grupo hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un R4 representa un grupo alcoxi C1 -C5 o un grupo alquilo C1 -C5 ; R6 representa un grupo hidroxi;
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atomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo ciano o un grupo alquilo R7 representa un C1 -C5 , y
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R8 representa un atomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno o un grupo nitro, con la condici on de que, tomo de hidr ogeno y R5 represente un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 cuando R3 y R8 sean un a o un grupo alquilo C1 -C5 y R7 represente un atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , entonces Z sea un a tomo de hal ogeno.
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5. Una composici on farmac eutica consistente en derivados de estireno de la siguiente f ormula general (I):
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(donde n representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 y X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi, un grupo nitro o un grupo ciano), con la condici on de que R9 y R10 no representen al mismo 11 11 tiempo un atomo de hidr ogeno] o -COR [donde R representa
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tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano;
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-NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo 2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -SOp R14 [donde p representa 0, 1 o
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tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , -COR15 [donde R15 representa un a un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno, C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a con la primera condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi y de que, cuando R3 sea tomo de hidr ogeno, un un a tomo de hidr ogeno y R4 a R8 representen cada uno independientemente un a grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 , -NR12 R13 (donde R12 y R13 son como se ha denido anteriormente), un grupo alquilo C1 -C5 , entonces R1 represente un grupo ciano, R2 represente -CONR9 R10 [donde R9 representa un atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , R10 representa
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano] o -COR11 (donde R11 representa
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y con la segunda condici on de que el estireno de la f ormula I no sea N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi5-nitrofenil)-acrilamida, o sus sales farmac euticamente aceptables y veh culos farmac euticamente aceptables para los mismos.
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6. El uso de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (I):
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(donde n representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 y X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo tomo de hidroxi, un grupo nitro o un grupo ciano), con la condici on de que R9 y R10 no represente un a 11 11 hidr ogeno al mismo tiempo] o -COR [donde R representa
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tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano;
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-NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo 2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -SOp R14 [donde p representa 0, 1 o
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atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -COR15 [donde R15 representa un C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno, C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a con la condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi y de que, cuando R3 sea tomo de hidr ogeno, un un a tomo de hidr ogeno y R4 a R8 representen cada uno independientemente un a grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 , -NR12 R13 (donde R12 y R13 son como se ha denido anteriormente), un grupo alquilo C1 -C5 , entonces R1 represente un grupo ciano, R2 represente -CONR9 R10 [donde R9 represente un atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , R10 representa
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano)], o -COR11 [donde R11 representa
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o sus sales farmac euticamente aceptables, para la fabricaci on de un medicamento efectivo en el tratamiento del c ancer. 7. Procedimiento para la preparaci on de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (I): 50
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(donde m representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 e Y1 , Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi o un atomo de hal ogeno)], pero R1 y R2 no representan un grupo ciano al mismo tiempo; atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 ; R3 representa un
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tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano; tomo de hidr ogeno, un -NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo 2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -SOp R14 [donde p representa 0, 1 o
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atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -COR15 [donde R15 representa un C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno, C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a con la primera condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi y de que, cuando R3 sea hidr ogeno y R4 a R8 representen cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 , -NR12 R13 (donde R12 y R13 se denen como antes), un grupo alquilo atomo C1 -C5 , entonces R1 represente un grupo ciano, R2 represente -CONR9 R10 [donde R9 representa un de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 , R10 representa 51
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(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano)], o -COR11 [donde R11 representa
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(donde Y1 , Y2 e Y3 se denen como antes), siempre que R11 no sea
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con la segunda condici on de que, cuando R4 , R7 y R8 sean H, R6 sea hidroxi, R5 sea COR15 , donde ogeno, R1 sea ciano y R2 sea R15 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1 -C5 , R3 sea hidr 9 10 9 10 ogeno, entonces R no sea -CONR R , donde R es hidr
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donde X1 , X2 y X3 representan independientemente cloro o un grupo alquilo C1 -C5 , y con la tercera condici on de que el estireno de la f ormula (I) no sea N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi5-nitrofenil)acrilamida,
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condensando el compuesto de f ormula (II):
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donde R3 a R8 tienen el mismo signicado que antes, con el compuesto de f ormula (III): R1 \
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CH2 / R2 donde R1 y R2 tienen el mismo signicado que antes,
(III)
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o protegiendo el(los) grupo(s) hidroxi en el anterior compuesto de f ormula (II), condensando el producto as obtenido con el anterior compuesto de f ormula (III) y desprotegiendo dicho(s) grupo(s) hidroxi del producto obtenido mediante dicha etapa de condensaci on.
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8. Procedimiento para la preparaci on de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (Ia):
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donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o
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(donde n representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 y X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi, un grupo nitro o un grupo ciano), con la condici on de que R9 y R10 no representen un atomo de hidr ogeno al mismo tiempo; atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 ; R3 representa un tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro, un grupo ciano; tomo de hidr ogeno, un -NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo
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2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -SOp R14 [donde p representa 0, 1 o atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -COR15 [donde R15 representa un C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno, C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a
30
35
con la primera condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi y de que, cuando R3 sea tomo de hidr ogeno, un un a tomo de hidr ogeno y R4 a R8 representen cada uno independientemente un a grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C5 , -NR12 R13 (donde R12 y R13 son como se ha denido anteriormente) atomo de hidr ogeno o un grupo alquilo C1 -C5 y R10 o un grupo alquilo C1 -C5 , entonces R9 represente un represente
40
45
(donde Z representa un grupo alquilo C1 -C5 , un a tomo de hal ogeno, un grupo nitro o un grupo ciano); R15 10 con la segunda condici on de que, cuando R4 , R7 y R8 sean H, R6 sea hidroxi, R5 sea COR15 , donde representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1 -C5 , R3 sea hidr ogeno y R9 sea hidr ogeno, entonces R no sea
50
55
60
donde X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente cloro o un grupo alquilo C1 -C5 ,
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y con la tercera condici on de que el estireno de la f ormula I no sea N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi5-nitrofenil)acrilamida, consistente en las siguientes etapas:
5
condensaci on del compuesto de f ormula general (II):
10
15
20
donde R3 a R8 tienen el mismo signicado que antes, con a cido cianoac etico para obtener el compuesto de la siguiente f ormula (IV):
25
30
35
donde R3 a R8 tienen el mismo signicado que antes y condensaci on de dicho compuesto (IV) con la amina de la siguiente f ormula general (V):
40
R9 R10 NH donde R9 y R10 tienen el mismo signicado que antes.
(V)
45
9. Procedimiento para la preparaci on de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (Ib):
50
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55
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(donde m representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 e Y1 , Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi o un atomo de hal ogeno)], pero que R1 y R2 no representen un grupo ciano al mismo tiempo; tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro o un grupo ciano; tomo de hidr ogeno, un -NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo
30
35
2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -SOp R14 [donde p representa 0, 1 o atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -COR15 [donde R15 representa un C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno, C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a
40
con la condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi, consistente en las siguientes etapas:
45
proteger el grupo hidroxi en los compuestos de f ormula general (IIa):
50
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60
donde R4 a R8 se denen como antes y R3 es hidroxi;
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hacer reaccionar con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para obtener el compuesto de f ormula (IIa), donde R3 es cloro y al menos uno de R4 a R8 es aciloxi o trialquilsiloxi y el resto de los substituyentes se denen como antes;
5
hacer reaccionar el producto obtenido de este modo con el compuesto de f ormula general (III): R1 \
10
CH2 / R2 donde R1 y R2 son como se ha denido antes, y
(III)
15
desproteger los grupos hidroxi, si es necesario. 10. Procedimiento para la preparaci on de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (Ic):
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donde R1 representa un grupo ciano o CONR9 R10 [donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o
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40
45
50
(donde n representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 y X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi, un grupo nitro o un grupo ciano), con la condici on de que R9 y R10 no representen al mismo tiempo un atomo de hidr ogeno] o -COR11 [donde R11 representa
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60
(donde m representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 e Y1 , Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi o un 57
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atomo de hal ogeno)]; tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro o un grupo ciano;
5
tomo de hidr ogeno, un -NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo 2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -SOp R14 [donde p representa 0, 1 o
10
atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -COR15 [donde R15 representa un C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno C1 -C5 o un grupo fenilo) o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a y R10 representa
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20
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donde n, X1 , X2 y X3 son como se ha denido anteriormente,

30
con la condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi, consistente en las siguientes etapas:
35
proteger el grupo hidroxi en un compuesto de f ormula general (V):
40
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50
donde R4 a R8 tienen el mismo signicado que antes; hacer reaccionar con un compuesto de la siguiente f ormula (VI): R1 \ CH2 / R17 (VI)
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donde R1 tiene el mismo signicado que antes y R17 representa hidr ogeno o un grupo carboxi; oxidar el producto as obtenido para obtener un compuesto de f ormula general (VII): 58
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donde R4 a R8 se denen como antes;

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hacer reaccionar el compuesto (VII) con R10 -N=C=O donde R10 se dene como antes, y
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desproteger los grupos hidroxi, si es necesario. 11. Procedimiento para la preparaci on de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (Id):
25
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donde R1 representa un grupo ciano o CONR9 R10 [donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 o
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(donde n representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 y X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un a tomo de hal ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi, un grupo nitro o un grupo ciano), con la condici on de que R9 y R10 no representen al mismo 11 11 tiempo un atomo de hidr ogeno] o -COR [donde R representa
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(donde m representa 0 o un n umero entero de 1 a 5 e Y1 , Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un a tomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo hidroxi o un atomo de hal ogeno)];
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tomo de hidr ogeno, un grupo R4 , R5 , R6 , R7 y R8 representan cada uno independientemente un a hidroxi, un a tomo de hal ogeno, un grupo alcoxi C1 -C5 , un grupo nitro o un grupo ciano; tomo de hidr ogeno, un -NR12 R13 [donde R12 y R13 representan cada uno independientemente un a lo]; grupo alquilo C1 -C5 o un grupo benzo
10
2 y R14 representa un grupo alquilo C1 -C5 o un grupo fenilo]; -SOp R14 [donde p representa 0, 1 o atomo de hidr ogeno, un grupo alquilo C1 -C5 , un grupo alcoxi C1 -COR15 [donde R15 representa un C5 , un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi o -NHR16 (donde R16 representa un grupo alquilo tomo de hal ogeno C1 -C5 o un grupo fenilo)] o un grupo alquilo C1 -C5 eventualmente substituido por un a y R9 representa un grupo alquilo C1 -C5 y R10 representa
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donde n, X1 , X2 y X3 se denen como antes, con la condici on de que al menos uno de R4 a R8 sea un grupo hidroxi, consistente en las siguientes etapas:
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proteger el grupo hidroxi en un compuesto de f ormula general (V):
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donde R4 a R8 tienen el mismo signicado que antes; hacer reaccionar con un compuesto de la siguiente f ormula general (VI):
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R1 \ CH2 / R17 (VI)
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donde R1 tiene el mismo signicado que antes y R17 representa hidr ogeno o un grupo carboxi; oxidar el producto as obtenido para obtener un compuesto de f ormula general (VII):
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donde R4 a R8 se denen como antes;

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hacer reaccionar el compuesto (VII) con R9 \ N-COCl
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/ R10 donde R9 y R10 se denen como antes, y
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desproteger los grupos hidroxi, si es necesario.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir an ning un efecto en Espa na en la medida en que coneran protecci on a productos qu micos y farmac euticos como tales. Esta informaci on no prejuzga que la patente est e o no inclu da en la mencionada reserva.
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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

k ES 2 093 753 kInt. Cl. : C07C 255/36, C07C 255/41

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

54 T tulo: Derivados de estireno.

30 Prioridad: 15.10.91 JP 266461/91

73 Titular/es: Mitsubishi Chemical Corporation

5-2, Marunouchi 2-chome Chiyoda-ku Tokyo, JP

45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:

72 Inventor/es: Kitano, Yasunori;

45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:

74 Agente: Ungr a L opez, Javier

(donde Y1 , Y2 e Y3 son como se ha denido antes), siempre que R11 no sea

(donde Y1 , Y2 e Y3 son como de ha denido anteriormente), siempre que R11 no sea

(donde Y representa un atomo de hidr ogeno o un a tomo de hal ogeno)];

(donde Y representa un atomo de hal ogeno), siempre que R11 no sea

Raz on inhibitoria (%) en presencia de 10 M

Raz on inhibitoria (%) en presencia de 10 M

100 77 63 74 Tabla 3 Compuesto N CI50 (M)

15 16 17 23 95 98 100 101 103 105 110 119

Raz on inhibitoria (%) en presencia de 1 M

17,3 20,4 21,6

6 8 9 13 15 16 98 100 105 110 119 Referencia

Animal de ensayo: Rat on ddy (macho) 16 - 20 g. Dosicaci on y m etodo de medici on:

Cambio de peso corporal

500 mg/kg 1000 mg/kg Control (0 mg/kg)

+5,6 g +6,1 g +6,2 g

Ejemplo 4 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-cloro-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 4 en la Tabla 1):

Ejemplo 5 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil)propenamida (Compuesto N 5 en la Tabla 1):

Ejemplo 6 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-bromo-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 6 en la Tabla 1):

Ejemplo 9 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(2,3-dibromo-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 9 en la Tabla 1):

Ejemplo 12 Producci on de N-(4-clorofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 12 en la Tabla 1):

Ejemplo 13 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 13 en la Tabla 1):

Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3-ciano-4,5-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 15 en la Tabla 1):

Ejemplo 20 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)propenamida (Compuesto N 96 en la Tabla 1):

Ejemplo 21 Producci on de N-(3-clorofenil)-2-ciano-3-[3-metoxi-4-hidroxi-5-(triuorometil)]propenamida (Compuesto N 97 en la Tabla 1):

Ejemplo 22 N-(3-Clorofenil)-2-ciano-3-[3,4-dihidroxi-5-(triuorometil)fenil]propenamida (Compuesto N 98 en la Tabla 1):

P.f.: 261 C (desc.).

P.f.: 181-183C. Ejemplo 45 Producci on de 2-ciano-3-[3-uoro-4-hidroxi-5-(1-metiletil)oxifenil]propenanilida (Compuesto 117):

Ejemplo 46 Producci on de N-(3-clorofenol)-2-ciano-3-(3-butoxi-4-hidroxifenil)propenamida (Compuesto N 118):

P.f.: 154-156C. Ejemplo 47

P.f.: 235-237C. Ejemplo 49 Producci on de N-(3-toluil)-2-ciano-3-hidroxi-3-(3,4-dihidroxifenil)propenamida (Compuesto N 121):

(donde Y1 , Y2 e Y3 son como se ha denido anteriormente), siempre que R11 no sea

donde X1 , X2 y X3 representan independientemente cloro o un grupo alquilo C1 a C5 y

(donde Y1 , Y2 e Y3 representan un a tomo de hidr ogeno y m representa 0)];

(donde Y1 , Y2 e Y3 son como se ha denido anteriormente), siempre que R11 no sea

6. El uso de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (I):

(donde Y1 , Y2 e Y3 son como se ha denido anteriormente), siempre que R11 no sea

(donde Y1 , Y2 e Y3 se denen como antes), siempre que R11 no sea

condensando el compuesto de f ormula (II):

CH2 / R2 donde R1 y R2 tienen el mismo signicado que antes,

8. Procedimiento para la preparaci on de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (Ia):

donde X1 , X2 y X3 representan cada uno independientemente cloro o un grupo alquilo C1 -C5 ,

condensaci on del compuesto de f ormula general (II):

R9 R10 NH donde R9 y R10 tienen el mismo signicado que antes.

9. Procedimiento para la preparaci on de derivados de estireno de la siguiente f ormula general (Ib):

proteger el grupo hidroxi en los compuestos de f ormula general (IIa):

donde R4 a R8 se denen como antes y R3 es hidroxi;

CH2 / R2 donde R1 y R2 son como se ha denido antes, y

donde n, X1 , X2 y X3 son como se ha denido anteriormente,

proteger el grupo hidroxi en un compuesto de f ormula general (V):

donde R4 a R8 se denen como antes;

proteger el grupo hidroxi en un compuesto de f ormula general (V):