LEPTINA Definicin: All por 1978 Coleman y luego Harris y colaboradores descubrieron una protena capaz de regular la grasa

corporal y el balance energtico. En 1994 se identific dicha protena a partir de genes de ratn, la denominaron leptina del griego leptos que significa delgado. Es una hormona de 146 aminocidos formado a partir de un precursor de 167 aminocidos con una secuencia seal de 21 aminocidos que se separan antes de que la leptina pase a la sangre.1 Su estructura es terciaria de 4 hlices con un peso de 16 KD, su actividad se debe a un enlace disulfuro intercadena2, especficamente entre las cistenas en posicin 96 y 146 (figura 1). Estructuralmente es similar en las diferentes especies, por ejemplo hay una similitud de 84 % entre la leptina del ratn con la del hombre. El gen que codifica a la leptina es denominado OB, presenta ms de 15000 pares de base y 3 exones separados por 2 intrones, en los exones 2 y 3 es donde se codifica la sntesis de la leptina. Las mutaciones del gen OB originan protenas defectuosas de leptina no funcionales, que con llevan a hiperfagia y disminucin de la temperatura; si bien en humanos las mutaciones son raras, en personas obesas se ha observado una mayor cantidad de leptina hacindonos ver que se genera resistencia en el organismo.

Figura 1. Estructura terciaria de la leptina Produccin de la leptina: Inicialmente se pens que solo los adipocitos lo producan pero luego se observ que se produca en diferentes zonas pero la principal era por va adipocitos. Hay tres formas de secrecin por los adipocitos, uno es la va subcutnea, otra retroperitoneal y la ltima perilinftica. En menor medida es secretada por las clulas estelares del hgado, estmago y placenta. Concentracin:

La concentracin de la leptina est condicionada por ciertos factores como la edad, sexo, ingesta calrica e ndice de masa corporal (IMC). Para un mismo IMC la concentracin de leptina en la mujer es de 2 a 3 veces mayor que en el hombre, esto debido a una mayor grasa subcutnea y a los estrgenos, hormonas como los andrgenos disminuyen el nivel de leptina. Otros factores que limitan a la leptina son los cidos grasos de cadena larga y las catecolaminas, reguladores positivos son glucocorticoides e insulina. Funciones fisiolgicas: Existen mltiples funciones tanto a nivel de la regulacin de la ingesta como tambin a nivel neuroendocrino y gasto energtico. a) Procesos relacionados con la ingesta, gasto energtico metablico y glndulas endocrinas El mecanismo de actuacin de la leptina una vez secretada por los adipocitos es a travs del sistema nervioso central, excitando los centros que regulan el depsito de grasa y originando una disminucin en el mismo . Acta como una seal aferente que enva el tejido adiposo a los centros nerviosos, al ligarse al receptor hipotalmico Ob-R. Los efectos de la leptina en el hipotlamo estn mediados en parte por la inhibicin en la produccin de neuropptidos hipotalmicos entre los que se incluyen el neuropptido Y (NPY). El NPY (22) es el factor anorexgeno ms potente, que acta por un efecto antagonista sobre su receptor. Los resultados de la inhibicin de este neuropptido se traducen en una disminucin de la ingesta y un aumento de la actividad del sistema nervioso simptico, lo que lleva al aumento del metabolismo basal y del gasto energtico. Ms potente an que la seal antiobesidad o de deplecin de los depsitos grasos, es la seal de reaccin de ayuno. La leptina provoca un aumento en la secrecin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), de la urocortina y de la hormona concentradora de melanocortina (MCH) que tienen un efecto anorexgeno o de inhibicin de la ingesta. Aunque en un principio se relacion obesidad con concentraciones bajas de leptina, slo se han encontrado niveles inferiores a la normalidad en un 50% de la poblacin obesa. Diversos estudios han comparado los niveles de leptina en personas obesas frente a personas con peso normal, concluyendo que las concentraciones de leptina aumentan de forma directamente proporcional al ndice de masa corporal. Esto hace sugerir la resistencia a la leptina como causa de obesidad. Esta resistencia ya ha sido sugerida por Coleman en los estudios iniciales en el ratn DB/DB (obeso y diabtico), los cuales producen leptina pero tienen una insensibilidad hipotalmica a sus efectos. En la poblacin humana, si bien se han descrito casos de obesidad severa por ausencia de leptina, la inmensa mayora de obesidad parece ser atribuida a resistencia a la misma. A consecuencia de esta resistencia puede explicarse el que los obesos presenten un apetito exagerado o hiperfagia, ya que a pesar de tener la leptina alta el cerebro no registra la informacin, produciendo una disminucin de la respuesta. Entre las posibles causas de resistencia, se encuentran las mutaciones y alteraciones en los receptores, interferencia en la unin receptor y leptina, alteraciones en el transporte hematoenceflico y en los plexos coroideos e hipersinsulinismo. b) Procesos relacionados con la pubertad y reproduccin La leptina aumenta la secrecin de las hormonas foliculoestimulante y luteinizante. Los niveles de leptina sangunea estn aumentados en la pubertad, aumentando a medida que avanza la

pubertad y la madurez sexual. La pubertad femenina comienza con un incremento de peso, y se ha sugerido que el aumento de grasa es necesario para el comienzo de la misma. Las adolescentes muy delgadas presentan un retraso en el inicio de la pubertad, por lo que se ha sugerido que la leptina es la seal que, a travs del eje hipotlamo-hipfisis-gonadal, informa al hipotlamo sobre la cantidad de masa grasa existente para el inicio de la pubertad. Existen diferencias de sexo que podran ser atribuidas al efecto de los andrgenos y a que el aumento del ndice de masa corporal en el sexo masculino se debe fundamentalmente a incremento de masa muscular y en el femenino del tejido adiposo. La leptina tiene efecto de estimulacin de la funcin gonadal existiendo una relacin entre el tejido adiposo y la funcin de reproduccin. Esto podra explicar el hecho de que mujeres atlticas, con anorexia nerviosa u otro tipo de adelgazamiento presenten amenorrea y reduccin de fertilidad. En este tipo de situaciones los niveles de leptina circulante se encuentran disminuidos, actuando como indicador de que la reserva grasa no es la adecuada para la reproduccin. Por otra parte podra resultar paradjico el hecho de que en las mujeres obesas en las cuales los niveles de leptina estn aumentados existe mayor proporcin de disfuncin gonadal que en las mujeres de peso normal. Este hecho hace plantear una resistencia a la leptina a nivel central por mutacin o interferencias en la unin a los receptores hipotalmicos o por alteraciones en el transporte a travs de la barrera hematoenceflica. La leptina es tambin secretada por el tejido placentario, siendo molecularmente igual a la secretada por los adipocitos del tejido graso. Los niveles de leptina en suero materno estn elevados durante la gestacin. En lquido amnitico y cordn umbilical tambin estn elevados y parece que esta elevacin es directamente proporcional al peso fetal. c) Otros procesos Aunque los procesos referidos anteriormente y relacionados con la obesidad y la reproduccin son con los que ms se ha relacionado la leptina, existen otras acciones en las que tambin est implicada. Acta sobre clulas endoteliales estimulando la angiognesis. En algunos estudios se han relacionado pacientes diabticos con retinopata o problemas oculares con niveles ms altos de leptina. Esto parece relacionarse con el hecho de que la leptina estimula la angiognesis. Existe una posible implicacin de la leptina en la regulacin de la presin arterial. Parece que en los obesos el aumento de leptina a consecuencia de una mayor masa de tejido graso est relacionado con la aparicin de la hipertensin a travs de la estimulacin simptica y efectos Renales. Participa en la respuesta inmune e inflamatoria, estimulando la produccin de citoquinas y linfocitos T CD4+. Est relacionada con el metabolismo lipdico y glucdico. Estimula la liplisis e inhibe la lipognesis a nivel de hgado y tejido adiposo. Inhibe y antagoniza la accin de la insulina y estimula la gluconeognesis y glucogenolisis. A nivel del tiroides disminuye la produccin de tiroxina regulando la termognesis. A nivel del estmago ejerce una accin citoprotectora sobre la mucosa gstrica y aumenta la secrecin de bicarbonato. A nivel del eje corticoadrenal inhibe la secrecin de cortisol y hormona liberadora de corticotropina (CRH). As mismo, modula la secrecin de la hormona de crecimiento.1

Receptores de la leptina: As, los receptores de leptina localizados en el hipotlamo, que se encuentran codificados en el gen DB, fueron caracterizados por primera vez por Tartaglia. Estos receptores fueron identificados por medio de la construccin de una biblioteca de cDNA murino. El receptor, entonces, fue descrito como el que pertenece al tipo de receptores de citocinas clase I y contiene un slo dominio transmembranal. Estos receptores tienen dominios extracelulares, constituidos por repeticiones de cuatro residuos de cistena y por cuatro arreglos estables de su estructura secundaria tipo fibronectina III. Cuando se identific el receptor de leptina, se pens que era poco probable que se llevara a cabo la transduccin de seales, pues el dominio intracelular estaba compuesto por slo 34 aminocidos. Sin embargo, utilizando la secuencia obtenida del receptor se pudieron identificar diferentes isoformas del mismo, incluyendo a aquella con un dominio intracelular de 303 aminocidos. Ahora se sabe que existen tres formas del receptor: la forma larga (OBRL), la corta (OBRS) y la soluble. La forma larga, con capacidad de transducir seales, se expresa casi exclusivamente en el hipotlamo, en donde se haba pensado que tena su accin como inductor de saciedad . Los receptores de leptina cortos y largos son idnticos hasta el residuo de lisina 889 y el receptor soluble es idntico a los dems ro arriba del residuo de histidina 796. Lo anterior da evidencia del procesamiento alternativo que sufre el receptor de la leptina para dar origen a diferentes formas de ste (figura 2). Adems, una mutacin en el gen DB de ratn genera un codn de paro dando origen a un receptor truncado sin dominio intracelular, el cual es incapaz de provocar una seal. La carencia de la seal culmina con el establecimiento de obesidad y diabetes en estos animales. El receptor corto es capaz de activar cascadas de sealizacin, pero su funcin primordial es la internalizacin y degradacin de la leptina. La forma soluble del receptor tiene una gran afinidad por la leptina y se piensa que regula las concentraciones plasmticas de la misma. Sin embargo, los receptores cortos y solubles al ser expresados en distintos tejidos al hipotlamo pudieran estar relacionados con eventos independientes del consumo de alimento, pues la leptina se ha visto involucrada en el control del ritmo circadiano (ciclo de aproximadamente 24 horas que regula el proceso del hambre y del sueo), maduracin sexual, funcin renal y cardiovascular, formacin de hueso, estimulacin hematopoytica y actividad fagoctica de macrfagos. En 1997 Devos y cols., utilizando la tcnica de "crosslinking" (entrecruzamiento protena-protena), demostraron que la forma larga o corta del receptor de leptina forma homodmeros independientemente de la unin con su ligando. Lo anterior fue consistente con ensayos hechos previamente por Nakishama. Adems, en el trabajo de Devos se habla de dos molculas de leptina que se unen al receptor dimerizado, o bien, unin de una molcula de leptina con una molcula de OBR con estequimotera de 1:1.3

Figura 2. Isoformas de la leptina

Referencias bibliograficas 1. A. San Miguel, F. del Campo, M.A. Mazn, N. Alonso, B. Calvo, F.J. Martn-Gil, P. Aguado, M.L. Arranz. Estructura, funciones e importancia clnica de la leptina. Qumica Clnica 2006; 25 (1) 5-9. 2. Salazar M, Peralta C, Pastor F.J. Tratado de psicofarmacologa bases y aplicacin clnica. 2 ed. Buenos Aires; Madrid: Mdica Panamericana, 2009. 3. Vsquez M. Sealizacin de la leptina. REB 25(2): 50-54, 2006.