ANTIBIOTERAPIA.

SULFAMIDAS y QUINOLONAS FGII- 2013-2014

Dr. Jess Fras Iniesta Servicio de Farmacologa Clinica Hospital Universitario La Paz Departamento de Farmacologa y Teraputica Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid

Sulfamidas
En 1935 Domagk investigaba la hipotesis de que los colorantes pudieran ser captados selectivamente por los patogenos como las tinciones.
SO2NH2 NH2 N N

SO2NH2

higado [H]
H2N

H2N

Sulanilamida El Prontosil era activo en ratones con infecciones estreptococicas

Prontosil rubrum

Se pudo detectar en orina un metabolito activo que se identifico como sulfanilamida incolora.

El producto demostro ser activo pero no por las razones que se pensaban originalmente

Sulfamidas
Historia

1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del Prontosil Rubrum, un colorante azoico.
1933 Se administra Prontosil a una nia de 10 aos que sobrevivio. 1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin exito. A finales de los 30 se sintetizan nuevos derivados de la sulfanilamida, lo que aumenta la eficacia y disminuyen los efectos adversos. En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim

Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de Medicina en 1939

Sntesis de Acido Folico en Bacterias

Sulfamidas, espectro antibacteriano y resistencias

Son activas frente
bacterias gram + gram negativas, chlamydia, plasmodium, toxoplasma, paracoccidiodes, etc.

Resistencias:
Se desarrollan por mutacin (alteracin del enzima)
y por transferencia de plsmidos (disminucin de la penetracin). Sobreproduccin de PABA

La resistencia es cruzada para todas las sulfamidas.

Sulfamidas, clasificacin clsica: por su velocidad

de eliminacin

Sulfamidas de eliminacin rpida (tl/2 = 4-7 h): sulfsoxazol, sulfametazina, sulfametiazol.

Sulfamidas de eliminacin media (ti/2 = 11-24 h.): sulfametoxazol, sulfadiazina. Sulfamidas de eliminacin lenta (tl/2 = 24-60 h): sulfametoxipiridazina Sulfamidas de eliminacin muy lenta (tl/2 >60 h): sulfadoxina, sulfaleno. Sulfamidas poco absorbibles: sulfasalacina Sulfamidas de uso tpico: Sulfadiacina argntica

Sulfamidas, reacciones adversas

-Nuseas y vmitos, cefalea, etc. -Cianosis por metahemoglobinemia

-Reacciones de hipersensibilidad: erupciones, fiebre, reacciones anafilcticas (a veces son graves: S. Lyell, S. Stevens-Johnson)
-Depresin medular, anemia hemoltica -Cristaluria -Contraindicadas en los ltimos meses del embarazo

Sindrome de StevensJohnson

Sulfamidas, indicaciones de uso

-Nocardiosis -Infecciones Urinarias

-Infecciones por protozoos: Plasmodium y Pneumocistis carinii

-Colitis ulcerosa (sulfasalazina) Quemaduras (sulfadiacina argntica)

Trimetoprim y Cotrimoxazol

El Trimetoprim es un antiflico, que inhibe la dihidrofolicoreductasa de bacterias y protozoos con una sensibilidad 50-100.000 veces superior a la humana. Cotrimoxazol : Es la asociacin a dosis fija en proporcin 5 a 1 de sulfametoxazol y trimetroprim.

Sntesis de Acido Folico en Bacterias

Cotrimoxazol

Indicaciones de uso: infecciones agudas y crnicas de tracto urinario, bronquitis, sinusitis y gastroenteritis.
Es de eleccin en neumona por pneumocistis carinii.

Fluoroquinolonas

Historia
En 1962 Lesher y colaboradores identificaron el acido nalidixico entre los subproductos de la sintesis de la cloroquina.

En los 80 se introducen los derivados fluorados

Mas potentes Menos toxicos

En los 90 se realizan cambios que aumentan el espectro y la actividad

Estructura de las quinolonas

Fluoroquinolonas - Estructura

Clasificacin
Derivados de Naftridina:

Acido Nalidxico.
Derivados de la Cinolina: Cinoxacino. Derivados de la Piridopirimidina: Acido Pipemdico. Derivados de la Quinoleina: No Fluorados:

Acido Oxolnico Fluorados:

Monofluorquinolonas: Norfloxacino, Ofloxacino, Ciprofloxacino, Pefloxacino.

Difluoroquinolonas: Lomefloxacino.
Trifluoroquinolonas: Temafloxacino.

Clasificacion segn actividad

1 generacin: espectro de accin limitado a gram negativos. Concentraciones plasmaticas insuficientes para tratamiento de infecciones sistmicas. Ejemplos: cinoxacino, cido oxolnico, cido nalidxico, cido pipemdico. 2 generacin: Derivados de la adicin de un tomo de flor en la posicin 6 del ncleo bsico de quinolona. Su actividad antibacteriana es unas 1.000 veces superior a la del Ac. Nalidxico. Cubren gram negativos y son activos a nivel sistmico. Norfloxacino se usa exclusivamente como antisptico urinario pero el prototipo del grupo es Ciprofloxacino. Otros ejemplos: Pefloxaciono, Ofloxacino, Enoxacino, Lomefloxacino, Temafloxacino. 3 generacin: cubren ya gram positivos Ejemplos: Sparfloxacino, levofloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino, gemifloxacino, moxifloxacino

Espectro segn generaciones

1 Generacin: Cubren todos las enterobacteriaceas (excepto serratias y pseudomona). La mayora de los gram positivos son resistentes. 2 Generacin: Norfloxocina es 1000 veces ms activa que el cido oxolnico y su espectro incluye pseudomonas, enterococos y estafilococos, adems de los gram negativos. Sin embargo slo alcanza concentraciones eficaces en orina. Ciprofloxacino: tiene un espectro parecido a norfloxacina e incluye adems micoplasma, gardenerella, listeria, legionella y micobacterium tb. alcanzando concentraciones eficaces en la mayora de los tejidos.

3 Generacin: adems cubren gram positivos. Los ms modernos con actividades verdaderamente altas.

Quinolonas, Mecanismos de Resistencia

Pueden ocurrir espontneamente

Gram postivos y gram negativos la desarrollan por mecanismos similares (gyrA y parC)
Mutaciones Alteracin en la capacidad de unin a la DNA girasa Incremento en el eflujo de antibitico - La resistencia esta aumentando: casi todos los MRSA N. gonorrhea, Salmonella, Campylobacter son ya resistentes.

Farmacocintica

Farmacocintica

-Buena absorcin oral. Biodisponibilidad alta -Vida media de eliminacin variable. 3h cipro a 11 Peflo

-Vd alto
-Eliminacin renal ( tambien extrarenal Pefloxacino, Sparflo y Trovafloxacino)

Quinolonas comercializadas en Espaa

Acido nalidixico 1963

Acido oxolinico
Acido Pipemidico Norfloxacino

1974
1981 1985

Ciprofloxacino
Ofloxacino Pefloxacina Levofloxacino Trovafloxacino Grepafloxacino Moxifloxacino

1988
1991 1993 1996 1997* 1998* 2000

Fluoroquinolonas

Efectos adversos Sintomas gastrointestinales Sintomas de SNC (nerviosismo, temblor,convulsiones, sedacion) Fotosensibilidad (rash) Prolongacion QT Tendinopatias y artropatias. Toxicidad hepatica

Efectos Adversos de Quinolonas. Toxicidad articular y tendinosa

Afecta a menores de 40 aos. -Se detectaron ya con las primeras quinolonas no fluoradas. -Afecta a las articulaciones que soportan el peso corporal. -Aparece en los primeros das de tratamiento. Suele ser reversible. -Suele ser mono o oligoarticular. Toxicidad tendinosa. -Afecta generalmente a mayores de 50 aos. Afecta primordialmente al tendn de Aquiles. -Puede cursar con rotura del tendn. -Puede asociarse a todas las quinolonas, aunque parece que ms con Pefloxacino

Usos teraputicos

-Infecciones urinarias -Infecciones gastrointestinales

-Infecciones respiratorias
-Enfermedades de transmision sexual -Infecciones articulares, oseas y de tejidos blandos.