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Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso

A . G a rc a M e r i n o
INTRODUCCIN. La falta de acuerdo sobre el significado del trmino desmielinizante ha originado numerosas clasificaciones que incluyen entidades muy diversas. En este captulo slo se estudiarn las enfermedades inflamatorias de causa desconocida y patogenia supuestamente inmune que implican a la mielina del SNC. Se excluyen enfermedades como la adrenoleucodistrofia que, pese a sus rasgos inflamatorios, tiene una causa metablica, o las enfermedades que cursan con una mielina de composicin anormal, as como las enfermedades infecciosas, las debidas a agentes txicos o la anoxia e isquemia, las nutricionales y las desmielinizantes del nervio perifrico. Las enfermedades desmielinizantes que se tratarn en este captulo son la esclerosis mltiple, una enfermedad crnica, la encefalomielitis diseminada y la leucoencefalitis hemorrgica, de carcter agudo, y ambas posiblemente variantes de un mismo proceso. La esclerosis mltiple es, con mucho, la ms frecuente de todas ellas; es tambin una de las enfermedades neurolgicas ms importantes por su prevalencia, las repercusiones sociales que genera al afectar sobre todo a los adultos jvenes, la complejidad de su naturaleza y los numerosos interrogantes que plantea.
EPIDEMIOLOGA.
ESCLEROSIS MLTIPLE
MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
CONCEPTO.
La esclerosis mltiple es una enfermedad inflamatoria crnica, de causa desconocida, que se caracteriza por la presencia de mltiples lesiones denominadas placas, distribuidas a lo largo de todo el SNC: la mdula espinal, el encfalo y los nervios pticos. Las placas son lesiones formadas por infiltrados perivenulares de clulas redondas, con desmielinizacin y gliosis. La enfermedad afecta sobre todo a adultos jvenes, produce manifestaciones clnicas muy diversas, tiene un curso variable, con frecuencia se observan brotes y carece de tratamiento eficaz. Es la causa no traumtica ms frecuente de invalidez en el adulto joven en el mundo occidental. Tambin se la conoce por los nombres de esclerosis en placas y esclerosis diseminada.
Es habitual afirmar que la esclerosis mltiple es una enfermedad frecuente en la raza blanca y que predomina en pases de climas templados o fros y en medios urbanos y de un nivel sociosanitario alto. Aunque los dos ltimos aspectos estn siendo objeto de discusin, las cifras de prevalencia de la esclerosis mltiple varan claramente segn la latitud geogrfica. Conviene puntualizar que los valores publicados difieren de manera considerable segn la metodologa utilizada para el estudio y que la tasa de prevalencia en una zona dada suele aumentar cuando se revisa, lo que posiblemente no indica un aumento real de la enfermedad sino un mejor diagnstico y una mayor supervivencia de los pacientes. En Espaa, la prevalencia, segn estudios recientes parece situarse en torno a 60 por 100.000 habitantes, una cifra de tipo medio. Es ms frecuente en el norte de Europa, y menos comn en el rea mediterrnea. Segn han demostrado los estudios de riesgo efectuados en poblaciones de emigrantes, las personas que emigran desde una zona de alto riesgo a otra de bajo riesgo, tienen el mismo riesgo que el de su pas de origen si la migracin se produjo despus de la pubertad, o el de la zona de destino si ocurri antes; sin embargo, la migracin en el sentido opuesto no tiene efectos tan claros, lo que sugiere que en las zonas de bajo riesgo existe algn factor que confiere una proteccin duradera. Los hijos de los emigrantes a zonas de bajo riesgo tienen un bajo riesgo; los de los que emigraron a zonas de riesgo alto tienen mayor riesgo que sus padres. Las variaciones geogrficas de prevalencia de la esclerosis mltiple reflejan slo una parte de la realidad, que no explica la baja prevalencia de un pas de clima templado como Japn, o la rareza entre algunas razas que habitan pases con frecuencia alta o media: es el caso de los gitanos o de los indios norteamericanos. Por lo tanto, existe un factor gentico que condiciona la susceptibilidad a padecer la enfermedad. Se han publicado observaciones clnicas que apoyan la importancia del factor gentico: los familiares cercanos (hermanos o hijos) de los pacientes tienen un riesgo mayor de esclerosis mltiple (hay un 1-2 % de otros familiares enfermos); los gemelos bivitelinos tienen el mismo riesgo que los hermanos, mientras que aproximadamente el 30 % de los univitelinos padece tambin 2067
Parte XIII
Enfermedades del sistema nervioso
la enfermedad. Este riesgo heredado depende de varios genes independientes; una de las asociaciones ms frecuentes con el fenotipo de esclerosis mltiple es la presencia de determinados haplotipos de la regin del complejo mayor de histocompatibilidad, en su clase II, sobre todo el DR15-DQ6-Dw2. La importancia de otros genes como los de la regin variable de la cadena del receptor de la clula T, o los de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, es mucho menos clara. En el momento actual se llevan a cabo estudios a gran escala en familias para delimitar la asociacin de otras regiones del genoma. En resumen, la susceptibilidad a padecer esclerosis mltiple depende de la interrelacin de factores ambientales en determinadas reas geogrficas y que parecen operar antes de la pubertad, y de una predisposicin heredada multignica. La enfermedad tiene un pico de frecuencia entre los 20 y 40 aos de edad y es aproximadamente 2 veces ms comn en las mujeres, en quienes tambin comienza ms temprano. A pesar de ser muy rara su aparicin antes de los 10 aos o despus de los 70 aos de edad, existen casos bien documentados en nios y en ancianos.
ETIOLOGA E INMUNOLOGA. Aunque se desconocen las causas y los mecanismos que conducen a la esclerosis mltiple, hay amplias evidencias que indican que su patogenia es inmunolgica. Es probable, pero no seguro, que sea una enfermedad autoinmune, es decir, producida por la reaccin anormal contra antgenos del propio organismo. Gran parte de lo que se conoce acerca de los probables mecanismos patognicos proviene de la encefalomielitis alrgica experimental, el modelo de esclerosis mltiple. La encefalomielitis alrgica experimental se induce en animales por sensibilizacin con antgenos del SNC, y es transferible mediante linfocitos T CD4+ del subtipo Th1 de animal enfermo. Estos linfocitos activados atraviesan la barrera hematoenceflica, reconocen el antgeno e inician una cascada de fenmenos inflamatorios, que causan lesiones parecidas a las de la esclerosis mltiple. Es caracterstico que las clulas encefalitgenas sean especficas de eptopos concretos de los antgenos mayores de la mielina (protena bsica de mielina o proteolpido), que difieren segn las especies, y que tengan un repertorio restringido de genes del receptor de la clula T, lo que ha permitido el desarrollo de una inmunoterapia especfica contra determinadas poblaciones celulares que impide el desarrollo de la encefalomielitis alrgica experimental sin causar inmunodepresin. En la enfermedad humana no se sabe si las clulas T especficas de los antgenos de mielina desempean algn papel patognico: esas clulas, que forman parte del repertorio normal, se encuentran en mayores porcentajes en algunos pacientes, pero pueden ser la consecuencia, no la causa de la destruccin de la mielina. No hay ningn antgeno especfico contra el que exista sensibilizacin en la esclerosis mltiple, ni tipos predominantes de receptor de clula T en las clulas especficas de antgenos mielnicos. Se han descrito anomalas inespecficas de la funcin supresora de linfocitos de sangre perifrica en relacin con recadas de la enfermedad. El hallazgo ms caracterstico y frecuente, hasta el punto de utilizarse como ayuda de valor diagnstico, es el aumento de la concentracin de IgG en el LCR la cual, adems, presenta anomalas de movilidad electrofortica que aparecen como bandas oligoclonales. Aunque estas bandas parecen anticuerpos especficos, difieren entre los enfermos, y no guardan relacin con el
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curso clnico; hasta ahora no se ha encontrado ningn antgeno concreto contra el que reaccione la IgG del LCR. La bsqueda de un antgeno especfico para las clulas T o los anticuerpos es un campo de investigacin activo pero hasta hora infructuoso. Se han valorado numerosos antgenos estructurales, en particular los dos mayores de la mielina citados, as como antgenos de microorganismos, sobre todo vricos. Entre los ltimos organismos estudiados se encuentra el retrovirus HTLV-I, que causa la paraparesia espstica tropical: los pacientes con esclerosis mltiple pueden tener de manera inespecfica ttulos ms elevados de anticuerpos que la poblacin control, pero esto ocurre tambin con un amplio grupo de otros antgenos, vricos o no, por trastorno en la inmunorregulacin. Pese a los frecuentes hallazgos de virus especficos, posteriormente no confirmados, ya que hasta ahora no se ha descubierto con las tcnicas ms sensibles ningn rastro reproducible de genoma vrico, la hiptesis de un desencadenamiento vrico de la enfermedad sigue siendo verosmil: hay modelos animales como la encefalitis por virus de Theiler que cursan con desmielinizacin de mediacin inmune. No puede descartarse la posibilidad de infeccin persistente por un virus desconocido que causara la lesin de la mielina por un mecanismo de espectador inocente, aunque es ms probable que infecciones comunes (por virus como el del sarampin u otros) a una determinada edad desencadenen en personas susceptibles mecanismos de mimetismo molecular por los que haran sensibilizacin cruzada contra antgenos de la mielina: de este modo no se requerira la presencia continuada del virus para perpetuar el trastorno inmunolgico.
ANATOMA PATOLGICA. La lesin caracterstica es la placa de desmielinizacin. Estas lesiones son claramente visibles en la inspeccin de la sustancia blanca, mejor an cuando se usan tinciones especficas de mielina. Sus bordes son netos y delimitan con claridad las placas de la sustancia blanca normal adyacente. La denominacin de esclerosis se debe a la sustitucin de la mielina normal por una proliferacin astrocitaria. El aspecto microscpico vara segn la antigedad de las lesiones y segn se trate del centro o de la periferia de las mismas. Cuanto ms fresca es la lesin, ms predomina en ella el aspecto de infiltrado perivascular de clulas redondas sobre la desmielinizacin. El inflitrado es perivenular y est compuesto por linfocitos T CD8+, CD4+, macrfagos/microglia, en menor nmero clulas B y plasmticas, y puede acompaarse de edema. A medida que las vainas de mielina se destruyen se aprecia proliferacin de clulas fagocitarias (macrfagos/microglia) y de astrocitos. La oligodendroglia, presente en bajo nmero de fases iniciales y con alguna capacidad de regeneracin, termina desapareciendo con el tiempo. Los axones no suelen afectarse, pero en lesiones ms intensas o en casos avanzados pueden sufrir importante degeneracin, lo que explicara la irreversibilidad de los sntomas en algunos casos. Tambin pueden observarse infiltrados perivenulares en zonas alejadas de las placas. En placas antiguas, que tambin tienen infiltrado, se observa una intensa desmielinizacin, con importante astrogliosis; a veces se ven ms clulas y fenmenos de fagocitosis en la periferia (placas crnicas activas). Las placas varan de tamao, desde milmetros a varios centmetros, y suelen crecer por coalescencia y sumacin. Su localizacin periventricular es caracterstica, pero aparecen en los nervios pticos, en cualquier otra rea del cerebro, en el tronco enceflico, en el cerebelo y sobre todo en la mdu-
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la. Conviene recordar que es posible el asiento de lesiones en la sustancia gris. Desde el punto de vista anatomopatolgico se han descrito algunas variedades de esclerosis mltiple. Una de ellas es la forma aguda de Marburg, que suele corresponder a un curso rpido, monofsico; hay destruccin extensa de mielina, con prdida axonal y edema que rodea las placas. La esclerosis concntrica de Bal es una forma en la que alternan reas concntricas de desmielinizacin con reas normales; reconocida antao solamente en la autopsia, hoy en da la RM permite su identificacin en vida del paciente. La neuromielitis ptica de Dvic consiste en la afectacin aguda de la mdula espinal, seguida al poco tiempo, generalmente meses, de neuritis ptica, o viceversa. Tanto en la mdula como en el nervio ptico la afectacin es grave, sin recuperacin de la funcin. Histolgicamente se observa una desmielinizacin total o parcial, a veces acompaada de necrosis y cavitacin, que se puede detectar por RM. El concepto de neuromielitis ptica no est claro: la mdula y los nervios pticos pueden lesionarse en algunas enfermedades sistmicas, como el lupus eritematoso o la enfermedad de Behet, o en el curso de sndromes precisos como la mielitis neuroptica subaguda. Algunos restringen el trmino de enfermedad de Dvic para los casos en los que la afectacin del SNC es exclusiva de la mdula y los nervios pticos, siendo variantes de esclerosis mltiple los casos con placas en otros territorios.
MANIFESTACIONES CLNICAS.
FISIOPATOLOGA. La destruccin de las vainas mielnicas altera la conduccin de los impulsos nerviosos vehiculados por las fibras desmielinizadas. La velocidad de transmisin cae, los estmulos no se transmiten correctamente o no lo hacen en absoluto. El grado de anormalidad de la conduccin puede variar dependiendo de circunstancias como la temperatura corporal, el ejercicio o la composicin inica del espacio extracelular. La sintomatologa de la enfermedad depende de este fenmeno que origina manifestaciones negativas y positivas. Est claro que el bloqueo de la conduccin puede deparar prdida de funcin, pero es difcil valorar el efecto que tiene la disminucin de la velocidad. La desmielinizacin causa tambin hiperexcitabilidad por anomalas de conduccin nerviosa, y ello es el origen de sntomas positivos, algunos tan comunes como las parestesias, o tambin el signo de Lhermitte, las miocimias o los fenmenos paroxsticos. La dependencia de la conduccin nerviosa de circunstancias precisas, como la temperatura, tiene consecuencias prcticas importantes. Un gran nmero de pacientes experimentan un empeoramiento brusco y transitorio de sus sntomas al aumentar la temperatura corporal. Se ha intentado mejorar la conduccin con agentes bloqueantes de los canales del calcio, basndose en que el descenso del calcio extracelular disminuye el umbral de excitacin de las fibras nerviosas: ensayos con verapamilo intravenoso demostraron mejoras de la conduccin nerviosa, pero su administracin por va oral no consigue una mejora clnica detectable. Los canales de potasio dependientes de voltaje desempean un papel importante para la conduccin del estmulo en las fibras desmielinizadas: su antagonismo con la 4-aminopiridina puede eliminar el bloqueo de la conduccin y mejorar los sntomas. Es un frmaco que puede facilitar la aparicin de crisis epilpticas por lo que requiere una dosificacin cuidadosa e incluso la monitorizacin de sus niveles, pero puede aportar alivio sintomtico en pacientes con sntomas lbiles o con fatiga acusada.
La esclerosis mltiple es una de las enfermedades neurolgicas con mayor diversidad de sntomas y signos. Los sntomas iniciales ms comunes son los trastornos del sistema motor, los dficit sensitivos y las parestesias, la alteracin visual por neuritis ptica, la ataxia, la diplopa y los trastornos urinarios. Los trastornos motores son los ms importantes y provocan una prdida de fuerza que puede afectar uno o varios miembros. Con el paso del tiempo el sntoma ms importante de debilidad motora es el trastorno de la marcha que suele progresar dificultando e incluso imposibilitando la deambulacin. El dficit motor se acompaa de exaltacin de reflejos miotticos, reflejos plantares extensores y abolicin de los reflejos cutneos abdominales y puede cursar con grados variables de esplasticidad, sobre todo en etapas avanzadas. En raras ocasiones puede advertirse hiporreflexia o arreflexia, sobre todo en los miembros superiores, que se explica por la presencia espordica de placas en la zona de entrada de las races posteriores o, menos a menudo aun en las anteriores, que interrumpen el arco reflejo. En enfermos muy debilitados puede apreciarse atrofia muscular simtrica en las manos, que parece tener un origen central. Una queja muy frecuente es la fatiga: hasta tres cuartas partes de los pacientes pueden acusar cansancio desproporcionado tanto en reposo como tras el ejercicio moderado, que tpicamente es global y empeora con el calor, y que no tiene relacin con el grado de incapacidad producido por la enfermedad. Los trastornos sensitivos comprenden parestesias, un sntoma extremadamente comn, que los pacientes refieren como hormigueo o acorchamiento, con una distribucin muy variable, a veces extendindose con el paso de los das tras su instauracin, para remitir ms tarde, aunque es un sntoma persistente en muchos enfermos. Los sntomas deficitarios ms comunes dependen de la lesin de los cordones posteriores que ocasiona depresin o ausencia de la sensibilidad vibratoria sobre todo en zonas distales de las extremidades inferiores. Puede haber trastorno de discriminacin entre dos puntos. Es menos comn la prdida de la sensibilidad trmica, vehiculada por los haces espinotalmicos. El dolor es un sntoma que ocurre con cierta frecuencia: a veces son cuadros caracterizados, como la neuralgia del trigmino, sntoma que en personas jvenes debe hacer considerar la posibilidad de esclerosis mltiple, o bien es el dolor retroocular de la neuritis ptica o los episodios raros, en ocasiones muy intensos, de dolores lancinantes, paroxsticos, localizados en alguna extremidad o los cuadros de irradiacin citica que plantean el diagnstico diferencial con la ms comn compresin radicular. El signo de Lhermitte consiste en una sensacin de descarga elctrica que suele desencadenarse con la flexin del cuello y se extiende por la espalda hacia las piernas; no es especfico de esclerosis mltiple, ya que puede observarse en la mielopata por radiacin o en la degeneracin combinada subaguda de la mdula, pero es tan caracterstico que su presencia aislada debe plantear la posibilidad de esclerosis mltiple. Los trastornos visuales debidos a la presencia de placas en el nervio ptico son muy tpicos y frecuentes en la esclerosis mltiple. La va ptica se ve afectada tan a menudo, incluso en ausencia de manifestaciones clnicas, que los retrasos en la conduccin de la va ptica medidos con potenciales visuales evocados se utilizan como ayuda en el diagnstico de la esclerosis mltiple. Se denomina neuritis ptica (retrobulbar) el cuadro agudo que cursa sin afectacin funduscpica de la papila y papilitis si el asien2069
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to de la inflamacin ocurre en la porcin anterior del nervio y causa inflamacin de su cabeza. El cuadro tpico consiste en un trastorno agudo que afecta un ojo, con dolor retroocular exacerbado con los movimientos, y un grado variable de trastorno de la agudeza visual, desde borrosidad hasta la ceguera completa. Ocurren trastornos campimtricos, sobre todo por aumento de mancha ciega, aunque a veces se detecta un trastorno generalizado del campo e incluso defectos altitudinales. El examen del fondo de ojo revela una papila normal en la mitad de los casos, pero en el resto existen diversos grados de inflamacin que producen borramientos de sus bordes, sobre todo el nasal, y en algunas ocasiones hay un papiledema similar al de la hipertensin intracraneal. En pacientes con historia antigua de neuritis ptica la papila presenta tpicamente palidez ms acusada en su mitad temporal, e incluso atrofia. En la funduscopia se observa a menudo un envainamiento perivenoso en la retina lo que, junto a la neuritis ptica, sugiere el diagnstico de esclerosis mltiple. En pacientes con neuritis ptica puede apreciarse el signo de Marcus Gunn: la pupila del ojo enfermo se contrae normalmente de modo consensual tras la estimulacin luminosa del ojo sano, pero parece dilatarse de modo paradjico cuando la luz se cambia rpidamente al ojo enfermo, por interrupcin del reflejo directo a la luz. Los sntomas producidos por neuritis ptica alcanzan un mximo en pocos das y suelen remitir en semanas, recuperndose por lo general una agudeza visual buena, aunque hay excepciones. Es menos frecuente la afectacin de ambos ojos simultneamente o con poco lapso de tiempo. Los pacientes que han sufrido neuritis ptica pueden volver a sufrir nuevos episodios a lo largo de su vida. Los potenciales evocados visuales presentan diversos tipos de alteracin, desde la ausencia de respuesta en casos de prdida grave de agudeza visual, hasta retraso de las latencias, que persisten pese a la recuperacin clnica. El fenmeno de Uhthoff es un trastorno paroxstico que consiste en borrosidad visual transitoria inducida por el ejercicio, que puede ser una secuela de neuritis ptica o un nico sntoma y sus mecanismos son semejantes a los del deterioro por el calor. La afectacin del cerebelo causa diversos sntomas y signos, como nistagmo, ataxia de la marcha (a la que puede sumarse prdida de fuerza y espasticidad de las extremidades inferiores), incoordinacin de los miembros, temblor intencional y, con menor frecuencia, disartria cerebelosa. Los trastornos del cerebelo suelen ser persistentes y, al igual que los sntomas motores, tienen un peso decisivo en el grado de incapacidad que produce la enfermedad. Un cuadro cerebeloso puro es poco probable que se deba a esclerosis mltiple. La afectacin temprana y grave del cerebelo es un dato de mal pronstico. El tronco cerebral suele ser asiento de placas que pueden causar diversos sntomas y signos. Un cuadro virtualmente patognomnico de esclerosis mltiple, sobre todo en el adulto joven, es la oftalmopleja internuclear, que se debe a la lesin del fascculo longitudinal medial y se caracteriza por la imposibilidad del ojo afecto de aducir ms all de la lnea media, mientras que el ojo contralateral, que abduce, presenta sacudidas nistgmicas, aunque la convergencia es normal. La parlisis facial y la neuralgia del trigmino son posibles complicaciones, y su presencia en personas jvenes debe hacer considerar la posibilidad de esclerosis mltiple. Los pacientes a veces refieren la aparicin de miocimias faciales que suelen remitir con el paso del tiempo; no son especficas de esclerosis mltiple ya que se presentan tambin en otras afecciones del tronco cere2070
bral o en personas sanas. El vrtigo es otro sntoma relativamente frecuente. Ms rara es la sordera. En ocasiones se han descrito complicaciones muy graves por placas situadas en el tronco, como el sndrome de cautiverio, o trastornos del centro respiratorio con compromiso vital. Las alteraciones del control de la vejiga de la orina son las manifestaciones autnomas ms frecuentes de la esclerosis mltiple y las experimenta la mayora de los enfermos a lo largo de su vida. El sntoma ms comn es la urgencia urinaria, seguido del aumento de la frecuencia y menos a menudo de episodios de incontinencia o retencin. Estas molestias pueden llegar a interferir seriamente con la actividad diaria. En general, el grado de trastorno vesical es proporcional al de incapacidad de la esclerosis mltiple. La incontinencia fecal es mucho menos comn. Los trastornos erctiles pueden llegar a afectar a ms del 40 % de los varones, pudiendo sumarse a la causa neurolgica un componente psicognico que conviene identificar porque su tratamiento no es el mismo que en la impotencia orgnica habitual. Las mujeres sufren trastornos sexuales en un porcentaje similar al de los varones, y sus causas orgnicas consisten, sobre todo, en alteracin de la sensibilidad genital y fallos en la lubricacin vaginal. El ltimo gran grupo de manifestaciones que pueden aparecer son los trastornos de las funciones superiores. Habitualmente la esclerosis mltiple no produce anomalas cognitivas aparentes. Sin embargo, en pruebas neuropsicolgicas detalladas se advierten en un importante porcentaje de enfermos alteraciones generalmente ligeras. El trastorno ms comn es la prdida de memoria. Los dficit progresan con la enfermedad. En ocasiones puede encontrarse franca demencia de perfil subcortical, incluso como manifestacin de comienzo. Entre los trastornos afectivos ms comunes se encuentra la depresin, que en una mayora de casos parece reactiva. La euforia no es rara. Algunos pacientes han presentado reacciones psicticas agudas asociadas a brotes de esclerosis mltiple. Una manifestacin de afectacin cerebral es la epilepsia, cuya frecuencia en las series de esclerosis mltiple es discutible, aunque se han publicado cifras del 0,5 al 8 %. A veces los ataques epilpticos preceden el desarrollo de los dems sntomas de la enfermedad. Los fenmenos paroxsticos son manifestaciones tpicas de la esclerosis mltiple y consisten en sntomas recortados, fugaces, que se desencadenan con estmulos sensoriales o con el movimiento: entre ellos se incluyen la neuralgia del trigmino o los dolores lancinantes, ya mencionados, y la ataxia, la disartria, las crisis tnicas (consistentes en contracciones tnicas de miembros de un lado del cuerpo o de la cara), la diplopa, la acinesia y los episodios de prurito o de parestesias. Todos ellos cursan paroxsticamente durante segundos, aunque a veces son ms prolongados. Lo habitual es que se presenten bruscamente, se repitan a menudo durante das y tiendan a remitir tras algunas semanas.
DIAGNSTICO. Tcnicas diagnsticas. La esclerosis
mltiple, como muchas otras enfermedades, carece de pruebas especficas cuya alteracin permita emitir el diagnstico, que sigue basndose en datos clnicos. Las tcnicas ms importantes para su estudio son el examen del LCR, la valoracin de distintas modalidades de potenciales evocados y los procedimientos de neuroimagen. El LCR presenta diversas alteraciones caractersticas. El nmero de clulas es normal o existe una moderada pleo-
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citosis de clulas mononucleares (5-50/l). Es posible encontrar ms de 100 clulas o la presencia de polimorfonucleares en algunos casos de esclerosis mltiple, pero estos hallazgos deben hacer replantear el diagnstico. La mayora de las clulas son linfocitos T activados, con algunas clulas B y plasmticas, as como macrfagos. Los estudios dirigidos a identificar subpoblaciones especficas de clulas T no han comunicado resultados consistentes y todo parece indicar que las clulas son policlonales. La cifra de glucorraquia es normal. Suele serlo tambin la de protenas totales, aunque se eleva si existe una alteracin de la barrera hematoenceflica, en general por debajo de 100 mg/100 ml. Las alteraciones ms importantes se refieren a las inmunoglobulinas, fundamentalmente la IgG, cuyas alteraciones se detectan en ms del 90 % de los pacientes. La IgG tiene una concentracin en el LCR superior a la que corresponde por trasudacin desde el plasma, ya que existe sntesis intratecal por las clulas plasmticas residentes dentro del SNC. Hay varias frmulas para estimar el grado de sntesis intratecal de IgG; una de las ms prcticas en el terreno clnico es la de Tibbling y Link que relaciona las concentraciones de IgG y albmina en muestras simultneas de suero y LCR. La frmula es la siguiente: ndice de IgG = IgG del LCR Albmina del suero IgG del suero Albmina del LCR
Aunque existen ligeras variaciones entre laboratorios y segn la edad, resultados iguales o superiores a 0,7 indican sntesis intratecal. La IgG presente en el LCR es, asimismo, cualitativamente anormal, ya que migra ms hacia el ctodo en la electroforesis, y en su migracin se resuelve en varias bandas no presentes en el suero, denominadas bandas oligoclonales. El porcentaje de pacientes con bandas oligoclonales vara segn el procedimiento de estudio, si bien con mtodos sensibles como el isoelectroenfoque y procesan-
do simultneamente el suero a una concentracin igual de IgG se detectan dos o ms bandas oligoclonales en ms del 90 % de los casos (fig. 10-1). Es importante sealar que el patrn de bandas no es uniforme entre los enfermos, que persiste a lo largo de la enfermedad y que no tiene relacin con la actividad clnica. Su aspecto electrofortico recuerda al de los anticuerpos especficos que pueden observarse en otras enfermedades inflamatorias de causa conocida, como la sfilis, o no conocida, como la enfermedad de Behet. Las subclases de IgG se encuentran en una proporcin distinta a la normal, con aumento relativo de IgG1. Otras inmunoglobulinas como la IgA o la IgM presentan tambin alteraciones, entre ellas un aumento de los ndices de produccin intratecal, y se produce tambin aumento de las cadenas ligeras libres. Durante la dcada de los aos ochenta se prest un inters especial a la presencia de fragmentos de protena bsica de mielina, detectables por radioinmunoanlisis en el LCR, marcadores segn se invocaba de la actividad de la enfermedad. Si bien la concentracin de esa protena aumenta en el curso de una recada, ello tambin ocurre en otras enfermedades, y se producen recadas sin cambios en la concentracin, por lo que la utilidad diagnstica es exigua. Esta prueba requiere un procedimiento invasivo como la puncin lumbar y no parece que tenga ms inters en el futuro. El estudio del LCR aporta datos diagnsticos de primera importancia y, para obtener el mximo de informacin clnica, debe realizarse una extraccin de LCR y suero. En el LCR se estudia la concentracin de clulas, protenas, glucosa, IgG y albmina. En suero se determinan la IgG y la albmina. El suero y el LCR deben ser sometidos a electroforesis en gel de agarosa (idealmente isoelectroenfoque con tincin especfica de IgG) ajustando la IgG a la misma concentracin. Los potenciales evocados estudian en distintas modalidades sensoriales la conduccin de un estmulo desde su inicio hasta su llegada a zonas determinadas del SNC.
pH 4,5
6,5 7,5
8,5
9,5
L 1
L 2
L 3
L 4
L 5
Figura 10-1 Isoelectroenfoque del LCR (L) y del suero (S) obtenidos simultneamente y procesados a igual concentracin de IgG. La tincin es especfica de esta inmunoglobulina, y el LCR no se ha concentrado. Los casos 1 y 2 son normales. En los casos 3 y 4, pertenecientes a pacientes con esclerosis mltiple, se observan numerosas bandas oligoclonales (flechas) que no existen en el suero. El caso 5 ilustra la conveniencia de procesar suero al mismo tiempo que el LCR: las bandas de IgG del LCR no corresponden a produccin intratecal, porque su mismo patrn se detecta en el suero.
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Existen tres modalidades de potenciales evocados usadas ampliamente en clnica: los visuales, los auditivos y los somatosensoriales. La gran mayora de los pacientes presenta alteraciones en alguno de los potenciales evocados que consisten, fundamentalmente, en prolongacin de latencias, desestructuracin o desaparicin de determinadas ondas. Los potenciales visuales son los ms populares, en parte por su mayor sencillez y fcil interpretacin. Las anomalas ms caractersticas consisten en el retraso de la onda P 100. Ello ocurre, no obstante, en otras enfermedades, pero su utilidad diagnstica es mxima cuando son anormales de manera asimtrica y subclnica en un paciente con sospecha de padecer esclerosis mltiple. La estimulacin magntica de la piel del crneo determina la contraccin de grupos musculares contralaterales, lo que permite medir la latencia de conduccin motora. Es una tcnica introducida despus de los potenciales evocados sensoriales y puede que sea de utilidad en el diagnstico y en la monitorizacin de la enfermedad. La TC demostr que los pacientes con esclerosis mltiple podan presentar en el encfalo reas hipodensas o de captacin tarda de contraste. Sin embargo, como tcnica de imagen ha sido sustituida por completo por la RM. Este procedimiento detecta con una gran sensibilidad las lesiones de la sustancia blanca en los cortes potenciados en T2; las imgenes aparecen tpicamente como reas blancas, bien definidas, de localizacin mltiple y, sobre todo, periventricular. La deteccin de placas en los nervios pticos y en la mdula espinal, sobre todo en sus segmentos torcico y lumbar, es menos clara. Muchas de las placas no se advierten en las imgenes potenciadas en T1, pero en esta modalidad, con la administracin intravenosa de gadolinio se observa la extravasacin de este contraste paramagntico en lesiones agudas que cursan con un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica (fig. 10-2). Los estudios seriados con gadolinio revelan la aparicin, y
a veces la desaparicin, de nuevas lesiones, o la reactivacin de lesiones antiguas, frecuentemente sin traduccin clnica, tanto en formas recurrentes-remitentes como en formas progresivas. Existe el convencimiento de que el mejor ndice para medir la actividad biolgica de la enfermedad, aplicable por tanto a ensayos teraputicos, es la RM con gadolinio, efectuada a intervalos cortos, posiblemente mensuales. Conviene no olvidar que las imgenes de la RM no son especficas de esclerosis mltiple y que en personas mayores de 40 aos hay que considerar la posibilidad de una causa isqumica. La RM no excluye la utilidad del estudio del LCR o de los potenciales evocados. Criterios diagnsticos. El diagnstico de esclerosis mltiple se basa en la demostracin de la lesin de la sustancia blanca en ms de una localizacin a lo largo del tiempo, con sntomas que concuerdan con los de la enfermedad en pacientes con edades compatibles y que no puede explicarse por ninguna otra causa conocida. Aunque el diagnstico se fundamenta en datos anamnsticos y de exploracin, la tcnicas de laboratorio aportan la demostracin paraclnica de la afectacin de otras localizaciones del SNC. El diagnstico es un aspecto conflictivo en la esclerosis mltiple. Cuando el cuadro es florido, sobre todo en formas recidivantes-remitentes y tras varios aos, no suelen existir dudas. Mucho ms problemtico es establecer un diagnstico en etapas iniciales en pacientes con formas progresivas primarias. Para la ayuda diagnstica se han elaborado criterios, como los de Schumacher, Rose et al, o McDonald y Halliday que categorizan la certeza del diagnstico en apartados, distintos segn los criterios, como esclerosis mltiple posible, probable, segura y demostrada. En 1983 se elaboraron para fines de investigacin los criterios de Poser et al, que incluyen el apoyo diagnstico de las tcnicas de laboratorio, y dos categoras de certeza diagnstica: segura o probable, cada una basada en la clnica o en el laboratorio. En la tabla 10-1 se exponen los pun-
Figura 10-2 RM de crneo en una paciente con esclerosis mltiple asintomtica en el momento de la realizacin del estudio. A) Corte potenciado en T1, con infusin de gadolinio intravenoso. Se observa una lesin frontal derecha; su refuerzo con gadolinio indica una alteracin de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica y su carcter agudo. B) El mismo plano visto en la secuencia potenciada en T2 muestra, adems, numerosas imgenes en la sustancia blanca de ambos hemisferios, que corresponden a lesiones desmielinizantes antiguas.
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Tabla 10-1 Criterios utilizados en el diagnstico de la esclerosis mltiple Criterios de Schumacher (Ann NY Acad Sci USA 1965; 122: 152) Esclerosis mltiple clnicamente segura 1. Evidencia en la exploracin neurolgica de anomalas objetivas de la funcin del SNC 2. La historia o la exploracin indican la afectacin de dos o ms partes del SNC 3. El trastorno del SNC refleja la afectacin predominante de la sustancia blanca, esto es, afectacin de tractos largos 4. La afectacin del SNC se produce segn uno o dos modelos: a) Dos o ms episodios con una duracin mnima de 24 horas separados entre s por 1 mes o ms b) Progresin lenta o escalonada de sntomas y signos a lo largo de 6 meses como mnimo 5. Edad de comienzo entre los 10 y los 50 aos 6. Ausencia de una explicacin mejor de los sntomas y signos para un mdico competente en neurologa clnica Criterios de Rose et al (Neurology 1976; 26: 20) Esclerosis mltiple clnicamente segura 1. Curso recidivante/remitente con, al menos, dos brotes separados por ms de 1 mes o 2. Curso progreso lento o escalonado a lo largo de, por lo menos, 6 meses 3. Signos neurolgicos documentados atribuibles a la lesin predominante de la sustancia blanca en ms de una localizacin 4. Comienzo de los sntomas entre los 10 y los 50 aos 5. Ausencia de una explicacin mejor
Captulo 10
Esclerosis mltiple probable 1. Historia de sntomas recidivantes y remitentes, pero sin documentacin de signos y presentacin con un nico signo neurolgico, comn en la esclerosis mltiple o 2. Un episodio nico documentado con sntomas y signos de enfermedad multifocal de sustancia blanca, con buena recuperacin, seguido de sntomas y signos variables. 3. Ausencia de una explicacin mejor Esclerosis mltiple posible 1. Historia de sntomas recidivantes-remitentes sin documentacin de signos o 2. Signos neurolgicos objetivos que no permiten establecer ms de una lesin de la sustancia blanca del SNC 3. Ausencia de una explicacin mejor Criterios de McDonald y Halliday (Br Med Bull 1977; 33: 4) Esclerosis mltiple demostrada Diagnstico establecido mediante autopsia Esclerosis mltiple clnicamente segura Historia remitente-recidivante con 2 episodios o ms Evidencia de lesiones en 2 o ms localizaciones separadas dentro del SNC Lesiones localizadas sobre todo en la sustancia blanca Edad de comienzo entre los 10 y los 50 aos Historia de signos o sntomas de 1 ao o ms de duracin Ausencia de una explicacin mejor para los trastornos observados Esclerosis mltiple probable temprana o latente Episodio nico sugestivo de la enfermedad y evidencia de lesiones en 2 o ms localizaciones separadas dentro del SNC o Curso remitente-recidivante y evidencia de slo una lesin compatible con la enfermedad
Esclerosis mltiple progresiva probable Historia progresiva de parapleja y Evidencia de lesiones en 2 o ms localizaciones separadas dentro del SNC Exclusin de otras causas Esclerosis mltiple progresiva posible Historia progresiva de parapleja y Evidencia de una sola lesin en el SNC Exclusin de otras causas Sospecha de esclerosis mltiple Episodio nico sugestivo de la enfermedad sin evidencia de lesin alguna o con evidencia de una lesin nica o Neuritis ptica recurrente (unilateral o bilateral) y un episodio adicional que no implica el nervio ptico, pero sin evidencia de lesin extraocular
(contina) 2073
Parte XIII
Tabla 10-1

Criterios utilizados en el diagnstico de la esclerosis mltiple (continuacin) Criterios de Poser et al (Ann Neurol 1983; 13: 227) Nmero de lesionesb Nmero de ataquesa 2 2 2 1 1 2 1 1 2 Bandas oligoclonales/IgG LCRc
Categora y subgrupo A. B. Clnicamente segura A1 A2 Segura apoyada en el laboratorio B1 B2 B3 Clnicamente probable C1 C2 C3 Probable apoyada en el laboratorio D1
Clnicas 2 1 1 2 1 1 2 1
Paraclnicas
y o y
1 1 1 + + +
C.
1 +
D.
a b c
Separados en el tiempo y en la localizacin. Documentacin del nmero de lesiones por medios clnicos o paraclnicos (neuroimagen o potenciales evocados). Presencia de bandas oligoclonales o sntesis intratecal de IgG.
tos en los que se basa cada uno de los criterios mencionados. No existe un acuerdo unnime en cuanto a criterios, aunque los de Poser gozan de bastante difusin. Para establecer el diagnstico, todos los criterios deben demostrar diseminacin de las lesiones de la sustancia blanca en el espacio (localizaciones diferentes en el SNC) y en el tiempo (nuevas lesiones con el paso del tiempo), una vez descartada cualquier otra causa posible. Debe recordarse que el diagnstico de esclerosis mltiple es algo muy serio por las consecuencias personales, familiares y laborales que acarrea la enfermedad y tiene que estar apoyado en bases firmes, por lo que debe evitarse adelantarlo a la vista de una RM compatible sin suficiente informacin clnica o paraclnica. El criterio debera ser utilizar las tcnicas de diagnstico mencionadas para disponer de todos los datos, positivos y negativos, que descarten cualquier duda razonable. Diagnstico diferencial. Enfermedades infecciosas. La sfilis tiene hoy da una prevalencia mucho menor que antao, pero en su forma meningovascular puede producir sntomas similares como la neuritis ptica y la afectacin de los nervios craneales y de las vas largas; por ello, la realizacin de una prueba tan sencilla como la VDRL debe incluirse en el estudio de los pacientes. La enfermedad de Lyme, en particular en fases avanzadas (Lyme terciaria), incluso sin antecedentes de infeccin, puede producir diversos sntomas neurolgicos como ataxia, paraparesia espstica o parlisis de los nervios craneales, con lesiones de la sustancia blanca detectables en la RM e incluso IgG oligoclonal en el LCR, que pueden interpretarse como esclerosis mltiple. La demostracin de anticuerpos a ttulo elevado resuelve las dudas, aunque en zonas endmicas la interpretacin de ttulos puede ser problemtica. La infeccin por HTLV-I causa una mielopata crnica denominada paraparesia espstica tropical, en la que predominan los signos piramidales y de cordones posteriores; pueden detectarse lesiones desmielinizantes en la RM y haber IgG oligoclonal. El retrovirus es endmico en determinadas reas, aunque hay casos diagnosticados fuera de las mismas. El diagnstico diferencial se plantea con las formas progresivas de esclerosis mltiple, pero la serologa demuestra ttulos muy elevados frente al retrovirus. En el SIDA hay una mielopata vacuolar, con paraparesia espstica y ataxia sensorial, a veces asociada a demencia; suelen estar elevadas la tasa de protenas y las clulas 2074
en el LCR y puede haber lesiones en la RM. Otros datos clnicos extraneurolgicos y la serologa resuelven el diagnstico diferencial. Enfermedades sistmicas de causa desconocida. El LES puede afectar el sistema nervioso en un porcentaje de casos que oscila desde un tercio a algo menos de la mitad. En ocasiones los sntomas pueden ser indistinguibles de los de la esclerosis mltiple, en particular cuando se trata de combinaciones de neuritis ptica y mielopata, desde presentaciones como sndrome de Dvic, hasta cuadros de mielopata generalmente aguda o crnica progresiva. La afectacin ptica es ms del tipo de neuropata isqumica o de fallo visual progresivo, aunque puede ocasionar neuritis retrobulbar aguda. Otros datos, como corea o neuropata perifrica, deben alentar en contra del diagnstico de esclerosis mltiple. El LCR puede ser normal o mostrar pleocitosis e hiperproteinorraquia con valores similares a los hallados en la esclerosis mltiple, aunque no suele detectarse IgG oligoclonal. Pueden apreciarse lesiones de la sustancia blanca en la RM. La causa de las manifestaciones es la vasculitis y posiblemente tambin otros trastornos complejos del sistema inmune, ms que la desmielinizacin. El diagnstico de LES debe sospecharse si la VSG es alta y si existen datos de participacin sistmica, y se confirma mediante la determinacin de los anticuerpos antinucleares o anti-DNA. En el sndrome de Sjgren ms a menudo hay participacin del sistema nervioso perifrico, pero es posible observar manifestaciones centrales que recuerdan las de la esclerosis mltiple, con imgenes de RM parecidas y bandas oligoclonales en el LCR. La sarcoidosis puede producir diversos trastornos neurolgicos, como neuropata craneal y meningoencefalitis, plantendose el diagnstico diferencial sobre todo en las ocasiones en las que ocasiona mielopata progresiva o afectacin del nervio ptico; la RM puede ofrecer imgenes parecidas a las de esclerosis mltiple, aunque suele demostrar una participacin menngea; el LCR revela un mayor aumento de las protenas que el habitual en la esclerosis mltiple; por ltimo, otros datos como la hipercalcemia o la elevacin de las concentraciones de la enzima de conversin de la angiotensina pueden estar presentes, aunque a veces el diagnstico seguro lo ofrece la demostracin histolgica de los granulomas sarcoideos.
Captulo 10
En pases en los que la enfermedad de Behet es relativamente frecuente, algunas manifestaciones neurolgicas de esta enfermedad pueden plantear la duda diagnstica frenta a la esclerosis mltiple, sobre todo la afectacin de la mdula espinal o de los nervios pticos. El LCR suele contener ms clulas, frecuentemente se observan polimorfonucleares, y las protenas estn ms elevadas. La RM puede demostrar imgenes compatibles con esclerosis mltiple. Sin embargo, las manifestaciones exceden a las de esta enfermedad, ya que con mayor frecuencia hay confusin mental, afectacin meningoencefaltica, y puede existir fiebre y elevacin de la VSG. Ante la duda, deben investigarse los antecedentes de ulceraciones orogenitales y participacin extraneurolgica, como uvetis o flebitis. Enfermedades de la mielina. La encefalomielitis aguda diseminada es una consideracin diagnstica de primera importancia en los casos de corta evolucin, punto que se revisa posteriormente. La degeneracin combinada subaguda de la mdula altera los tractos mielinizados de la mdula y puede originar dudas que se resuelven con la determinacin de las concentraciones de vitamina B 12 y la realizacin de la prueba de Schilling. La adrenoleucodistrofia y la adrenoleucomieloneuropata son variantes clnicas de una enfermedad metablica que cursa con el depsito de cidos grasos de cadena muy larga; la primera es una enfermedad fundamentalmente infantil, por lo que no suele causar problemas de diagnstico, pero la mielopata progresiva de la segunda s los puede causar. La funcin adrenal est alterada, segn revela la estimulacin con ACTH y la confirmacin diagnstica la proporcionan la biopsia o la determinacin en el suero de los cidos grasos de cadena muy larga. Otras entidades neurolgicas. Los accidentes cerebrovasculares se confunden en raras ocasiones con la esclerosis mltiple; pueden surgir dudas en algunos episodios aislados de pacientes que se recuperan sin secuelas o en los casos de embolia de origen cardaco. Las mielopatas compresivas son una consideracin diagnstica importante con las formas progresivas de esclerosis mltiple: puede tratarse de lesiones expansivas intramedulares clnicamente indistinguibles, aunque en la actualidad la RM resuelve las dudas. Sin embargo, en el caso de la mielopata por compresin extrnseca cervicoartrsica, el diagnstico diferencial puede ser difcil, porque pueden coexistir ambas entidades en el mismo grupo de edad y los sntomas ser idnticos: aunque no hay rasgo distintivo especfico, los pacientes con mielopata cervicoartrsica suelen ser de mayor edad y tener ms dolor y amiotrofia, con fasciculaciones en los miembros superiores; si no hay evidencia de diseminacin clara y existe compresin demostrable en la neuroimagen, debe considerarse la intervencin quirrgica. No es una confusin extraa diagnosticar a un paciente con esclerosis mltiple como afectado de un tumor cerebral solitario o metastsico; hay una forma seudotumoral de esclerosis mtiple con lesiones en la RM que pueden ser nicas y ocupantes de espacio; otras veces son lesiones mltiples que se refuerzan con gadolinio y que recuerdan las metstasis. La malformacin de Arnold-Chiari ha sido una de las consideraciones que han dejado de tener peso importante en el diagnstico diferencial por la facilidad con que la neuroimagen resuelve las dudas. Las ataxias hereditarias no son fuente habitual de problemas diagnsticos, pero s en casos atpicos o sin documentacin familiar o con afectacin de los nervios pticos. Las dudas son ms comunes en el caso de la paraparesia espstica, aunque sus manifes-
taciones se restringen mucho ms que en la esclerosis mltiple a la va piramidal. Uno de los rasgos tpicos de las manifestaciones de la esclerosis mltiple es la variacin de su intensidad con el paso del tiempo: los sntomas aparecen en brotes, cuya mxima expresin se establece en el transcurso de horas o pocos das y al cabo de algunos das o escasas semanas disminuyen en intensidad e incluso desaparecen por completo. Se considera brote la aparicin de sntomas nuevos o la agravacin de sntomas antiguos que dura ms de 24 horas en ausencia de fiebre. Con el tiempo los sntomas de los brotes remiten slo en parte o no lo hacen. Esta evolucin caracteriza la forma principal de esclerosis mltiple: recidivante-remitente. Otra gran forma clnica es la crnica progresiva primaria: los pacientes nunca sufren brotes, sino que experimentan un empeoramiento de la funcin neurolgica que aumenta lentamente, sin perodos de remisin. Se habla de progresin secundaria para designar las formas recidivantes-remitentes que dejan de tener brotes y pasan a exhibir un empeoramiento progresivo similar al de las formas progresivas primarias. Adems, hay variantes intermedias: a) formas recurrentes con progresin secundaria y brotes sobreaadidos; b) formas progresivas desde el comienzo con episodios de empeoramiento, y c) formas benignas, con brotes sin secuelas importantes, muy espaciados en el tiempo. En todas las formas de esclerosis mltiple, la enfermedad parece mantenerse crnicamente en actividad, con independencia de las manifestaciones clnicas; las alteraciones del LCR, por ejemplo, son persistentes; la RM seriada revela que en muchos casos aparentemente quiescentes siguen apareciendo lesiones nuevas, algunas de las cuales desaparecen. Lo habitual es que la enfermedad progrese aumentando el grado de disfuncin del paciente. De ah la importancia de establecer escalas objetivas de valoracin de la situacin neurolgica en los enfermos, que pueden ser un instrumento para la propia valoracin evolutiva o para los ensayos teraputicos. Aunque ninguna escala clnica es un reflejo sensible de la actividad de la esclerosis mltiple, su empleo es til en muchos aspectos. Una de las ms extendidas es la escala expandida de incapacidad de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS), que punta la repercusin de la enfermedad de 0 a 10, basndose en varios apartados denominados sistemas funcionales: motor, cerebelo, tronco cerebral, esfnteres, sensibilidad, visin, mental y otros aspectos no incluidos en los anteriores (p. ej., grado de espasticidad). La puntuacin global valora la capacidad de deambular: con 7 o ms puntos, la marcha es imposible. Pese a un largo debate sobre la idoneidad de la EDSS, es un buen instrumento para medir la progresin de la enfermedad y mucho menos para valorar la eficacia de los ensayos teraputicos, que suelen incluir marcadores de actividad, como la RM seriada con gadolinio. Cuando se examina globalmente el efecto de la esclerosis mltiple sobre la duracin de vida, algunas series han demostrado una reduccin media de unos 9 aos para los varones y hasta de 14 para las mujeres. El pronstico en cuanto a la supervivencia depende sobre todo del grado de incapacidad: el 7 % de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 aos, mientras que esos porcentajes ascienden a 49 % para los que apenas se mantienen en pie y al 84 % para los que permanecen encamados. Otros factores que influyen negativamente sobre la supervivencia son el comienzo tardo, la duracin de la enfermedad y el curso progresivo. La muerte suele deberse a las complica2075
EVOLUCIN Y PRONSTICO.
Parte XIII
ciones infecciosas u otras enfermedades; es ms rara la muerte por causa directa de la esclerosis mltiple, al producirse parlisis respiratoria, coma o estado epilptico. El pronstico en cuanto a la funcin se ha estudiado en detalle. Las cifras difieren con las series. Segn una de ellas, a los 5 aos algo ms de la mitad de los pacientes tiene una afectacin leve (EDSS: 0-2), el 40 % moderada (EDSS: 3-6) y menos de un 10 % grave (EDSS: 7-9). Sin embargo, a los 15 aos poco ms de un cuarto de los pacientes contina con una afectacin leve, en un tercio es moderada, y ms de un cuarto de los pacientes tiene afectacin grave. La causa de la incapacidad es, en la mayora de los casos, la paraparesia espstica, seguida de la alteracin de la coordinacin y finalmente de los trastornos esfinterianos. Es importante recordar que en esta enfermedad, cuyo curso escapa por el momento a cualquier medida teraputica, existe un 20 % de formas benignas. Es bien conocido que hay casos de diagnstico autpsico, ya que en vida la enfermedad no ocasion sntomas o stos fueron poco importantes. La divulgacin de la RM para el estudio de sntomas leves est facilitando el diagnstico muy temprano de la esclerosis mltiple: cabe la posibilidad razonable de que esa circunstancia est incrementando el porcentaje de casos que cursarn con una menor afectacin neurolgica. Cuando se establece el diagnstico es imposible establecer un pronstico adecuado por la gran variabilidad del curso clnico. Existen algunos indicadores de buen y mal pronstico que pueden ser de ayuda. Entre los de buen pronstico figuran el comienzo antes de los 35 aos, los sntomas sensitivos, la neuritis ptica, el comienzo monosintomtico, el inicio agudo y la ausencia de sntomas motores o cerebelosos. Por el contrario, el comienzo despus de los 40 aos y el curso progresivo son datos de mal pronstico, as como la presencia de sntomas motores o cerebelosos. La frecuencia de recadas no est claramente relacionada con el pronstico, pero s la duracin de la primera remisin, ya que las remisiones prolongadas son de buen pronstico. Como nota de precaucin a la hora de informar a los pacientes, hay que recordar que a pesar de tener escasa incapacidad tras 10 aos o ms siguen estando expuestos a recadas, que pueden causar deterioro grave, o padecer una progresin secundaria.
TRATAMIENTO.
El tratamiento de la esclerosis mltiple es uno de los aspectos de la enfermedad que ms dificultades plantea, por varias razones: a) el desconocimiento de las causas y de algunos aspectos de la historia natural; b) la gran variabilidad clnica que complica el diseo de los ensayos teraputicos, y c) la falta de medidas precisas y sensibles que cuantifiquen la progresin y el deterioro clnicos. Una ayuda fundamental para la valoracin de la eficacia de los medicamentos la ha proporcionado recientemente la RM: segn se ha comentado, los estudios seriados con infusin de gadolinio constituyen posiblemente el mejor ndice de actividad biolgica de la enfermedad. La lista de tratamientos desarrollados para tratar la esclerosis mltiple es extensa; la mayora no ha demostrado eficacia o, en los mejores casos, sta es moderada. Pese a que la esclerosis mltiple es una enfermedad incurable en el momento actual, existen numerosas modalidades de tratamiento aplicables a los enfermos. Se enumeran en primer lugar los tratamientos con fundamento patognico y posteriormente los tratamientos sintomticos. Tratamientos con fundamento patognico. Hormona adrenocorticotropa y glucocorticoides. Histricamente la ACTH fue el primer producto que demostr poseer eficacia
en las recadas de la esclerosis mltiple. Su accin parece deberse a la liberacin de esteroides endgenos de la corteza suprarrenal. Esta circunstancia es en parte un inconveniente, ya que el control del efecto es ms complejo que en el caso de los corticoides sintticos. Ha sido un producto muy popular en el tratamiento de esta enfermedad; de hecho, es posiblemente la nica enfermedad inflamatoria de mediacin inmune en la que se sigue utilizando. En la mayora de los centros los corticoides sintticos han sustituido por completo a la ACTH, por su ms fcil dosificacin y porque permiten controlar mejor los efectos no deseados, como los producidos sobre el metabolismo del sodio/potasio y sobre el msculo estriado. Los corticoides ms utilizados son la prednisona y la 6-metilprednisolona. Las indicaciones ms claras son las recadas de la enfermedad. En casos de brotes graves, con un empeoramiento de la EDSS superior a 1 punto, en particular en el caso de dficit motor o de coordinacin, o de prdida de visin, existe cierto acuerdo en iniciar un ciclo con 6-metilprednisolona por va intravenosa a razn de 0,5-1 g/da, que suele administrarse en el plazo de 2-4 horas, durante 3 a 6 das. Los detalles precisos de los ciclos varan segn los autores: en ocasiones, tras la tercera dosis de 1 g se administra una cuarta de 500 mg, una quinta de 250 mg y se contina con corticoides orales a partir de 100 mg diarios de prednisona con reduccin paulatina cada varios das durante 2-4 semanas. Otros prefieren suspender el tratamiento tras la cuarta dosis de 1 g de 6-metilprednisolona. Otros encuentran suficiente la dosis de 500 mg diarios durante varios das. La eficacia de los pulsos de esteroides en los brotes de la enfermedad se ha demostrado en varias publicaciones. Es menos clara su eficacia administrados inicialmente por va oral, pero es prctica comn hacerlo en casos de recadas con un deterioro de la funcin neurolgica menor que en el caso anterior; existen numerosas pautas, pero suele ser aconsejable administrar el medicamento en una sola dosis por la maana, inicialmente a partir de 1,5-2 mg/kg/da en pauta descendente, y no prolongar el tratamiento ms de 46 semanas. Conviene recordar las diferencias de potencia de la 6-metilprednisolona y de la prednisona (4 mg de aqulla equivalen a 5 mg de sta). Es habitual proteger el estmago durante los ciclos de administracin de corticoides con alcalinos o frmacos anti-H2, y extremar los cuidados dietticos en casos de pacientes diabticos o hipertensos, que pueden requerir ajustes de su medicacin habitual. Algunos pacientes, particularmente si existe historia psiquitrica previa, pueden desarrollar crisis de mana durante el tratamiento con esteroides en dosis altas, por lo que puede ser necesario incluir carbonato de litio en el tratamiento, en dosis de 300 mg, 2 o 3 veces al da. Los corticoides orales tomados crnicamente fuera de las agudizaciones de la enfermedad no parecen haber sido eficaces en series controladas. En la actualidad no parece justificado el uso prolongado de estos productos por sus numerosos efectos secundarios. Sin embargo, es un hecho cierto que, tras su uso oral repetido y prolongado, algunos pacientes se vuelven dependientes y resulta difcil o imposible lograr su supresin total. Los mecanismos de accin de los corticoides se desconocen. Se supone que parte de los efectos dependen de la reduccin del exceso de permeabilidad de la barrera hematoenceflica, pero tambin cuenta su accin antiinflamatoria y citoltica. Medicamentos citotxicos. Estos productos suelen denominarse inmunosupresores, pero se trata de un trmino equvoco, porque alguno de ellos en condiciones experimentales puede deparar el efecto contrario; por lo tanto,
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Captulo 10
si bien su efecto neto es la supresin de diversos aspectos de la respuesta inmunolgica, conviene retener el concepto de su accin citotxica, que es comn a todos ellos. Este grupo de frmacos est constituido por dos principales, la ciclofosfamida y la azatioprina. Es claro que el fundamento de su aplicacin en la esclerosis mltiple es la idea de que se trata de una enfermedad posiblemente autoinmune y que mejorara por la disminucin de las clulas en rpida proliferacin, entre ellas las linfoides tericamente responsables de la destruccin de la mielina del SNC. La ciclofosfamida se ha usado ampliamente tras la publicacin de ensayos controlados. La va de administracin ha sido intravenosa en dosis altas durante varios das y, recientemente, en dosis nicas mensuales. Los ensayos con este frmaco se han hecho generalmente en formas progresivas y menos a menudo en remitentes-recidivantes, y han demostrado una eficacia superior al placebo. Sin embargo, estos estudios han sido objeto de serias crticas por su diseo, en particular por la eleccin del grupo control, y en algunas publicaciones no se ha demostrado un beneficio. Como conclusin se puede afirmar que, aunque la ciclofosfamida puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 aos de edad, tiene efectos txicos serios y su uso, que parece contar cada vez con menos partidarios, debe restringirse exclusivamente a centros con experiencia en el manejo de citotxicos. La azatioprina se ha utilizado mucho ms que el frmaco anterior, en gran parte porque sus efectos txicos son menos acusados y el manejo clnico suele ser relativamente sencillo. El frmaco se administra por va oral y est habitualmente libre de efectos secundarios graves, aunque algunos pacientes presentan toxicidad gastrointestinal o heptica que impiden su empleo. Las dosis diarias suelen estar en torno a los 2,5 mg/kg, que se administran en 3 tomas y se ajustan segn la tolerancia hematolgica, intentndose mantener una leucopenia ligera, superior a 3.500 leucocitos/l. La azatioprina, administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha sido objeto de extensos estudios, que en general han demostrado una eficacia modesta en algunos aspectos clnicos como la rapidez de progresin o el nmero de recadas, pero no en la escala expandida de incapacidad. Este discreto beneficio alcanzable es una de las razones por las que contina siendo un frmaco usado en pacientes con muchos brotes o en rpida progresin. Una de las preocupaciones que plantea el empleo de citotxicos es la posibilidad de incrementar el riesgo de neoplasias. En lneas generales ni la ciclofosfamida por va intravenosa segn las pautas publicadas, ni la azatioprina en las dosis habituales en la esclerosis mltiple aumentan el riesgo de neoplasias de manera significativa como para evitar su uso. En cualquier caso existe un mayor riesgo terico que debe ser tenido en cuenta, y es aconsejable que las pacientes se revisen peridicamente para la deteccin precoz del cncer ginecolgico. La ciclosporina se ha probado en ensayos teraputicos bien diseados y los resultados indican que parece aportar un cierto beneficio, pero a dosis que producen efectos secundarios lo suficientemente serios como para impedir su uso clnico. La mitoxantrona, un medicamento utilizado en determinados tipos de cncer, con accin sobre poblaciones de clulas T y B y efectos prometedores sobre determinados parmetros de la enfermedad, no ha sido objeto de estudios amplios debido en parte a su importante cardiotoxicidad. El clorambucilo es otro citotxico con posibilidades teraputicas, pero su uso entraa un riesgo leucemgeno que hace que no pueda considerarse como
un medicamento a utilizar a gran escala. El metotrexato, en dosis de 7,5 mg semanales, se ha recomendado en el tratamiento de formas progresivas, pero su eficacia es modesta. La cladribina es un frmaco usado en la tricoleucemia, poseedor de un potente efecto inmunosupresor; su accin sobre formas progresivas ha sido suficientemente prometedora como para iniciar ensayos a gran escala. Irradiacin linfoide total. Este tratamiento consigue por medios fsicos una depresin duradera de las cifras de leucocitos y se ha aplicado como tratamiento de enfermedades supuestamente autoinmunes. Pese a que los resultados iniciales indicaban una mejora en los pacientes que desarrollaban linfopenia, estudios posteriores no han demostrado convincentemente que el procedimiento sea eficaz lo que, unido a la existencia de efectos secundarios, hace poco probable que su uso se generalice. Inmunomodulacin. Varios productos ejercen acciones sobre diversos aspectos de la respuesta inmunolgica. La isoprinosina potencia la funcin de clulas B y los macrfagos, pero no parece tener efectos teraputicos lo suficientemente destacables como para probarla a gran escala. La colchicina, con efectos complejos, entre ellos de inhibicin de la funcin macrofgica, se ha empleado en ensayos abiertos con posible disminucin del nmero de brotes, pero no parece ejercer efecto en formas progresivas, por lo que su utilidad es incierta. La infusin de gammaglobulina es un procedimiento costoso y bastante seguro que se aplica con xito en algunas enfermedades autoinmunes; sus acciones se desconocen en detalle, pero hay efectos prometedores que justifican estudios ms amplios. La plasmafresis ha sido objeto de una importante controversia: pese a lo alentador de los primeros ensayos, no existen datos convincentes a favor de la eficacia de este tratamiento. Interfern. El interfern gamma (IFN-) es una citocina con un papel clave en determinados niveles de la respuesta inflamatoria, uno de los cuales es la facilitacin del reconocimiento del antgeno por las clulas T a travs de la expresin de molculas de clase II del sistema HLA. El fundamento inicial de su uso fue la posibilidad de estimular la inmunidad en los pacientes, suponiendo que la enfermedad se debiera a una infeccin vrica persistente. Un ensayo teraputico hubo de suspenderse porque los pacientes tratados sufran exacerbaciones, lo que indicaba que el IFN- estaba implicado en los mecanismos patognicos de la enfermedad ejerciendo efectos nocivos. La posibilidad de antagonizar esos efectos mediante IFN- ha sido el fundamento de ensayos teraputicos realizados a gran escala en pacientes con la forma recurrente de esclerosis mltiple, que han demostrado un efecto beneficioso en cuanto a reduccin del nmero y de la gravedad de las recadas, y una importante mejora de las lesiones detectables mediante RM; sin embargo, el grado de incapacidad de los pacientes tratados tras unos aos de medicacin ha resultado ser significativamente similar al de los pacientes control. El IFN- 1b se ha aprobado para el tratamiento de las formas puramente recidivantes-remitentes con numerosas recadas y una EDSS inferior a 5,5 en dosis de 8.000.000 U en das alternos por va subcutnea. El IFN- 1a tiene indicaciones similares y su dosis es de 6.000.000 U semanales por va intramuscular. En el momento actual se llevan a cabo estudios para determinar si el IFN- es eficaz en formas progresivas. El IFN- ha demostrado que tambin reduce el nmero de recadas, pero la experiencia de que se dispone es muy inferior a la del IFN-. El copolmero 1 es un producto que inyectado a diario reduce significativamente las exacerbaciones de la enfer2077
Parte XIII
medad y en breve pasar a formar parte de los tratamientos aplicables contra la esclerosis mltiple. La linomida administrada por va oral ha conseguido efectos significativamente beneficiosos sobre formas progresivas y est siendo objeto de estudios a gran escala. Se han iniciado ya ensayos teraputicos con mielina oral, salazopirina, vacunas de clulas T, anticuerpos monoclonales contra molculas de adhesin, factor de crecimiento transformante beta (TGF-) y antagonistas de citocinas. Tratamientos sintomticos. Sntomas urolgicos. Dada la alta frecuencia de disfuncin vesical, hay que dedicarle atencin especial. En muchos casos la valoracin de los pacientes deber incluir un estudio urodinmico; existen dos grupos importantes de trastorno vesical, el primero debido a la contraccin desinhibida del detrusor, que produce sntomas de urgencia, polaquiuria e incontinencia por la mala retencin de la orina y puede mejorar con anticolinrgicos, y el segundo por vaciamiento incompleto que podra requerir medicacin colinrgica o sondaje intermitente. Sin embargo, muchos casos presentan trastornos mltiples. Los pacientes son propensos a desarrollar infecciones urinarias repetidas por lo que debe esmerarse la asepsia cuando se precisa sondaje y puede ser necesario establecer medidas preventivas como la acidificacin de la orina con la ingestin crnica de vitamina C. Sntomas rectales. Estos sntomas plantean generalmente menos problemas que los urinarios y su tratamiento es ms sencillo. Los casos de urgencia o incontinencia aislada pueden mejorar la administracin de anticolinrgicos. El estreimiento suele plantearse en etapas avanzadas de la enfermedad; el uso de laxantes suaves y ocasionalmente de enemas puede ser suficiente en muchos casos. Disfuncin sexual. La impotencia es una manifestacin frecuente que puede mejorar con inyecciones intracavernosas de papaverina o prostaglandina E1 o con prtesis de pene. Las mujeres pueden experimentar dificultades en el coito por escasa lubricacin, que puede solucionarse mediante el uso de cremas, o por espasticidad cuyo tratamiento se revisa posteriormente. La anorgasmia por trastornos en la sensibilidad no tiene tratamiento. Espasticidad. La espasticidad es una complicacin frecuente en la esclerosis mltiple, que en etapas avanzadas puede llegar a tener una importancia considerable. Los sntomas se limitan a las extremidades inferiores y pueden consistir en rigidez que interfiere en la marcha y espasmos, a veces dolorosos. El tratamiento no consigue, por lo general, un control ideal de los sntomas en el paciente ambulatorio ya que la disminucin de la hipertona suele acompaarse de empeoramiento de la marcha, al perderse el sustento de la extensin refleja de las extremidades inferiores. Aunque el diazepam y el dantroleno sdico tienen un efecto antiespstico, el frmaco de eleccin, por su mayor tolerancia, es el baclofeno, en dosis ajustadas segn respuesta, pero que suelen oscilar entre 30 y 75 mg diarios, e incluso ms, en 3 tomas. El baclofeno oral es ineficaz en los casos graves; un avance en el tratamiento ha sido el desarrollo de bombas de infusin continua que permiten administrar el frmaco en el espacio subaracnoideo en dosis regulables segn la respuesta, de varios cientos de microgramos al da. La tazinidina es otro frmaco antiespstico introducido recientemente. Fatiga. Este sntoma tan comn puede mejorar en una minora de los enfermos con el uso de 100 mg de amantadina 2 veces al da. Como se coment anteriormente, la 4-aminopiridina tambin puede aliviar notablemente este sntoma. 2078
Temblor. El temblor puede llegar a ser una complicacin incapacitante, cuyo tratamiento resulta complicado. Hace aos se postul el empleo de isoniazida en dosis de 600-1.200 mg diarios junto a piridoxina, como un remedio eficaz para el tratamiento del temblor postural, pero el efecto en los pacientes con esclerosis mltiple suele ser escaso o nulo. Otros medicamentos usados para tratar el temblor, con resultados en general pobres, son el propranolol y la primidona. En algunos pacientes el clonazepam puede ser ms eficaz o mejor tolerado que los dos anteriores. En casos graves con temblor como principal complicacin y que no presenten otros sntomas incapacitantes se plantea la talamotoma; la operacin, no exenta de complicaciones incluyendo la posibilidad de recidivas de la enfermedad se realiza por estereotaxia y suele operarse un lado, generalmente el derecho. Los resultados varan, aunque un porcentaje significativo de enfermos puede mejorar considerablemente. Otros sntomas. Las crisis de dolor pueden tener a veces una relevancia de primer orden en los pacientes. La neuralgia trigeminal tiene el mismo tratamiento que en las formas idiopticas, siendo la carbamazepina (hasta 1.200 mg/da) el frmaco de eleccin. Hay que mencionar que algunos pacientes con esclerosis mltiple pueden presentar ataxia incapacitante incluso con dosis bajas de ese frmaco. En caso de intolerancia puede utilizarse la fenitona en las dosis habituales empleadas en la epilepsia. La rizotoma retrogasseriana con radiofrecuencia por va percutnea puede ofrecer resultados excelentes. Las manifestaciones paroxsticas pueden responder a la administracin de carbamazepina o acetazolamida (125-250 mg, 3 veces al da). Papel de la rehabilitacin. En una enfermedad crnica debilitante como la esclerosis mltiple el papel de la fisioterapia ha sido cuestionado. La actividad fsica mejora el estado de nimo y en cierto modo evita que a los dficit motores existentes se aadan los debidos al desuso, pero la fisioterapia no modifica el curso de la enfermedad ni acelera la recuperacin de las recadas. Sin embargo, para muchos pacientes constituye un apoyo esencial. Los pacientes no ingresados deben mantenerse activos en la medida de sus posibilidades y practicar ejercicios preferiblemente en su domicilio. La terapia aplicada en los hospitales a pacientes en fases agudas o con gran incapacidad tiene unas metas y una prctica diferentes. Otros aspectos del tratamiento. El rgimen de vida de los pacientes lo dicta el sentido comn. Suele ser recomendable mantenerse activos en la medida de lo posible. Aunque la enfermedad puede producir incapacidad laboral, muchos enfermos desarrollan una actividad laboral plena y satisfactoria durante aos. El aumento de la temperatura corporal puede agravar transitoriamente la disfuncin neurolgica, por lo que deben evitarse los baos en agua caliente o las saunas y tratar la fiebre rpidamente. El efecto del embarazo se ha estudiado en repetidas ocasiones: se piensa que de forma global (aunque con diferencia segn los meses) el embarazo estabiliza la enfermedad, mientras que durante el posparto aumenta el riesgo de recadas. El embarazo no se desaconseja actualmente por razones mdicas; la decisin debe ser valorada por la mujer en funcin de sus condiciones personales, familiares y sociales. Se ha insistido mucho en la importancia de la dieta para mejorar el curso de la enfermedad, sobre todo en la conveniencia de ingerir cidos grasos poliinsaturados; en resumen, pude afirmarse que no existe evidencia alguna a favor de una dieta en particular; las ventajas de
Captulo 10
una dieta sana y equilibrada son las mismas que para las restantes personas.
extensas que en la esclerosis mltiple. Las clulas infiltran tambin las meninges y los espacios de VirchowRobin.
ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA CONCEPTO. La encefalomielitis diseminada aguda es una enfermedad inflamatoria del SNC que ocurre generalmente tras infecciones vricas o inmunizaciones y que produce un cuadro multiforme agudo, a veces violento, con frecuentes signos menngeos y encefalticos, y presencia de focos inflamatorios perivenulares en la sustancia blanca, con grados variables de desmielinizacin. Segn los antecedentes, se ha distinguido una forma posvacunal y una forma postinfecciosa de la enfermedad. La forma posvacunal se observaba cuando se realizaban campaas de vacunacin antivarilica con el virus de la vacuna; aproximadamente 1 de cada 750 casos desarrollaba complicaciones neurolgicas que podan evolucionar a la muerte o dejar secuelas graves. La desaparicin mundial de la viruela ha eliminado las vacunaciones y, por lo tanto, esta causa de la enfermedad. La otra gran causa posvacunal ha sido la vacuna contra el virus de la rabia, que provocaba los accidentes neuroparalticos descritos en el siglo XIX, y que se deban a la presencia de restos de tejido cerebral presentes en la vacuna. En la actualidad la elaboracin de la vacuna contra la rabia no requiere el cultivo en tejido cerebral y ello ha eliminado prcticamente las complicaciones neurolgicas. La forma postinfecciosa de encefalomielitis diseminada aguda ocurre tras la infeccin con diversos agentes, generalmente los virus causantes de los exantemas infantiles. El ms importante de ellos es el del sarampin (hasta un caso por cada 800-1.000 pacientes con sarampin), seguido por el de la varicela y, a gran distancia, por el de la parotiditis, la gripe o la rubola. Agentes no vricos como Mycoplasma se encuentran entre la lista de los que preceden al desarrollo de la enfermedad. En muchos casos no se consigue precisar el microorganismo, pero a menudo hay antecedentes claros de infeccin respiratoria o gastrointestinal das o pocas semanas antes de comenzar el proceso neurolgico. PATOGENIA.
Se supone que el mecanismo de produccin de la encefalomielitis diseminada aguda implica mimetismo molecular entre agentes infecciosos y componentes estructurales del sistema nervioso. En general surgen las manifestaciones cuando la infeccin est desapareciendo o ya lo ha hecho: no se detectan virus en el tejido nervioso ni hay evidencia alguna de infeccin directa. Se ha descrito reactividad celular y humoral contra la protena bsica de mielina en algunos casos posteriores al sarampin. Los casos iniciales tras vacunacin antirrbica parecan deberse a la contaminacin por sustancia nerviosa y son el correlato humano ms exacto de la encefalitis alrgica experimental y la demostracin de que la potencialidad encefalitgena de la sustancia blanca incluye tambin al ser humano.
MANIFESTACIONES CLNICAS.
Los sntomas son muy diversos. Puede producirse un sndrome de encefalopata aguda con fiebre, cefalea, confusin, vmitos, a veces con dolor de espalda y signos menngeos. Los sntomas posibles son muy variados y dependen de si existe afectacin del tronco cerebral, del cerebelo y de la mdula espinal, con afectacin del nivel de conciencia o sin ella. No son raras las crisis epilpticas. Resulta de inters para el diagnstico la posible presencia de signos como la desaparicin de un reflejo miottico, que apuntan hacia la participacin de las races o de los nervios perifricos. Se ha especulado que la sensibilizacin contra la protena bsica de la mielina podra explicar la afectacin perifrica, ya que la protena est tambin presente, a bajas concentraciones, en el nervio perifrico. En los casos que siguen a la varicela es tpica la afectacin cerebelosa.
DIAGNSTICO.
ANATOMA PATOLGICA. En la anatoma patolgica se observa un aspecto que recuerda al de la encefalitis alrgica experimental: numerosos infiltrados perivenulares, en los que puede haber polimorfonucleares y reas concntricas de desmielinizacin que son mucho menos
El LCR es anormal: no es raro encontrar la presin alta; las clulas suelen estar elevadas, generalmente por debajo de 250/l, y pueden encontrarse polimorfonucleares; las protenas totales pueden ser normales o estar por debajo de los 200 mg/dl. Puede o no haber bandas oligoclonales. El EEG arroja datos inespecficos. La RM demuestra lesiones extensas de la sustancia blanca que captan gadolinio. Cuando existe un antecedente infeccioso claro, en particular si se trata de los exantemas de la infancia, el diagnstico de presuncin no es difcil. Sin embargo, cuando predominan los sntomas de afectacin enceflica, la dificultad diagnstica con las encefalitis vricas agudas, sobre todo la herptica, es habitual. Cuando no es as y hay mltiples sntomas neurolgicos se plantea el diagnstico diferencial con la esclerosis mltiple; la encefalomielitis diseminada aguda tiene un comienzo ms sbito con afectacin simultnea de ms niveles del SNC que el habitual en la esclerosis mltiple; hay ms a menudo datos que indican una implicacin del sistema nervioso perifrico; la lesin de la mdula es ms completa y habitualmente con arreflexia; la neuropata ptica es ms frecuentemente bilateral y simtrica; el LCR contiene ms clulas y protenas y no suele haber bandas oligoclonales o las hay de modo transitorio y, por ltimo, la RM suele ser ms indicativa de una entidad que de otra, sobre todo las lesiones de la sustancia blanca cerebelosa y de los ganglios basales. De todos modos, es bastante habitual que no pueda resolverse la duda diagnstica; en esos casos se recomienda repetir la RM pasados 6 meses (algunos recomiendan esperar hasta 2 aos): la aparicin de lesiones nuevas indicara enfermedad continua como la esclerosis mltiple, no como la encefalomielitis diseminada aguda. El curso clnico es tpicamente monofsico. Los pacientes pueden fallecer durante la fase aguda o presentar secuelas neurolgicas permanentes que no eran raras en las formas posvacunales y siguen vindose tras las formas posteriores al sarampin; las campaas de vacunacin contra el sarampin han hecho descender la incidencia de esta complicacin. Existen casos bien documentados de la enfermedad con recurrencias en el tiempo que pueden equivaler a las formas de encefalitis alrgica experimental recurrente, pero que pueden, asimismo, representar un nexo de continuidad entre la encefalomielitis diseminada aguda y la esclerosis mltiple. 2079
Parte XIII
El tratamiento de eleccin es la administracin de 6-metilprednisolona en dosis altas por va intravenosa segn las pautas comentadas para la esclerosis mltiple; es posible que se produzca un empeoramiento al suspender los corticoides, lo que obliga a repetir otro ciclo de tratamiento.
ENCEFALOMIELITIS HEMORRGICA AGUDA

Esta enfermedad suele estudiarse como un cuadro separado de la encefalomielitis diseminada aguda, pero con toda probabilidad no representa sino su forma ms violenta, en la que predominan los signos de deterioro del nivel de conciencia, afectacin de las vas largas, hipertensin intracraneal y fiebre alta, que se establecen en horas, tras haber pasado un proceso infeccioso generalmente de las vas respiratorias. El cuadro se denomina tambin leucoencefalitis hemorrgica de Weston-Hurst. Los pacientes suelen ser nios o jvenes que entran progresivament en coma, que se acompaa con frecuencia de ataques epilpticos. En la exploracin se pueden observar hemipleja o tetrapleja o signos de descerebracin. El curso es fulminante y los pacientes suelen fallecer en unos das por hipertensin intracraneal. Es tpico encontrar en la sangre una leucocitosis de hasta 30.000/l. En el LCR la presin est elevada y hay pleocitosis que puede llegar a varios miles de clulas con polimorfonucleares y hemates; la glucorraquia
es normal. El diagnstico diferencial se plantea con la encefalitis herptica, el absceso cerebral, la trombosis venosa, los tumores primarios o metastsicos y los trastornos de coagulacin, entre otros. El diagnstico slo era posible en la autopsia o mediante la biopsia cerebral; en la actualidad la neuroimagen permite apoyar el diagnstico de presuncin. El encfalo es anormal en el examen macroscpico; hay edema y la sustancia blanca presenta focos de reblandecimiento, con pequeas hemorragias. La inspeccin microscpica demuestra infiltrados perivasculares con polimorfonucleares, depsitos de fibrina, hemorragias y desmielinizacin variable. De nuevo, la semejanza histolgica con la encefalomielitis alrgica experimental, en su forma hiperaguda, es tan acusada que sugiere que ambas entidades comparten los mismos mecanismos patognicos. El tratamiento de la leucoencefalitis hemorrgica consiste en la administracin de esteroides a dosis altas, junto con medidas enrgicas de control de la hipertensin intracraneal. Bibliografa
HUGHES R. Immunotherapy for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 3-6. KESSELRING J, MILLER DH, ROBB SA et al. Acute disseminated encephalomyelitis. MRI findings and the distinction from multiple sclerosis. Brain 1990; 113: 291-302. MATTHEWS WB. McAlpines Multiple Sclerosis, 2.a ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 1991.

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