Transmisso colinrgica Transmisso adrenrgica e noradrenrgica Transmisso dopaminrgica Transmisso serotoninrgica e histaminrgica Transmisso glutamatrgica e gabargica Transmisso peptidrgica

Farmacodinmica Estuda o efeito dos frmacos no organismo (explica porqu que um determinado medicamento teraputico) Farmacocintica Estuda o efeito do organismo nos frmacos (como o organismo se adapta a determinado frmaco) Pico de concentrao concentrao mxima do frmaco no plasma. Por via oral sabemos em quanto tempo atua, por via intramuscular no. Semi-vida tempo necessrio para eliminar 50% do frmaco do plasmo. importante para sabermos as doses. Quanto maior a semi-vida, menor a dose e vice versa. A Acetilcolina (ACo) o neurotransmissor na juno neuromuscular e portanto, sintetizada por todos os neurnios motores na medula espinhal e no tronco enceflico.

A sntese de ACo requer uma enzima especfica, a colina acetiltransferase (CoAT). A CoAT sintetizada na soma e transportada at o terminal axonal. A CoAT sintetiza a ACo no citosol do terminal axonal, e posteriormente, o neurotransmissor concentrado dentro de vesculas sinpticas, mediante a aco de um transportador de ACo. A CoAT transfere um grupo acetila da acetil CoA para a colina. A colina captada pelos terminais dos axnios colinrgicos por meio de um transportador especfico. Como a disponibilidade de colina limita o quanto de ACo pode ser sintetizada no terminal axonal, o transporte de colina para dentro do neurnio a etapa limitante da velociade da sntese de ACo.

Neurnios colinrgicos tambm produzem a enzima acetilcolinesterase (ACoE), degradadora de ACo. A ACoE secretada na fenda sinptica e est associada s membranas dos terminais axonais colinrgicos. A ACoE degrada ACo em colina e cido actico. A maioria da colina resultante captada pelo terminal do axnio colinrgico e reutilizada na sntese de ACo.

A inibio de ACoE previne a quebra da ACo, prejudicando a transmisso em sinapses colinrgicas no msculo esqueltico e no msculo cardaco. A acetilcolina (ACo), actua em ambos os receptores: nicotnico e muscarnico. Par agonista (liga ao receptor e mimetiza a aco do neuro) muscarina - nicotina Par antagonista (liga ao receptor e bloqueia a acao normal) atropina curare

A nicotina liga-se e ativa receptores de acetilcolina no msculo esqueltico. De facto, os canais inicos ativados por acetilcolina no msculo so tambm chamados de receptores colinrgicos nicotnicos, para distingui-los de outros receptores de acetilcolina, como os do corao, que no so activados por nicotina. H tambm receptores colinrgicos nicotnicos do SNC, e eles esto envolvidos nos efeitos de dependncia ao uso do fumo. O curare liga-se firmemente aos receptores de acetilcolina, impedindo, portanto, a contrao muscular. - Sndrome Nicotnico

Juno Neuromuscular
As junes sinpticas tambm existem fora do SNC. Por exemplo, axnios do sistema neurovegetativo inervam glndulas, msculos lisos e o corao. Sinapses qumicas tambm ocorrem entre axnios de neurnios motores da medula espinhal e o msculo esqueltico. Tal sinapse chamada juno neuromuscular e possui muitos dos aspectos estruturais das sinapses qumicas no SNC. A transmisso sinptica neuromuscular rpida e confivel. Um potencial de aco no axnio motor sempre causa um potencial de aco na fibra muscular que ele inerva. Essa infalibilidade justificada, em parte, por especializaes estruturais da juno neuromuscular. Sua mais importante especializao o tamanho uma das maiores sinapses do corpo. O terminar pr-sinptico contm um grande nmero de zonas activas. Alm disso, a membrana ps-sinptica, tambm chamada de placa motora terminal, contm uma srie de dobras na superfcie. As zonas activas prsinpticas esto precisamente alinhadas com essas dobras nas junes, e a membrana ps-sinptica das dobras tem uma alta densidade de receptores para neurotransmissores. Essa estrutura assegura que muitas molculas de

neurotransmissores sejam liberadas de forma focalizada sobre uma grande superfcie quimiorreceptora da membrana.

Classificao das Drogas Mecanismos de Aco:

Directo Muscarinicos o Agonistas o o Esteres de Colina Alcalides

Antagonistas

Nicotinicos Agonistas o Gangliomimticos Neuromusculares

Antagonistas

Indirecto Anticolinestersicos inibidores da acetilcolinesterase: o o o o o o o lcoois quaternrios (ex.: edrofnio) Carbamatos de amnio quaternrio ou tercirio Organofosforados (insecticidas e gases de guerra)

Aco dos inibidores das colinestrases: Teraputica do glaucoma Teraputica da atonia vesical e do tubo digestivo Anestesia Miastenia Doena de Alhzheimer Insecticidas Gs de Combate

Fisiopatologia da Doena de Alzheimer: A produo e acumulao de beta-amilide leva a uma inflamao, oxidao, hiperexcitabilidade glutamatrgica, provocando uma apoptose celular de neurnios colinrgicos (diminuio de neurnios colinrgicos no crebro).

Hiptese Colinrgica
A acetilcolina um neurotransmissor importante nas regies cerebrais envolvidas na memria. A diminuio de acetilcolina na Doena de Alzheimer est relacionada com a dificuldade de memria. A melhoria da funo colinrgica pode estabilizar ou melhorar a funo cognitiva e afectar o comportamento e o funcionamento dirio.

A deficincia colinrgica contribui para o declnio cognitivo na doena de Alzheimer e pode contribuir para os sintomas comportamentais da mesma (e.g. Psicoseagitao, Apatia-indiferena, desinibio, comportamento motor aberrante).

A atrofia do nucleus basalis of Meynert, fonte da colina-acetiltransfrase, causa o dfice. Outras anomalias neuroqumicas e neurohistolgicas contribuem para a psicopatologia da Doena de Alzheimer.

A terapia colinrgica pode melhorar parcialmente os sintomas comportamentais na Doena de Alzheimer. A terapia colinrgica no interrompe a evoluo da doena.

Inibidores das Colinestrases - Tacrine - Donepezil - Rivastigmine (efeitos secundrios semelhantes: nusea, vmitos, diarreia)

Transmisso adrenrgica e noradrenrgica

O aminocido tirosina o precursor de trs neurotransmissores aminrgicos distintos: a dopamina (DA), a noradrenalina (NA) e a adrenalina (ou epinefrina), Todos os neurnios catecolaminrgicos contm a enzima tirosina hidroxilase (TH), que catalisa o primeiro passo na sntese de catecolaminas, a converso de tirosina em um composto dopa. A actividade da TH determinante da velocidade de sntese de catecolaminas. A actividade da enzima regulada por vrios sinais no citosol do terminal axonal. Por exemplo, uma liberao diminuda de catecolaminas pelo terminal axonal provoca um aumento na concentrao de catecolaminas no citosol, com isso inibindo a TH. Esse tipo de inibio denominado inibio pelo produto final. Por outro lado, durante perodos nos quais as catecolaminas so liberadas em uma taxa elevada, o aumenta da [Ca 2+] que acompanha a libertao de neurotransmissores leva a um aumento na actividade da TH, fazendo com que a produo do transmissor aumente conforme a demanda. Alm disso, perodos prolongados de estimulao na realidade causam um aumento na sntese do ARNm que codifica essa enzima.

dopa

convertido A

no

neurotransmissor descarboxilase

dopamina

pela

enzima em

dopa

descarboxilase.

dopa

abundante

neurnios

catecolaminrgicos, de forma que a quantidade de dopamina sintetizada depende primariamente da quantidade de dopa disponvel. Na doena de Parkinson, os neurnios dopaminrgicos do encfalo degeneram lentamente e acabam morrendo. Uma estratgia para o tratamento da doena de Parkinson a administrao de dopa, que promove um aumento na sntese de DA nos neurnios sobreviventes, aumentando a quantidade de DA disponvel para a libertao.

Neurnios que usam a NA como neurotransmissor contm, alm da TH e da dopa descarboxilase, a enzima dopamina B-Hidroxilase (DBH), que converte dopamina e noradrenalina. Cabe lembrar que a DBH no encontrada no citosol, mas dentro das vesculas sinpticas. Assim, em terminais axonais noradrenrgicos, a DA transportada por citosol para as vesculas sinpticas e l transformada em NA.

Neurnios adrenrgicos que contm a enzima fentolamina N-metil-tranferase (PNMT), que converte a NA em adrenalina. A NA precisa ser sintetizada inicialmente nas vesculas e depois liberada para o citosol para a converso em adrenalina, e ento a adrenalina deve ser transportada para dentro das vesculas para ser liberada. Alm de servir como um neurotransmissor no encfalo, a adrenalina liberada pela glndula adrenal para a circulao sangunea. No existe uma enzima de degradao extracelular rpida anloga ACoE para o sistema catecolaminrgico. Ao contrrio, a aco das catecolaminas na fenda sinptica terminada pela captao selectiva dos neurotransmissores de volta para o terminal axonal, por meio de transportadores dependentes de Na+. Esse passo sensvel a diferentes drogas. Por exemplo, a anfetamina e a cocana bloqueiam a captao de catecolaminas, com isso prolongando a aco desses neurotransmissores na fenda sinptica. Uma vez dentro do terminal axonal, as catecolaminas podem ser transportadas novamente para as vesculas sinpticas para serem reutilizadas ou podem ser enzimaticamente degradadas pela aco da monoamina oxidase (MAO), uma enzima encontrada na membrana externa da mitocndria.

Hiptese Monoaminrgica
A reserpina, uma droga introduzida para controlar a hipertenso, causou depresso psictica em cerca de 20% dos pacientes. A reserpina depleta as catecolaminas centrais e a serotonina, interferindo no acumular desses neurotransmissores nas vesculas sinpticas. Uma outra classe de drogas, introduzida para tratar a tuberculose, promovia uma notvel melhora do humor. Essas drogas inibem a monoaminoxidase (MAO), a enzima que destri as catecolaminas e a serotonina. Surgiu a hiptese de que o humor est intimamente ligado aos nveis dos neurotransmissores monoaminrgicos noradrenalina (NA) e/ou serotonina (5-HT) liberados no encfalo. De acordo com esta ideia, chamada de hiptese monoaminrgica dos transtornos de humor, a depresso consequncia de um defeito em um desses sistemas modulatrios difusos. Na verdade, muitas drogas que so usadas actualmente para o tratamento da depresso tm, em comum, o aumento da actividade nas sinapses noradrenrgicas e serotoninrgicas centrais. Uma correlao directa entre o humor e os moduladores, no entanto, muito simplista. Talvez o problema mais intrigante seja o achado clnico de que a aco antidepressiva dessas drogas leva diversas semanas para aparecer, apesar de seus efeitos serem quase imediatos na transmisso das sinapses modulatrias. Outro problema que outras drogas qua aumentam os nveis de noradrenalina na fenda sinptica, como a cocana, no so efectivas como antidepressivos. Uma nova hiptese que as drogas efectivas promovam mudanas adaptativas a longo prazo no encfalo, envolvendo alteraes na expresso gentica, que levam melhoria da depresso.

Antidepressivos:
Os frmacos antidepressivos mais populares so: 1) Os compostos tricclicos (assim chamados devido a sua estrutura qumica), como a imipramina, que bloqueia a recaptao de NA e de 5-HT por seus transportadores 2) ISRSs, como a fluoxetina, que age somente nos terminais que liberam serotonina 3) Inibidores selectivos da recaptao de noradrenalina, como a reboxetina 4) Inibidores de MAO, como a fenelzina, que reduz a degradao enzimtica da serotonina e da noradrenalina

Todas estas substncias elevam os nveis dos neurotransmissores monoaminrgicos no encfalo.

Frmaco

Efeitos sobre o humor no homem

Sedao Depresso (em alguns patientes)

Efeitos sobre o comportamento animal

Sedao

Efeitos nas CAs cerebrais (animais)

Depleco

Reserpina

Tetrabenazina

Sedao Depresso (em alguns pacientes)

Sedao

Depleco

Anfetamina

Estimulante

Estimulao Excitao

Liberta NA Inibe recaptao celular e inactivao da NA

Inibidores Monoamine Oxidase (MAOI)

Antidepressivo

Excitao Previne e reverte a sedao induzida pela reserpina

Aumenta os nveis

Imipramina

Antidepressivo

Previne a sedao induzida pela reserpina Potencia os efeitos da da anfetamina

Inibe a recaptao celular e inactivao da NA

Alfa-metil -paratirosina (AMPT)

Sedao (transitria) com hipomania depois da suspenso

Sedao (em alguns estudos)

Inibe sntese das CA

Efeitos laterais dos antidepressivos triciclicos e dos novos antidepressivos (NSRIs) Estratgias Directas de Reduo da Hiperactividade Noradrenrgica Bloqueadores beta-adrenrgicos (propranolol ansiedade)

Patofisiologia da Dopamina

Reduo da actividade DA no sistema nigroestriado: Bradicinesia, dfice motor e cognitivo Acinesia, rigidez, tremor (sintomas de doena de Parkinson Dfices na aprendizagem

Reduo da actividade DA no sistema mesolmbico: Reduo do apetite e do drive Reduo de actividade do sistema de reforo cerebral

Aumento da actividade DA no sistema nigrostriado: Hiperactividade, hipercinesia Estereotipias

Aumento de actividade DA no sistema mesolmbico: Aumento do apetite e do drive Dependncia Esquizofrenia (??? De acordo com a hiptese dopaminrgica)

- Vias dopaminrgicas

Antipsicticos/Neurolpticos Mecanismo de Aco

Os neurolpticos convencionais, como a clorpromazina e o haloperidol, agem nos receptores D2. Essas drogas reduzem os sintomas positivos da esquizofrenia na maioria dos pacientes. Infelizmente, elas tambm apresentam muitos efeitos colaterais relacionados com a sua aco sobre as aferncias dopaminrgicas para o estriado, oriundas da substncia nigra. No de surpreender que os efeitos dos bloqueadores dos receptores dopaminrgicos no estriado assemelham-se doena de Parkinson e incluem rigidez, tremores e dificuldade em iniciar movimentos. O tratamento crnico com neurolpticos convencionais tambm pode levar ao aparecimento da discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntrios dos lbios e mandbula. Muitos desses efeitos colaterais podem ser evitados utilizando-se neurolpticos atpicos, como a clozapina e a risperidona, porque esses no agem directamente nos receptores dopaminrgicos do estriado. Esses frmacos tambm so mais efectivos contra os sintomas negativos da esquizofrenia. O mais novo foco da pesquisa de drogas para tratar a esquizofrenia o receptor NMDA. Os pesquisadores esperam que, aumentando a resposta dos receptores NMDA no encfalo, talvez em combinao com a diminuio na activao dos respectores D2, seja possvel avaliar ainda mais os sintomas da esquizofrenia.

Nota: Os antipsicticos/neurolpticos so antagonistas dps receptores da dopamina D2. Mas tambm antagonistas dos receptores ACh, 5-HT e NE.

Hiptese Dopaminrgica
Uma ligao entre a esquizofrenia e o sistema dopaminrgico mesocorticolmbico tem sido proposta, com base em duas observaes principais.

A primeira relaciona-se com o efeito da anfetamina em pessoas sadias. A anfetamina aumenta a neurotransmisso nas sinapses catecolaminrgicas e promove a libertao de dopamina. Devido ao facto desta substncia promover dependncia qumica, os usurios de anfetaminas em geral acabam se arriscando e ingerem doses cada vez maiores para satisfazer a sua compulso. A dose excessiva resultante pode levar a um episdio psictico com sintomas positivos, indistinguvel daqueles da esquizofrenia. Isso sugere que a psicose est, de alguma maneira, relacionada com o excesso de catecolaminas no encfalo. Uma segunda razo para se associar dopamina esquizofrenia relaciona-se aos efeitos de drogas que actuam sobre o SNC reduzindo os sintomas positivos desse transtorno. Foi descoberto que a droga clorpromazina, inicialmente desenvolvida como um anti-histamnico, poderia prevenir os sintomas positivos da esquizofrenia. A clorpromazina e outras substncias antipsicticas relacionadas, chamadas de neurolpticos, so potentes bloqueadores dos receptores para a dopamina, mais especificamente dos receptores D2. De acordo com a hiptese dopaminrgica para a esquizofrenia, episdios psicticos na esquizofrenia so disparados pela activao especfica dos receptores para a dopamina. Apesar da tentadora associao entre os sintomas positivos da esquizofrenia e a dopamina, parece haver mais nesse transtorno do que apenas uma superactivao do sistema dopaminrgico. Uma indicao que antipsicticos recentemente

desenvolvidos, como a clozapina, apresentam pouco efeito nos receptores D2. Essas drogas so chamadas de neurolpticos atpicos (2 gerao), indicando que agem de uma maneira nova.

O que um neurolptico?
Os neurolpticos so depressores do Sistema Nervoso Central que no causam perda da conscincia por si prprios. Podem produzir um estado de hibernao artificial por si prprios ou combinados com anestsicos. Isto quer dizer que o paciente pode ser despertado deste estado, o que no acontece com os anestsicos. Os neurolpticos potenciam a aco dos anestsicos e esta aco um factor de definio. Estes efeitos so atribuveis directamente actividade sobre os receptores D2. A Reserpina tambm um antipsictico devido a este efeito sobre os nveis de dopamina, mas no selectivo nos seus muitos efeitos.

- Aco Bloqueadora nos diferentes receptores e efeitos teraputicos e adversos - Antipsicticos Caractersticas

Outros receptores mas uma significativa aco bloqueadora dos receptores D4 e 5-HT2 (serotonina) -HT2A e podem tambm interagir com os receptores D2 e outros

Efeitos teraputicos:
sintomas positivos

cos na perturbao esquizoafectiva e nas psicoses txicas

bloqueio H1

Efeitos adversos:
Tratamento consiste em diminuir a dose do antipsictico ou usar um agente bloqueador muscarnico Menos comum com os atpicos Desenvolvem-se aps 6 meses a vrios anos de terapia Antimuscarnicos aumentam a gravidade da DT Podem ser causados por sensibilizao do receptor dopaminrgico uma vez que o aumento temporrio da dose de antipsictico atenua os sintomas Pode ser irreversvel Sem tratamento farmacolgico -se tolerncia com a teraputicacontinuada) Bloqueio Muscarnico secura de boca, obstipao, reteno urinria, problemas visuais Bloqueio Alfa adrenrgico hipotenso postural, dificuldade de ejaculao Hiperprolactinemia, amenorreia, galactorreia, infertilidade, aumento de peso, ginecomastia

rome Maligno dos Neurolpticos Rigidez muscular, hyperpirexia, instabilidade autonmica Pode levar morte Tratamento com dantrolenee possivelmente agonistas da dopamina Mais marcada com as fenotiazinas Excepto o sertindole, todos os atpicos bloqueiam os receptores histamnicos Tioridazinadepsitos na retina causam dificuldades visuais, altas oses associadasa arritmias ventriculares fatais Sertindoleprolongamento do segmento QT segment origina arritmias Clozapina1-2% incidncia de agranulocitose, convulses em altas doses excepo da tioridazina (cardiotoxicidade) a sobredosagem no habitualmente fatal Diminuio limiar convulsivo Hipotenso responde reposio de fluidos

Risperidona Olanzapina Emoo Expressa e Reinternamentos na Psicose Esquizofrnica

neurotransmissor

aminrgico

serotonina,

tambm

conhecido

como

5-

hidroxitriptamina, e abreviado como 5-HT, derivado do aminocido triptofano. Estes neurnios desempenham um papel importante na regulao do humor, no comportamento emocional e no sono. A sntese de serotonina ocorre em duas etapas, da mesma forma que a sntese de dopamina. O triptofano convertido inicialmente em um intermedirio denominado 5-HTP (5-hidroxitriptofano) pela enzima triptofano hidroxilase. O 5-HTP ento convertido em 5-HT pela enzima 5-HTP descarboxilase. Aps ser libertada do terminal axonal, a 5-HT removida da fenda sinptica pela aco de um transportador especfico. O processo de recaptao de serotonina, da mesma forma que aquele das catecolaminas, sensvel a vrias drogas diferentes. Por exemplo, muitas drogas usadas clinicamente como antidepressivos, incluindo a fluoxetina (Prozac), so inibidores selectivos da recaptao de serotonina. Uma vez de volta ao citosol do

terminal axonal serotoninrgico, o transmissor transportado para a vescula sinptica ou degradado pela MAO.

5-HT Inibidores Selectivos da recaptao da serotonina (SSRIs)