Sntesis orgnica Tema 12. Compuestos 1,2-difuncionalizados.

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12.1. Compuestos -hidroxi-carbonilos. Mtodos que emplean equivalentes de anin acilo. 12.2. Condensacin benzonica. 12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos. 12.4. -Funcionalizacin de compuestos carbonlicos. 12.5. Adicin de grupo funcional. La sntesis de los compuestos 1,2-difuncionalizados plantea ms problemas que la de los compuestos 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no existe una estrategia unificadora que permita analizarlos de forma general. Por ello, cada tipo de compuesto 1,2-difuncionalizado tiene que ser analizado como un caso particular. 12.1. Compuestos -hidroxicarbonlicos. Mtodos que emplean equivalentes de anin acilo. Los compuestos del tipo -hidroxi-metilcetonas se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operacin conduce a un sintn natural o lgico (el sintn catinico) y a un sintn no natural o ilgico (el sintn aninico).
O R CH3 OH -hidroxi-metilcetona R CH3 OH O

El equivalente sinttico del sintn catinico es un compuesto carbonlico, un aldehdo o una cetona. El equivalente sinttico del sintn aninico puede ser el ion acetiluro.

Sntesis

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La sntesis se lleva a cabo mediante la ionizacin del acetileno (capitulo 6) y reaccin subsiguiente del anin acetiluro con el aldehdo, lo que proporciona un alcohol acetilnico que por hidratacin del triple enlace conduce a la -hidroximetilcetona.
O H H H nBuLi, THF H Li H OH R H Hg(AcO)2 H2O H3C O -hidroxi-metilcetona R O Li R H3O+

OH R

La reaccin de hidratacin de los enlaces triples est catalizada por sales mercricas. El mecanismo de este proceso se da a continuacin:
OH H R H Hg AcO OAc AcO Hg R AcO ion mercuronio Hg OH H OH R

El ataque nucleoflico del alquino al acetato de mercurio sigue la regla de Markovnikov: el electrfilo se adiciona al triple enlace de manera que se forma el carbocatin ms estable. La adicin alternativa no tiene lugar porque conducira a un carbocatin primario, mucho menos estable que el secundario:
OH H R H Hg Hg AcO OAc AcO carbocatin 1o inestable R OH

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El mecanismo contina con el ataque del agua al carbocatin secundario, formando un enol que reacciona con H+. Finalmente el anin acetato, ataca al mercurio generando un nuevo enol que reacciona con otro protn H+:
H+ H AcO Hg R -H
+

OH AcO Hg

OH AcO R OH AcO

H Hg

OH R

OH

O H H H+ H H OH enol + Hg AcO OAc OH

enol

OH H3C R O -hidroxi-metilcetona R

Veamos la retrosntesis para la antraciclinona, compuesto antitumoral:

H O OH OH IGF O OH 1,1 C-C alcohol + O H

OCH3 O

OH

antraciclinona

Sntesis:

O nBuLi THF

OH HgO H2SO4 antraciclinona

Li

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La metodologa anterior, que basa la sntesis de -hidroxi-metilcetonas en la hidratacin de enlaces triples, est restringida a alquinos terminales o a alquinos simtricos porque en estos casos la hidratacin del triple enlace proporciona una nica cetona:
O H3CO OCH3 alquino simtrico OH OCH3 H3CO IGF C-O eter HO

1,1C-C alcohol H H

O + H H

Sntesis:

En la segunda desprotonacin del alquino, se forman dos nuclefilos, el anin acetiluro y el alcxido. Si bien es posible una reaccin competitiva entre ambos por la otra molcula de metanal, esto realmente no ocurre, ya que el acetiluro es mejor nuclefilo dado que el carbono es menos electronegativo que el oxigeno. Note que no hay necesidad de protonar los dos alcxidos, pues se pueden aprovechar para crear la funcin metil-ter in situ por adicin de yoduro de metilo a la mezcla de reaccin. Si se aplica esta metodologa sobre alquinos no terminales, se genera una mezcla de cetonas sin utilidad sinttica:

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OH H3C H ii.
i. NaNH2, NH3

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O
HgO, H2SO4

OH + O

OH

H3C

H O

12.2. Condensacin benzonica. Un caso especial de -hidroxi-cetonas son las benzonas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son anillos aromticos o heterociclos:
O

OH

Estos compuestos se obtienen mediante un proceso denominado condensacin benzonica, en el que un aldehdo aromtico (ArCHO) auto condensa en un proceso catalizado por el anin cianuro. El mecanismo de la reaccin de condensacin benzonica para el benzaldehdo se inicia con el ataque nucleoflico del in cianuro al carbonilo. El alcxido resultante se transforma en un carbanin mediante un proceso de transferencia intramolecular de protn.
O H O Na CN H OH CN

+ NaCN

Este proceso es posible porque el protn que se transfiere al oxgeno alcxdico es anormalmente cido. De hecho, el carbanin resultante est relativamente estabilizado porque deslocaliza la carga negativa sobre el grupo ciano y sobre el anillo aromtico, como se pone de manifiesto en sus estructuras resonantes:

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OH C N N

OH C N

OH C

etc

A continuacin, el carbanin ataca a una nueva molcula de benzaldehdo y el alcxido generado en este proceso, mediante transferencia de protn y expulsin del ion cianuro, se transforma en la benzona:
OH CN CN O Na O O CN OH O

OH

+ OH benzona

NaCN

Las benzoinas no necesariamente son simtricas, ya que una vez se genera la sal de la cianidrina, es posible hacerla reaccionar con otro aldehdo diferente:
O N CN + OH O Cl Cl benzona H N

OH

12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos Los alquenos pueden servir como precursores de compuestos 1,2difuncionalizados. Por ejemplo, la reaccin de halogenacin de olefinas proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilacin con tetrxido de osmio

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(OsO4) conduce a 1,2-dioles, Otro mtodo que permite obtener compuestos 1,2difuncionalizados es la reaccin de epoxidacin seguida de apertura nucleoflica del anillo oxirnico. En el siguiente esquema se resumen estos tres mtodos:
OH

Br NR2 R2NH OH RO O mCPBA OsO4 RMgX OH OH OR Br2 Br Br Br OR RO Br

OH R

La reaccin de dihidroxilacion con tetroxido de osmio es estereoespecfica (capitulo 5), ya que el OsO4 se adiciona por la misma cara del doble enlace (adicin sin), generando un diol cis a diferencia de lo que ocurre cuando el hidroxilo ataca un epxido (va SN2). La reaccin entre el OsO4 y el alqueno trans o cis sigue siendo estereoespecfica, as el producto de reaccin con el alqueno cis sea engaoso:
O Os O R R trans R R R O R O Os (VIII) O Os O O H2O HO R OH R R OH redibujado cadena en el plano O Os O R R R R R O O O Os O O R H2O HO R OH R R OH redibujado cadena en el plano O O Os HO OH OH R O O HO O Os OH O Os (VI) OH R

Ahora compare el diol que se obtiene cuando se trabaja va epxido:

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La reaccin de dihidroxilacion se puede hacer empleando cantidades catalticas de tetroxido de osmio (costoso, toxico y de alto impacto ambiental) introduciendo un agente que oxide el Os (VI) a Os (VIII) para que de nuevo reaccione con otro alqueno. Usualmente se emplea NMO (N-metil-morfolina-Noxido, capitulo 6) o Fe (III):
O OH OsO4 (cat), NMO tBuOH, H2O OH OsO4 (cat), FeCl3 tBuOH, H2O OH O OH

Por ejemplo, en la retrosntesis del siguiente 1,2 di-tosilo:

OTs S-O tosilo Ar OTs OH OH IGF Ar Wittig

+ Br

IGF

HO

1,1 C-C alcohol H

O + H

Br

Sntesis:

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Br

i. Mg, THF ii. HCHO iii. H3O+

HO

Swern

Br

i. Ph3P ii. nBuLi, THF

O PPh3 + Ar H iluro estabilizado

OH OsO4, NMO tBuOH, H2O Ar OH TsCl Et3N

OTs

Ar OTs

12.4. -Funcionalizacin de compuestos carbonlicos La reaccin de halogenacin de cetonas permite la obtencin de compuestos 1,2-difuncionalizados. Como el tomo de halgeno es un buen grupo saliente se puede aprovechar para su sustitucin mediante la reaccin con especies nucleoflicas.
O R R cetona Nu + Br2 AcOH R R Br R Nu O R + Br

El mecanismo de reaccin implica la formacin de un enol termodinmico, el cual reacciona con el bromo:
Br O R R R H AcO H O R R Br Br OH R R Br OH R R Br O R

AcOH

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La -halogenacin de cidos carboxlicos y esteres se hace va cloruro de acido:

Si en lugar de metanol se adiciona agua se genera el -bromo acido, aunque en trminos generales se prefiere trabajar con esteres y no con cidos para evitar problemas asociados a la acidez.
O R Cl Br H2O R OH Br O

Este mtodo no es apto para halgenar en posicin a un aldehdo, ya que una vez se forma el enol, este tiende a autocondensar antes de que haya oportunidad de reaccionar con el bromo. Sin embargo existe un mtodo que emplea el derivado di bromado del acido de Meldrum:

O O

O Br2 NaOH O O

O + O R

O ter H Br R

O H

cido de Meldrum

Br

Br

En trminos generales los carbonilos son mejores electrfilos que los carbonos halogenados, sin embargo cuando se presenta la reaccin con nuclefilos blandos como aminas y alcoholes, la posicin que resulta atacada es la del carbono halogenado. La sntesis del difefanol (antiespasmdico) aplica esta estrategia:

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+ PhMgBr O OMe N H3C 1,2 diCX + Br H N

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Ph Ph H3C OH N C-C alcohol 3o H3C

O OMe 1,2 diCX H C 3 OH

difefanol

Sntesis:
O i. (COCl)2, DMF H3C ii. Br2 Br Ph H3C PhMgBr (exc) N Ph OH MeOH Cl H N Br H3C O OMe SN2 Py H3C N O OMe

O H3C OH

difefanol

En esta reaccin es importantsimo el orden de los eventos, ya que si se forma primero el alcohol 3 antes del ataque de la piperidina, cuando se intente el ataque de esta al carbono bromado, posiblemente los rendimientos sean muy bajos por el enorme impedimento estrico y una fuerte disminucin de la electrofilia del C-Br:

N H O H3C Br PhMgBr (exc) OMe Br alto impedimento esterico H3C Ph Ph OH ??????

Varios medicamentos emplean esta estrategia para su sntesis, ya que los compuestos 1,2-difuncionalizados muchos de ellos han demostrado tener importantes actividades biolgicas:

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NO2 O CHO

O N

tromboxano antagonista

nafimidona (anticonvulsionante)

Sntesis de ambos compuestos:

NO2 OH

NO2 O CHO

O + O Br Br O O O

O base Br

O
HN

O N

Br2 AcOH

Br

12.5. Adicin de grupo funcional (AGF) La adicin de un grupo funcional (AGF) es una operacin retrosinttica que en algunos sustratos facilita su desconexin, por ejemplo en molculas carentes de grupos funcionales. Los hidrocarburos saturados, puesto que carecen de funciones, son los candidatos ms obvios a ser analizados mediante la adicin de un grupo funcional, por ejemplo un doble enlace. La molcula objetivo es el siguiente hidrocarburo (4-etil-2,3-dimetilheptano):

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4-etil-2,3-dimetil-heptano

Es claro que la retrosntesis requiere de la adicin de un grupo funcional (AGF), en este caso un doble enlace, a partir del cual se puede hacer las siguientes desconexiones:
OH AGF IGF 1,1 C-C alcohol O + Br

La retrosntesis de este compuesto comienza con la adicin de un doble enlace en una de las zonas de mayor ramificacin. La olefina resultante de la operacin AGF se obtiene de la deshidratacin de un alcohol. El alcohol se podra desconectar a un reactivo organometlico, preparado a partir del 2-bromo-3metilbutano que reacciona con la 3-hexanona. Estos compuestos pueden seguir desconectndose, como se indica a continuacin:
O IGF OH 1,2 C-C alcohol Br + O epox

IGF Br HO

1,1 C-C alcohol

O + H

Br

Sntesis:

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O

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mCPBA CH2Cl2

OH Br Mg, THF MgBr + O ii. H3O+ PCC CH2Cl2

O Br i. Mg, THF ii. CH3CHO iii. H3O+ HO i. PBr3, SOCl2 ii. Mg, THF BrMg +

ii. H3O+

OH H3PO4 80 oC

mayoritario

H2, Pd/C

un solo producto

La sntesis se iniciara con la formacin del epxido a partir del buteno con mCPBA. Aparte se genera el bromuro de etil magnesio el cual reacciona con el epxido generando el correspondiente alcohol, el cual finalmente es oxidado a la cetona (3-hexanona) mediante PCC, aunque el Na2Cr2O7 tambin cumplira con este propsito. En otro recipiente se genera el bromuro de isopropilmagnesio que reacciona con acetaldehdo, produciendo un alcohol, el cual se halgena con PBr3/SOCl2 y el producto obtenido se transforma al respectivo Grignard. Este organometlico reacciona con la 3-hexanona produciendo el alcohol respectivo, que se deshidrata en cido fosfrico o sulfrico, generando posiblemente tres compuestos, donde la molcula con el alqueno mas sustituido seguramente ser el mayoritario. Realmente esto no importa ya que la mezcla de los tres alquenos ser sometida a una reduccin con hidrogeno producindose un solo compuesto: nuestra molcula objetivo.

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La estrategia de adicin de grupo funcional (AGF) no se emplea solo con alquenos, igualmente puede ser aplicada con alcoholes (mediante tosilos o mesilos), carbonilos etc. Veamos el siguiente ejemplo:
O friedel crafts + HO O

AGF

HO

IGF

O RO
1

O
5

1,5 C-C OR RO

O +

O OR

Sntesis:
O EtO EtONa EtOH EtO OR EtO O Na O O O OEt i. LiOH ii. H3O+ iii. (COCl)2, DMF

O O Cl O + Cl O AlCl3 Zn, Hg HCl (conc) clemmensen

La sntesis comienza con la reaccin de adicin conjugada del enolato del acetato de etilo y el etil acrilato (capitulo 10) formando el dister, que se saponifica e hidroliza para generar el dicido. A partir de este compuesto se obtiene el correspondiente cloruro de cido con (COCl)2 en DMF el cual, mediante la reaccion de Friel-Crafts forma la dicetona que finalmente es reducida con una amalgama de Zn/Hg en HCl concentrado, reaccin de Clemmensen (capitulo 2, pag 38).

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