Necrosis La necrosis puede definirse como la muerte celular patolgica reconocible por los signos morfolgicos de la necrofanerosis.

Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y prdida de la estructura normal; en el ncleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis (figura 2.18). La picnosis es la retraccin del ncleo con condensacin de la cromatina; la cariolisis, la disolucin del ncleo; la cariorrexis, la fragmentacin del ncleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma y ncleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la alteracin nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reaccin. Figura 2.18. Signos de la necrofanerosis. A la izquierda, clula normal; a la derecha, cariorrexis (arriba), picnosis nuclear (al medio) y carilisis (abajo). Hipereosinofilia representada por mayor densidad de puntos.

En esta definicin se destacan dos ideas: por una parte, el carcter patolgico de la necrosis como la manifestacin ms grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfolgica, dada por los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis. La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestacin de enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lbiles, es decir, en los que estn sometidos normalmente a un recambio de clulas, como los eritrocitos, las clulas epidrmicas, las clulas de los epitelios respiratorio y digestivo, etctera. Se excluye tambin la muerte celular dentro del proceso de remodelacin de rganos en desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como fenmeno cadavrico. No comprende, por ltimo, la muerte de clulas separadas del organismo y producida por la accin de lquidos fijadores, pues dicha muerte no es manifestacin de enfermedad. La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patolgica o apoptosis asociada a condiciones patolgicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis, as por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numrica. Necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis Desde el momento en que acta una noxa, se producen en la clula alteraciones morfolgicas y funcionales que durante algn tiempo son reversibles si cesa la accin nociva. De hecho, a la microscopa de luz no se conoce ninguna alteracin en la clula an viva que indique con certeza dao celular irreversible conducente

a necrosis. Con microscopa electrnica se han descubierto alteraciones que, segn lo muestra la llamada necrosis de reperfusin (vase ms adelante), indican en la clula viva muerte inevitable. Estas lesiones, llamadas irreversibles, consisten en floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede considerarse que la clula muere en el momento en que la prdida de funciones vitales es irreversible aunque cese la accin nociva. Signos de funciones vitales de la clula son: movimientos celulares (perceptibles con microscopa de contraste de fases), tincin granular del citoplasma con colorantes vitales sin tincin del ncleo, respiracin celular (manifestada por consumo de oxgeno) y existencia de un potencial de membrana.

Necrobiosis Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la clula muere y el momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la clula no muestra alteraciones a la microscopa corriente; con este mtodo de examen la necrobiosis dura 6 a 8 horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las 2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: ncleo granular y ncleo con halo brillante, respectivamente. Con el microscopio electrnico se encuentran las primeras alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas despus de iniciada una isquemia experimental en el epitelio heptico y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras miocrdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60 minutos en los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocrdicas). El concepto de necrobiosis, sin embargo, naci del estudio con microscopa de luz.

Necrofanerosis Los signos de necrofanerosis estn definidos claramente con microscopa de luz, se presentan, por lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir das o semanas e incluso meses. En neuronas necrticas del hombre los primeros signos de la fase siguiente, la necrolisis, se observan en el ncleo a los 5 das de ocurrida la muerte celular.

Necrolisis Se denomina necrolisis el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, proceso que en ciertas condiciones se acompaa de infiltracin de clulas polinucleares y remocin de los detritus celulares por macrfagos.

Nomenclatura El concepto de necrosis se refiere esencialmente a clulas, la destruccin de la sustancia intercelular en la necrosis es un hecho secundario e inconstante y que se observa bajo ciertas condiciones. En todo caso, no es uniforme la terminologa usada para designar la destruccin del material intercelular que puede acompaar a una necrosis. Algunos autores hablan por ejemplo de "necrosis de fibras colgenas", uso que aqu no se comparte.

El trmino de necrosis comprende la muerte celular y el proceso que le sigue, es decir, la necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis (figura 2.19). Los autores angloamericanos lo usan de manera algo diferente: el momento en que ocurre dao celular irreversible lo llaman "punto sin retorno" ("point of no return"), a la muerte celular que se produce en ese momento, la llaman simplemente "muerte celular", y denominan "necrosis" el proceso que sigue a la muerte celular refirindose en particular a la necrofanerosis.

Figura 2.19. Esquema de las fases de la necrosis.

Genesis Causal Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la etiologa general. Dos son sin embargo los que se han usado ms frecuentemente para comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores txicos como las radiaciones ionizantes.

Patogenia a. Necrosis por hipoxia En este modelo la alteracin primaria en la clula se produce en las mitocondrias, en las que se frena la oxidacin fosforilativa y disminuye as la produccin de ATP. El descenso de ATP tiene fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaerbica) y detencin de los procesos activos que requieren ATP. La glicolisis lleva a un rpido consumo del glicgeno, acumulacin del cido lctico y descenso del pH, al que se atribuye la condensacin de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se detienen son tres: bomba de sodio, agregacin de los polirribosomas junto a la membrana del retculo endoplasmtico y captacin de calcio en las mitocondrias. As, se producen entrada de agua y sodio a la clula y dispersin de los polirribosomas. La clula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los grnulos mitocondriales desaparecen; el retculo endoplasmtico se halla dilatado; los polirribosomas dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesin irreversible de la clula. Estas floculaciones parecen corresponder a protenas desnaturalizadas. No est aclarado exactamente por qu se produce esta alteracin.

Normalmente la concentracin de iones de calcio en el lquido extracelular es muy superior a la concentracin de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y 10-7M. En condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir la concentracin en el citosol. La concentracin dentro de las mitocondrias es del orden de 10-5M. Cuando el descenso de ATP es acentuado, se produce salida de iones de calcio de las mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas y proteasas, que actan entonces sobre la membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los organelos, y producen rupturas de membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican tambin dao celular irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesin de la membrana mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde tambin las mitocondrias: as se produce la mineralizacin mitocondrial. La lesin de la membrana lisosomal permite la salida de las enzimas lisosomales, con lo que se produce la autodigestin (autlisis).

b. Necrosis por radiacin En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiacin ionizante. La lesin primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a las de las ltimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al citosol, la activacin de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempean el papel principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardamente en comparacin con la necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que actan de manera similar a las radiaciones ionizantes, est el tetracloruro de carbono.

c. Necrosis de reperfusin En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular importancia en la patologa humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se produce no durante isquemia, sino cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de una isquemia prolongada, pero transitoria, de unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el tejido en este estado, el fenmeno se manifiesta caractersticamente por bandas de contraccin que comprenden varios sarcmeros y que se alternan con bandas de rarefaccin, en las que las miofibrillas aparecen rotas y las mitocondrias desplazadas en acmulos (figura 2.20). En las bandas de contraccin, en cambio, el material filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del perodo de isquemia se producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la clula frente a la reperfusin con la produccin de altas cantidades de radicales libres, que, en comparacin con la necrosis hipxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la membrana celular y el citoesqueleto con rpida mineralizacin de las mitocondrias. En este modelo se superponen as los mecanismos de los dos modelos antes descritos.

Figura 2.20. Necrosis de reperfusin de fibras miocrdicas. Partes de dos fibras separadas por un disco intercalar; a la derecha, fibra normal; a la izquierda, fibra con bandas de contraccin, entre stas rarefaccin de filamentos, mitocondrias mineralizadas y desplazadas en acmulos.

Formas de Necrosis Clsicamente se distinguen dos formas principales: la necrosis de coagulacin y la necrosis de colicuacin. Los signos que permiten distinguir estas formas son esencialmente macroscpicos y se observan, por lo tanto, cuando la necrosis alcanza dimensiones adecuadas, como los infartos. a. Necrosis de coagulacin La zona necrtica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destruccin de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del hgado. Al microscopio, las clulas comprometidas presentan los signos tpicos de la necrofanerosis (figura 2.21). En general, se reconoce la estructura del rgano por las siluetas de las clulas y fibras. Se habla de una necrosis estructurada. Figura 2.21. Aspecto microscpico de la necrosis de coagulacin en miocardio. A la derecha, fibras con signos de necrofanerosis: picnosis nuclear, hipereosinofilia del citoplasma, prdida de la estiracin normal.

El proceso necroltico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un proceso reparativo que deja una cicatriz. Si es pequea y afecta slo el parnquima, se colapsa la trama fribilar.

La necrosis de coagulacin tiene dos variantes: la necrosis de caseificacin y la necrosis crea o de Zenker. Necrosis de caseificacin. Ella presenta una superficie de corte homognea, blanquecino amarillenta, con un aspecto similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se caseifica junto con el tejido inflamado (figura 2.22). Figura 2.22. Necrosis de caseificacin en pulmn. A la izquierda alvolo con exudado antes de la caseificacin. Esta afecta tanto al exudado como las paredes alveolares (indicado por lineas). A la derecha, zona caseificada.

En la necrosis de caseificacin constantemente se necrosan las clulas y se destruye la trama fribilar; las ms resistentes a esta destruccin son las fibras elsticas. Al microscopio el tejido comprometido aparece como una masa eosinfila en la que, en general, las siluetas de las estructuras son confusas; se habla por eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres particulares de la necrosis de caseificacin se deben a ciertas substancias grasas, que en el bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacridos. La caseificacin puede producirse tambin en otras inflamaciones, como en la sfilis y en el carcinoma de clulas renales, llamado tambin hipernefroma, que contiene substancias grasas. Necrosis crea. Zenker describi esta lesin en los msculos abdominales en la fiebre tifoidea, en la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los msculos rectos. El aspecto macroscpico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogneos. La lesin puede verse en la musculatura esqueltica en otras enfermedades infecciosas. Al microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensin se ha descrito una necrosis crea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un aspecto microscpico similar. En ocasiones las masas hipereosinfilas del sarcoplasma no se acompaan de alteraciones del ncleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla entonces de coagulacin del sarcoplasma o degeneracin crea o de Zenker.

Figura 2.23. Necrosis y degeneracin crea de fibras musculares esquelticas. Arriba, una fibra normal; debajo de ella, una con necrosis crea; abajo, dos fibras con degeneracin crea (sin alteraciones nucleares)

b. Necrosis de colicuacin La necrosis de colicuacin se presenta casi exclusivamente en el sistema nervioso central, con mayor frecuencia en infartos cerebrales, en que es ms manifiesta en la substancia blanca; puede ocurrir tambin en el pncreas como componente de pancreatitis necrticas. Est condicionada en particular por caractersticas del tejido comprometido. No se trata de una forma esencialmente diferente de la necrosis de coagulacin, se trata, en particular, de una necrosis con rpida e intensa necrolisis producida por una intensa actividad enzimtica. Ello se manifiesta macroscpicamente en la transformacin de la zona comprometida en una cavidad, en cuyos bordes se aprecia al microscopio una intensa actividad macrofgica. En el cerebro las zonas de cavitacin comienzan a producirse en la tercera semana de evolucin de un infarto; los macrfagos, que corresponden a la microgla, aparecen a los cuatro das de evolucin. Ellos contienen material graso producto de la desintegracin de la mielina, en forma de gotitas y grnulos, por lo que esos macrfagos reciben el nombre de "corpsculos grnulo-adiposos"; suelen contener adems, hemosiderina, producto de la degradacin de la hemoglobina fagocitada (figura 2.24). Figura 2.24. Corpsculo grnulo-adiposo en encefalomalacia: microgla con gotitas de material graso y partculas de hemosiderina en el citoplasma.

Los caracteres particulares de la necrosis de colicuacin en el tejido nervioso, especialmente de la substancia blanca, se explican por su pobre contenido en protenas y su alto contenido en substancias

grasas. Se sabe que en la necrosis de coagulacin el pH, despus de descender bajo lo normal, sube y se mantiene sobre siete durante la necrofanerosis; debido a esta alcalinidad la actividad enzimtica es baja, y el material necrtico, de alto contenido proteico, es lisado lentamente. En la necrosis de colicuacin el pH se mantiene cido, lo que favorece la actividad enzimtica. El medio cido se explica por la liberacin de cidos grasos producidos en la desintegracin de la mielina. En el pncreas, la necrosis de colicuacin se explica por el alto contenido en enzimas proteolticas de ste rgano. El pncreas tambin tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las clulas, se liberan y actan sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada "necrosis grasa"). En la adiponecrosis se lisan los triglicridos y se liberan grandes cantidades de cidos grasos; se producen as jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular basfilo a los focos necrticos. En algunos procesos sptico-toxmicos, en algunos casos de hipoxia y en algunas inflamaciones, se producen en el miocardio focos microscpicos de miolisis del parnquima con conservacin de la membrana basal de las fibras comprometidas (figura 2.25). El intersticio tampoco se compromete. La lesin no se da a nivel macroscpico. Se trata tambin de una necrosis con rpida necrolisis; los mecanismos patogenticos no se conocen. Figura 2.25. Milisis en miocardiocitos. Las fibrs comprometidas, en su mayor parte con citoplasma de aspecto vaco, con escaso material granular y filamentoso.