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Fundamentos 718
cancerosas 719
Quimioterapia do cncer
cncer durante a vida. Por exemplo, em 2001, 270.000 novos casos de cncer foram relatados no Reino Unido. O cncer tam bm responsvel por cerca de um quarto de todos os bitos no Reino Unido, e o cncer de pulmo e o cncer de intestino repre sentam a maioria dos casos, seguidos de perto pelo cncer de mama e pelo cncer de prstata. primeira vista, os nmeros da incidncia nos ltimos 100 anos, ou em torno disso, do a impres so de que a doena est aumentando nos pases desenvolvidos, mas o cncer basicamente doena dos estgios posteriores da vida e, com os avanos na sade pblica e na cincia mdica, muito mais pessoas vivem hoje at idade mais avanada, na qual so mais suscetveis ao desenvolvimento dessa doena. Os termos cncer, neoplasia maligna (neoplasia significa simplesmente "novo crescimento") e tumor maligno so sinni mos. Tanto tumores benignos, quanto malignos manifestam pro liferao descontrolada, mas os ltimos distinguem-se pela sua capacidade de desdiferenciao, de invasividade e de metastatizar (espalhar-se para outras partes do corpo). Neste captulo, vamos nos concentrar apenas na terapia da neoplasia maligna ou cncer. O surgimento dessas caractersticas anmalas reflete padres alterados de expresso gentica nas clulas cancerosas, como resultado de mutaes genticas. Existem trs enfoques principais ao tratamento do cncer estabelecido exciso cirrgica, radioterapia e quimioterapia e o valor relativo de cada um desses enfoques depende do tipo de tumor e do estgio do seu desenvolvimento. A quimioterapia pode ser usada como monoterapia ou como adjunta a outras for mas de terapia. Outros mtodos de tratamento do cncer com base, por exemplo, nonosso conhecimento crescente da biopatologia dessa molstia, esto sendo adotados (veja adiante) e come am a produzir resultados de valor real. A quimioterapia do cncer, comparada com a da doena bac teriana, apresenta uma dificuldade significativa. Em termos bio qumicos, os microrganismos so diferentes, tanto quantitativa como qualitativamente das clulas humanas (Cap. 45), e as clu las cancerosas e as clulas normais so to parecidas, na maioria dos aspectos, que mais difcil encontrar diferenas gerais, explorveis e bioqumicas entre elas.
Consideraes gerais 7 1 8
A patognese do cncer 7 1 8 A gnese de uma clula cancerosa 719 As caractersticas especiais das clulas
Hormnios 729
Resistncia a frmacos anticncer 731 Esquemas de tratamento 731 Tcnicas para lidar com a mese e a mielossupresso 732 Possveis estratgias futuras na quimioterapia do cncer 732
CONSIDERAES GERAIS
Neste captulo, falamos do cncer e da terapia anticncer, enfatizando primeiro a patognese do cncer antes de descrever os frmacos que podem ser usados terapeuticamente. Por fim, consideramos at que ponto o nosso conhecimento da biologia do cncer est levando a novos tratamentos.
A PATOGENESE DO CANCER
Para entender a ao e os problemas dos agentes anticncer atuais e para enfrentar as dificuldades teraputicas que precisam ser ven cidas pelos reputados novos frmacos, importante considerar em mais detalhes a biopatologia dessa doena. As clulas cancerosas manifestam, em graus variados, quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais, a saber:
FUNDAMENTOS
O cncer doena caracterizada pela multiplicao e dissemina o descontroladas de formas anmalas de clulas do prprio corpo. Trata-se de uma das principais causas de bito em naes desenvolvidas: uma em cada trs pessoas ter o diagnstico de
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QUIMIOTERAPIA DO CNCER
invasividade
metstase
os transdutores do ciclo celular,como, por exemplo, ciclinas, quinases dependentes de ciclinas (cdks) ou inibidores de cdk. o mecanismo apopttico que normalmente coordena as clu las anmalas expresso da telomerase ' vasos sanguneos locais, resultando de angiognese direcionada ao tumor.
Potencialmente, todos os genes que codificam os componentes citados poderiam ser considerados como oncogenes ou genes de supresso tumoral (Fig. 5 1.2), embora nem todos estejam igual mente propensos transformao maligna. preciso entender que a transformao maligna de diversos componentes neces sria ao desenvolvimento do cncer.
Aativao deproto-oncogenes & oncogenes. Proto-oncogenes so genes que normalmente controlam a diviso, apoptose e diferenciao celular, mas que podem converter-se em onco genes que induzem mudanas malignas por ao virai ou carcinognica. A inativao de genes de supresso tumoral. As clulas nor mais contm genes capazes de suprimir mudanas malignas denominados genes de supresso tumoral (antioncogenes) e h hoje boas evidncias de que mutaes nesses genes estejam envolvidas em vrios cnceres diferentes. A perda de funo dos genes de supresso tumoral pode ser um evento cr
tico na carcinognese.
Expresso da telomerase
Telmeros so estruturas especializadas que recobrem os termi nais dos cromossomos como os pequenos tubos de metal na ponta dos cadaros de sapatos protegendo-os da degradao, da recomposio e da fuso com outros cromossomos. Em ter mos simples, a DNA polimerase no consegue duplicar facil mente os ltimos poucos nucleotdeos nos terminais do DNA, e os telmeros impedem a perda dos genes "finais". Com cada ciclo de diviso celular, uma poro do telmero sofre eroso, de maneira que acaba por tornar-se no-funcional. Neste ponto, a replicao do DNA pra e a clula torna-se senescente. Clulas que se dividem com rapidez, como as clulas-tronco e as da medula ssea, clulas da linhagerminal e do epitlio do trato gastrintestinal, expressam telomerase, uma enzima que mantm e estabiliza os telmeros. Se, por um lado, ela est ausente na maio riadas clulas somticas diferenciadas, cerca de 95% dos tumores malignos em estdio final expressam de fato a enzima, e isto o que pode conferir "imortalidade" s clulas cancerosas.
Cerca de 30 genes de supresso tumoral e 100 oncogenes domi nantes j foram identificados. As mudanas que levam maligni dade resultam de mutaes pontuais, amplificao do gene ou translocao cromossmica, em geral causadas por vrus ou carcingenos qumicos.
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:J.
Protooncogene
Genes dos fatores de crescimento p. ex., do IGF
Produtosde proto-oncogenes
Fatores de crescimento p. ex., IGF
Her2* (um
receptor tirosina quinase)
Cncer
Prstata, mama, colorretal etc.
Frmacos anti-cncer
Pesquisa
Fatores de crescimento
em andamento. WTS
Inibido portrastuzumabe
T.
MEMBRANA PLASMATICA
Gene dos recep tores do EGF (p. ex., c-erbB) Gene do PDGF (c-sis)
Mama
(aka Herceptin)
Leucemia mielide crnica
30% de todos
PDGF (um
receptor tirosina quinase)
Inibido por imatinibe (aka Glivec) Inibidores de Ras em ensaio clnico Inibido por imatinibe (aka Glivec)
CTOSOL
Protenas adaptadoras
NCLEO
Ras
Quinase 1
c-ras
abl
Protenas Ras
os tumores
Transdutores
citoso icos
Quinase 2
Quinase 3
Tirosina
quinase Abl (citoplasmtica)
Leucemia
mielide crnica
Mama,
Genes de
resposta primria
Transdutores nucleares
*
Genes de resposta tardia
pncreas, ossos
Leucemias
Colorretal
Pulmo, tecido neural
c-jun/c-fos
c-myc
Transdutores
do ciclo celular
Reguladores positivos do ciclo celular: ciclinas quinases dependen tes de ciclina (cdks)
~-A mutao de proto-oncogenes nucleares de resposta tardia... pode alterar a expresso dos reguladores do ciclo celular, p. ex., mais de 50% dos tumores em seres humanos apresentam mutaes do gene de supresso tumoral que codifica a protena p53.
Fig. 51.1 Vias de transduo do sinal iniciadas por fatores de crescimento e sua relao com o desenvolvimento do cncer. Alguns exemplos de proto-oncogenes e substncias que os codificam esto ilustrados nesta tabela, bem como exemplos de cnceres associados sua converso em oncogenes. Os frmacos (alguns disponveis, outros em estudo) tambm so mostrados. Muitos receptores do fator de crescimento so tirosina quinases, sendo que os transdutores citoslicos incluem protenas adaptadoras que ligam-se a resduos.de tirosina fosforilada nos receptores. Protenas Ras so protenas ligadas ao nucleotdeo guanina e tm ao GTPase; uma ao GTPase diminuda significa que a Ras permanece ativa. EGF, fator de crescimento epidrmico; IGF, fator de crescimento insulina-///ce; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; WTS, observe este espao. *Her2
fibroblastos amadurecem, eles secretam e organizam a matriz extracelular; clulas musculares amadurecidas so capazes de contrair-se. Umadas principais caractersticas das clulas cance rosas que elas desdiferenciam-se em graus variados. Emtermos gerais, cnceres mal diferenciados multiplicam-se com mais rapidez e acarretam um prognstico mais pessimista do que cn ceres bem diferenciados.
desintegra-se, elas permanecem como epitlio de revestimento. O cncer da mucosa retal, por comparao, invade outros tecidos que formam o reto e podem, at mesmo, invadir os tecidos de outros rgos plvicos. As clulas cancerosas no s perderam. pela mutao, as restries que operam nas clulas normais,como tambm secretam enzimas (p. ex., metaloproteinases; Cap. 5) que desintegram a matriz extracelular, permitindo que elas se movam.
INVASIVIDADE
Clulas normais no so encontradas fora do seu tecido "deter minado" de origem; por exemplo, clulas hepticas no so encontradas na bexiga, e no hclulas pancreticas nos testcu los. Isto ocorre porque durante a diferenciao e o crescimento de tecidos e rgos as clulas normais desenvolvem certas relaes espaciais umas com as outras. Essas relaes so mantidas por diversos fatores de sobrevida especficos dos tecidos que impe dem a apoptose (Cap. 5). Assim, qualquer clula que escape aci dentalmente perde esses sinais de sobrevida e morre. Por isso,embora as clulas do epitlio mucoso normal do reto proliferem-se de forma contnua medida que o revestimento
METASTASES
Metstases so tumores secundrios, formados por clulas que foram liberadas do tumor primrio ou inicial e atingiram outros locais atravs de vasos sanguneos ou do sistema linftico, ou como resultado da sua desintegrao nas cavidades corporais. A > metstases so a principal causa de mortalidade e morbidade n_ maioriados cnceres e constituem grande problema na terapia d cncer. Conforme j discutido antes, o deslocamento ou a migra: anmala de clulas normais levaria morte celular programadcomo consequncia da retirada dos fatores antiapopttic: necessrios. Clulas cancerosas que metastatizam sofreram um;
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QUIMIOTERAPIA DO CANCER
Mutaes adquiridas
Mutaes herdadas*
Oncogenes
Outros fatores
Fig. 51.2 Diagrama simplificado da gnese do cncer. 0 diagrama resume as informaes dadas no texto. Normalmente, a gnese do cncer multifatorial, envolvendo mais de uma alterao gentica. "Outros fatores", conforme especificados anteriormente, podem envolver as aes de promotores, cocarcingenos, hormnios etc., que, se por si s no so carcinognicos, aumentam a probabilidade de que mutao(es) gentica(s) venha(m) resultarem cncer. *No o cncer o que herdado, mas um gene que sofreu mutao e predispe ao
I
I
T Angiognese
Metstase
cncer.
srie de mudanas genticas que alteram suas respostas aos fato res reguladores que controlam a arquitetura celular dos tecidos
normais, permitindo que elas se estabeleam "extraterritorialmente". O crescimento local de novos vasos sanguneos induzi do pelo tumor (veja anteriormente) facilita e aumenta a probabi lidade de metstase. Tumores secundrios acometem com mais frequncia alguns tecidos do que outros. Por exemplo, comum a ocorrncia de metstases de cnceres de mama no pulmo, nos ossos e no cre bro. A razo disso que as clulas do cncer de mama expressam receptores de quimocinas, tais como o CXR4 em suas superf cies, e quimocinas que reconhecem esses receptores so expres sas em grandes quantidades nesses tecidos, mas no em outros (p. ex., rim), facilitando o acmulo seletivo de clulas nesses locais.
Em experimentos com leucemias transplantveis de crescimen determinada dose teraputica de um frmaco citotxico1 destri uma frao
'O termo agente citotxico aplica-se a qualquer frmaco que consiga destruir ou matar as clulas. Na prtica, usado de maneira mais restrita para referir-se a frmacos que inibem a diviso celular e, portanto, so potencialmente teis na quimioterapia do cncer.
clulas malignas. Assim, uma dose que mata 99,99% das clulas, se utilizada para tratar um tumor com 10" clulas, ainda deixar 10 milhes (IO7) de clulas malignas vi veis. Assim como o mesmo princpio se aplica a tumores de cres cimento rpido em seres humanos, os esquemas de quimiotera pia tm como objetivo produzir o maior nmero possvel da des truio do total de clulas porque, em contraste com o que ocor re nos microrganismos, no se pode depender totalmente dos mecanismos de defesa imunolgica do hospedeiro contra as clulas malignas remanescentes. Umas das principais dificuldades em tratar o cncer que o crescimento do tumor geralmente j est muito avanado antes do seu diagnstico. Vamos supor que um tumor surge de uma nica clula e que o crescimento seja exponencial, o que pode perfeitamente ocorrer nos estdios iniciais. O tempo de "duplica o" varia, sendo, por exemplo, em torno de 24 horas no linfoma de Burkitt, 2 semanas no caso de algumas leucemias e 3 meses nos cnceres mamrios. Cerca de 30 duplicaes seriam neces srias para produzir uma massa de clulas com dimetro de 2 cm, contendo IO9 clulas. Um tumor como este est dentro dos limi tes dos procedimentos diagnsticos, muito embora pudesse pas sar despercebido se surgisse em um tecido como o fgado. Outras 10 duplicaes produziriam 1012 clulas, uma massa tumoral mais passvel de ser letal, e que mediria cerca de 20 cm de dime tro se fosse uma nica massa slida.
constante das
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toxicidade medula ssea (mielossupresso) com queda na produo de leuccitos e, portanto, queda na resistncia infeces comprometimento da cicatrizao perda de plos/cabelos (alopecia) dano ao epitlio gastrintestinal depresso do crescimento em crianas esterilidade teratogenicidade
Os agentes citotxicos podem ser, ainda, em algumas circunstn cias, por si s carcinognicos. A rpida destruio celular tam bm acarreta o catabolismo extenso da purina, e os uratos podem precipitar-se nos tbulos renais e causar leso renal. Por fim, quase todos os agentes citotxicos produzem nuseas e vmitos graves, o que tem sido encarado como "impedimento intrnseco" adeso do paciente aos esquemas de tratamento completo com esses agentes (p. 732). Algumas substncias tm efeitos muito txicos, especficos deles mesmos. Comentaremos esse aspecto quando discutirmos cada frmaco individualmente.
Entretanto, o crescimento exponencial contnuo desse tipo no ocorre normalmente. No caso da maioria dos tumores sli dos (p. ex., do pulmo, do estmago, do tero e outros), diferen te das leucemias (tumores dos leuccitos), a taxa de crescimento cai conforme a neoplasia cresce. Em parte, isso decorrncia da necrose parcial do tumor medida que supera a sua capacidade de manter o seu suprimento sanguneo, e em parte porque nem todas as clulas proliferam-se de forma contnua. As clulas de um tumor slido podem ser consideradas de acordo com trs
compartimentos:
compartimento A consiste em clulas em diviso, possivel mente em ciclo celular contnuo (p. 72) compartimento B consiste em clulas em repouso (fase G0) que, embora no se dividam, tm potencial de faz-lo compartimento C consiste em clulas no mais capazes de dividir-se, mas que contribuem para o volume do tumor.
Frmacos citotxicos. O mecanismo de ao desses frmacos ser discutido em mais detalhes adiante e est resumido na Figura 51.3; esses agentes incluem: agentes alquilantes e substncias relacionadas, que for mam ligaes covalentes com o DNAe,assim, impedem a sua replicao antimetablitos, que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metablicas envolvidas na sntese do DNA antibiticos citotxicos, ou seja, substncias de origem microbiana que evitam a diviso celular nos mamferos derivados de plantas (alcalides da vinca, taxanos, cam-
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Essencialmente, apenas as clulas no compartimento A, que podem formar no mximo 5% de alguns tumores slidos, so suscetveis aos principais frmacos citotxicos atuais, conforme explicado adiante. As clulas no compartimento C no represen tam um problema, mas a existncia do compartimento B que dificulta a quimioterapia do cncer, j que essas clulas no so muito sensveis aos frmacos citotxicos e so passveis de reen trar no compartimento A depois da quimioterapia.
potecinas) a maioria desses agentes afeta de forma especfica a fun o microtubular e, portanto, a formao do fuso mittico. Hormnios, dos quais os mais importantes so os esterides, sobretudo os glicorticides, estrgenos e andrgenos, bem como agentes que suprimem a secreo hormonal ou antago nizam a ao hormonal. Diversos agentes que no se encaixam nas categorias anterio res. Este grupo inclui uma srie de frmacos desenvolvidos
recentemente.
O uso clnico dos frmacos anticncer territrio do oncologista, que seleciona esquemas de tratamento apropriados para o paciente com o objetivo de curar, prolongar a vida ou promover
QUIMIOTERAPIA DO CNCER
SNTESE
DA PURINA
SNTESE DAPIRIMIDINA
PENTOSTATINA
5-FLUORURACILA
BLEOMICINAS
TAXANOS
PROTENAS
ENZIMAS (etc.)
M CROTUBULOS
Fig. 51.3 Resumo dos principais stios de ao de agentes citotxicos. Para alguns grupos de frmacos, so dados apenas um ou dois exemplos. DTMP, 2'-desoxitimidilato (Adaptado de Calabresi P, Parks R E, 1980. Em: Gilman AG, Goodman L S, Gilman A (eds.) The pharmacological basis of therapeutics, 6a ed. Macmillan, Nova York.)
uma terapia paliativa. Algumas questes nosero tratadas aqui; em vez disso, iremos nos concentrar nas questes mais farmaco lgicas, tais como os mecanismos de ao e os principais efeitos adversos dos agentes anticancer mais empregados.
nal sendo capaz de reagir com dois grupos, pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias (Fig. 5 1.4). Isso interfere no s na transcrio, como tambm na replicao, o que provavelmente o efeito crtico dos agentes alquilantes anticncer. Outros efeitos da alquilao em N7 guanina so a exciso da base da guanina coma ciso da cadeia principal, ou pareamento da guanina alqui lada com timina emvez de citosina, e eventual substituio do par GC pelo par AT. Seu principal impacto visto durante a replica o (fase S), quando algumas zonas do DNA esto no-pareadas e mais suscetveis alquilao. Isto resulta em bloqueio em G2 (Fig. 5.3) e subsequente morte celular apopttica. Todos os agentes alquilantes deprimem a funo da medula ssea e causam transtornos gastrintestinais. Com o uso prolonga do, ocorrem dois outros efeitos adversos: depresso da gametognese (sobretudo nos homens), levando esterilidade e aumen to no risco do desenvolvimento de leucemia no-linfoctica aguda e outras malignidades. Os agentes alquilantes esto entre os mais empregados de todos os frmacos anlicncer. Grande nmero est disponvel para uso na quimioterapia do cncer (algumas dezenas aprovadas no Reino Unido na poca da confeco deste livro). Apenas os mais utilizados sero discutidos aqui.
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CH2CH2CI
R N
> R N
CH2CH2CI
ch2ch2ci
R N
n2
intrafilamentos
ch2ch2ci
(3)
N
/
'
NH2
Cadeia de DNA
CICH2CH
CH2CH2
Fig. 51.4 Os efeitos de agentes alquilantes bifuncionais no DNA. Observe o entrecruzamento das duas guaninas. A, adenina; C, citosina; G, guanina; T, timina.
Cadeia de DNA
Mostardas nitrogenadas
As mostardas nitrogenadas esto relacionadas com o "gs mos tarda" usado durante a Primeira Guerra Mundial; sua frmula bsica (R-N-t-(2-cloroetil)) est demonstrada na Figura 51.5. No corpo, cada cadeia lateral de 2-cloroetil sofre uma ciclizao intramolecular com a liberao de um Cl". O derivado altamente reativo etileno imnio, ento formado, consegue interagir com o DNA (Figs. 5 1.4 e 5 1.5) e outras molculas. A ciclofosfamida provavelmente o agente alquilante mais usado. inativa at ser metabolizada no fgado pelas oxidases de funo mista do P450 (Fig. 5 1.6 e Cap. 8). Tem efeito pronuncia do nos linfcitos e pode, tambm, ser usada como imunossupressor (Cap. 14). Em geral, administrada por via oral ou por injeo intravenosa, mas pode, tambm, ser administrada por via intramuscular. Os efeitos txicos importantes so nuseas e vmitos, depresso da medula ssea e cistite hemorrgica. Este ltimo efeito (que tambm ocorre com o frmaco relacionado ifosfamida) causado pelo metablito acrolena e pode ser ali viado pelo aumento da ingesta de lquidos e administrao de substncias doadoras de sulfidrila, tais como iV-acetilcistena ou mesna (2-mercaptoetano-sulfonato sdico). Esses agentes inte ragem especificamente com a acrolena, formando um compos to atxico. Consulte tambm os Captulos 8 e 53. A estramustina uma combinao de clormetina (mustina) com um estrgeno. Tem ao tanto citotxica quanto hormonal e costuma ser usada no tratamento do cncer de prstata. Outras mostardas nitrogenadas de uso corrente so a melfalana e a clo-
Fig. 51.5 Um exemplo de alquilaoe entrecruzamento do DNA por uma mostarda nitrogenada. Uma bis(cloroetil)amina (1) sofre ciclizao intramolecular, formando um ction etileno imnio instvel (2) e liberando Cl", sendo que a amina terciria transformada em um composto amnio quaternrio. 0 anel tenso do intermedirio etileno imnio abre-se, formando um ion carbono reativo (no quadro amarelo) (3), que reage imediatamente com N7 da guanina (no crculo verde), gerando 7-alquilguanina (ligao realada em azul), sendo que o N7 converte-se em um amnio nitrogenado quaternrio. Essas reaes podem, ento, repetir-se com o outro -CH2CH2CI, gerando um entrecruzamento.
crebro e das meninges. Entretanto, a maioria das nitrossurias apresenta efeito cumulativo depressor severo sobre a medula
Bussulfano
O bussulfano tem efeito seletivo na medula ssea, deprimindo a formao de granulcitos e plaquetas em baixa dosagem e de hemcias em dosagens mais elevadas. Tem pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfide ouo trato gastrintestinal. E usado na leucemia granulomatosa crnica.
rambucila.
Nitrossourias
Exemplos de nitrossourias so as cloroetilnitrossourias lomustina e carmustina. Como so hidrossolveis e atravessam a barreira hematoenceflica,podem ser usadas contra tumores do
Compostos de platina
A cisplatina um complexo de coordenao plana hidrossolvel contendo umtomo de platina central cercado por dois tomos de cloro e dois grupos amnia. Sua ao anloga dos agentes alquilantes. Quando entra na clula, o Cl" dissocia-se, deixando
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QUIMIOTERAPIA DO CANCER
CH;
HoC
CHc
Fig. 51.6 O metabolismo da ciclofosfamida. Aciclofosfamida inativa at ser metabolizada no fgado, por oxidases de funo mista de P450, em4-hidroxiciclofosfamida, que forma (reversivelmente) aldofosfamida. A aldofosfamida transportada para outros tecidos, onde convertida em mostarda fosforamida, a molcula citotxica verdadeira, e acrolena, que responsvel pelos efeitos adversos. Aparte da molcula de ciclofosfamida que gera os metablitos ativos mostrado no quadro azul. A mesna (2-mercaptoetano sulfonato sdico) interage com a acrolena, formando um composto atxico.
-O
-N \
ch2- ch2 Cl
ch2--ch2 01
Ciclofosfamida (inativa)
Aldedo
Aldofosfamida
Enzimatica
., oxidase hepatica
.....
No-enzimtica
4-cetociclofosfamida (inativa)
Carboxifosfamida
(inativa)
cA
Mesna
Acrolena
(citotxica)
Mostarda fosforamida
(citotxica)
CH2
CH
CHO
0=p
NH2 /CH2CH2CI N
OH
CHsCHgCI
J
um complexo reativo que reage com a gua e, ento, interage com o DNA. Causa entrecruzamento intrafilamentos, provavelmen te entre N7 e 06 das molculas de guanina adjacentes, resultan do na desnaturao local do DNA. A cisplatina revolucionou o tratamento de tumores slidos de testculo e ovrio. Terapeuticamente, administrada por injeo ou infuso intravenosa lenta. gravemente nefrotxica, e pre ciso instituir esquemas rgidos de hidratao e diurese com o seu uso. Apresenta baixa mielotoxicidade, mas causa nuseas e vmitos muito severos. Os antagonistas do receptor 5-HT3 (p. ex., ondansetrona; Caps. 12 e 25) so muito efetivos na preven
o desse efeito e transformaram a quimioterapia com base na cisplatina. Zumbido e perda auditiva podem ocorrer em faixa de alta frequncia, bem como neuropatias perifricas, hiperuricemia e reaes anafilticas. A carboplatina um derivado da cisplatina. Como apresen ta menos nefrotoxicidade, neurotoxicidade, ototoxicidade, nu seas e vmitos do que a cisplatina (embora seja mais mielotxica), , s vezes, administrada ambulatorialmente. A oxaliplatina um outro composto que contm platina com aplicao restrita.
Dacarbazina
A dacarbazina, um pr-frmaco, ativada no fgado, e a subs tncia resultante clivada subsequentemente na clula-alvo para liberar umderivado alquilante. Os efeitos adversos incluem mielotoxicidade, nuseas e vmitos severos. A temozolimida um composto relacionado, com uso restrito (glioma maligno).
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tambm est discutido nos Caps. 22, 45 e 49.) A principal ao dos antagonistas do folato interferir na sntese de timidilato. Em termos estruturais, o folato consiste em trs elementos: um anelde pteridina, cido p-aminobenzico e cido glutmico (Fig. 51.7). Os folatos so captados ativamente pelas clulas, onde so convertidos em poliglutamatos. Para agirem como coenzimas, os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrofolato (FH4). Essa reao em duas etapas catalisada por diidrofolato redatase, que converte o substrato primeiro em diidrofolato (FH2) e depois a FH4 (Fig. 5 1.8). O FH4 opera como um co-fator essencial de transporte de grupos metil necessrios para a trans formao de 2'-desoxiuridilato (DUMP) no 2'-desoxitimidilato (DTMP) vital para a sntese de DNAe purinas. Durante a forma o de DTMP a partir dc DUMP, o FH4 convertido novamente em FH2, permitindo que o ciclo se repita. O metotrexato possui maior afinidade que o FH2 pela diidrofolato redutase e, assim, inibe a enzima (Fig. 5 1 .8), depletando o FH4 intracelular. A liga o de metotrexato a diidrofolato redutase envolve uma ligao adicional ausente quando o FH2 se liga. A reao mais sensvel depleo de FH4 a formao de DTMP. Emgeral, o metotrexato administrado por via oral, mas pode tambm ser administrado via intramuscular, intravenosa ou intratecal. O frmaco apresenta baixa lipossolubilidade e, assim, no atravessa prontamente a barreira hematoenceflica. E, por tanto, captado ativamente nas clulas pelo sistema de transporte do folato e metabolizado em derivados de poliglutamato, que ficam retidos na clula por semanas (ou at mesmo meses em alguns casos) na ausncia do frmaco extracelular. A resistncia ao metotrexato pode desenvolver-se em clulas tumorais por diversos mecanismos (veja adiante, p. 731). Os efeitos adversos incluem depresso da medula ssea e dano ao epitlio do trato gastrintestinal. Pode ocorrer pneumonite. Alm disso, quando esquemas de doses elevadas so usados, pode haver nefrotoxicidade causada pelaprecipitao do frma co ou um metablito nos tbulos renais. Esquemas de doses ele vadas (doses 10 vezes maiores do que as doses-padro), por vezes usados em pacientes com resistncia ao metotrexato, devem ser seguidos por um "resgate" com cido folnico (uma forma de FH4).
fluoruracila. A citarabina (cistosina arabinosdeo) um anlogo do nucleosdeo de ocorrncia natural 2'-desoxicitidina. O frmaco entra na clula-alvo e sofre as mesmas reaes de fosforilao que o nucleosdeo endgeno, produzindo trifosfato de citosina arabinosdeo, que inibe a DNA polimerase (Fig. 51.9). Os prin cipais efeitos adversos envolvem a medula ssea e o trato gastrintestinal, havendo, tambm, nauseas e vmitos. A gencitabina, um anlogo relativamente novo da citarabina, possui poucas aes adversas, basicamente uma sndrome semelhante influenza (gripe) e mielotoxicidade branda. Cos tuma ser administrada em combinao com outros frmacos, como a cisplatina.
Anlogos da purina
Os principais anlogos da purina anticncer incluem fludarabina, pentostatina, cladribina, mercaptopurina e tioguanina. A fludarabina metabolizada ao trifosfato e inibe a sntese de DNA por aes semelhantes s da citarabina. mielossupressora. A pentostatina possui mecanismo de ao diferente. Inibe a adenosina desaminase, a enzima que transforma adenosina em inosina. Tal ao interfere em vias crticas no metabolismo da purina e pode ter efeitos significativos na proliferao celular. A cladribina, a mercaptopurina e a tioguanina so usadas principal mente no tratamento da leucemia.
ANTIBITICOS
CITOTOXICOS
Anlogos de pirimidina
A fluoruracila, um anlogo do uracil, tambm interfere na snte se de DTMP (Fig. 51.8). convertida emum nucleotdeo "falso",
Trata-se de um grupo de frmacos amplamente empregado e que produzem seus efeitos basicamente pela ao direta no DNA. Como regra, no devem ser administrados em conjunto com a radioterapia,j que a carga acumulada de toxicidade muito alta.
---
Anel de pteridina
---
cidopAminobenzico
(PABA)
-----y ,
Resduos de glutamil
COOH
flico e do metotrexato. Ambas as substncias so vistas como poliglutamatos. No tetra-hidrofolato, grupos de um carbono (R, no quadro laranja) so transportados em N5 ou N10 ou ambos (mostrado nas linhas pontilhadas; Figs. 22.2 e 22.3). Os pontos em que o metotrexato difere do cido flico endgeno esto assinalados nos quadros azuis.
-CH;
cido flico
m
HoN
m
CH, N
COOH
NH CH CH2CH2 C
Metotrexato
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QUIMIOTERAPIA DO CNCER
51
As antraeidinas
Metotrexato
]
DHFR
O principal antibitico anticancer do grupo das antraeielinas a doxorrubicina. Outros compostos relacionados incluem idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina e
DHFR
FH4(glu)n
F(giu)
sintetase
DTMP
Fluoruracila
DUMP
metotrexato e da fluoruracila na sntese da timidilase. 0 poliglutamato tetraidrofolato FH4 (glu)n funciona como transportador de uma unidade de um carbono, proporcionando o grupo metil necessrio para a converso de 2'-desoxiuridilato (DUMP) em 2'-desoxitimidilato (DTMP) por timidilato sintetase. Essa transferncia de um carbono resulta na oxidao de FH4 (glu)n em FH2 (glu)n. O fluoruracila convertido em FDUMP, que inibe a timidilato sintetase. DHFR, diidrofolato redutase.
mitoxantrona. A doxorrubicina possui diversas aes citotxicas. Liga-se ao DNA e inibe tanto a sntese de DNA, quanto a de RNA, mas sua principal ao citotxica parece ser mediada por um efeito na topoisomerase II (uma DNA girase; Cap. 45), cuja atividade muito intensa nas clulas em proliferao. Aimportncia da enzi ma est no fato de que, durante a replicao da hlice do DNA, preciso haver rotao reversvel em torno da forquilha de repli cao para evitar que a molcula-filha de DNA fique inextric vel mente emaranhada durante a segregao mittica. O giro em torno do eixo produzidopela topoisomerase II,que corta ambos os filamentos do DNAe, subsequentemente, fecha novamente as rupturas. A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito essencialmente estabilizar o complexo DNA-topoisomerase II depois dos filamentos terem sido cortados, interrompendo, assim, o processo neste ponto. A doxorrubicina administrada por infuso intravenosa. O extravazamento no local da injeo pode causar necrose local. Alm dos efeitos adversos gerais (p. 732), o frmaco pode causar dano cardaco cumulativo relacionado com a dose, levando a disritinias e insuficincia cardaca. Tal ao pode resultar da gerao de radicais livres. Ocorre, tambm, com frequncia, perda pilosa acentuada.
Dactinomieina
A dactinomicina intercala-se no sulco menor do DNA, entre pares adjacentes de guanina-citosina, interferindo no movimen to da RNA polimerase ao longo do gene e, assim, evitando a
Oferta de
desoxirribonucleosdeo trifosfato
S-P-S G
C
III
I
II
I
T
| I
-S-P-S
' Modelo
P S-P S-P-S-
P P
DNA polimerase
J
S-P-S
G
C
S,"
C
Citarabina
-S-P-S-P-S-P-S
Fig. 51.9 O mecanismo de ao da citarabina (citosina arabinosdeo). Para detalhes da ao da DNA polimerase, veja a Figura 45.8. A citarabina um anlogo da citosina.
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transcrio. H,tambm, evidncias de que esse agente tem ao semelhante das antraciclinas na topoisomerase II. O frmaco produz a maioria dos efeitos adversos descritos anteriomente,
exceto a cardiotoxicidade. usada principalmente no tratamen
DA VINCA
to de cnceres peditricos.
Bleomicinas
As bleomicinas so um grupo de antibiticos glicopeptdeos quelantes de metal que degradam o DNApr-formado, causando fragmentao da cadeia e liberao de bases livres. Considera-se que tal ao envolva quelao de ferro ferroso e interao com oxignio, resultando na oxidao do ferro e gerao de radicais superxido e/ou hidroxila. A bleomicina mais efetiva na fase G2 do ciclo celular e da mitose, mas tambm ativa nas clulas em no-diviso (/. <?., clulas na fase G0; Fig. 5.4). Costuma ser usada para tratar cncer de clulas germinativas. Ao contrrio da maioriados frmacos anticancer, a bleomicina causa pouca mielossupresso; seu efeito txico mais grave a fibrose pulmonar, que ocorre em 10% dos pacientes tratados e relatada como evento fatal em 1% dos casos. Podem ocorrer, tambm, reaes alrgicas. Cerca da metade dos pacientes manifesta reaes mucocutneas (as palmas das mos so, quase sempre, afetadas),
e muitos desenvolvem hiperpirexia.
Os alcalides da vinca so derivados de Madagascarperiwinkle. Os principais membros do grupo so vincristina, vimblastina e vindesina. A vinorelbina um alcalide da vincainttico com propriedades semelhantes, usada principalmente no cncer de mama. Os frmacos ligam-se tubulina e inibem sua polimeriza o em microtbulos, evitando a formao do fuso nas clulas em diviso e causando parada na metfase. Eles inibem tambm outras atividades celulares que envolvem os microtbulos, tais como a fagocitose e a quimiotaxia dos leuccitos, bem como o transporte axonal nos neurnios. Os alcalides da vinca so relativamente atxicos. A vincris tina tem atividade mielossupressora muito branda, mas causa parestesias (alteraes sensoriais), dor abdominal e fraqueza muscular com razovel frequncia. A vimblastina menos neurotxica, mas causa leucopenia, enquanto a vindesina apresenta mielotoxicidade e neurotoxicidade moderadas. Todos os mem bros do grupo podem causar alopecia reversvel.
Taxanos
O paclitaxel e o docetaxel so derivados de uma substncia de ocorrncia natural encontrada na casca do teixo. Esses agentes atuam nos microtbulos, estabilizando-os (na verdade, "congelando-os") no estado polimerizado, ocasionando um efeito seme lhante ao dos alcalides da vinca. O paclitaxel administrado por infuso intravenosa e o docetaxel por via oral. Ambos so empre gados no tratamento do cncer de mama, e o paclitaxel, adminis trado com carboplatina, o tratamento de escolha para o cncer de ovrio. Os efeitos adversos, que podem ser graves, incluem supres so da medula ssea e neurotoxicidade cumulativa. Pode-se desenvolver reteno hdrica resistente (sobretudo edema das pernas) com o docetaxel. Pode ocorrer hipersensibilidade a ambos os compostos, e trata-se de um evento que requer pr-tratamento com corticostrides e anti-histamnicos.
Mitomicina
Aps a ativao enzimtica, a mitomicina age como agente alquilante bifuncional, ligando-se preferencialmente em 06 do ncleo da guanina. Faz ligaes cruzadas no DNA e pode, tam bm, degradar o DNA por meio da gerao de radicais livres. Causa mielossupresso tardia marcante e tambm pode causar dano renal e fibrose do tecido pulmonar.
Procarbazines
A procarbazina inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na mitose na interfase. Seus efeitos podem ser mediados pelaprodu o de metablitos ativos. E administradapor via oral, e o seu uso principal na doena de Hodgkin. Causa aes semelhantes ao dissulfiram com lcool (Cap. 52), exacerba os efeitos dos depres sores do sistema nervoso central e, como se trata de inibidor fraco da monoaminaoxidase, podeproduzir hipertenso se administra da com certos agentes simpatomimticos (Cap. 39). Causa efei tos adversos usuais (p. 722) e, portanto, pode ser leucemognica, carcinognica e teratognica. Reaes cutneas alrgicas podem demandar a suspenso do tratamento.
Hidroxicarbamida
A hidroxicarbamida (hidroxiuria) um anlogo de uria que inibe aribonucleotdeo redutase, interferindo, assim, com a con verso de ribonucleotdeos em desoxirribonucleotdeos. utili zada principalmente no tratamento da leucemia, mas tem o espectro usual de efeitos adversos (p. 722), e a depresso da medula ssea significativa.
DERIVADOS DE PLANTAS
Vrias substncias de ocorrncia natural exercem efeitos citotxicos potentes e, por isso, conquistaram espao no arsenal de fr macos anticncer.
alquilante.
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QUIMIOTERAPIA DO CNCER
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Etoposdeo
O etoposdeo um derivado da raiz da mandrgora. Seu modo de ao ainda no est entendido claramente, mas pode dar-se pela inibio da funo mitocondriale transporte de nucleosdeo, bem como na topoisomerase II, semelhante ao visto com a doxorrubicina (veja anteriormente). Os efeitos adversos incluem nuseas e vmitos, mielossupresso e alopecia.
andrgeno-dependentes. O ltimo agente causa poucos efeitos colaterais. Esses tumores tambm so tratados com anlogos do hormnio liberador de gonadotrofma (veja adiante). Os estrgenos podem ser usados para recrutar clulas de cn cer de mamaem repouso (i. <?., clulas no compartimento B; veja anteriormente) no grupamento de clulas em proliferao (/'. <?., no compartimento A), facilitando, assim, a morte das clulas por
outros agentes citotxicos.
Campotecinas
As campotecinas irinotecano e topotecano, isoladas do tronco da rvore Campotheca asuminata, ligam-se a e inibem a topoiso merase I, cujos nveis elevados esto presentes durante todo o ciclo celular. Diarria e depresso reversvel da medula ssea so eventos possveis, mas, em geral, esses alcalides causammenos efeitos adversos do que a maioria dos outros agentes anticncer.
Progestgenos
Progestgenos, como megestrol, norgesterona e medroxiprogesterona tm sido teis em neoplasias endometriais e tumores
HORMNIOS
Tumores derivados de tecidos sensveis a hormnios podem ser hormnio-dependentes, efeito relacionado com a presena de receptores de esterides nas clulas malignas. Seu crescimento pode ser inibido por hormnios com aes opostas, por antago nistas de hormnios ou agentes que inibem a sntese de horm nios endgenos. Hormnios ou seus anlogos, que possuem aes inibidoras em tecidos especficos, podem ser usados no tra tamento de tumores desses tecidos. Esses procedimentos, por si s, raramente causam a cura, mas de fato aliviam os sintomas do cncer e, assim, tm papelimportante no manejo clnico de tumo res dependentes de hormnios sexuais.
Glicocorticides
Glicocorticides, como a prednisolona e a dexametasona, tm efeitos inibidores pronunciados na proliferao de linfcitos (Caps. 14 e 28) e so usados no tratamento de leucemias e linfomas. Sua capacidade de diminuir a presso intracraniana e de ali viar alguns dos efeitos colaterais dos frmacos anticncer perfa zem a utilidade desses agentes como terapia de apoio quando se trata outros cnceres, bem como no cuidado paliativo.
ANTAGONISTAS HORMONAIS
Alm dos prprios hormnios, os antagonistas hormonais tam bm podem ser efetivos no tratamento de diversos tipos de tumo res sensveis a hormnios.
Estrgenos
Dietilestilbestrol e etinilestradiol so dois estrgenos usados clinicamente no tratamento paliativo de tumores de prstata
ntiestrogenos
Um antiestrgeno, o tamoxifeno, notadamente efetivo em alguns casos de cncer de mama hormnio-dependente e pode exercer um papel na preveno desses cnceres. No tecido mamrio, o tamoxifeno compete com estrgenos endgenos por recep tores de estrgeno e, portanto, inibe a transcrio de genes estrgeno-responsivos. H relatos tambm de efeitos cardioprotetores do tamoxifeno, em parte devido sua capacidade de proteger as lipoprotenas de baixa densidade contra o dano oxidativo. Os efeitos adversos so semelhantes aos sentidos por mulhe res depois da menopausa. Eventos potencialmente mais graves incluem eventos hiperplsicos no endomtrio, que podem evo luir para alteraes malignas e risco de tromboembolia. Outros antagonistas do receptor de estrgenos incluem o toremifeno e o fulvestranto. Inibidores da aromatase como anastrozol, letrozol e exemestano, que suprimem a sntese de estrgeno dos andrgenos, tambm so efetivos no tratamento do cncer de mama. A aminoglutetimida, que bloqueia a gerao de todos os esterides, tem sido amplamente substituda por ini
A vincristina inibe a mitose na metfase ao ligar-se tubulina. relativamente atxica, mas pode causar efeitos
neuromusculares adversos. A etoposdeo inibe a sntese de DNA por ao na topoisomerase II e tambm inibe a funo mitocondrial. Os efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e alopecia. O paclitaxelestabiliza os microtbulos, inibindo a mitose; relativamente txico, e podem ocorrer reaes de hipersensibilidade. 0 irinotecano inibe a topoisomerase I; tem relativamente poucos efeitos txicos.
bidores da aromatase.
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Antiandrgenos
Os antagonistas de andrgeno, flutamida, ciproterona e bicalutamida, podem ser usados como monoterapia ou em combina o com outros agentes para tratar tumores da prstata. Podem ser administrados, tambm, para controlar o "surto" que visto quando se trata pacientes com anlogos de gonarrelina (veja
anteriormente).
Anticorpos monoclonais
Anticorpos monoclonais so imunoglobulinas de um tipo mole cular2 produzidas por clulas de hibridoma em cultura, que rea gem com protenas-alvo definidas manifestas nas clulas do cn cer. Algumas so humanizadas, no sentido de que so hbridas ou quimeras dos anticorpos humanos com uma determinao murina ou primata (e, portanto, so menos passveis dc serem imunognicas por si mesmas; Cap. 55 para mais detalhes). Em alguns casos, a ligao do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismos imunes do hospedeiro e a clula cancerosa destruda por lise mediada pelo complemento (p. 204) ou por clulas destruidoras (p. 210). Outros anticorpos monoclonais fixam-se aos e inativam os receptores do fator de crescimento, inibindo, assim, a trilha de sobrevida e promovendo apoptose (Fig. 5.5). Dois anticorpos monoclonais so usados clinicamente hoje: o rituximabe e o trastuzumabe.
ISTOPOS RADIOATIVOS
Istopos radioativos desempenham um papel importante na tera pia de determinados tumores; por exemplo, o iodo radioativo (l3lI) usado para tratar tumores da tiride (discutidos no Cap. 29).
Rituximabe
O rituximabe um anticorpo monoclonal licenciado (em combi nao com outros agentes quimioterpicos) para o tratamento de certos tipos de linfoma. O agente lisa os linfcitos B ao ligar-se protena CD20 formadora do canal de clcio e ativando o com plemento. Alm disso, sensibiliza clulas resistentes (veja adian te) a outros frmacos quimioterpicos. O agente efetivo em 40%-50% dos casos quando combinado com a quimioterapiapadro. O frmaco administrado por infuso e sua meia-vida plas mtica de cerca de 3 dias quando administrada pela primeira vez, aumentando com cada administrao para cerca de 8 dias em torno da quarta administrao. Os efeitos adversos incluem hipotenso, calafrios e febre durante as infuses iniciais e, subsequentemente, reaes de hipersensibilidade. Pode ocorrer reao de liberao de citocina que pode ser fatal. O frmaco pode exacerbar transtornos cardio vasculares. O alentuzumabe um outro anticorpo monoclonal que lisa linfcitos B e usado no tratamento da leucemia linfoctica cr nicaresistente. Pode causar, tambm, reao de liberao de citocinas semelhante do rituximabe.
OUTROS AGENTES
Crisantaspase
Crisantaspase uma formulao da enzima asparaginase, administrada por via intramuscular ou intravenosa. Ela decom pe a asparagina em cido aspitico e amnia, e ativa em clu las tumorais, tais como as da leucemia linfoblstica, que perde ram a capacidade de sintetizar asparagina e, portanto, precisam de uma fonte exgena. Como a maioria das clulas corporais nor mais capaz de sintetizar asparagina, o frmaco tem ao razoa velmente seletiva e muito pouco efeito supressor na medula ssea, na mucosa gastrintestinal ou nos folculos pilosos. Pode causar nuseas e vmitos, depresso do sistema nervoso central, reaes anafilticas c dano heptico.
Ansacrina
A ansacrina tem um mecanismo de ao semelhante ao da doxorrubicina (p. 727). H relatos de depresso da medula ssea e toxicidade com o agente.
Trastuzumabe
O trastuzumabe (Herceptin) um anticorpo monoclonal murino humanizado, que se liga a uma protena denominada HER2 (o receptor 2 do fator de crescimento epidrmico humano), um membro da famlia mais ampla dos receptores com atividadeinte gral de tirosina quinase (Fig.5 1 .1). H algumas evidncias de que. alm de induzir as respostas imunes do hospedeiro, o trastuzuma be induz os inbidores p21e p27 do ciclo celular (Fig. 5.2). As clu las tumorais em cerca de 25% dos pacientes com cncer de mama superexpressam esse receptor e o cncer prolifera-secom rapidez. Resultados preliminares mostram que o trastuzumabe, adminis trado com a quimioterapia-padro, resulta em taxa de sobrevida em I ano de 79% em pacientes novos no tratamento com essa forma agressiva de cncer de mama. O frmaco , em geral, admi nistrado com um taxano, como o docetaxel. Os efeitos adversos so semelhantes aos do rituximabe.
Os hormnios ou seus antagonistas so utilizados em tumores sensveis a hormnios: - glicocorticides para leucemias e linfomas - tamoxifeno para tumores de mama - anligos do hormnio de liberao das gonadotrofinas para tumores de prstadta e de mama para cncer de prstata antiandrgenos - inibidores da sntese de hormnios sexuais para o cncer de mama ps menopusico Os istopos radiativos podem ser dirigidos contra tecidos especficos, como, por exemplo, o 1311 para tumores da tireide
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QUIMIOTERAPIA DO CANCER
Mesilato de imatinibe
Aclamado como uma descoberta conceituai na quimioterapia direcionada, o mesilato de imatinibe um inibidor de pequenas molculas das quinases da via de sinalizao. No s inibe o fator de crescimento plaquetrio (um receptor tirosina quinase; Fig. 51.1), como tambm uma quinase citoplasmtica (Bcr/Abl qui nase, Fig. 51.1), considerada como um fator singular na patognese da leucemia mielide crnica. O agente est licenciado para o tratamento deste tipo tumor que tenha se provado resistente a outras estratgias teraputicas, bem como para o tratamento de alguns tumores gastrintestinais no suscetveis cirurgia. O frmaco administrado por via oral. A absoro quase completa, mas a ligao s protenas plasmticas elevada (95%). A meia-vida longa, cerca de 18 horas, e o principal stio de meta bolismo o fgado, onde cerca de 75% do frmaco convertido em um metablito que tambm biologicamente ativo. A maioria (8 1/c) dos frmacos metabolizados eliminada nas fezes. Os efeitos adversos incluem sintomas gastrintestinais (dor, diarria, nuseas), fadiga, cefaliae, s vezes, erupes cutneas.
RESISTENCIA A FARMACOS
ANTICNCER
Diz-se que a resistncia que as clulas neoplsicas manifestam aos frmacos citotxicos primria (presente quando o frmaco dado pela primeira vez) ou adquirida (desenvolve-se durante o tratamento com o frmaco). A resistncia adquirida pode resultar da adaptao das clulas tuinorais ou da mutao, com a emer gncia de clulas menos suscetveis ou resistentes ao frmaco e, consequentemente, tm uma vantagem seletiva sobre as clulas sensveis. A seguir, temos exemplos de diversos mecanismos de resistncia.
Ativao insuficiente do frmaco (p. ex., mercaptopurina, fluoruracila e citarabina). Alguns frmacos necessitam da ativao metablica para manifestar sua atividade antitumoral. Se isto no acontecer, os agentes podem no ser capazes de blo quear as vias metablicas necessrias para exercer seus efeitos. Por exemplo, a fluoruracila pode no se converter em FDUMP, a citarabina pode no sofrer fosforilao e a mercaptopurina pode no se converter emum nucleotdeo fraudulento. Aumento na inativao (p. ex., citarabina e mercaptopurina). Maior concentrao da enzima-alvo (metotrexato). Menor demanda por substrato (crisantaspase). Maior utilizao de vias metablicas alternativas (antimeta
bolites).
Reparo rpido de leses induzidas pelo frmaco (agentes alquilantes). Atividade alterada do alvo, como por exemplo, topoisomera se IImodificada (doxorrubicina). Mutaes em diversos genes, causando o surgimento de molculas-alvo resistentes. Por exemplo, o gene p53 e a superexpresso da famlia do gene Bel-2 (vrios frmacos citotxicos).
Queda na acumulao dosfrmacos citotxicos nas clulas como resultado da maior expresso de protenas de transporte do frmaco dependentes de energia da superfcie celular. Essas protenas so responsveis pela multirresistncia a diversos frmacos anticancer estruturalmente diferentes (p. ex., doxorrubicina, vimblastina e dactinomicina; Gottesman et al., 2002). Ummembro importante deste grupo a glicoprotena-P (PGP/MDR1). Considera-se que o papel fisiolgico da glicoprotena P seja proteger as clulas contra toxinas ambientais. Ela funciona como um "aspirador de p" hidrofbico, coletando substncias qumicas estranhas, como os fr macos, que entram na membrana celular e expelindo-as. Agentes no-citotxicos que revertem a multirresistncia aos frmacos esto sendo investigados como adjuvantes em potencial ao tratamento. Queda na quantidade defrmaco captada pela clula (p. ex., no caso do metotrexato).
ESQUEMAS DE TRATAMENTO
O tratamento envolvendo combinaes de vrios agentes anticncer aumenta a citotoxicidade contra as clulas cancerosas sem necessariamente aumentar a toxicidade geral. Por exemplo, o metotrexato, com toxicidade principalmente mielossupressora, pode ser usado em um esquema combinado com a vincristina, que tem um perfil principal de neurotoxicidade. Os poucos fr macos que apresentam baixa mielotoxicidade, como a cisplatina e a bleomicina, so bons candidatos para esquemas combinados. O tratamento envolvendo combinaes de frmacos tambm diminui a possibilidade de desenvolvimento de resistncia a agentes individuais. E comum os frmacos serem administrados em doses mais elevadas, de modo intermitente, em vrias sries de tratamento, com intervalos de 2-3 semanas entre elas, em vez de serem administrados em pequenas doses de maneira contnua,
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permitindo que a medula ssea se regenere durante os intervalos. Alm disso,j se demonstrou que amesma dose total de um agen te mais efetiva quando administrada em uma ou duas doses ele vadas do que em mltiplas doses reduzidas.
NA QUIMIOTERAPIA DO CNCER
Como o leitor j ter percebido at agora, nosso enfoque atual quimioterapia do cncer abrange uma mistura ecltica de frma cos e tcnicas, todas traadas visando a clulas cancerosas seletivamente. J foi obtido um progresso teraputico real, muito embora o "cncer", como doena (na verdade muitas doenas diferentes com desfecho semelhante), ainda no tenha sido der rotado e continue a representar um enorme desafio s futuras geraes de pesquisadores. Nessa rea teraputica, provavel mente mais do que em qualquer outra, o debate a respeito do risco/benefcio do tratamento e da qualidade de vida do paciente assumiram um papel central e continuam a ser importante rea de interesse. Muitos cnceres avanados (como o cncer de pulmo com metstase) continuam a ser essencialmente incurveis, e existe a percepo comum de que a quimioterapia, comseus efei tos adversos pesarosos e pequenos ganhos em termos de longevi dade, basicamente suprflua nesses casos. Contudo, nem sem pre o caso: a quimioterapia, embora muitas vezes desagradvel para o paciente, pode ser uma alternativa superior ao cuidado paliativo convencional. No caso do cncer de mama, at mesmo ganhos extremamente modestos na expectativa de vida so sufi cientes para persuadir as mulheres a enfrentar a quimioterapia (alm da remoo cirrgica), embora tal escolha tambm seja influenciada por outros fatores domsticos, tais como filhos e dependentes. Essas questes difceis tm sido exploradas em diversas publicaes, incluindo Duric & Stockier (2001) e Klastersky & Paesmans (2001). A pesquisa por formas de terapia menos txicas , certamen te, o mote central das iniciativas anticncer, e h uma srie des concertante de novos frmacos (ou muitas vezes modificados) ou novos esquemas combinados em ensaio clnico ou nos estgios preliminares de desenvolvimento (p. ex., Kurta et ai, 2003, e Socinski, 2004). A seguir, teremos uma seleo de novos e dife rentes enfoques ao tratamento do cncer que podem dar frutos ao longo da prxima dcada.
A MESE E A MIELOSSUPRESSO
MESE
Nuseas e vmitos induzidos por muitos agentes quimioterpicos para o cncer constituem um empecilho intrnseco compla cncia do paciente com o tratamento (veja tambm Cap. 25, p. 391). Trata-se de um problema em particular com a cisplatina, mas tambm complica a terapia com muitos outros agentes, tais como os agentes alquilantes. Antagonistas do receptor 5-HT3 como a ondansetrona ou a granisetona (Caps. 12 e 25) so efetivos em vmitos induzidos por agentes citotxicos e revoluciona ram a quimioterapia com cisplatina. Dentre os outros agentes antiemticos disponveis (p. 391), a metoclopramida, adminis trada por via intravenosa em doses elevadas, provou ser til e, em geral, combinada com dexametasona (Cap. 28) ou lorazepam (Cap. 37), agentes que promovem ainda mais alvio dos efeitos adversos da quimioterapia. Como a metoclopramida causa comumente efeitos colaterais extrapiramidais em crianas e adultosjovens, pode-se utilizar a difenidramina (Cap. 14) como alternativa.
MIELOSSUPRESSO
A mielossupresso limita o uso de muitos agentes anticncer. Esquemas concebidos para superar o problema incluem a remo o de parte da medula ssea do prprio paciente antes do trata
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QUIMIOTERAPIA DO CNCER
so (p. ex., p53 ou DNA antisenso do fator de crescimento) para o tecido-alvo, mas j foram feitos ensaios clnicos, alguns dos quais mostraram sucesso discreto (p. ex., Wolf & Jenkins, 2002, sobre ensaios envolvendo cncer de ovrio).
Inibidores da ciclooxigenase
H fortes evidncias epidemiolgicas de que o uso crnico de ini bidores da ciclooxigenase (COX) (Cap. 14) protege contra o cn cer do trato gastrintestinal e, possivelmente, em outros locais tambm. A isoforma COX-2 superexpressa em cerca de 85% dos cnceres, e prostanides originados dessa fonte podem ativar vias de sinalizao que permitem que as clulas escapem da morte apopttica. O inibidor de COX-2 celecoxibe reduz a inci dncia de cncer mamrio e gastrintestinal em modelos animais e causa regresso de tumores existentes, e est em estudos em seres humanos como um inibidor de um tipo familiar de tumor de clon. Em termos gerais, a COX-2 considerada um alvo poten cialmente importante do desenvolvimento de frmacos antican cer. A literatura recente estarrecedora e inclui algumas discus ses a respeito do seu mecanismo preciso de ao; Marnett & DuBois (2002), Karamouzis & Papavassiliou (2004) e Amir & Agarwal (2004) para comentrios recentes.
radiao9
(p. ex., toxinas ligadas a anticorpos ou agentes
radioativos)6.
Inativar componentes da via de sinalizao do oncogene:
Oligonudeotdeos antisenso
Oligonucleotdeos antisenso so sequncias sintticas de DNA de filamento simples complementares a regies de codificao especficas do RNAm, que conseguem inibir a expresso do gene. Umfrmaco antisenso, o augmeroseno, infra-regula o fator antiapopttico Bcl-2. Em um ensaio clnico preliminar, o agente sensibilizou o melanoma maligno a frmacos anticncer-padro. Esses "agentes" precisam ser administrados por vrus ou outros "vetores" (veja adiante).
ex., receptor tirosina quinase)3 inibidores de protenas adaptadoras (p. ex., Ras), quinases citoplasmticas, quinases dependentes de ciclina etc.c oligonucleotdeos antisenso6 inibidores de fatores antiapoptticos ou estimuladores de fatores pr-apoptticosc. Restaurar a funo dos genes de supresso tumoral: terapia gentica6. Empregar inibidores da proliferao especficos dos tecidos: estrgenos, antiestrgenos, andrgenos, antiandrgenos, glicorticides, anlogos do hormnio de liberao da gonadotrofina. Inibir o crescimento, a invaso e a metstase do tumor inibidores da angiognese6 inibidores da matriz metaloproteinase0. Melhorar a resposta imune do hospedeiro: terapias com base em citocinas6 enfoques com base em terapia gentica6 enfoques com base nas clulas (p. ex., clulas T
antitumoraisf.
Reverter a resistncia aos frmacos: inibidores do transporte de multirresistncia aos
Terapia gentica
Este aspecto teraputico comentado em linhas gerais no Captulo 55. Em termos conceituais, oferece enormes vantagens com relao aos enfoques convencionais em termos de toxicida de seletiva s clulas cancerosas. H uma srie de problemas tc nicos para resolver com o aporte do gene ou da frmula antisen
frmacos6.
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Weinberg R A 1996 How cancer arises. Sei Am Sept: 42-48 (Viso geral simples e clara, que detalha os principais oncogenes, os genes supressores de tumor e o ciclo celular;
diagramas excelentes) Yarden Y, Sliwkowski M X 2001 Untangling the ErbB signalling network. Nat Mol Cell Biol 2: 127-137 (Descreve os receptores do fator de crescimento epidrmico ErbBs, seus ligantes e vias de sinalizao, seu envolvimento no cncer e seu potencial como alvos para frmacos anticancergenos) Zrnig M, Hueber A-O et al. 2001 Apoptosis regulators and their role in tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 1551: F1-F37 (Reviso extensa que descreve os genes e os mecanismos envolvidos na apoptose e resume as evidncias
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Teraputica antineoplsica Gottesman M M, Fojo T. Bates S E 2002 Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nat Rev Cancer 2: 48-56 (Delineia os mecanismos celulares da resistncia; descreve os transportadores dependentes de ATP, enfatizando aqueles envolvidos no cncer humano; cogita sobre as estratgias para a reverso da resistncia) Houghton A N, Scheinberg D 2000 Monoclonal antibody therapies a 'constant' threat to cancer. Nat Med 6: 373-374 (Artigo claro; diagrama muito til) Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. 2004 Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: 2335-2342 (Relata os resultados de um ensaio clnico encorajador que utiliza uma terapia baseada na combinao de frmacos) Krause D S, Van Etten R 2005 Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 353: 172-187 (Excelente reviso, de fcil compreenso, sobre as tirosinas quinases como alvos; diagramas e tabelas bons Kurtz J-E, Emmanuel A, Natarajan-Ame S et al. 2003 Oral chemotherapy in colorectal cancer treatment: review of the literature. Eur J Int Med 14: 18-25 (Discute as novas condutas no cncer colorretal; tabelas boas que resumem os recentes avanos e ensaios clnicos) Norman K L, Farassati F. Lee P W K 2001 Oncolytic viruses and cancer therapy. Cytokine Growth Factor Rev 12: 271-282 (Descreve os mecanismos de ao e a eficcia de trs vrus oncolticos em um ensaio clnico) Overall C M, Lpez-Otin C 2002 Strategies for MMO inhibition in cancer: innovations for the post-trial era. Nat Rev Cancer 2: 6577-7672 (Reviso das metaloproteinases da matriz e seu papel na metstase tumoral; tambm discute vrias abordagens que poderiam ser utilizadas para transformar essas enzimas em alvos e produzir, dessa forma, novos frmacos anticancergenos) Reed J C 2002 Apoptosis-based therapies. Nat Rev Drug Discov 1: 111-121 (Abordagem excelente, tabelas teis, diagramas bons) Rosenberg S A 2001 Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature 411: 380-384 (Abordagem louvvel da situao atua!) Savage D G Antman K H 2002 Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. N Engl J Med 346: 683-693 (Reviso com uma abordagem detalhada desse frmaco relativamente novo para o tratamento da leucemia mielide crnica; diagramas muito bons) Senderowicz A M, Sausville EA 2000 Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J Natl Cancer Inst 92: 376387 (Descreve o controle do ciclo celular e os alvos para uma inter\>eno e discute a farmacologia pr-clnica de vrios agentes do ensaio clnico) Socinski MA 2004 Cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a review of standard treatment paradigms. Clin Cancer Res 10:4210s-4214s (Uma discusso sobre o papel dos regimes baseados na combinao de frmacos no tratamento dessa forma de cncer)
White C A, Weaver R L, Grillo-Lpez 2001 Antibody targeted immunotherapy for treatment of malignancy. Annu Rev Med 52: 125-145 (Reviso clara e abrangente; inclui tabelas de anticorpos monoclonais e anticorpos monoclonais radiomarcados de um ensaio
clnico)
Workman P, Kaye S B (eds) 2002 Cancer therapeutics. A Trends Guide with eleven reviews on various new potential approaches to the development of anticancer drugs. Trends Mol Med Suppl 8: S1-S73 ( Uma srie de revises sucintas que trata das principais abordagens para o desenvolvimento de novos
frmacos anticancergenos)
Novas diretrizes e miscelnia Adjei A A 2001 Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. J Natl Cancer Inst 93: 10621074 (Fornece detalhes do processamento, da ativao, das mutaes, dos alvos Citoplasmticos e do papelfisiolgico do gene Ras e descreve as implicaes teraputicas) Amir M, Agarwal H K 2004 Role of COX-2 selective inhibitors for prevention and treatment of cancer. Pharmazie 60: 563-570 (Reviso do papel dos inibidores da COX no tratamento do cncer; discute os vrios mecanismos por meio dos quais esses inibidores poderiam agir) Anderson W F 2000 Gene therapy scores against cancer. Nat Med 6: 862-863 (Artigo sucinto e
direto) Armstrong A C, Eaton D, Ewing J C 2001 Cellular immunotherapy for cancer. Br Med J 323: 1289-1293 (Breve discusso do fundamento lgico e da possvel explorao futura das vacinas contra clulas tumorals e clulas dendrticas e da terapia com clulas T) Carter P 2001 Improving the efficacy of antibodybased cancer therapies. Nat Rev Cancer 1: 118128 (Reviso que cogita o possvel uso futuro de anticorpos monoclonais no tratamento do cncer; lista anticorpos de ensaios clnicos avanados) Dempke W. Rie C et al. 2001 CycIooxygenase-2: a novel target for cancer chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 127: 41 1-417 (Discute o papel da COX-2 na apoptose, angiognese e invasividade) Duric V, Stockier M 2001 Patients' preferences for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Lancet Oncol 2: 691-697 (O ttulo autoexplicativo; relaciona os pacientes com suas qualidades de vida) English J M, Cobb M H 2002 Pharmacological inhibitors of MAPK pathways. Trends Pharmacol Sci 23: 40-45 (Lista as protenas quinases ativadas por mitgenos e discute os pequenos inibidores de molculas emfase de pesquisa) Favoni R E, de Cupis A 2000 The role of polypeptide growth factors in human carcinomas: new targets for a novel pharmacological approach. Pharmacol Rev 52: 179-206 (Reviso completa que descreve 14 famlias de fatores de crescimento, suas vias de sinalizao e seu possvel papel no cncer; tambm trata da ao de frmacos sobre as vias de sinalizao) Gottesman M M, Pastan I1993 Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annu Rev Biochem 62: 385-427 Gupta R A. Dubois R N 2001 Colorectal cancer prevention and treatment by inhibition of cyclooxygenase-2. Nat Rev Cancer 1 : 11-21
QUIMIOTERAPIA DO CANCER
(Rev as evidncias, obtidas de estudos com humanos, animais e culturas de clulas, de que a COX-2 pode estar implicada no desenvolvimento do cncer colorretal e discute a inibio da COX-2 como uma estratgia vivel para a preveno e/ou o tratamento do cncer) Karamouzis M V. Papavassiliou A G 2004 COX-2 inhibition in cancer therapeutics: a field of controversy or a magic bullet? Expert Opin Investig Drugs 13: 359-372 (Boa reviso da esfera de ao dos inibidores da COX no tratamento do cncer) Klastersky J, Paesmans M 2001 Response to chemotherapy, quality of life benefits and survival in advanced non-small lung cancer: review of literature results. Lung Cancer 34: S95-S101 ( Um outro artigo que aborda questes sobre a qualidade de vida que cercam a quimioterapia) Marnett L J, DuBois R N 2002 COX-2: a target for colon cancer prevention. Annu Rev Pharmacol Toxicol 42: 55-80 (O cncer de colo foi um dos primeiros tumores a serem investigados no contexto da terapia arti-COX; essa abordagem revista aqui por dois dos pesquisadores
responsveis por boa parte do trabalho original) Rosen L 2000 Antiangiogenic strategies and agents in clinical trial. Oncologist 5: 20-27 (Abordagem sucinta; quadros de resumo teis) Sikic B I1999 New approaches in cancer treatment. Ann Oncol 10: S149-S153 (Abordagem resumida dos anticorpos monoclonais, inibidores angiognicos e agentes para tratamento de suporte; tabelas muito teis) Smith I E 2002 New drugs for breast cancer. Lancet
Zwick E, Baaange J, Ullrich A 2002 Receptor tyrosine kinases as targets for anticancer drugs. Trends Mol Med 8: 17-23 (Reviso dos receptores tirosinas quinases, RTKs, que reala seu papel crucial como principais mediadores dos sinais extracelulares*para a proliferao celular. Tambm discute estratgias para transformar os RTKs em alvos da terapia anticncer. Listafrmacos anticncer baseados nos RTKs que foram empregados em ensaios
clnicos)
Web sites teis http://www.cancer.org/ (Site norte-americano equivalente ao site ingls apresentado a seguir. As melhores sees para voc so aquelas contidas nos links Health Information Seekers e Professionals) http://www.cancerresearchuk.org (Web site do Cancer Research UK, a maior instituio beneficente do Reino Unido que se dedica aos pacientes com cncer. Contm dados valiosos sobre a epidemiologia e o tratamento do cncer, inclusive links para ensaios clnicos. Uma excelente fonte de informaes)
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