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ARCHIVOS DE LOS CASOS del HOSPITAL GENERAL DE MASSACHUSETTS

Fundado por Richard C. Cabot Nancy Lee Harris, M.D., Editor Eric S. Rosenberg, M.D., Editor Asociado Jo-Anne O. Shepard, M.D., Editor Asociado Alice M. Cort, M.D., Editof Asociado Sally H. Ebeling, Assistant Editor Christine C. Peters, Editor Asociado

Caso 19-2010: Hombre de 35 aos con Adenocarcinoma del Ciego

David P. Ryan, M.D., Jeffrey A. Engelman, M.D., Ph.D., Cristina R. Ferrone, M.D.,

Dushyant V. Sahani, M.D., and Mikhail Lisovsky, M.D.

PRESENTATION OF CASE
Un hombre de 35 aos de edad fue atendido en la consulta externa del centro oncolgico de este hospital debido a un adenocarcinoma de ciego. El paciente se encontraba bien hasta aproximadamente tres semanas antes de esta evaluacin, cuando defec heces de color rojo brillante por varios das e inici con el desarrollo de molestias en el lado izquierdo del abdomen, las cuales fueron ms notorias despus de comer. Dieciocho das antes de esta evaluacin el paciente consult con su mdico de cabecera. Una tomografa computarizada (TC) del abdomen obtenida en otro hospital ese da, mostr engrosamiento en la pared del ciego y del apndice as como pequeos ndulos en el omento mayor. Al da siguiente, una serie radiogrfica gastrointestinal superior revel una gran masa lobular cerca de la vlvula leocecal, la cual se extiende en el ciego, y una masa extrnseca que rodea el leon terminal. Tres das despus un examen colonoscpico revel una vlvula leocecal edematizada y eritematosa con una lcera hemorrgica friable. El examen anatomopatolgico de una biopsia de la lcera revel un adenocarcinoma invasivo que vari desde bien diferenciado a moderadamente diferenciado. Una semana antes de la revisin actual, una TC combinada con una tomografa por emisin de positrones (PET), obtenida despus de la inyeccin de 20.3 milicurios (mCi) de 18 F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG), revel un foco de intensa captacin del trazador en la regin cecal, mltiples ndulos pequeos tisulares blandos en el interior del epipln los cuales no mostraron avidez por 18FFDG, un volumen pequeo de ascitis en la pelvis, y varios ndulos pulmonares pequeos ( 9mm de dimetro) los cuales mostraron un bajo nivel de captacin del trazador. El paciente fue referido al centro oncolgico de este hospital . Los hbitos de evacuacin del paciente se mantuvieron sin alteraciones, y no haba tenido ningn episodio hemorrgico desde el descrito anteriormente. l tuvo hiperlipidemia, se someti a una herniorrafia bilateral cuando era nio, tambin recibi un injerto periodontal y se someti, en el pasado, a una extraccin de los terceros molares. Ha perdido aproximadamente 4.5 kg de peso durante el mes anterior, lo cual atribuy a un incremento de la actividad fsica y cambios en su dieta, y en general se senta bien. Su nica medicacin fue atorvastatina y no tiene conocimiento de padecer alergias. Est casado y tiene hijos, labora en una oficina.
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De la Divisin de Hematologa y Oncologa (C.P.R., J.A.E.) y los Departamento de Ciruga (C.R.F.), Radiologa (D.V.S.), y Patologa (M.L.), Hospital General de Massachusett y el Departamento de Medicina (D.P.R., J.A.E.), Ciruga (C.R.F.), Radiologa (D.V.S.), y Patologa (M.L.), Escuela de Medicina de Harvard ambas en Boston; y el Departmento de Patologa, Centro Mdico de DartmouthHitchcock, Lebanon, NH, y Escuela de Medicina de Dartmouth , Hanover, NH (M.L.).

N Engl J Med 2010;362:2411-9.

Copyright 2010 Massachusetts Medical Society.

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Se ejercita regularmente, bebe alcohol socialmente, no fuma ni consumo drogas ilcitas. Su padre padeci hiperlipidemia, su madre fue una persona saludable, uno de sus hermanos muri en un accidente, su otro hermano es una persona saludable, una de sus abuelas muri a causa de un infarto al miocardio, uno de sus abuelos se someti a una ciruga de bypass arterial coronario a los 50 aos de edad. No hubo antecedentes familiares de plipos colnicos o cncer. Al examen fsico el paciente pareca encontrarse bien y sus signos vitales fueron normales. Su estatura fue de 188cm, su peso fue 88.9kg y su ndice de masa corporal (IMC, el peso en kilogramos divido por el cuadrado de la estatura en metros) fue 25.2. A la palpacin el abdomen era blando, sin dolor, sin distencin, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatas o masas palpables. El resto del examen fsico fue normal. El nivel srico del antgeno carcinoembrionario fue de 10.2 ng/ml (valor de referencia 0.0 2.5 ng/ml). Otros resultados de exmenes de laboratorio fueron normales, incluyendo hematocrito, mediciones de hemoglobina, leucocitos, electrolitos, glucosa, protenas totales, globulina, albmina y calcio; y pruebas de coagulacin, funcin heptica y renal. El examen anatomopatolgico de la biopsia en este hospital revel un adenocarcinoma invasivo moderadamente diferenciado; la inmunotincin para MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 revel tincin nuclear intacta en las clulas tumorales. Se tom la decisin del manejo del caso.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Dr. David P. Ryan: Podemos revisar las imgenes radiolgicas? Dr. Dushyant V. Sahani: PET-TC de Cuerpo completo obtenida sin administracin de material de contraste por va intravenosa u oral (Fig. 1) muestra un sospechoso engrosamiento en la regin del ciego parecido a una masa en la imagen CT (Grupo A) , asociada con una intensa captacin de 18F-FDG (Panel B). Numerosos ndulos de tejido blando se encontraban esparcidos por todo el abdomen y la pelvis (Grupo C), y haba ndulos en los pulmones (Grupo D). Los ndulos peritoneales no

mostraron actividad 18F-FDG, pero los ndulos pulmonares mostraron bajo nivel de 18F-FDG captacin. Estos resultados son compatibles con la enfermedad metastsica en el pulmn, posiblemente a partir de una neoplasia maligna en el ciego. La nodularidad en el abdomen y la pelvis que se ve en las imgenes de la TC es sugerente de carcinomatosis peritoneal. Por lo general la PET no es muy sensible en la deteccin de metstasis peritoneales. Pequeos ndulos tumorales (<2 cm de dimetro) y los cnceres mucinosos se caracterizan por una baja o nula absorcin de 18F-FDG y por lo tanto se puede perder en un examen PET. Este hombre de 35 aos se presenta con una masa en el ciego que se ha demostrado que es el adenocarcinoma, con evidencia radiolgica de metstasis al peritoneo y pulmn. Este caso plantea varias preguntas interesantes. Es este un cncer de colon primario, o pudo haber surgido el tumor en otro sitio? Por qu se recibe este tipo de cncer a una edad tan joven? Suponiendo que se trata de un cncer de colon primario, hay un papel para la ciruga, es decir, la reseccin primaria y citorreduccin de la carcinomatosis peritoneal? Por ltimo, cul es el papel de la quimioterapia, y somos propensos a curar este paciente? Aunque esto es muy probablemente un cncer de colon primario, otros tipos de cncer que podran imitar esta presentacin incluir un pequeo cncer de intestino, cncer apendicular, y un carcinoma metastsico de otro sitio, particularmente en el tracto superior gastrointestinal, el pncreas o conducto biliar. Hay dos tipos principales de cnceres epiteliales del apndice: adenomucinosis peritoneal con las clulas que aparecen benignas que producen pseudomixoma peritoneal, y el adenocarcinoma. Estos tumores apendiculares pueden existir en cualquier lugar a lo largo del espectro de adenomucinosis puede aparecer clulas benigna de adenocarcinoma muy agresivo. La presentacin de este paciente y los hallazgos en las imgenes no son consistentes con pseudomixoma peritoneal, y la presencia de una lesin ulcerada en el ciego hace un adenocarcinoma primario del apndice improbable.

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Figura 1. Imgenes Seleccionadas de una combinacin CT de Cuerpo Entero y un Examen de Tomografa de Emisin de Positrones.

Un scan Axial CT del Abdomen (Panel A) muestra un engrosamiento por una masa en el ciego (crculo) con la correspondiente toma de F-fluorodeoxiglucosa (Panel B). Se encuentran numerosos ndulos en el peritoneo (Panel C, flecha) y en los pulmones (Panel D, flecha) los cuales son consistentes con enfermedad metastsica.

CNCER COLORRECTAL EN PACIENTES JVENES

Tanto como el 15% de los adenocarcinomas colorrectales ocurren en pacientes menores de 50 aos de edad a la edad en que habitualmente empezamos la deteccin de este tipo de cnceres. Slo el 0,1% de todos los cnceres de colon se producen en los pacientes antes de los 20 aos de edad, y el 1% se producen entre 20 y 34 aos de edad. La incidencia anual se eleva de 10 casos por milln en la edad de 20 aos en 100 casos por milln en la edad de 45 aos. Sin embargo, el cncer de colon es la tercera causa principal de muerte relacionada con el cncer en los Estados Unidos para los hombres entre 20 y 39 aos de edad y la cuarta causa principal de muerte relacionada con el cncer para las mujeres en este grupo de edad. Aunque los pacientes ms jvenes tienden a presentar con enfermedad en estadio avanzado con mayor frecuencia que los pacientes de ms edad hacen, no est claro si, estadio por estadio,

el pronstico es diferente de la de los pacientes de ms edad. En un paciente joven con cncer de colon, las formas hereditarias deben ser consideradas, incluyendo la Poliposis Adenomatosa Familiar, Cancer colorrectal Hereditario no Polipomatoso (HNPCC) y Poliposis Asociado al Gen MutY. Todos estos sndromes estn asociados al desarrollo temprano de cncer de colon, pero los cnceres de colon asociados a HNPCC son famosos por ocurrir en el colon derecho ms frecuentemente que en el colon izquierdo, como en este paciente. Otros factores que pueden proveer una predisposicin a cncer colorrectal en los jvenes incluye la enfermedad inflamatoria del intestino y antecedentes de irradiacin abdominal o plvica, lo cual no se presenta en este paciente. La incidencia de cncer colorrectal parece ser que est

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Figura 2. Muestra de la biopsia y de la reseccin revelando Adenocarcinoma del Ciego (Hematoxilina- Eosina).

Una muestra de biopsia de una colonoscopa (Panel A) muestra un adenocarcinoma invasivo, moderadamente diferenciado. La reseccin de la muestra (Panel B) revela un adenocarcinoma invasivo profundo. El Adenocarcinoma est presente en la serosa visceral (Panel C) y en el omento (Panel D), as como en los ndulos linfticos regionales (Panel E).

incrementando, por razones desconocidas; incrementos en las tasas de obesidad han sido sugeridas como una causa, ya que el aumento de IMC (BIM en ingls) y de la circunferencia abdominal y un pobre ejercicio fsico han sido reportados como asociados con el riesgo de plipos del colon, un precursor del cncer. Este paciente no era obeso y no tena antecedentes de plipos.
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Los sndromes hereditarios de Cncer y otros factores predisponentes parecer ser relevantes en menos del 20% de cncer de colon en personas menores de 40 aos. Este paciente no tena antecedentes familiares de cncer, y no tena plipos de colon; adems, es muy improbable que el cncer resultara de un predisposicin hereditaria para cncer de colon.

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Podemos revisar la muestra de la biopsia de la La laparotoma con reseccin del tumor colonoscopa? primario permite una evaluacin completa de la etapa del tumor primario y la extensin de la enfermedad intraabdominal, ya que la DISCUSIN PATOLGICA carcinomatosis peritoneal y pequeas metstasis Dr. Mikhail Lisovsky: La muestra de la biopsia de a menudo no pueden ser visualizados en las la colonoscopa revel un adenocarcinoma del imgenes. La reseccin quirrgica tambin ciego moderadamente diferenciada. Este se proporciona el control del tumor primario, lo que caracterizaba por glndulas arborizadas infiltrando reduce el riesgo de sangrado, obstruccin, o el estroma desmoplsico, deplesiones de clulas por perforacin durante los tratamientos posteriores. mucina, agrandamiento e hipercromatosis del Un reciente meta-anlisis de 850 pacientes asintomticos con cncer colonorrectal en ncleo, y mitosis aumentadas en nmero. estadio IV mostr que entre los pacientes En un paciente menor de 50 aos, el tratados primariamente con quimioterapia, una cncer colorrectal familiar, como el HNPCC, obstruccin intestinal se desarroll en el 14% de tambin conocido como el Sndrome de Lynch, es los pacientes, y una hemorragia se produjo en el un fuerte diagnstico a considerar. Una anlisis de 3% de los pacientes. la inestabilidad de los microsatlites fue realizado La principal desventaja de una operacin por en la muestra de la biopsia de la colonoscopa con adelantado es el retraso de la quimioterapia, el uso de la Reaccin en Cadena de la Polimerasa especialmente en los casos en que se produce una (PCR), realizado con 10 diferentes loci de ADN complicacin quirrgica (por ejemplo, una fuga de para microsatlites. Se determinaron los cambios en la anastomosis o infeccin de la herida). Una la longitud de los microsatlites al medir los obstruccin intestinal postoperatoria causada por productos de la PCR con el uso de electroforesis adherencias tambin puede retrasar o interrumpir la capilar. No se detect inestabilidad microsatelital. quimioterapia. De los pacientes en el meta-anlisis Sin embargo, prdida de la hetercigocidad de los que fueron tratados con reseccin quirrgica de genes del p53 y APC fueron detectadas, indicando primero, el 12% sufri grandes complicaciones, inestabilidad cromosomal, la cual es caracterstica incluyendo la obstruccin, hemorragia, sepsis, y de la va clsica de la APC- -catenina para la una dehiscencia de la anastomosis. carcinognesis colorrectal. Anlisis La reseccin del tumor primario no est inmunohistoqumico de los productos de los asociado a una ventaja de supervivencia global, y la genes reparadores del ADN MLH1, MSH2, mayora de los pacientes no tienen una MSH6, y PMS2 revelaron una tincin nuclear en complicacin a partir de un tumor primario. Por lo las clulas tumorales indicando que estaban tanto, a menudo aconsejamos proceder intactas. Estos resultados se contraponen al directamente con quimioterapia. diagnstico de HNPCC (el sndrome de Lynch). Otro tema de debate es el papel de la citorreduccin quirrgica y quimioterapia intraperitoneal en MANEJO QUIRRGICO DE CNCER DE COLON pacientes con cnceres peritoneales. Una revisin AVANZADO Y CARCINOMATOSIS PERITONEAL de pequeos estudios clnicos y series quirrgicas Dra. Cristina R. Ferrone: A menudo, cuando por una conferencia de consenso de la Sociedad de un paciente presenta cncer de colon, pensamos Oncologa Quirrgica concluy que en los en la reseccin quirrgica como primera lnea de pacientes con carcinomatosis peritoneal que no tratamiento. Sin embargo, en un paciente con tienen evidencia de metstasis fuera del abdomen, enfermedad metastsica, se requiere una la ciruga citorreductora en combinacin con evaluacin multidisciplinaria para determinar las quimioterapia intraperitoneal y quimioterapia postoperativa sistmica puede dar lugar a una funciones de los onclogos mdicos , cirujanos y supervivencia media de hasta 42 meses, si se logra onclogos de radiacin en la extirpacin del una citorreduccin completa (extirpacin de todos tumor primario, sobre todo si es asintomtico. los depsitos de tumor > 2,5 mm de dimetro) antes La reseccin quirrgica inicial tiene ventajas de la quimioterapia. y desventajas.
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No est claro si este tipo de enfoque es eficaz en la forma ms comn de la carcinomatosis -cncer de colon- como en tumores poco frecuentes, como los cnceres de apndice. En este hospital, este enfoque en pacientes con cncer de colon metastsico se considera de investigacin, que se realiza slo en el contexto de un ensayo clnico.
QUIMIOTERAPIA PARA LA CARCINOMATOSIS PERITONEAL POR CNCER DE COLON

irinonotecan (FOLFIRI); fluorouracil, leucovorin e oxaliplatin (FOLFOX); e irinotecan y oxaplatin mostraron que la media de supervivencia entre todos los pacientes era aproximadamente 20 meses, y aproximadamente 10% estuvieron vivos durante 5 aos. No haba diferencia de la eficacia entre diversas combinaciones. As que, ninguna de estas combinaciones podra ofrecer algn beneficio a nuestro paciente. Qu hay de los nuevos agentes dirigidos, bevacizumab y cetumixab? Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la accin del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y fue aprobado por la Food and DrugAdministration en el 2004 para usarse en pacientes con cncer de colon metastasico. Cetumixab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidrmico y fue aprobado para usarse en pacientes con cncer colorrectal metastasico que es refractario para irinotecan. Cualquiera de estos agentes puede mejorar la supervivencia cuando se ha agregado a FOLFOX o FOLFIRI. La perforacin gastrointestinal ocurre en alrededor del 2% de pacientes que toman bevacizumab para el cncer de colon; la perforacin esta asociada con un tumor primario intacto y carcinomatosis peritoneal, los cuales son de inters en este paciente. Cetumixab tiene tres efectos adversos fundamentales rashacneiform, diarrea y reacciones alrgicas pero no estn asociados con perforacin intestinal. Para este paciente, nos gustara considerar agregar o bevacizumab o cetumixab para un rgimen de combinacin quimioterapico. Nosotros queramos confirmar que el tumor primario del paciente estaba en el ciego y determinar la extensin de la enfermedad en el abdomen. Adems, la mayora de los sntomas del paciente en presentacin parecen ser debido al tumor primario. Por esta razn, recomendbamos la reseccin del tumor primario, el cual fue realizado por el Dr. Michael J. Zinner. Nosotros planeamos la quimioterapia posterior con FOLFIRI, con la adicin de bevazumab o cetumixab en el ciclo 2.

Dr. Ryan: Cul es el pronstico de este paciente con carcinomatosis peritoneal, y hay quimioterapia que ser efectiva en la mejora de su supervivencia? El sistema de estadificacin del AJCC para cncer de colon predice la supervivencia de 5 aos slo del 5 al 7% de los pacientes con estadio IV de la enfermedad. En el modelo Khne , los pacientes con cncer de colon metastsico son estadificados segn bueno (bajo) riesgo, riesgo intermedio y pobre (alto) riesgo en funcin de las caractersticas siguientes: estado de funcionamiento, el nmero de sitios de la enfermedad, el nivel de fosfatasa alcalina y el conteo de glbulos blancos. Antes de la disponibilidad de poliquimioterapia, la media para la supervivencia fue de 15 meses en los pacientes con un buen riesgo, 10.7 meses entre los pacientes con un riesgo intermedio y 6.4 meses en los pacientes con un riesgo pobre, como este paciente. La presencia de carcinomatosis peritoneal, que este paciente tiene, se asoci con una mediana de supervivencia de 7.7 meses, en comparacin con 11.6 meses si no haba carcinomatosis peritoneal presente. Hay una quimioterapia efectiva para prolongar la vida de este paciente? A finales de 1990, fluorouracil era la nica quimioterapia activa para el cncer de colon metastasico, y solo alrededor del 1% de pacientes tratados con este frmaco sobrevivieron ms de 5 aos. Desde finales de 1990, la quimioterapia dirigida para el cncer de colon haba sido ampliada para incluir irinotecan, oxaliplatin, y los agentes biolgicos cetumixab, panitumumab, y bevacizumab. Un ensayo que compara regmenes de fluorouracil, leucovorin e

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Dr. Michael J. Zinner (Cirujano, Brighan and Womens Hospital, Boston): En la laparotomia, removimos una porcin del omento para confirmar por examinacin del corte congelado que el paciente tenia cncer metastasico, lo que hizo. En La imagen preoperatoria fue identificado exactamente, dnde las masas omentales fueron localizadas. Haba metstasis plvica, menos de 1 cm de dimetro, el cual no se haba mostrado en las imgenes. Removimos el lado derecho del colon, incluyendo la porcin distal del leo y el colon transverso derecho. Un sospechoso ndulo extraluminal fue encontrado cercano al rea de anastomosis y fue un foco de metstasis del cncer. Luego le realizamos una grapa estndar a la anastomosis.

CONTINUACIN DE DISCUSIN PATOLGLICA

Dr. Lisovsky: la muestra de la colectoma derecha tena una masa cecal ulcerada, 5.0 cm de dimetro, extendido entre la pared del leo terminal. Histolgicamente, glndulas de adenocarcinoma moderadamente diferenciado invadan la pared del ciego (Fig. 2B) y estaban presentes sobre la superficie de la serosa (Fig. 2C). Haba invasin perineural y una medianamente-moderada respuesta linfoide peritumoral. El margen radial mas cercano, fue de menos de 0.1 cm desde el tumor. La metstasis del adenocarcinoma implicaba 2 de 32 ndulos linfoides regionales (Fig. 2E). Tambin se presentaban ndulos de adenocarcinoma metastasico en el omento mayor (Fig. 2D), peritoneo plvico, y serosa del colon transverso. De acuerdo al Sistema AJJC tumor-nodulo-metastasis (TNM), el estadio era T4N1M1.

activados dependen del receptor activo para crecimiento y supervivencia. Asi cuando RTK es inhibido las clulas cancerosas detienen su crecimiento y surge la apoptosis. En cncer colorrectal la ausencia de mutaciones KRAS y la presencia de ligandos EGFR predicen sensibilidad al Cetuximab. Mutaciones activas de KRAS son observadas en el 30% a 40% de adenocarcinomas colorrectales, as como la mayora de cncer pancretico y pulmonar. EGFR y otras RTKs actan mediante dos vas, dos de las cuales parecen ser centrales tirocinas kinasas adictas a cncer: La via PI3-AKT y la via Raf-MEK-ERK. La RafMEK-ERK es activada por KRAS y cuando KRAS est mutado constitutivamente activa la va, ms probablemente por la traduccin independiente de EGFR. En dichas clulas, la sealizacin MEKERK no ser regulada por la inhibicin de EGFR. Estudios clnicos han demostrado que la presencia de mutaciones de KRAS lleva a una marcada disminucin de la sensibilidad a Cetuximab. Por esta razn, se recomienda realizar pruebas de tejido tumoral para la presencia de mutaciones de KRAS antes de iniciar la terapia con Cetuximab. El Dr. Lisovsky: Para evaluar el estado de la mutacin de KRAS, se extrajo ADN genmico a partir del tejido tumoral incluido en parafina, y KRAS anlisis de la secuencia del exn 2 se realiz con el uso de la electroforesis capilar de PCR, en el laboratorio del Dr. A. Juan Iafrate. No se identificaron mutaciones. Dr. Ferrone: Un mes despus de la ciruga, la paciente comenz con FOLFIRI. Tres das despus de que el primer ciclo de quimioterapia, el paciente fue ingresado en el hospital con una obstruccin del intestino delgado, que requiri reexploracin, la lisis de adherencias, y la reseccin de un segmento de intestino delgado.

CONTINUACIN DE LA DISCUSIN DEL MANEJO

Dr. Jeffrey A. Engelman: Se consider el uso de cefuximab en el caso de ste paciente. Cetuximab es similar a muchas de las terapias blanco que son usadas en tumores solidos y que es dirigido al receptor de tirocina kinasa (RTK). Las clulas cancerosas con los receptores de tirocina kinasa

Dr. Ryan: Despus de pasar aproximadamente 2 semanas en el hospital con la obstruccin intestinal, el paciente estaba aterrorizada de tener otro evento gastrointestinal; por lo tanto, queramos evitar bevacizumab. Ya que su tumor era KRAS de tipo salvaje, hemos decidido aadir cetuximab en lugar de bevacizumab a su rgimen. Fue tratado durante 6 meses con FOLFIRI y cetuximab y tuvo una excelente respuesta. Al final de los 6 meses, las TC no mostraron evidencia obvia de la enfermedad metastsica, y el paciente comenz un da de fiesta la quimioterapia.

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Epidermal growth factor

EGFR

Epidermal growth factor

EGFR

Ras
GDP

Grb2
P

PIP2 PI3K
P

PIP3 PDK1 P 473 AKT P 308

Grb2 P Sos
P

PIP2 PI3K

PIP3 PDK1

Sos

G12V
Ras

Ras
GTP Rictor MTOR

GTP Rictor MTOR

P 473 AKT P 308

TORC2
Raf

MDM2 *
Raf

TORC2
V600E

MDM2 p53 GSK3

p53 GSK3 MEK Myc Cyclin D1

FOXO

MEK

Apoptosis
BIM

Apoptosis
BIM

Myc Cyclin D1
FOXO

ERK

BAD p27 Mcl-1 Raptor

ERK

BAD p27 Mcl-1

PRAS40
Raptor RSK Elk PRAS40

RSK

Elk

TORC1 MTOR

TORC1 MTOR

Figura 3 . Rutas de sealizacin que regulan la respuesta a inhibidores EGFR.

En un subgrupo de canceres se incluye el tipo-salvaje KRAS (izquierda), un receptor de tirosina cinasa especifico (RKT) (ej. El receptor del factor de crecimiento epidrmico [EGFR] controla las rutas PI3K-AKT y MEK-ERK, los cuales estn regulados a la baja por la inhibicin RTK. Canceres con KRAS mutante (derecha) tiene activacin constitutiva de la ruta MEK-ERK (y posiblemente la ruta PI3K-AKT). Por lo tanto, estas rutas de sealizacin no estn reguladas a la baja en respuesta a inhibicin por RTK. Las flechas indican activacin, lneas muerte-final () inhibicin, y acortada lneas inciertas acerca de la conexin de seales. BAD indica linfoma 2 de clulas B (BCL2)-agonista asociado a muerte celular, BIM BCL2-mediador de clula muerta interaccionando, ERK seal extracelular regulada por cinasa, GDP guanosinadifosfato. GTP guanosinatrifosfato, Mvl-1 celula mieloide leucemia orden 1, MEKmitogeno-proteina activada- seal extracelular-cinasa regulada, mTOR diana de rifampicina, P fosforilacion, PDK fosfoinositol dependiente de protena cinasa 1, PIP2 fosfatidil inositol4,5-bifosfato, PIP3 fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato, PI3K fosfatidilinositol 3 cinasa, PRAS40 AKT1 sustrato 1, y RSK protena ribosomal S6 cinasa. Asteriscos indican mutacin activa.

Desafortunadamente, aproximadamente 6 meses despus, su nivel de antgeno carcinoembrionario comenz a subir, y los ndulos pulmonares se ampliaron. Reiniciamos el tratamiento con FOLFIRI y cetuximab, y su enfermedad se mantuvo estable durante otros 6 meses. En ese momento, nuevas lesiones seas fueron observadas en las imgenes, y el nivel de antgeno carcinoembrionario subi de nuevo. Su rgimen de quimioterapia se cambi a FOLFOX y bevacizumab. Despus de 3 meses, las lesiones seas haban progresado y el dolor se desarrollo y se requiri irradiacin paliativa y medicamentos 2418

para el dolor. Discutimos varios ensayos clnicos de fase 1, pero el paciente en ltima instancia lo rechazo. Recientemente, un poco ms de 2 aos desde su diagnstico inicial, opt por perseguir nicamente los cuidados paliativos, con el fin de pasar la mayor tiempo posible con su familia antes de morir.

DIAGNSTICO ANATMICO
Adenocarcinoma of the cecum with metastases to regional lymph nodes and peritoneum (AJCC stage T4N1M1).

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