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La gran cantidad de NADH resultante de la gluclisis, oxidacin de cidos grasos, y el ciclo del TCA utiliza para suministrar la energa para la sntesis de ATP a travs de la fosforilacin oxidativa. La oxidacin del NADH con la fosforilacin del ADP para formar ATP son procesos que se hacen con el apoyo del transporte de electrones de la mitocondria y por la sintasa de ATP, que son complejos proteicos que se encuentran en la membrana mitocondrial interna. La cadena de transporte de electrones esta compuesta por una serie de complejos proteicos que catalizan reacciones secuenciales de oxidacin y reduccin; algunas de estas reacciones son termodinmicamente competentes para permitir la produccin de ATP por la va de la ATP sintasa proveyendo que un mecanismo de acoplamiento este disponible, como por ejemplo un intermediario comn. La translocacin de protones y el desarrollo de un gradiente de protones transmembrana proveen el mecanismo de acoplamiento.
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equilibrio de la mitad de la clula acoplada. Un ejemplo de una reaccin redox acoplada es la oxidacin del NADH por la cadena de transporte de electrones.
Go = nFEo
Para la oxidacin del NADH, el potencial de reduccin biolgica estndar es 52.6 kcal/mol. Con un cambio de energa libre de 52.6 kcal/mol, esta claro que la oxidacin del NADH tiene el potencial para dirigir la sntesis de un nmero de ATPs ya que la energa libre estndar para la reaccin que sigue es +7.3 kcal/mol:
la membrana mitocondrial. El tamao del gradiente es proporcional al cambio de energa libre de las reacciones de transferencia de electrones. En presencia de ADP, los protones fluyen hacia bajo de su gradiente termodinmico desde el espacio entre las membranas mitocondriales interna y externa de regreso a la matriz mitocondrial. Este proceso se facilita por un transportador de protones en la membrana mitocondrial interna conocido con el nombre de ATP sintasa. Como su nombre implica, el transportador esta acoplado con la sntesis de ATP. El flujo de electrones a travs de la cadena de transporte de electrones mitocondrial se lleva a cabo por medio de varios complejos enzimticos. Los electrones entran en la cadena de transporte primariamente a partir del NADH citoslico a NADH mitocondrial pero tambin pueden ser provedos por el succinato (al FADH2 mitocondrial) o por el transportador glicerol fosfato a travs de FADH2 mitocondrial.
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El glicerol fosfato transportador es un mecanismo de secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citoslico a los transportistas de la fosforilacin oxidativa itinerario. El principal electrones NADH citoplsmico lanzadera es la transportador malato-aspartato (ver ms abajo). Dos son enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versin de la citoslico enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (glicerol-3-PDH) que tiene como un sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La red
resultado es que hay una conversin continua de la glicolticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de los electrones de la reduccin de NADH citoslico a la mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondrial de las FADH2 pienso en la va de fosforilacin oxidativa en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona oxidorreductasa [compleja I]) slo 2 moles de ATP se generarn a partir de la gliclisis. G3PDH es glyceraldehyde-3-phoshate deshidrogenasa.
Diagrama del flujo de electrones a partir del NADH o del succinato al oxigeno (O2) en la cadena de transporte de electrones de la fosforilacin oxidativa. El complejo I contiene FMN y entre 2224 protenas hierro-azufre (Fe-S) en 57 agregados. El complejo II contiene FAD y 78 protenas Fe-S en 3 agregados y el citocromo b560. El complejo III contiene citocromo b, citocromo c1 y una protena Fe-S. El citocromo c esta asociado con el complejo III por interaccin electrosttica, el aceptor final de electrones es el complejo III. El complejo IV contiene citocromo a, citocromo a3 y dos iones de cobre. Mientras dos electrones pasan a travs de las protenas del complejo I, cuatro protones (H+) son transportados al espacio nter membrana de la mitocondria. Igualmente, cuatro protones son transportados al espacio nter membrana mientras cada
par de electrones fluye a travs de los complejos III y mientras cuatro electrones se utilizan para reducir al O2 a H2O en el complejo IV. La energa libre que se libera mientras los electrones fluyen a travs del complejo II es insuficiente para acoplarse al transporte de protones. Estos protones son regresados a la matriz de la mitocondria, siguiendo su gradiente de concentracin, pasando a travs de la ATP sintasa acoplando el flujo de electrones y el transporte de protones a la sntesis de ATP. Con excepcin del NADH, succinado, y CoQ todos los componentes de la va son protenas integrales de la membrana mitocondrial interna cuyos cofactores sufren reacciones redox. El NADH y el succinato son solubles en la matriz mitocondrial, mientras que la CoQ es un pequeo transportador que transfiere electrones entre las deshidrogenasas primarias y el citocromo b. La CoQ esta tambin restringida a la fase de membrana debido a su carcter hidrofbico. Como se ha indicado anteriormente y se muestra en el diagrama, las protenas mitocondriales de transporte de electrones son agrupados en complejos multiproteicos conocidos como complejos I, II, III, y IV. Complejo I, tambin conocida como NADH: CoQ oxidoreductasa (tambin NADH-ubiquinona oxidorreductasa o NADH deshidrogenasa), se compone del NADH con FMN como cofactor, ms no hemo de hierro protenas que tienen por lo menos un centro de hierro azufre. Hay un total de 45 subunidades proteicas en complejo I. Complejo I es responsable de transferir electrones de NADH a CoQ. La Eo para la transferencia ltimo es 0.42V, correspondiente a un G de 19 kcal / mol de electrones transferidos. Con su energa libre muy exergnica cambiar, el flujo de electrones a travs del complejo I es ms que adecuado para conducir sntesis de ATP. Complejo II tambin es conocido como succinato: CoQ oxidoreductasa (tambin succinato: ubiquinona oxidorreductasa o succinato deshidrogenasa). Complejo II es compuesto de 4 subunidades de protenas. La Eo para el flujo de electrones a travs de complejo II es de aproximadamente 0,05 V, lo que corresponde a un G de 2,3 kcal / mol de electrones transferida, que es insuficiente para la sntesis de ATP. La diferencia en los energa libre, de flujo de electrones a travs de los complejos I y II, explica el hecho de que un par de electrones que se originan a partir de NADH y pasando a los soportes de oxgeno produccin de 2,5 (ms comnmente reportados como 3) equivalentes de ATP, mientras que 2 electrones de apoyo succinato la produccin de slo 1,5 (ms comnmente reportados como 2) equivalentes de ATP. Reduccin de CoQ (CoQH2) se difunde en la fase lipdica de la membrana y dona sus electrones a el complejo III, cuyos componentes principales son las protenas hemo conocido como citocromos b y c1 y un no-heme-hierro protena, conocido como la protena de azufre Rieske de hierro. Complejo III se conoce como ubiquinol-citocromo c oxidorreductasa (tambin CoQ-citocromo reductasa) y est compuesto de 11 subunidades de protenas. en contraste al grupo hemo de la hemoglobina y la mioglobina, el hierro hemo de los citocromos participa en las reacciones redox cclicas de transporte de electrones, alternando entre el oxidada (Fe3+) y la reduccin de las formas (Fe2+). la portador de electrones de complejo III de complejo IV es el ms pequeo de los citocromos, el citocromo c (peso molecular 12.000). Complejo IV, tambin conocida como citocromo c oxidasa, contiene las hemoprotenas conocido como citocromo a y citocromo a3, as como protenas que contienen cobre en
la que el cobre sufre una transicin de Cu+ para Cu2+ durante la la transferencia de electrones a travs del complejo con el oxgeno molecular. Complejo IV est compuesto por un total de 13 subunidades de protenas. El oxgeno es el ltimo aceptor de electrones, siendo el agua el producto final de oxgeno reduccin. Dentro del complejo I de los 7 subunidades proteicas que componen el NADH deshidrogenasa actividad estn todos codificados por el genoma mitocondrial. Las subunidades restantes estn codificados en el genoma nuclear. Todas las subunidades de los complejos II se codifican por el genoma nuclear. El cytochome b del complejo III es el nico genoma mitocondrial codificada subunidad de este complejo. Dentro de complejo IV de la tres subunidades que comprenden citocromo c oxidasa son, cada uno codificado por el genoma mitocondrial con las subunidades restantes codificados dentro de la nuclear genoma. Todos menos dos de las subunidades de la ATP sintasa son codificadas por el nuclear genoma, mientras que los ATP sintasa 6 y 8 subunidades de la ATP sintasa son codificadas por el genoma mitocondrial. Adems de las subunidades de protena del ncleo central de cada uno de los complejos de la fosforilacin oxidativa, hay numerosos factores de ensamblaje requerido para asegurar la formacin correcta de cada complejo. La importancia de la factores de montaje en la formacin funcional de estos complejos puede ser demostrada por los encefalomiopatas mitocondriales que resultan debido a mutaciones en varios genes. Por ejemplo, el sndrome de GRACILE (en Ingls: Growth Retardation, Amino aciduria, Cholestasis, Iron overload, Lactic acidosis, and Early death) es causada por mutaciones en el gen BCS1L que se requiere para el montaje apropiado de complejo III. El BCS1L (BCS1como) gen es llamado as porque es el ser humano homlogo del gen BSC1 levadura. La oxidacin de NADH o normal succinato es siempre una reaccin de 2 electrones, con la transferencia de iones de hidruro 2 a una flavina. Un ion hidruro se compone de 1 protn y el electrn 1. A diferencia de NADH y succinato, flavinas pueden participar en cualquiera de los dos 1-electrn o 2-electrones reacciones; por lo tanto, la flavina que est completamente reducido por las reacciones de deshidrogenasa posteriormente se puede oxidar por 2 secuenciales 1-hidruro reacciones. El edificio est totalmente forma reducida de una flavina se conoce como la forma quinol y completamente la forma oxidada es conocida como la forma quinona; el intermedio contiene un solo electrn se conoce como la semiquinona o semiquinol formulario. Como las flavinas, la CoQ (tambin llamada ubiquinona) puede sufrir reacciones de 1 o 2-electrones llevando a la formacin del quinol reducido, el quinon oxidado, y el intermediario semiquinon. La habilidad de las flavinas y de la CoQ para formar intermediarios de semiquinon es una caracterstica clave de los sistemas de transporte de electrones mitocondriales, ya que estos cofactores unen las reacciones obligatorias de 2electrones del NADH y succinato con las reacciones obligatorias de 1-electrn de los citocromos. Los citocromos son las protenas heme. De manera similar a la hemoglobina y mioglobina, los citocromos generalmente contienen un grupo heme por polipptido, excepto por el citocromo b que contiene 2 residuos de heme en una cadena polipeptdica. Existen 3 formas de heme que se encuentran en las protenas heme, cada una de las cuales se deriva de Fe-protoporfirina IX tambin llamado heme b.
Los citocromos varan en la estructura del heme y en sus uniones a la apoproteina. Los citocromos del tipo c contienen una protoporfirina de hierro IX modificada conocida como heme c. En el heme c las dos cadenas laterales vinil (C=C) estn unidas de forma covalente a residuos sulfidrilos de la cisteina de la apoproteina. Solamente los citocromos del tipo c contienen heme covalentemente unido. El citocromo a es tambin una protoporfirina de hierro IX modificada. El heme a se encuentra en citocromos del tipo a y en la clorofila de las plantas verdes.
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Fosforilacin Oxidativa
La energa libre disponible como consecuencia de la transferencia de 2 electrones desde el NADH y el succinato al oxigeno molecular es de 57 a 36 kcal/mol, respectivamente. La fosforilacin oxidativa atrapa la energa en la forma de ATP de alta energa. Para que la fosforilacin oxidativa contine, se deben reunir dos condiciones principales. Primero, la membrana mitocondrial interna debe estar fsicamente intacta de tal manera que los protones solamente puedan re-ingresar a la mitocondria por el proceso que esta acoplado a la sntesis de ATP. Segundo, se debe desarrollar una concentracin alta de protones fuera de la membrana mitocondrial interna. La energa del gradiente de protones se conoce con el nombre de potencial quimioosmotico, o fuerza motil de protones (PMF). Este potencial es la suma de las diferencias de concentracin de protones a travs de la membrana y de la diferencia en
la carga elctrica a travs de la membrana. Los dos electrones del NADH generan un gradiente de 6 protones. As, la oxidacin de un mol de NADH lleva a una disponibilidad de PMF con una energa libre de aproximadamente 31,2 kcal (6 x 5,2 kcal). La energa del gradiente se utiliza para la sntesis de ATP cuando los protones se transportan siguiendo su gradiente termodinmico dentro de la mitocondria. Los electrones regresan a la matriz mitocondrial a travs de la protena de membrana denominada ATP sintasa (o complejo V). La sintasa de ATP es complejo proteico compuesto de mltiples subunidades que se une al ADP y al fosfato inorgnico en su sitio cataltico, y que requiere un gradiente de protones para su actividad. La ATP sintasa esta compuesta de 3 fragmentos: F0, que se localiza en la membrana; F1, que protruye desde la membrana mitocondrial interna hacia la matriz mitocondrial; y la protena que le confiere sensibilidad a la oligomicina (OCSP), que conecta los fragmentos F0 y F1. Cuando la membrana mitocondrial esta daada, es permeable a los protones, la reaccin de la ATP sintasa es activa pero en la direccin reversa y acta como una hidrolasa de ATP o ATPasa. Regreso al inicio
sea descargada a tiempo de que los protones fluyen a travs de la ATP sintasa, regenerando as la cantidad de ATP. As, mientras la proporcin del transporte de electrones depende de la PMF, la magnitud de la PMF en cualquier momento refleja la carga de energa de la clula. A su vez la carga de energa, o ms precisamente la concentracin de ADP, normalmente determina la proporcin del transporte de electrones por principios de accin de masa. La proporcin del transporte de electrones usualmente se mide al determinar la proporcin de consumo de oxigeno y a esto se refiere como la tasa de respiracin celular. La tasa de respiracin se conoce como estado 4 cuando la carga de energa es alta, la concentracin de ADP es baja, y el transporte de electrones esta limitado por el ADP. Cuando los niveles de ADP aumentan y el fsforo inorgnico esta disponible, el flujo de protones a travs de la ATP sintasa es elevado y se observan proporciones altas en el transporte de electrones; la tasa respiratoria resultante se conoce con el nombre de estado 3. As, bajo condiciones fisiolgicas la actividad respiratoria mitocondrial esta en un ciclo entre los estados 3 y 4. Regreso al inicio
inhibidor del transporte de e inhibidor del transporte de e inhibidor del transporte de e Agente desacoplante Agente desacoplante Inhibe la sintasa de ATP
Complejo IV Complejo IV Complejo IV Transportador transmembrana de H+ Transportador transmembrana de H+ Fraccin OSCP de la sintasa de ATP
El malato-aspartato de transportador es el principal mecanismo para el movimiento de reduccin de los equivalentes (en forma de NADH) del citoplasma a la mitocondria. El glicolticas va es una fuente primaria de NADH. En el mitochodria de los electrones NADH puede ser acoplada a la produccin de ATP durante el proceso de fosforilacin oxidativa. Los electrones son "llevadas" a la mitocondria en forma de malato. Citoplasmticas malato deshidrogenasa (MDH) reduce oxalacetato (OAA), mientras que a malato oxidantes NADH a NAD+. Malato entonces cuando entra en la mitocondria la reaccin inversa es llevada a cabo por mitocondrial MDH. Movimiento de OAA mitocondrial al citoplasma de mantener este ciclo se le requiere transaminated a aspartato (Asp, D), con el grupo amino est donado por glutamato (Glu, E). El Asp luego sale de la mitocondria y entra en el citoplasma. El glutamato genera deamination de -cetoglutarato (-KG) que sale de la mitocondria para el citoplasma. Todos los participantes en el ciclo estn presentes en el compartimento celular adecuado para el servicio a funcin dependiente de la concentracin debido a la circulacin. Cuando el nivel de energa de la clula se eleva la tasa de la oxidacin mitocondrial de NADH a NAD+ disminuye y por lo tanto, frena la rueda. G3PDH es gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa. El transportador glicerol fosfato esta acoplado a una desdhidrogenasa unida al FAD en la membrana mitocondrial interna con potencial bajo de energa como aquel que se encuentra en el complejo II. As, el NADH del citoplasma que se oxida por esta va puede generar solamente 2 equivalentes de ATP. El transportador involucra a dos
glicerol-3-fosfato deshidrogenasas diferentes: una es citoslica, que acta para producir glicerol-3-fosfato, y la otra es una protena de membrana en la membrana mitocondrial interna que acta para oxidar al glicero-3-fosfato producido por la enzima citoslica. El resultado neto del proceso es que equivalentes reductores del NADH citoslico son transferidos al sistema de transporte de electrones. El sitio activo de la glicerol fosfato deshidrogenada de la mitocondria se encuentra en la superficie externa de la membrana interna, lo que permite un acceso expedito al producto de la segunda, o glicerol-3fosfato deshidrogenasa citoslica. En algunos tejidos, como el del corazn o del msculo, la glicerol fosfato deshidrogenada de la mitocondria se encuentra en cantidades muy pequeas, y el transportador malato aspartato es la va dominante para la oxidacin aerobia del NADH citoslico. Contrariamente al transportador glicerol fosfato, el transportador malato aspartato genera 3 equivalentes de ATP por cada NADH citoslico oxidado. En accin, el NADH eficientemente reduce la oxaloacetato (OAA) a malato por la malato deshidrogenasa (MDH) del citoplasma. El malato es transportado al interior de la mitocondria por medio del antipuerto a-cetoglutarato/malato. Dentro de la mitocondria, el malato es oxidado por la MDH del ciclo del ATC, produciendo OAA y NADH. En este paso, los equivalentes reductores derivados del NADH se hacen disponibles para la NADH deshidrogenada de la membrana mitocondrial interna y son oxidados, produciendo 3 ATPs como se describi anteriormente. La transaminasa de la mitocondria utiliza glutamato para convertir el OAA que es impermeable a la membrana a aspartato y -cetoglutarato. Esto da una reserva de -cetoglutarato para el antipuerto mencionado anteriormente. El aspartato que tambin es producido es translocado a fuera de la mitocondria. Regreso al inicio
mantenimiento normal de las mitocondrias funcin en los tejidos altamente oxidantes como el cerebro y el corazn, as como la hgado. Dentro de la ETC en s el sitio principal de la generacin de ROS es la flavina mononucletido (siglas en Ingls: FMN) del complejo I. generacin de ROS tambin se produce en el plasma la membrana y el retculo endoplasmtico (RE) membranas a travs de la accin de NADP(H) oxidasas. La produccin mitocondrial y RE de ROS contribuye a los procesos de envejecimiento as como la progresin de numerosas enfermedades, tales como diabetes tipo 2 y el Parkinson la enfermedad. Componentes de la dieta puede conducir a un aumento de la produccin de ROS que se evidente en obesidad y juega un papel importante que contribuye a la progresin de la resistencia a la insulina y la diabetes. El consumo de una dieta alta en grasas resultados en un exceso de NADH y FADH2, que luego aumenta el flujo a travs de la ETC con un consiguiente aumento de la generacin de ROS. De hecho, una dieta alta en grasas se sabe que aumentar la tasa de H2O2 de produccin en el msculo esqueltico mitocondrias. al final la tasa de aumento de la produccin de ROS por los resultados en las mitocondrias la disfuncin mitocondrial en el msculo esqueltico. ER produccin de ROS es tambin uno de los principales estados de la enfermedad, tales como diabetes. Dentro de la sala de emergencias, las protenas sufren plegado en sus funcionales conformaciones, ya que el trnsito por el aparato de Golgi y, finalmente, al plasma membrana o vesculas secretoras. Plegamiento correcto requiere intra-e intercadena formacin de enlaces disulfuro que implica la oxidacin de los residuos de cistena y la liberacin de electrones. Los electrones se pasan a la protena disulfuro isomerasa luego a RE oxidoreductin y finalmente a O2 generar anin superxido. Se sugiere que el exceso de nutrientes se ve en la obesidad y la diabetes pueden jugar un papel en la sobrecarga de la capacidad de la protena RE plegables que resulta en aumento de ROS de produccin. Un aumento en los resultados de RE produccin de ROS en el estrs RE y el la induccin de la respuesta al estrs RE vas que a su vez activan pro-inflamatorias vas. De importancia para la diabetes es que RE inducida por el estrs inflamacin activa la JNK quinasa (Jun N-terminal quinasa) y IKK (inhibidor del factor nuclear kappa-B subunidad beta quinasa) que fosforilan sustratos del receptor de insulina (por ejemplo, IRS1 y IRS2) dando lugar a alteracin de la insulina sealizacin. Factor nuclear kappa B (NFB) es uno de los factores de transcripcin ms importante regulacin de la expresin de genes proinflamatorios. Regreso al inicio
mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y accidentes cerebrovasculares-como episodios (siglas en Ingls: MELAS) y la diabetes de herencia materna y sordera (siglas en Ingls: MIDD). Biognesis de las mitocondrias normales se activa en respuesta a cambios en el ATP / ADP ratio y la activacin de la AMPK, que a su vez resulta en un aumento de expresin de PPAR co-activador 1 (PGC-1) y la energa nuclear factor-1 respiratorio (siglas en Ingls: NRF1). PGC-1 es un maestro de la transcripcin co-activador de numerosos genes involucrados en biognesis mitocondrial. NRF1 es un factor de transcripcin que regula la la expresin del factor de transcripcin mitocondrial A (TFAM, por en Ingls transcription factor A, mitochondrial, tambin designado mtTFA) que es una rplica del factor de transcripcin nuclear esenciales, el mantenimiento y la transcripcin del ADN mitocondrial. NRF1 tambin controla la expresin de genes nucleares necesarios para la respiracin mitocondrial y heme biosntesis. La evidencia ha demostrado que los niveles de expresin de PGC-1 tanto y NRF1 son ms bajos en los pacientes diabticos y no diabticos de familias con diabetes tipo 2. La expresin de NRF1 es mayor en el msculo esqueltico que se Tambin el tejido que representa el mayor porcentaje de utilizacin de glucosa en el cuerpo y, por tanto, es el tejido que es ms responsable de la hiperglucemia como resultado de la sealizacin de insulina deteriorada. Resultados de disfuncin mitocondrial en el aumento de la produccin de ROS, que activa las respuestas de estrs que conduce a una mayor actividad de MAPK y JNK. ambos de estas quinasas serina / treonina fosforilar IRS1 y IRS2 resultando en una disminucin sealizacin corriente abajo del receptor de insulina. Inhibida IRS1 y IRS2 resultados de la actividad en disminucin de la activacin de la PI3K. La activacin de PI3K est involucrada en la translocacin de GLUT4 a la membrana plasmtica que resulta en aumento de la glucosa absorcin. Por lo tanto, la inhibicin de la PI3K (siglas en Ingls) en la captacin de glucosa reduce en msculo esqueltico y tejido adiposo. Resultados de disfuncin mitocondrial en un reduccin en el nivel de las enzimas implicadas en -oxidacin que lleva a incrementos en el contenido de lpidos intramiocelulares. De hecho, el metabolismo del msculo esqueltico de los lpidos se ha Se ha demostrado que se altera en pacientes diabticos tipo 2. Una ejecucin ms eficiente de los cidos grasos Los cidos en el msculo esqueltico, as como disminucin de la oxidacin mitocondrial de los resultados, en el aumento del contenido intracelular de metabolitos de cidos grasos como diacilglicerol (siglas en Ingls: DAG), grasos acil-CoA, y ceramidas. Estos metabolitos de cidos grasos Los cidos son todos conocidos por inducir la actividad de las isoformas de la protena quinasa C (PKC y PKC) que fosforilan IRS1 y IRS2 en residuos de serina que resulta en un deterioro sealizacin de la insulina corriente abajo del receptor de la insulina. Debido a que el msculo esqueltico consume la mayor cantidad de glucosa en suero, la disfuncin mitocondrial en este tejido tiene el mayor impacto en de glucosa en la eliminacin. Sin embargo, el tejido adiposo tambin juega un papel importante en homeostasis de la glucosa y la disfuncin mitocondrial en el tejido se ha demostrado el resultado en la homeostasis de la glucosa dando lugar a la diabetes. Por ejemplo, cuando los animales son tratados con inhibidores de la oxidacin mitocondrial la insulina estimula la captacin de glucosa en el tejido adiposo es significativamente afectada. El tejido adiposo segrega una serie de protenas clasificadas como adipocinas. La adiponectina es una adipocina que promueve la sensibilidad a la insulina en responden a la insulina tejidos como el msculo esqueltico. Cuando los niveles plasmticos de
adiponectina se miden en obesos o diabticos de tipo 2 que se encuentra para ser significativamente menor que en la edad y el sexo los sujetos de control que son de peso normal o que no tienen diabetes. En estudios con animales, la mejora de los adipocitos resultados biognesis mitocondrial en la liberacin de adiponectina aumentaron a partir de tejido adiposo. Por el contrario, la expresin de la expresin de adiponectina se disminucin en los adipocitos con la disfuncin mitocondrial. Teniendo en cuenta que la funcin mitocondrial deteriorada est claramente asociado con la obesidad y la diabetes tipo 2, no es de extraar que hay un gran inters en el uso de la farmacologa para aumentar la funcin mitocondrial en el tratamiento de estos trastornos. De importancia es el hecho de que las tiazolidindionas (TZD) clase de medicamentos utilizados para tratar la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 (ver la siguiente seccin) activar PPAR que a su vez aumenta el nivel de actividad de PGC1. A pesar de las TZD se comercializ por primera vez debido a su capacidad para mejorar la insulina la sensibilidad, desde entonces han demostrado que aumenta tanto las funciones mitocondriales in vitro y in vivo. Los antioxidantes tambin han demostrado mejorar la funcin mitocondrial mediante la reduccin de la produccin de ROS. El Resveratrol (que se encuentra en pieles de la uva y el vino tinto) es un potente antioxidante cuya actividad es, en parte, debido a su capacidad para activar el SIRT1 deacetilasa (ver ms abajo). activado SIRT1 deacetylates PGC-1 resulta en aumento de la actividad transcripcional y por lo tanto, la biognesis mitocondrial mejorada. Regreso al inicio
liberacin de la energa del gradiente en forma de calor. En la figura "+ve" se refiere a un efecto positivo.
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ampliamente distribuidas en las membranas del retculo endoplasmtico, catalizan la adicin de oxigeno molecular a molculas orgnicas. Existen 2 tipos de complejos de oxigenasa, monooxigenasas y dioxigenasas. Las dioxigenasas aaden 2 tomos de oxigeno molecular (O2) al carbono y nitrgeno de compuestos orgnicos. Los complejos de monooxigenasas tienen un papel clave en la detoxificacin de frmacos y otros compuestos (e.g. PCB y dioxina) y en el metabolismo normal de esteroides, cidos grasos y vitaminas solubles en lpidos. Las monooxigenasas actan por la transferencia secuencial de 2 electrones desde el NADH o NADPH a 1 o 2 tomos de oxigeno en O2, generando H2O a partir de un tomo de oxigeno e incorporando el otro tomo de oxigeno en un compuesto orgnico como un grupo hidroxilo (R-OH). Los productos hidroxilados son marcadamente ms solubles en agua que sus precursores y son ms fcilmente excretados del cuerpo. Sinnimos que se utilizan ampliamente para las monooxigenasas son: oxidasas de funcin mixta, hidroxilasas, y hidroxilasas de funcin mixta. Los componentes principales de los complejos de monooxigenasa incluyen al citocromo b5, citocromo P450, y citocromoP450 reductasa, que contiene FAD y FMN. Existen muchas isozimas P450; por ejemplo, hasta 50 diferentes productos de genes P450, se pueden encontrar en el hgado, en donde la mayor parte del metabolismo de los frmacos se lleva a cabo. Algunos de estos mismos productos de genes tambin se encuentran en otros tejidos, en donde son responsables de actividades de oxigenasa especfica de esos tejidos. Equivalentes reductores P450 provienen del NADH va citocromo b5 o a partir del NADPH va la citocromo P450 reductasa, las cuales estn asociadas con el citocromo P450 en los complejos localizados en las membranas. Las reacciones enzimticas que incluyen oxigeno molecular usualmente producen agua u oxigeno orgnico en reacciones muy bien reguladas que tienen productos especficos. Sin embargo, bajo algunas condiciones metablicas (e.g. reperfusin de tejidos aerbicos) los electrones no pareados ganan acceso al oxigeno molecular en reacciones no regulares sin actividad enzimtica. Los productos, denominados radicales libres, son muy txicos. Estos radicales libres, especialmente el radical hidroxilo, ataca en forma aleatoria a componentes celulares, incluyendo protenas, lpidos y cidos nucleicos, potencialmente causando extenso dao celular. Los tejidos estn repletos con enzimas para proteger en contra de estas reacciones qumicas aleatorias que estos radicales libres producen. Se ha identificado enzimas que captan estos radicales libres. Las superoxidodismutasas (SODs) en animales contienen zinc (Zn2+) y cobre (Cu2+), y se llaman CuZnSOD, o manganeso (Mn2+) como es el caso de la forma mitocondrial. Estas SODs convierten el sper oxido en peroxido y por tanto minimizan la produccin del radical hidroxilo, el ms potente de los radicales libres de oxigeno. Los perxidos producidos por la SOD tambin son txicos. Estos son detoxificados por su conversin a agua por la enzima peroxidasa. La peroxidasa de mamferos mejor conocida es la peroxidasa de glutatin, que contiene el aminocido modificado selenocisteina en su sitio activo. El glutatin (vea la Pagina de la Pentosa Fosfato) es importante para mantener el potencial reductor normal de las clulas y provee los equivalentes reductores para la peroxidasa de glutatin para convertir el peroxido de hidrogeno en agua. En los glbulos rojos la ausencia de glutatin lleva a un ataque extenso del peroxido a la
membrana plasmtica, produciendo glbulos rojos frgiles que fcilmente sufren hemlisis. La catalasa (localizada en los peroxisomas) provee una va reductora para la degradacin del peroxido de hidrogeno. La catalasa de los mamferos tiene la renovacin ms alta de cualquier enzima descrita.