Osteoartrose: o preo de vivermos mais?

Alexandrina Ferreira Mendes, Laboratrio de Farmacologia da Faculdade de Farmcia e Centro de Neurocincias e Biologia Celular, Universidade de Coimbra Correspondncia para afmendes@ff.uc.pt Introduo: as doenas msculo-esquelticas Nos pases desenvolvidos, a esperana de vida tem vindo a aumentar progressivamente nas ltimas dcadas, o que tem conduzido ao aumento da incidncia de doenas no transmissveis, entre as quais se destacam as que afectam o sistema msculo-esqueltico. A este propsito, o Director-geral da Organizao Mundial de Sade afirmou recentemente que as doenas msculo-esquelticas so a principal causa de morbilidade a nvel mundial, tendo uma influncia substancial na sade e qualidade de vida das pessoas e infligindo uma enorme sobrecarga econmica aos sistemas de sade dos vrios pases (WHO Technical Report Series 919. 2003). A necessidade de reduo do impacto social e econmico associado a estas doenas levou declarao da Dcada do Osso e da Articulao, de 2000 a 2010, por um conjunto de sociedades mdico-cientficas de vrios pases e sob os auspcios da Organizao das Naes Unidas. Os principais objectivos desta iniciativa so (The initiative. Guest editorial. Bone and Joint Decade Online): promover a tomada de conscincia do peso crescente das doenas msculo-esquelticas na sociedade promover a aquisio pelos doentes de uma atitude pr-activa relativamente aos seus cuidados de sade promover meios de preveno e tratamento economicamente efectivos avanar o conhecimento sobre as doenas msculo-esquelticas atravs da investigao cientfica, para melhorar a sua preveno e tratamento Entre as patologias englobadas neste grupo nosolgico, as doenas artrticas ou artrsicas so a principal causa de deficincia e incapacidade motora a nvel mundial. Estas doenas afectam as articulaes mveis ou diartroses, nomeadamente as articulaes sinoviais (fig.1), englobando um grande nmero de patologias distintas, quer quanto etiologia, quer em relao s caractersticas fisiopatolgicas e evoluo clnica. Apesar dessa diversidade, todas as doenas artrticas apresentam como caractersticas mais proeminentes e comuns, a destruio da cartilagem articular, responsvel pela perda de mobilidade e incapacidade fsica, e a dor que envolve as estruturas articulares e periarticulares, acompanhadas por episdios variveis de inflamao local.

Osso subcondral Espao articular (com lquido sinovial) Cartilagem articular Membrana sinovial Cpsula fibrosa

Figura 1. Representao esquemtica da organizao e principais estruturas de uma articulao sinovial.

Epidemiologia e impacto scio-econmico da osteoartrose A osteoartrose ou osteoartrite (OA) a doena articular mais comum e uma importante causa de incapacidade fsica, sendo a principal causa de incapacidade laboral nos indivduos com mais de 50 anos de idade. Os estudos epidemiolgicos disponveis indicam que a OA afecta 10-15% da populao mundial, apresentando uma incidncia superior a 60% nos homens e a 70 % nas mulheres com mais de 65 anos de idade. Sendo a idade o principal factor de risco para a OA e estimando-se que em 2020 mais de 30% da populao europeia tenha mais de 65 anos de idade, desde j previsvel um acrscimo significativo na incidncia desta doena nas prximas dcadas, tornando-se um problema de sade pblica cada vez mais importante. De facto, os custos directos (nomeadamente em consultas mdicas, medicamentos, fisioterapia e cirurgia) e indirectos (diminuio da produtividade, absentismo laboral e reforma antecipada por invalidez) associados OA tm vindo a aumentar substancialmente, podendo vir a tornar-se incomportveis para qualquer sistema de sade, se a tendncia de aumento crescente da sua incidncia no se inverter e/ou se no se encontrarem rapidamente meios eficazes de preveno e tratamento. Mais ainda, como a obesidade tambm um importante factor de risco para a OA e a sua incidncia tem vindo a aumentar significativamente, a ocorrncia concomitante destes dois factores, envelhecimento da populao e obesidade, determinar, a curto prazo, um aumento dramtico da prevalncia da OA e dos custos socio-econmicos que lhe esto associados, representando, por isso, um problema de sade pblica que urge minorar.

Classificao e etiologia da OA A OA no , provavelmente, uma entidade nosolgica nica, antes representando um conjunto de patologias distintas, com etiologias diferentes, mas caractersticas biolgicas, morfolgicas e clnicas semelhantes. Define-se, por isso, como um sndrome degenerativo que afecta primariamente a cartilagem articular, provocando a sua destruio progressiva, mas que envolve todos os tecidos articulares, nomeadamente a membrana sinovial, a cpsula articular, msculos e tendes periarticulares e ligamentos, manifestando-se sobretudo por dor, rigidez e perda de mobilidade, sendo altamente incapacitante. Embora clinicamente no haja, em geral, manifestaes inflamatrias para alm da dor, por vezes ocorrem episdios de inflamao mais intensa, com os sinais clnicos caractersticos e sem manifestaes sistmicas. A OA pode ocorrer em qualquer articulao, mas observa-se com mais frequncia nas grandes articulaes de carga, nomeadamente no joelho, na anca e na coluna vertebral, mas ocorrendo tambm com frequncia nas pequenas articulaes da mo e, mais raramente, do p. Geralmente, localizada, restringindo-se a uma nica regio, embora possa ocorrer de forma generalizada, afectando mltiplas articulaes.
Tabela 1: Principais factores de risco para a osteoartrite Genticos Sexo Doenas hereditrias envolvendo genes de protenas especficas da matriz da cartilagem articular (geralmente associadas a condrodisplasias) Outras doenas hereditrias do osso e articulaes Raa/etnia (maior incidncia de OA do joelho em mulheres negras do que caucasianas) Predisposio familiar (verificada especialmente em relao OA da mo) No genticos Idade (com o consequente envelhecimento ou senescncia celular) Doenas metablicas (obesidade, Diabetes Mellitus) Menopausa Doenas sseas e articulares do desenvolvimento e adquiridas Neuropatias perifricas (causando fraqueza muscular e, provavelmente, instabilidade articular) Mecnicos Exerccio fsico e desportos envolvendo elevado impacto (esqui, futebol, basquetebol, etc.) Ocupao profissional (sobrecarga de alguma articulao por utilizao repetitiva) Traumatismos articulares Cirurgia articular prvia (ex. meniscectomia total)

Quanto etiologia, distinguem-se habitualmente dois tipos de OA: a idioptica ou primria, cuja etiologia desconhecida, mas que est claramente associada ao envelhecimento, e a secundria em que existe uma causa identificvel, sendo mais

frequentemente provocada por traumatismos, mas decorrendo tambm de outras patologias, nomeadamente metablicas e do desenvolvimento. Independentemente da causa ser ou no conhecida, diversos factores foram identificados como contribuindo significativamente para o desenvolvimento e progresso da OA, podendo agrupar-se em trs categorias principais: factores genticos, no genticos e mecnicos, isto , que de algum modo sujeitam a articulao a foras excessivas ou por perodos demasiado prolongados (tabela 1). A articulao como rgo alvo da OA A cartilagem articular um tecido altamente especializado que suporta e distribui as foras exercidas em cada momento sobre a articulao e constitui uma superfcie lisa, praticamente isenta de atrito que permite o deslizamento das extremidades sseas articulares. Estas propriedades nicas resultam da natureza e composio da sua matriz extracelular, composta maioritariamente por fibrilhas de colagnio do tipo II que lhe conferem resistncia e fora tnsil e por grandes agregados de proteoglicanos e cido hialurnico que se encontram embebidos na rede colagnia e que conferem cartilagem a deformabilidade e elasticidade que lhe so caractersticas. A cartilagem articular (fig. 2) desprovida de vasos sanguneos e linfticos e de nervos, sendo constituda por um nico tipo de clula, o condrcito que responsvel pela sntese e remodelao dos diversos componentes moleculares da matriz, o que implica a manuteno de um equilbrio dinmico entre os processos de sntese e degradao desses componentes.
Superfcie da cartilagem Condrcito

Figura 2. Cartilagem articular humana normal (imagem obtida por microscopia ptica, ampliao de 100x).

A homeostasia da cartilagem envolve assim um equilbrio dinmico entre diversos factores, incluindo foras mecnicas e mediadores qumicos, nomeadamente hormonas, factores de crescimento e citocinas, alguns dos quais favorecem a sntese dos componentes da matriz, enquanto outros estimulam maioritariamente respostas

catablicas necessrias ao seu turnover e renovao. Diversos factores, como os indicados na tabela 1, podem, isoladamente ou combinados, causar modificaes qualitativas e/ou quantitativas nos processos bioqumicos do condrcito que, por sua vez, podem alterar o equilbrio entre os processos de sntese e degradao dos componentes da matriz, contribuindo para o desenvolvimento e progresso da OA (fig.3). Independentemente da causa, medida que a doena progride, a cartilagem articular vai degenerando, o que se traduz na presena de zonas de fibrilhao (a superfcie da cartilagem torna-se irregular), fissuras, ulcerao e perda focal da superfcie articular em toda a sua espessura. Paralelamente, ocorrem alteraes do osso subjacente, ocorrendo esclerose subcondral, ao mesmo tempo que nas margens da cartilagem h desenvolvimento de osteofitose (crescimento anormal do osso formando pequenas salincias sseas revestidas por fibrocartialgem) que deforma a articulao e pode limitar os movimentos. A membrana sinovial e a cpsula articular sofrem tambm alteraes que podem ir da hiperplasia fibrose, com maior ou menor evidncia de reaco inflamatria. Mesmo nas fases em que no h inflamao clinicamente evidente, encontram-se no lquido sinovial dos doentes com OA, numerosos mediadores inflamatrios, incluindo citocinas pr-inflamatrias como a Interleucina-1 Tumoral(IL-1) e o Factor de Necrose

(TNF), prostaglandinas, leucotrienos e nitritos (resultantes da oxidao

espontnea do xido ntrico) que sugerem a existncia de uma reaco inflamatria local. Por isso, a OA hoje considerada, no apenas uma doena degenerativa, mas uma doena inflamatria crnica na qual a produo de mediadores inflamatrios contribui para a perpetuao do processo destrutivo que afecta a cartilagem e todos os outros tecidos articulares e periarticulares, em especial o osso subcondral e a membrana sinovial (fig.3). Teraputica actual da OA As modalidades teraputicas disponveis so essencialmente paliativas, dirigindo-se, sobretudo, s manifestaes do processo inflamatrio crnico,

nomeadamente dor, no sendo ainda possvel impedir a progresso da doena, nem induzir a regenerao de cartilagem perfeitamente funcional. Na maioria dos casos e aps perodos bastante longos caracterizados por incapacidade fsica acentuada e dor de intensidade moderada a elevada, o ltimo e nico recurso a cirurgia endoprosttica de reconstruo articular.

Membrana sinovial Osso subcondral Stress mecnico

Condrcito Cartilagem

Factores genticos Mediadores pr-inflamatrios Senescncia celular Mediadores inflamatrios (NO, ROS, PGs)

Enzimas degradativas

Osteofitose
Factores de crescimento sseo

Sinovicito

Cartilagem

Condrcito

Osso subcondral Figura 3. Diversos factores podem actuar no condrcito levando ao desequilbrio entre os processos de sntese e degradao da matriz, resultando na produo excessiva de enzimas que degradam os seus componentes (colagenases, agrecanases, etc.), na sntese de componentes que no fazem parte da sua composio normal (colagnios I e III, etc.) e na produo de mediadores inflamatrios e catablicos NO, espcies reactivas de oxignio (ROS), prostaglandinas, etc. que actuam no condrcito e no sinovicito amplificando estas respostas e perpetuando o processo degradativo e inflamatrio, com a consequente destruio progressiva da matriz da cartilagem e desenvolvimento de OA. Antes disso, porm, a interveno teraputica na OA depende da fase da doena em que instituda. A preveno primria o objectivo ideal, mas s exequvel em relao a alguns factores de risco, nomeadamente desequilbrios e desalinhamentos articulares que so causa de stress mecnico e que podem ser corrigidos ou, pelo menos, minorados pela utilizao de dispositivos ortopdicos. A obesidade outro factor de risco que importa eliminar para impedir ou, pelo menos, retardar o desenvolvimento de OA. Por outro lado, tem-se assistido nos ltimos anos a um grande esforo no sentido de se identificarem marcadores especficos e suficientemente precoces que permitam o diagnstico da doena numa fase assintomtica, anterior ao aparecimento de alteraes visveis radiologicamente, e em que a progresso ainda possa ser impedida. Porm, os marcadores actualmente disponveis so teis apenas na avaliao da actividade da doena e na determinao do prognstico, isto , da maior ou menor probabilidade da doena progredir rapidamente para a fase terminal em que a cirurgia inevitvel. Quando a doena est j estabelecida e clinicamente evidente, a escolha da teraputica depende de vrios factores, nomeadamente da avaliao rigorosa do

estado e gravidade da doena e dos objectivos a atingir que dependem tambm das expectativas do doente, particularmente em relao capacidade motora. Em sntese, os objectivos teraputicos na OA so eliminar a dor, manter a mobilidade, reduzir a incapacidade funcional e limitar a progresso da doena. Para isso, geralmente associa-se a teraputica farmacolgica no farmacolgica (educao do doente, terapia fsica e ocupacional, perda de peso, dispositivos auxiliares). Dentro da primeira categoria, distinguem-se dois grandes grupos: o da teraputica sintomtica em que se utilizam essencialmente frmacos com actividade analgsica. O paracetamol, pela menor incidncia e gravidade de efeitos secundrios adversos, o frmaco de primeira linha, seguido pelos anti-inflamatrios no esterides (AINEs) e pelos inibidores selectivos da Ciclooxigenase-2. O tramadol e analgsicos opiceos so tambm utilizados nas situaes de dor mais intensa. Alm destes, os corticosterides, administrados localmente por injeco intra-articular, so tambm utilizados com frequncia, embora haja alguma controvrsia quanto sua eficcia relativa, possveis efeitos adversos e propriedades condroprotectoras. Paralelamente e sobretudo quando h inflamao dos tecidos periarticulares, utilizamse tambm AINEs em aplicao tpica na pele sobre a articulao afectada. O outro grupo de frmacos utilizados na teraputica da OA o dos chamados frmacos sintomticos de aco lenta na osteoartrite (SYmptomatic Slow Acting Drugs in OsteoArthritis, SySADOA), designao atribuda ao constatar-se que os seus efeitos, incluindo a reduo da dor, requerem uma administrao prolongada para se fazerem notar. Estes frmacos no so ainda considerados verdadeiros modificadores da doena osteoartrtica (Disease Modifying OsteoArthritis Drugs, DMOAD), isto , capazes de inibir o processo de degradao da cartilagem, porque apesar de in vitro terem demonstrado efeitos condroprotectores e/ou anti-catablicos significativos e potencialmente importantes no contexto da patognese da OA, os efeitos clnicos parecem comparativamente modestos, embora seja necessrio mais tempo e mais estudos para se poderem avaliar em toda a sua extenso. Entre os frmacos actualmente includos nesta categoria, destacam-se a Diacerena, a Licofelona, o cido Hialurnico, o Sulfato e o Cloridrato de Condroitina e o Sulfato de Glucosamina. Dentro deste grupo, a Diacerena merece especial destaque porque demonstrou, em ensaios clnicos, reduzir a necessidade de recurso a analgsicos mesmo aps suspenso da teraputica, o que sugere a existncia de efeitos modificadores do curso da doena. No entanto, quando comparado com os AINEs, a reduo da dor e a melhoria funcional foram idnticas, no aparentando possuir vantagens significativas. Contudo, a melhor tolerabilidade, com uma reduzida incidncia de efeitos adversos e quase total ausncia de efeitos graves, representa

uma clara vantagem sobre aquele grupo. Esta caracterstica , alis, comum a todos os frmacos includos neste grupo, o que associado aos mecanismos de aco j identificados e aos efeitos observados clinicamente, sugere que estes frmacos tm, de facto, capacidade para inibir e talvez reverter os processos catablicos caractersticos da OA. A diminuta eficcia teraputica observada e as discrepncias verificadas entre diferentes estudos podem dever-se mais fase da doena em que aqueles frmacos foram avaliados e aos parmetros medidos, do que ausncia de eficcia. De facto, nas fases tardias da doena em que a destruio da cartilagem extensa, provvel que j no seja possvel reverter o processo, isto , originar a produo de nova cartilagem, pelo que o bloqueio do processo destrutivo por si s no suficiente para originar melhorias clinicamente significativas. Seja como for, s a realizao de mais ensaios clnicos, sobretudo incluindo doentes em fases mais precoces da doena, poder esclarecer estas questes e determinar a real eficcia destes frmacos. Perspectivas futuras Durante muito tempo, o desgaste mecnico da cartilagem, devido ao uso continuado e inevitvel de uma vida em movimento, foi considerado o principal mecanismo responsvel pela destruio da cartilagem articular. Assim sendo, a OA seria uma inevitabilidade do nosso prprio envelhecimento e pouco ou nada poderamos fazer para alterar o seu curso. Porm e embora a idade seja inegavelmente o principal factor de risco para a OA, nem todas as pessoas desenvolvem a doena, mesmo considerando as faixas etrias em que a prevalncia maior. A questo que surge naturalmente pois, como que o envelhecimento favorece o desenvolvimento desta doena? Apesar de estarmos ainda muito longe de encontrar a resposta cabal a esta questo, nas ltimas dcadas e graas ao desenvolvimento e aplicao das metodologias da Biologia Celular e Molecular ao estudo da fisiologia da cartilagem e da patognese da OA, foram identificados vrios processos celulares a nvel do condrcito que parecem desempenhar um papel relevante na gnese e progresso da doena, constituindo, assim, potenciais alvos teraputicos. Os SySADOA ou DMOAD j introduzidos na teraputica so exemplo disto mesmo, actuando em muitos daqueles processos. Mais recentemente, tem vindo a ganhar consistncia uma nova hiptese segundo a qual a senescncia ou envelhecimento do condrcito altera a sua capacidade de resposta aos inmeros estmulos mecnicos, inflamatrios e traumticos a que a cartilagem est sujeita, levando ao desequilbrio das suas funes biossintticas e consequentemente ao desenvolvimento e progresso da OA. Esta

nova perspectiva abre um campo completamente novo para o desenvolvimento de teraputicas dirigidas directamente reverso dos processos responsveis pelo envelhecimento celular, de modo a restaurar a capacidade de resposta do condrcito queles estmulos. Embora esta hiptese esteja ainda num plano conceptual, abre j a possibilidade de a OA no ser o preo inevitvel de vivermos mais, mas antes um desafio para a descoberta de novas possibilidades de interveno teraputica.

O trabalho de investigao desenvolvido pela autora actualmente financiado pela Fundao para a Cincia e Tecnologia (Projecto n PTDC/SAU-OSM/67936/2006) e pelo Centro de Neurocincias e Biologia Celular da Universidade de Coimbra.

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