TECNOLOGIA DE MEDICAMENTOS INYECTABLES La inyeccin de medicamentos en solucin o suspensin ha ganado una importancia muy grande en la Industria Farmacutica y se ha desarrollado

un terreno altamente especializado en cuanto a la manufactura de inyectables. La importancia de la medicacin parenteral radica en los siguientes hechos: Rapidez de accin, especialmente cuando se aplica por !a "fecto de larga duracin en los preparados de accin lenta, #osibilidad de eludir el tracto digesti o, "fectos locales en la anestesia, etc. endo enosa,

$ntes de llegar al actual progreso tcnico en la fabricacin de medicamentos inyectables, ha sido necesario recorrer un camino largo y dif!cil. La calidad del idrio, el perfeccionamiento en las operaciones de filtracin y esterilizacin, la in estigacin de pirgenos, las me%oras en la estabilidad, solubilidad, absorcin, etc., as! como la automatizacin en los procesos de en asado y acondicionamiento han sido ob%eto de cuidadoso y detallado estudio hasta alcanzar el perfeccionamiento tcnico actual. La fabricacin de medicamentos inyectables re&uiere, una planificacin meticulosa y detallada, una se era igilancia y un control minucioso en las diferentes fases de fabricacin, as! como una instalacin tcnica perfecta de los locales de traba%o en los &ue debe procurarse la m's estricta obser acin de las reglas de asepsia, durante las primeras operaciones de manufactura. (amos a considerar la secuencia de operaciones y controles re&ueridos para la preparacin de inyectables de acuerdo al siguiente es&uema )"s&uema *+. I. ENVASES Y RECIPIENTES.- En la U.S.P. XXIII se especifica l si!"ien#e$ a. Recipientes para inyecciones.- ,o act-an f!sica o &u!micamente con los preparados de manera &ue alteren la concentracin, calidad o pureza m's all' de los re&uerimientos oficiales en condiciones normales o acostumbradas de mane%o, transporte, almacenamiento, enta o uso. .i el recipiente est' hecho de idrio, es transparente e incoloro o de color 'mbar claro y permite la inspeccin del contenido. "l tipo de idrio preferible para cada preparacin parenteral se indica generalmente en la monograf!a correspondiente. Los recipientes se cierran por fusin o aplicacin de cierres adecuados de manera &ue se e ite la prdida del contenido o la contaminacin. Los cierres para recipientes de dosis m-ltiples facilitan la e/traccin del contenido sin &ue el cierre se destruya o separe. "l cierre permite la penetracin de una agu%a afilada sin &ue se suelten fragmentos y cierra inmediatamente el recipiente para e itar la contaminacin al sacar la agu%a. b. Recipientes para slidos estriles.- Recipientes, incluyendo los cierres, para slidos secos, destinados para uso parenteral, no act-an f!sica o &u!micamente con los preparados de tal manera &ue alteran la concentracin, calidad o pureza m's all' de los re&uisitos oficiales en condiciones normales o acostumbradas de mane%o, transporte, almacenamiento, enta o uso. 0n recipiente para un slido estril permite la adicin de un sol ente adecuado y la e/traccin de porciones de la solucin o suspensin resultantes de tal manera, &ue la esterilidad del producto es conser ada.

II.

CONTROL DE RECIPIENTES *.1ontrol F!sico: se e/aminan las piezas en cuanto a: a. Limpieza general, b. $cabado total de cada pieza )forma general+ y espesor del idrio, c. 0niformidad en las medidas especificadas, d. Resistencia del fondo )ampollas+, e. Resistencia del cuello )ampollas+, y f. (olumen. $l se2alar m's medidas y fi%ar m's tolerancias es condicin pre ia establecer una nomenclatura de las distintas partes de las ampollas, tal como se indica en la figura *.

Rama Cuello Bulbo Estrangulamiento

Cuerpo

Fondo Figura 1

3.-

1ontrol 4u!mico: Resis#encia %"&'ica.- Las siguientes pruebas son para determinar la resistencia de los di ersos tipos de idrio al ata&ue del agua. "l grado de ata&ue est' determinado por la cantidad de 'lcali liberado del idrio ba%o la influencia del medio atacante en condiciones especificadas. "sta cantidad de 'lcali es e/tremadamente pe&ue2a en el caso de idrios m's resistentes. 5odo el e&uipo usado en estas pruebas debe ser de alta calidad y precisin, y debe lle arse a cabo en un laboratorio e/ento de humos y e/ceso de pol o. "stas pruebas seg-n la 0...#. 66III son: "nsayo de (idrio #ul erizado y $ta&ue con $gua a *3*1. $ta&ue con agua a *3*1.- "n%u'guese perfectamente 7 o m's recipientes escogidos al azar con $gua 8estilada "special.

#rocedimiento.- Llnese cada uno de los recipientes hasta 9:; de su capacidad total con $gua 8estilada "special y t'pense con trozos de papel de esta2o nue o, en%uagado con 3 porciones de acetona, dobl'ndolo alrededor del cuello. 1ol&uense los recipientes en la gradilla del autocla e y cirrese bien la tapa de%ando abierta la salida de escape. <antngase la temperatura a *3*1 durante =: minutos, contados desde el momento en &ue se alcanz esta temperatura. 5ransfirase con probeta graduada *:: mL. del agua de cada uno de los frascos, o en el caso de recipientes m's pe&ue2os, el contenido reunido de arios recipientes, son transferidos a un matraz erlenmeyer de 3>: mL. de idrio resistente, seguidamente se a2aden I( gotas de solucin del indicador Ro%o de <etilo y se procede inmediatamente a alorarlo en caliente con 'cido sulf-rico :.:3 ,. 1ompltese la aloracin en plazo de =: minutos, despus de abrir el autocla e. $ntese el olumen usado de $cido .ulf-rico :.:3 , corregido seg-n el blanco obtenido por aloracin de *:: mL de $gua "special a la misma temperatura y con la misma cantidad del indicador. 5I#?. 8" (I8RI? @ LI<I5". 8escripcin general 5ipo I II 1al sodada III $ltamente resistente )Corosilicato+ 1al sodada tratada (idrio pul erizado $ta&ue de agua 5odos ,o D de *.: 5ipo de prueba (olumen en mL mL A3.?B :.:3,

*:: menos <'s de *:: 5odos 5odos 5odos

,o D de :.E ,o D de :.3 ,o D de F.> ,o D de >.: ,o D de *>.:

,#

(idrio pul erizado - $ta&ue de agua 1al sodada para uso (idrio pul erizado general

Los tipos I, II y III est'n destinados para productos parenterales. "l tipo ,# se emplea para productos no parenterales: uso nasal, ptico. 7.#ruebas de "stabilidad del producto y del (idrio.- "stas pruebas se hacen de preferencia con el producto &ue se &uiere en asar y los e/perimentos respecti os pueden basarse sobre ensayos a tiempo largo. a.#ruebas aceleradas.- Las ampollas )o recipientes+ se llenan, despus de haber sido la adas como lo prescribe el procedimiento, con el l!&uido respecti o, se sellan y se trata en el autocla e a *3*1 durante *> minutos. 8espus de enfriar se e/amina el contenido en cuanto a: - 1ambios en el pA, 1ambios en el color y olor de la solucin, - 1ambios en la composicin &u!mica, 1ambios en el efecto teraputico, y - #resencia de escamas de idrio. b.#ruebas a largo tiempo.- 8espus del tratamiento como se indic en Gpruebas aceleradasG, se guarda el producto durante un tiempo especificado y despus se e/amina el idrio y el contenido de acuerdo a lo arriba indicado. 7

III.- LAVADO DE RECIPIENTES 1omo es sabido, todos los recipientes para inyectables deben limpiarse antes de su uso. Las soluciones m's empleadas est'n constituidas por sales alcalinasH 1arbonato .dico y Fosfato 5risdico, mezclados con un detergente no inico. Aay &uienes recomiendan la adicin de un antiespumante y de un antisptico. "l la ado interno de las ampollas se puede realizar de dos maneras: $l ac!o, o a presin. "n ambos casos se emplean di ersos tipos de m'&uinas caracter!sticas &ue facilitan la operacin. IV.- SECADO Y ESTERILI(ACION "s necesario someter a las ampollas, despus de su la ado, a un secado total, seguido de una esterilizacin &ue se realiza coloc'ndolas en bande%as adecuadas o en ca%as met'licas susceptibles de ser cerradas. #ara estas operaciones puede ser ir una estufa-secadero, calentada por apor o por electricidad, donde las ampollas son sometidas a temperaturas de hasta 3>:1. La esterilizacin puede realizarse a 3B:1 durante *>-3: minutos. V. VE)ICULOS PARA INYECTABLES.- L s e*cipien#es pa+a in,ec#a-les .e-en c"'pli+ determinados re&uisitos generales: a.Inocuidad para los te%idos, b.$to/icidad en el olumen o proporcin empleados, c..er f'cilmente asimilables, y d..e inalterables, no pro ocar la alteracin de los productos &ue contengan en solucin o en suspensin y no interferir su acti idad teraputica. Los e/cipientes o eh!culos pueden ser acuosos y no acuosos. "ntre los primeros, el m's usado es el agua con determinadas caracter!sticas. I.(eh!culos acuosos: $gua para Inyectables.- 1on la designacin de Gagua para inyectablesG se especifica &ue el agua, adem's de otras caracter!sticas, debe poseer propiedades adecuadas, sobretodo desde el punto de ista de la inocuidad, &ue permiten su uso en la preparacin de medicamentos destinados a administracin parenteral, incluso en grandes ol-menes, por perfusin, ello supone &ue debe satisfacer un n-mero de condiciones bien definidas, entre las &ue fundamentalmente cuentan, la pureza &u!mica y la ausencia de endoto/inas bacterianas. La 0...#. 66III especifica para el agua para inyectables las siguientes caracter!sticas: $I0$ #$R$ I,@"11I?,: 8escripcin: L!&uido transparente, incoloro e inodoro. "s agua purificada por destilacin u osmosis in ertida para la preparacin de productos para uso parenteral. ,o contiene sustancias a2adidas. Ensa, s: pA : 1loruros: .ulfatos: "ntre > y E determinado potenciomtricamente en una solucin preparada por adicin de :.7: mL. de solucin saturada de 1loruro de potasio a *:: mL. de Gagua para inyeccinG. $ *:: mL. de $gua para Inyeccin a2'dase ( gotas de $cido n!trico y * mL. de ..R. de ,itrato de plata: no se produce opalescencia. $ *:: mL. de $gua para Inyeccin a2'dase * mL. de ..R. de 1loruro de bario: no se produce turbidez. B

$mon!aco:

$ *:: mL. de $gua para Inyeccin a2'dase * mL. de ..R. de @oduro merc-rico pot'sico alcalino )R. de ,essler+: el color amarillo producido inmediatamente no es m's oscuro &ue el de un control &ue contiene 7: g de ,A7 en agua altamente purificada. 1alcio: $ *:: mL. de $gua para Inyeccin a2'dase 3 mL. de ..R. de ?/alato de amonio, no se produce turbidez. Ci/ido de carbono: $ 3> mL. de $gua para Inyeccin a2'dase 3> mL. de ..R. de Aidr/ido de calcio, la mezcla debe permanecer transparente. <etales pesados: $ B: mL. de $gua para Inyeccin a2'dase 'cido actico *, para a%ustarlo a un pA de 7-B utilizando papel indicador de rango pe&ue2o y *: mL. de ..R. de 'cido sulfh!drico recin preparado, d%ese en reposo *: minutos. "ste l!&uido cuando se obser a hacia aba%o sobre una superficie blanca, no aparece m's oscuro &ue >: mL. de agua para Inyeccin con * mL. de 'cido actico dilu!do. .ustancias o/idables: 1alintese *:: mL. de $gua para Inyeccin y *: mL. de $cido sulf-rico 3, hasta ebullicin. $2'dase :.* mL. de #ermanganato de potasio :.* , y hir ase *: minutos, el color rosa no desaparece completamente. .lidos totales: " aprese a se&uedad *:: mL.de$gua para Inyeccin en ba2o de apor, des&uese el res!duo a *:>J1 durante * hora: no debe &uedar m's de * mg. de res!duo ):.::*;+. "ndoto/. bacterianas: ,o debe contener m's de 3> 0nidades "ndoto/inas bacterianas 0.# por mL. VI. CONTROL DE MATERIA PRIMA .e realiza tanto con el principio acti o como con las sustancias secundarias de la formulacin, utilizando las especificaciones oficiales o las establecidas por el Laboratorio de 1ontrol de 1alidad de la "mpresa. VII. PREPARACION DE LAS SOLUCIONES La elaboracin de soluciones para inyectables re&uiere la obser acin de una serie de reglas y e/igencias: *. 5odas las sustancias empleadas han de corresponder a los controles de pureza se2alados en los Libros ?ficiales o establecidos pre iamente por los Laboratorios de 1ontrol. 3. 5odo el material ha de ser pre iamente esterilizado. 7. 8urante el traba%o se ha de obser ar reglas de m'/ima asepsia. #reparada la solucin y antes o despus del filtrado, es condicin pre ia la toma de muestra para el Laboratorio de 1ontrol y la conformidad del mismo para proceder al en ase. VIII. /ILTRACION Las soluciones para administracin parenteral deben aparecer totalmente e/entas de part!culas en suspensin )fibras, corp-sculos, part!culas centellantes, etc.+, cuya presencia es causa de eliminacin de unidades defectuosas. #ara &ue el l!&uido pueda atra ezar el material filtrante y la capa de precipitado se necesita encer cierta resistencia, la &ue se consigue mediante el empleo de presin o de ac!o. #ara soluciones &ue no pueden esterilizarse Ga prioriG se re&uiere, adem's de la filtracin clarificante, una filtracin esterilizante, &ue retenga los posibles microorganismos contaminadores. >

IX.

ENVASADO 1ontrol de cubicacin.- "n el llenado de inyectables hay &ue procurar &ue la cantidad en asada sea ligeramente superior al olumen &ue debe tomarse de cada en ase, y ste, a su ez, como es lgico, no debe ser inferior al olumen nominal indicado en la eti&ueta. "ste e/ceso es necesario para compensar las prdidad por retencin del l!&uido en las paredes de la ampolla y de la %eringa en el momento del uso. "sta sobredosificacin es diferente seg-n se trate de l!&uidos fluidos o iscosos. La 0. .. #. especifica: (olumen nominal c.c :.> *.: 3.: >.: *:.: 3:.: 7:.: m's >:.: m's "/ceso para l!&uidos de buena "/ceso para l!&uidos iscosos c.c. fluidez c.c. :.*: :.*3 :.*: :.*> :.*> :.3> :.7: :.>: :.>: :.E: :.=: :.9: 3; 7; 3; 7;

X.

CIERRE DE AMPOLLAS "/isten dos procedimientos generales: a. 1ierre por fusin: Las ramas de las ampollas se someten a un mo imiento de rotacin frente a una llama dirigida directamente sobre la parte superior de la rama. -. Cie++e p + es#i+0n$ Se calien#a la +a'a en el p"n# .e cie++e1 a "n s 23 ''. .el e*#+e' . C n "na pin4a 'e#5lica se 'an#iene la +a'a 6e+#ical 7as#a 8"e p + el calen#a'ien# +e-lan.ece el 6i.+i 1 en# nces 'e.ian#e "n .espla4a'ien# 6e+#ical .e # +si0n a 29: 1 se a++anca el e*#+e' .e la +a'a. ESTERILI(ACION Los mtodos de esterilizacin m's usados son: T;cnicas p + cal + 7<'e. c n #e'pe+a#"+as infe+i +es s"pe+i +es a 2::= C $ A"# cla6e. Los procedimientos de filtracin, radiacin: #ara soluciones termol'biles. La adicin de sustancias &u!micas con poder bactericida, estas sustancias deben ser inocuas y compatibles con los principios acti os de las soluciones inyectables. .e debe tener un cuidado especial el a2adir sustancias a inyectables con un olumen mayor de > mL.

XI.

"n cual&uier caso, una ez elegido el procedimiento de esterilizacin, se realizar'n siempre los an'lisis de control de esterilidad antes de lanzar el producto al mercado. XII. CONTROL1 LIMPIE(A Y REVISION DE AMPOLLAS *.1ontrol del cierre: 0na ez esterilizadas las ampollas es necesario comprobar la perfeccin del cierre y la ausencia absoluta de grietas o fisuras. =

Los mtodos m's utilizados para realizar el control son: #rueba de la fluorescencia: .e sumergen las ampollas en una solucin &ue contiene una sustancia fluorescente &ue por accin capilar penetra por la parte defectuosa al interior de la ampolla. #rueba de coloracin mediante ac!o: .e sumergen las ampollas en una solucin coloreada en un recipiente en el &ue puede hacerse el ac!o. $l restablecer la presin normal el l!&uido penetra en las ampollas &ue tienen grietas, poros, etc. <todo de la coloracin en autocla e: Las ampollas se colocan en el autocla e y se esterilizan sumergidas en una solucin colorante. 8espus de la esterilizacin las ampollas con defectos aparecen coloreadas. S"'e+si0n en "n c l +an#e .esp";s .e la es#e+ili4aci0n$ Se s"'e+!en las a'p llas en "n -a> c l +an#e in'e.ia#a'en#e .esp";s .e la es#e+ili4aci0n en el a"# cla6e. Al enf+ia+se1 las a'p llas .efec#" sas aspi+an s l"ci0n c l +an#e.

3.-

La ado de ampollas llenas: 8espus de la esterilizacin y control de cierre, es necesario proceder a la limpieza e/terior de las ampollas, condicin precisa para &ue la tinta de la imprenta se adhiera a la superficie del idrio. .e realiza un la ado por sumersin en soluciones detergentes calientes, seguido de un fuerte duchado con agua desmineralizada para eliminar los restos del detergente. Luego deben frotarse con toallas para &ue las paredes tomen brillo y &ueden bien secas. 8urante esta operacin se realiza la primera re isin de las ampollas seleccion'ndolas y descartando las rotas, las &ue tengan las puntas carbonizadas o presenten anomal!as en forma y tama2o.

7.-

C n#+ l .e c"e+p s e*#+a> s en las s l"ci nes in,ec#a-les$ Un +e8"isi# f"n.a'en#al .e las s l"ci nes in,ec#a-les es la # #al a"sencia .e c"e+p s e*#+a> s en s"spensi0n. "l control de este re&uisito puede realizarse confiando en el o%o e/perto de un personal bien entrenado, y suele efectuarse obser ando las ampollas a contraluz, procurando crear un contraste entre el l!&uido contenido en las ampollas y las e entuales part!culas presentes en la solucin, adem's hoy en d!a e/isten dispositi os electrnicos, como clulas fotoelctricas, &ue permiten detectar las part!culas en suspensin.

EXPERIENCIA$ Reali4a+ la fa-+icaci0n .e la s l"ci0n in,ec#a-le .e Cl +"+ .e s .i 1 c ' si!"e$ - C n#+ l .e a!"a pa+a in,ec#a-les1 - P+epa+aci0n .e la s l"ci0n1 - /il#+aci0n1 - En6asa. 1 - Cie++e1 - Es#e+ili4aci0n1 - C n#+ l .e cie++e1 , - C n#+ l .e c"e+p s e*#+a> s.

XIII. CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO Inyeccin de 1loruro de sodio: La inyeccin de 1loruro de sodio es una solucin estril isotnica de 1loruro de sodio. 1ategor!a: 8osis usual: Inyecciones usuales: Fluido pro eedor de electrolitos, eh!culo isotnico. Infusin intra enosa, * lt. Ieneralmente en los siguientes ol-menes, en ampollas, iales o frascos de mayor capacidad: 3, >, *:, 3:, 7:, >:, *::, *>:, 3>:, >:: y *,::: mL.

Las especificaciones dadas por la 0.# 66III son: #otencia: L!mites aceptables de principio acti o ar!an entre 9>; y *:>; de 1loruro de sodio en base a lo declarado. $lmacenamiento y empa&ue: 1onser ar en recipientes de pl'stico o idrio. Los recipientes de idrio deber'n ser preferiblemente del tipo I o II. "ti&uetado: La eti&ueta declara la concentracin total en m?smolKL. 1uando el contenido es menor de *:: mL, o cuando se debe diluir antes de administrar, se declara la concentracin total en m?smolKmL. Identificacin: Responde a los ensayos para sodio y para cloruro. "ndoto/inas bacterianas: 8ebe contener no m's de :.> unidades de endoto/inas 0.# por mL cuando la cantidad de cloruro de sodio declarado est' entre :.>; y :.9;, y no m's de 7.= unidades de endoto/ina 0.# por mL, cuando la cantidad declarada de cloruro de sodio en la inyeccin est' entre 7.:; y 3B.7;. pA: "ntre B.> y E.: determinado potenciomtricamente. <aterial particulado: Responde a los re&uerimientos del ensayo de deteccin de part!culas por ensombrecimiento de la luz. Aierro: 8iluir > mL de la solucin inyectable con agua hasta B> mL, y a2adir 3 mL de 'cido clorh!drico. "l l!mite es 3 ppm. <etales pesados: "l l!mite es :.::*; en base a la cantidad de cloruro de sodio. "nsayo: #ipetear un olumen de inyectable e&ui alente a apro/imadamente 9: mg de cloruro de sodio dentro de un depsito de porcelana adecuado, a2adir *B: mL de agua y * mL de diclorofluoresce!na ..R.. <ezclar y titular con una solucin olumtrica de nitrato de plata :.* , hasta &ue el cloruro de plata flocule y ad&uiera un color rosado sua e. 1ada mL. de solucin :.* , de ,itrato de plata e&ui ale a >.FBB mg. de 1loruro de sodio. 0n mtodo alternati o es, pipetear 3> mL de inyeccin de cloruro de sodio en un frasco de idrio con tapa. $2adir >: mL de solucin :.* , de nitrato de plata, 7 mL de 'cido n!trico, > mL de ,itrobenceno y 3 mL de ..R. de sulfato frrico amnico. $gitar bien y titular el e/ceso de nitrato de plata con solucin de sulfocianuro :.* ,. 1ada mL de solucin de nitrato de plata e&ui ale a >.FBB mg de cloruro de sodio.