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SECRETARA DE SALUD

PROYECTO NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1-2008, QUE ESTABLECE LAS PRUEBAS Y
PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES INTERCAMBIABLE.
REQUISITOS A QUE DEBEN SUJ ETARSE LOS TERCEROS AUTORIZADOS QUE REALICEN LAS
PRUEBAS (MODIFICA A LA NOM-177-SSA1-1998, PUBLICADA EN EL DIARIO OFICIAL DE LA
FEDERACIN EL 07 DE MAYO DE 1999).

LIC. MIGUEL ANGEL TOSCANO VELASCO, Presidente del Comit Consultivo Nacional de
Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, con fundamento en los artculos 39 de la Ley Orgnica
de la Administracin Pblica Federal; 4 y 69-H de la Ley Federal de Procedimiento Administrativo; 3,
fraccin XXII, 13, Apartado A), fraccin II, 96, fracciones V y VI, 101, 194, 195, 221, 257, 258, 259, 260,
fraccin I, y 391 Bis y dems aplicables de la Ley General de Salud; 38, fraccin II, 40, fracciones I y VIII,
41 y 47 de la Ley Federal sobre Metrologa y Normalizacin; 72, 73, 122 y 211 y dems aplicables del
Reglamento de Insumos para la Salud; 45, fraccin I, y dems aplicables del Reglamento de la Ley
General de Salud en materia de Publicidad; 28 y 33 del Reglamento de la Ley Federal sobre Metrologa y
Normalizacin, 2, inciso C) fraccin X, y 36 del Reglamento Interior de la Secretara de Salud, 3o,
fraccin III y 12, fraccin III del Reglamento de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos
Sanitarios, y 3, fraccin III, 7, fraccin V, 13, fraccin X, 14, fraccin V, del Acuerdo publicado en el
Diario Oficial de la Federacin el 11 de agosto de 2004 por el que se delegan las facultades que en este
acuerdo se sealan, en los rganos administrativos que en el mismo se indican, me permito ordenar la
publicacin en el Diario Oficial de la Federacin del Proyecto de modificacin a la Norma Oficial
Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un
medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen
las pruebas.
El presente proyecto se publica a efecto de que los interesados, dentro de los siguientes 60 das
naturales, contados a partir de la fecha de su publicacin, presenten sus comentarios en idioma espaol y
con el sustento tcnico suficiente ante el Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y
Fomento Sanitario, sito en Monterrey nmero 33, planta baja, colonia Roma, cdigo postal 06700, Mxico,
D.F. correo electrnico rfs@salud.gob.mx.
Durante el plazo mencionado, los documentos que sirvieron de base para la elaboracin del proyecto
estarn a disposicin del pblico para su consulta en el domicilio del Comit.
PROYECTO NORMA OFICIAL MEXICANA PROY-NOM-177-SSA1-2008, QUE ESTABLECE
LAS PRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES
INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS
AUTORIZADOS QUE REALICEN LAS PRUEBAS. (MODIFICA A LA NOM-177-SSA1-1998,
PUBLICADA EN EL DIARIO OFICIAL DE LA FEDERACIN EL 07 DE MAYO DE 1999).
PREFACIO
En la elaboracin del presente proyecto de norma oficial mexicana participaron las siguientes Instituciones
y Organismos:
SECRETARA DE SALUD.
COMISIN FEDERAL PARA LA PROTECCIN CONTRA RIESGOS SANITARIOS.
Comisin de Autorizacin Sanitaria.
Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura.
CONSEJ O DE SALUBRIDAD GENERAL.
Comisin Interinstitucional del Cuadro Bsico de Insumos del Sector Salud.
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.
Divisin Institucional de Cuadros Bsicos de Insumos para la Salud.
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJ ADORES DEL ESTADO.
Subdireccin General Mdica. Cuadros Bsicos.
ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACUTICAS, A. C.
ASOCIACIN FARMACUTICA MEXICANA, A. C.
COLEGIO NACIONAL DE QUMICOS FARMACUTICOS BIOLGOS MXICO, A. C.
CMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACUTICA.
INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL.
Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas.
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO.
Facultad de Qumica.
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PRODUCCIN QUMICO FARMACUTICA, A. C

NDICE
0. Introduccin
1. Objetivo
2. Campo de aplicacin
3. Referencias
4. Definiciones
5. Smbolos y abreviaturas
6. Criterios y requisitos generales para las pruebas
7. Criterios para la designacin de un medicamento de referencia
8. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin en formas farmacuticas
orales de liberacin inmediata
9. Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad en humanos
10. Criterios y requisitos para el anlisis qumico de muestras biolgicas de una prueba de
bioequivalencia
11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen las pruebas
12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas
13. Bibliografa
14. Observancia de la norma
15. Vigencia
16. Apndices normati vos
0. Introduccin
Los medicamentos con la categora de genricos y que ostenten el smbolo GI, son nicamente las
especialidades farmacuticas que cumplen con las pruebas de intercambiabilidad sealadas por el
Consejo de Salubridad General.
Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos genricos es necesario realizar, de manera
cientfica, pruebas que demuestren que estos medicamentos son igualmente seguros y eficaces al
medicamento de referencia dentro de un intervalo definido. Entre las principales pruebas, estn las de
bioequivalencia y la comparacin de perfiles de disolucin las cuales estn incluidas en el presente
proyecto de norma oficial mexicana. Para asegurar la validez de dichas pruebas, es necesario que stas
se realicen de manera apropiada, con calidad y con criterios y para ello son efectuadas por terceros
autorizados especficamente establecidos para este propsito que son capaces de demostrar su
competencia tcnica dentro del marco legal del presente proyecto de norma oficial mexicana.
1. Objetivo
Este proyecto de norma oficial mexicana establece los criterios y requisitos que deben observarse en
la realizacin de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genricos, as
como los requisitos a que se debern sujetar los terceros autorizados que lleven a cabo dichas pruebas.
2. Campo de aplicacin
Este proyecto de norma oficial mexicana es de observancia obligatoria en el territorio nacional para
todos los terceros autorizados que realicen las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de
medicamentos. Las pruebas debern realizarse en territorio nacional con poblacin mexicana
3. Referencias
Para la correcta aplicacin del presente proyecto de norma oficial mexicana, es conveniente consultar
el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y las siguientes
normas oficiales mexicanas:
3
3.1 NOM-059-SSA1-1993, Buenas Prcticas de Fabricacin para Establecimientos de la Industria
Qumico Farmacutica, dedicados a la Fabricacin de Medicamentos.
3.2 NOM-008-SCFI- 2002, Sistema General de Unidades de Medida.
3.3 NOM-220-SSA1-2002, Instalacin y Operacin de la Farmacovigilancia.
3.4 NOM-168-SSA1-1998, Del Expediente Clnico.
3.5 NOM-087-ECOL-SSA1-2002, Proteccin ambiental Salud ambiental Residuos peligrosos
biolgico-infecciosos Clasificacin y especificaciones de manejo.
3.6 NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las caractersticas, el procedimiento de identificacin,
clasificacin y los listados de los residuos peligrosos.
3.7 NOM-054-SEMARNAT-1993, Que establece el procedimiento para determinar la incompatibilidad
entre dos o ms residuos considerados como peligrosos por la Norma oficial Mexicana NOM-CRP-001-
ECOL/1993
3.8 NOM-CRP-001-ECOL/93, Que establece las caractersticas de los residuos peligrosos, el listado
de los mismos y los lmites que hacen a un residuo peligroso por su toxicidad al ambiente.
3.9 NOM-026-STPS-1998, Colores y seales de seguridad e higiene, e identificacin de riesgos por
fluidos conducidos en tuberas.
4. Definiciones
Para efectos de este proyecto de norma oficial mexicana se entiende por:
4.1 Alternati va farmacutica, Productos que se administran por la misma va, contienen la misma
dosis molar de la misma sustancia(s) activa(s) pero difieren en la forma farmacutica (tabletas vs.
cpsulas), en la forma qumica de la sustancia activa (diferentes sales, diferentes steres) o en ambas.
Pueden o no ser bioequivalentes o teraputicamente equivalentes al medicamento de referencia. La cual
debe de ser previamente autorizada por la autoridad sanitaria);
4.2 Aseguramiento de calidad, se refiere a un sistema planeado de actividades que provee la
certeza de que los productos y los servicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los elementos
para la mejora continua. Esencialmente, el aseguramiento de calidad describe los medios para hacer
cumplir los estndares del control de calidad y se utiliza para confirmar que un sistema es eficaz;
4.3 Biodisponibilidad, a la proporcin del frmaco inalterado o su metabolito activo que se absorbe a
la circulacin general despus de la administracin de un medicamento y el tiempo que requiere para
hacerlo;
4.4 Calibracin, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especficas, la relacin
entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin, o los valores representados por una
medicin material y los valores conocidos correspondientes a un patrn de referencia;
4.5 Calidad, grado en que un conjunto de caractersticas inherentes cumplen con los requisitos;
4.6 Control de calidad, se refiere a un sistema de actividades operacionales rutinarias puestas en el
lugar donde se desarrollan los procesos para identificar y corregir las desviaciones de los requisitos
establecidos;
4. 7 Concentracin, Cantidad del frmaco presente en el medicamento expresada como peso/peso,
peso/volumen o unidad de dosis/volumen;
4.8 Corrida analtica, al conjunto de muestras analizadas en forma continua, bajo las mismas
condiciones experimentales;
4.9 Curva de calibracin, al conjunto de concentraciones que describen el intervalo en el cual se
cuantifica el compuesto por analizar;
4.10 Equivalentes farmacuticos, a los medicamentos que contienen la misma cantidad de la misma
sustancia o sustancias activas, en la misma forma farmacutica, que cumplen con las especificaciones de
la FEUM. Cuando en sta no aparezca la informacin, puede recurrirse a farmacopeas de otros pases
cuyos procedimientos de anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u
otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente;
4.11 Estabilidad de la muestra, a la propiedad del compuesto por analizar, de conservar sus
caractersticas, desde el momento del muestreo hasta su anlisis;
4.12 Exactitud, a la concordancia entre el valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia;
4.13 Gestin de calidad, esta conformada por cuatro elementos: planificacin, control, aseguramiento
y mejora de la calidad;
4
4.14 Linealidad, a la capacidad de un mtodo analtico, en un intervalo de trabajo, para obtener una
respuesta proporcional a la concentracin del compuesto en la muestra;
4.15 Lmite de cuantificacin, a la concentracin ms baja del compuesto que puede cuantificarse
cumpliendo con la precisin y exactitud establecidas en el mtodo;
4.16 Material de referencia, material o sustancia, en la cual uno o ms valores de sus propiedades
son suficientemente homogneos y bien definidos, para ser utilizados para calibracin de aparatos, la
evaluacin de un mtodo de medicin, o para asignar valores a materiales;
4.17 Matriz biolgica, al material de origen biolgico en el cual se encuentra la sustancia de inters;
4.18 Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un lote fabricado a escala industrial o
de un tamao no menor al 10% del mismo cuando este sea mayor a 100,000 unidades, siempre y cuando
el equipo y el proceso de manufactura se mantengan y que se cumpla con los estndares de calidad
oficiales establecidos en la FEUM y se fabrique conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1
1993;
4.19 Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretara de Salud como tal y
cumpla con los criterios sealados;
4.20 Medicamento genrico, al equivalente farmacutico o alternativa farmacutica con
especificaciones farmacopeicas iguales o comparables, que despus de cumplir con las pruebas
reglamentarias requeridas, ha comprobado que sus perfiles de disolucin o su biodisponibilidad u otros
parmetros, segn sea el caso, son equivalentes a las del medicamento innovador o producto de
referencia;
4.21 Mejora de la calidad, se refiere a incrementar la capacidad de cumplir con los requisitos
establecidos;
4.22 Muestras control, a las muestras de concentracin conocida que se cuantifican durante la
validacin y la corrida analtica para corroborar la validez del mtodo;
4.23 Perfil de disolucin, a la determinacin experimental de la cantidad de frmaco disuelto a
diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma farmacutica;
4.24 Precisin, al grado de concordancia entre resultados analticos individuales cuando el
procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homognea del producto;
se evala como repetibilidad y reproducibilidad;
4.25. Repetibilidad, Expresa la precisin bajo las mismas condiciones de operacin en un intervalo
corto de tiempo;
4.26 Reproducibilidad intralaboratorio, Expresa la precisin bajo las variaciones que comnmente
ocurren dentro del laboratorio: diferentes das, diferentes analistas, diferentes equipos;
4.27 Planificacin de la calidad, es el establecimiento de objetivos y las especificaciones de los
procesos y recursos necesarios para cumplir con dichos objetivos;
4.28 Polifrmaco, Se entiende por polifrmaco a aquel medicamento que en su formulacin contiene
dos o ms frmacos;
4.29 Protocolo, Documento que describe el objetivo(s), diseo, metodologa, consideraciones
estadsticas y organizacin de un estudio. El trmino protocolo se refiere al protocolo y a sus enmiendas.
El protocolo debe definir la forma en que se cumplir con los requerimientos regulatorios;
4.30 Productos bioequivalentes, a los equivalentes farmacuticos en los cuales no se observa
diferencia significativa en la velocidad y cantidad absorbida del frmaco, cuando son administrados ya sea
en dosis nica o dosis mltiple bajo condiciones experimentales similares;
4.31 Recuperacin absoluta, Es la comparacin entre la respuesta que se obtiene de una cantidad
de la sustancia de inters que es adicionada y extrada de la matriz biolgica, con la respuesta que se
obtiene de un estndar a la concentracin final de la muestra extrada de la matriz biolgica.. La
recuperacin absoluta est relacionada con la eficiencia de la extraccin del mtodo analtico;
4.32 Requisito, necesidad o expectativa generalmente implcita u obligatoria;
4.33 Intervalo de trabajo, al intervalo de un mtodo analtico definido por las concentraciones
comprendidas entre los niveles superior e inferior del compuesto, en el cual se ha demostrado que el
mtodo es preciso, exacto y lineal;
4.34 Selecti vidad, a la capacidad de un mtodo analtico para diferenciar y cuantificar el compuesto a
analizar, en presencia de otros compuestos que pudieran estar en la muestra;
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4.35 Sistema de gestin de calidad, es un sistema para dirigir y controlar una organizacin con
respecto a la calidad;
4.36 Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en
comprobaciones analticas, fsicas, qumicas o microbiolgicas en el transcurso de las cuales sus
propiedades se comparan con las sustancias en evaluacin;
4.37 Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar por la cual
esta puede relacionarse por un material de referencia reconocido a travs de una cadena inenterrumpida
de comparaciones teniendo todas incertidumbres determinadas sus requisitos deben especificarse para
un cierto periodo o desde un cierto momento de la partida;
4.38 Validacin, a la evidencia experimental documentada de que un procedimiento cumple con el
propsito para el que fue diseado;
4.39 Voluntario, al sujeto sano o paciente que haya expresado por escrito su consentimiento a
participar en el estudio;
5. Smbolos y abreviaturas
Cuando en este proyecto de norma oficial mexicana se haga referencia a las siguientes abreviaturas, se
entender:
+ Ms, menos.
% Por ciento.
ABC
0-
rea bajo la curva de concentracin plasmtica extrapolada a infinito.
ABC
0-t
rea bajo la curva de concentracin plasmtica desde la administracin hasta el tiempo t.
Aex
t
Excrecin urinaria acumulativa desde la administracin al tiempo t.
Aex

Excrecin urinaria acumulativa extrapolada a infinito.

ANADEVA Anlisis de varianza.
Cl Depuracin renal.
CNFV Centro Nacional de Farmacovigilancia.
C
mx
Concentracin plasmtica mxima.
C
mn
Concentracin plasmtica mnima.
cAex/ct Tasa (velocidad) de excrecin urinaria, expresada como el cambio de la cantidad excretada
con respecto al tiempo.
dL Decilitro.
EMEA Agencia Europea para la Evaluacin de los Medicamentos.
FDA Administracin de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos.
FEUM Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos vigente.
HPFB Agencia de Productos para la Salud y Alimentos.
ICH Comit Internacional de Armonizacin
Ke Constante de eliminacin total
mg Miligramo
Mils Unidad de vibracin (centmetros de desplazamiento).
mL Mililitro.
mm Milmetro.
N Normalidad.
6
PNO Procedimiento normalizado de operacin.
R Coeficiente de correlacin.
rpm Revoluciones por minuto.
Secretara Secretara de Salud.
s Segundo
t

Vida media de eliminacin.

t
mx
Tiempo en el que se alcanza la concentracin plasmtica mxima desde la administracin
del medicamento.
V Volumen aparente de distribucin.
6. Criterios y requisitos generales para las pruebas
6.1 Criterios generales.
6.1.1 Las pruebas de intercambiabilidad debern realizarse por terceros autorizados en
territorio nacional con poblacin mexicana.
6.1.2 Medicamentos
6.1.2.1 Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote estndar de produccin o bien
con un lote escalado, y elaborado de acuerdo con la NOM-059-SSA1-1993, que cuente con un certificado
de anlisis conforme a la FEUM vigente. Cuando en sta no aparezca la informacin, puede recurrirse a
farmacopeas de otros pases o utilizar mtodos analticos validados.
6.1.2.2 El medicamento de referencia ser el indicado por la autoridad sanitaria competente. Puede
ser entregado por el patrocinador o adquirido por el tercero y deber entregarse en su envase original y
copia de factura de compra.
6.1.2.3 Los medicamentos de prueba y de referencia deben ser vigentes al momento de realizar el
estudio.
6.1.2.4 Deben llevarse registros de recepcin, uso, destino y balance de los medicamentos de prueba
y de referencia.
6.1.2.5 Los medicamentos de prueba y de referencia deben almacenarse bajo condiciones controladas
por el tercero autorizado donde se realice el estudio, de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta,
desde su recepcin hasta un ao posterior a la conclusin del estudio. Despus de esta fecha deber ser
devuelta al patrocinador del estudio para su destino final o destruccin por el tercero autorizado conforme
a su procedimiento.
6.1.2.6 Los medicamentos de prueba y de referencia deben almacenarse en cantidad suficiente para
realizar dos veces los siguientes estudios, perfil de disolucin o Bioequivalencia.
6.1.2.7 Adems de la comparacin de los perfiles de disolucin o del estudio de bioequivalencia, se
deben realizar las pruebas de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de
contenido. Antes de iniciar el estudio el laboratorio interesado deber proporcionar al tercero autorizado
que realice la prueba, los resultados de las pruebas de valoracin y uniformidad de dosis expresada como
uniformidad de contenido tanto para el medicamento de prueba como para el medicamento de referencia.
Estos resultados se incluirn en el informe final.
6.1.2.8 Las pruebas de valoracin y uniformidad de dosis deben realizarse siguiendo los mtodos
descritos en la FEUM, en farmacopeas reconocidas internacionalmente o mtodos validados.
6.1.2.9 El porcentaje de valoracin del medicamento de prueba debe estar dentro de los lmites
farmacopicos y no debe diferir en ms del 5% del medicamento de referencia.
6.1.2.10 Los medicamentos de referencia y de prueba deben cumplir con los criterios de uniformidad
de contenido descritos en el mtodo general de anlisis de uniformidad de dosis de la FEUM.
6.1.3 Realizacin de las pruebas
6.1.3.1 Toda la informacin generada durante la realizacin del estudio incluyendo los acontecimientos
no esperados deben ser registrados, almacenados y reportados.
7
6.1.3.2 Los registros deben resguardarse para evitar su alteracin o deterioro durante tres aos a
partir de la conclusin del informe final del estudio.
6.1.3.3 Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco de efecto sistmico, realizar
la prueba de intercambiabilidad para cada uno de ellos, de acuerdo a los lineamientos que seala esta
norma.
6.1.3.4 Realizar los perfiles de disolucin a 3 valores de pH como se describe en esta norma
6.1.3.5 Los mtodos de anlisis para evaluar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos,
deben validarse por el tercero autorizado de acuerdo a la normatividad vigente.
6.1.3.6 Deben emplearse sustancias de referencia primaria o un secundario trazable al primario para
realizar el estudio. En caso de no existir se podr utilizar un estndar de referencia procedente de una
fuente comercial confiable o un estndar con pureza conocida, sintetizado por un laboratorio analtico. En
todos los casos se deber presentar el nmero de lote, fecha de caducidad, certificados de anlisis y la
evidencia interna generada en relacin a la identidad y pureza.
6.1.3.7 Los instrumentos de medicin deben estar calibrados por organismos acreditados por la
Entidad Mexicana de Acreditacin Centro Nacional de Metrologa.
6.1.3.8 Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad solo son vlidas para los lotes
subsecuentes del medicamento de prueba que se elaboren de acuerdo con la NOM-059-SSA1 1993, que
incluyan la validacin del proceso de produccin.
6.1.4 Exencin de la prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.
Solo se podr solicitar exencin de bioequivalencia para concentraciones menores cuando se
demuestre que existe proporcionalidad de los ingredientes activos y aditivos en la frmula cuali-
cuantitativa, se observe una farmacocintica lineal, los procesos de fabricacin estn validados y
presenten documentacin que la avale y su perfil de disolucin realizado por un tercero autorizado cumpla
el criterio del factor de similitud (f2 >50) entre la concentracin alta y las dosis que se solicite exentar.
En caso de que haya desaparecido del mercado la dosis a comparar, se podr utilizar una dosis
proporcionalmente mayor, siempre y cuando est definido como referencia.
En los casos en que la dosis ms alta sea de riesgo para los voluntarios sanos se podrn realizar las
pruebas con la concentracin inmediata inferior.
7. Criterios para la designacin de un medicamento de referencia.
7.1 Un producto para ser designado por la Secretara a travs de la Comisin Federal para la
Proteccin Contra Riesgos Sanitarios como medicamento de referencia, deber cumplir con los siguientes
criterios:
7.1.1 Haber demostrado seguridad y eficacia clnica y mantener la calidad de su producto.
7.1.2 Presentar informacin farmacocintica o perfil de disolucin de su producto
7.1.3 Estar disponible comercialmente en el mercado mexicano
7.1.4 El primer registro sanitario en Mxico deber demostrar que mantiene el mismo perfil
farmacocintico o es bioquivalente en poblacin mexicana al medicamento que demostr a nivel
internacional su eficacia y seguridad. En caso de no existir en el mercado nacional el medicamento que
cumpla con los criterios anteriores, este podr ser adquirido en el mercado internacional, previa
autorizacin por la Cofepris
7.1.5 En caso de que existan varios productos que cumplan con los criterios anteriores, tendr
preferencia el medicamento innovador y en su ausencia , el producto que tenga el registro sanitario ms
antiguo.
7.1.6 Aceptar que la informacin proporcionada para ser medicamento de referencia sea de dominio
pblico, publicado en la pgina electrnica y mantener actualizada la informacin, a travs de la Cofepris.
7.2 Criterios de falta de cumplimiento del medicamento de referencia:
Cuando en la realizacin de un estudio de intercambiabilidad se encuentre que:
7.2.1 No cumple con la prueba de disolucin establecida en la Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos o en otras farmacopeas reconocidas internacionalmente.
7.2.2 El valor de f2 sea menor a 50 entre lote a lote del medicamento de referencia
8
7.2.3 Su farmacocintica es diferente al perfil con el cual fue autorizado, como medicamento de
referencia
7.3. Notificacin de falta de cumplimiento
7.3.1 La notificacin de falta de cumplimiento deber ser sometida por el Tercero autorizado o
fabricante del medicamento genrico, a travs del Centro Integral de Servicios de la Cofepris, mediante
escrito libre que incluya las evidencias que lo demuestre.
7.3.2 La notificacin ser evaluada en la Comisin de Autorizacin Sanitaria (CAS) de la Cofepris,
pudiendo consultar al Grupo de expertos en pruebas de intercambiabilidad dependiente del Consejo de
Salubridad General. En caso de que el tercero autorizado que haya demostrado falta de cumplimiento
forme parte de este grupo de expertos, no podr participar en la discusin y toma de decisiones.
7.3.3 En caso de ser necesario, la CAS requerir por escrito ampliar la informacin proporcionada,
respecto a la falta de cumplimiento.
7.3.4 Se notificar al titular del registro sanitario la falta de cumplimiento, otorgando un plazo no mayor
de 10 das hbiles para la aclaracin y correccin del mismo, informando a la Comisin de Operacin
Sanitaria de la Cofepris, para el seguimiento que corresponda.
7.3.5 La falta de cumplimiento de la notificacin o del plazo para su atencin ser turnado a la
Comisin de Operacin Sanitaria de la Cofepris para la aplicacin de las medidas de seguridad que
correspondan.
7.3.6 En caso necesario se solicitar a la Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura de
la Cofepris su opinin y la auditoria del estudio.
7.4. Productos que no pueden ser medicamento de referencia.
7.4.1 Productos que no requieran pruebas de intercambiabilidad, conforme al Acuerdo que adiciona y
modifica la relacin de especialidades farmacuticas susceptibles de incorporarse al catlogo de
medicamentos genricos.
7.5. Criterios para el polifrmaco de referencia
7.5.1 Presentar la justificacin farmacolgica y teraputica de la combinacin de frmacos
7.5.2 Sinergia farmacolgica: adicin, sinergismo o potenciacin
7.5.3 Incrementar el efecto teraputico
7.5.4 Mejorar el perfil de seguridad
7.5.5 Mostrar la evidencia de la eficacia y seguridad de la combinacin.
7.5.6 Los puntos sealados en Criterios para designacin de medicamento de referencia (inciso 7.1).
7.5.7 Presentar el perfil farmacocintico de los frmacos de manera individual y de la combinacin fija.
En el caso de no existir concordancia entre la justificacin de la combinacin y los resultados
farmacocinticos; se deber realizar un segundo estudio, donde se presente una biodisponibilidad
comparativa entre la combinacin fija y la administracin concomitante de los componentes de la frmula.
7.5.8 La comparacin se realizar de acuerdo a la misma concentracin, forma farmacutica y
formulacin del medicamento en combinacin fija. En caso de no existir los medicamentos de manera
individual en el mercado, podrn ser elaborados por la misma empresa.
8. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba de
intercambiabilidad para formas farmacuticas de liberacin inmediata.
Estos criterios y requisitos solo aplican para los medicamentos con tipo de intercambiabilidad B
sealado en el Acuerdo con el que se adiciona y modifica la relacin de especialidades farmacuticas
susceptibles de incorporarse al Catlogo de Medicamentos Genricos, y para el seguimiento interno del
laboratorio responsable del medicamento de prueba.
8.1 Verificacin y calibracin del equipo de disolucin
8.1.1 El equipo de disolucin utilizado debe cumplir con las dimensiones y especificaciones descritas
en el mtodo general de anlisis MGA 0291 de la FEUM as como con la normatividad aplicable.
8.2 Perfil de disolucin como prueba de intercambiabilidad.
9
8.2.1 Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras provenientes de un
perfil de disolucin, deben ser validados por el tercero autorizado, en el sitio de anlisis.
8.2.2 El mtodo de evaluacin del perfil de disolucin se debe registrar en un protocolo antes de
realizar el estudio, incluyendo las condiciones experimentales como medio de disolucin, aparato
utilizado, velocidad de agitacin, mtodo de desgasificacin, mtodo de anlisis, tiempo de muestreo,
forma de muestreo y forma de clculo y de acuerdo con las monografas de perfiles de disolucin de la
FEUM o en otras farmacopeas.
8.2.3 En los casos donde se seale la prueba a tres pHs, los estudios de perfil de disolucin se
llevaran a cabo en el aparato I (canasta) a 100 rpm o el aparato II (paletas) a 50 rpm empleando 900 mL
de los siguientes medios de disolucin:
a) Solucin 0,1N de cido clorhdrico o fluido gstrico simulado sin enzima.
b) Solucin reguladora pH 4,5.
c) Solucin reguladora pH 6,8 o fluido intestinal simulado sin enzima.
Para cpsulas y tabletas con cubierta de gelatina se puede utilizar fluido gstrico y fluido intestinal
simulado con enzima.
Se recomienda emplear el aparato I para cpsulas o productos que flotan, mientras que para tabletas
se recomienda el aparato II. Para aquellas formas farmacuticas que una vez que se desintegran se
depositan en el fondo del vaso, se recomienda utilizar el aparato I.
8.2.4 Realizar los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto del medicamento de prueba como el de
referencia, en cada uno de los medios de disolucin.
8.2.5 Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos 5 tiempos de muestreo,
que permitan caracterizar apropiadamente la curva ascendente y la fase de meseta. nicamente dos
puntos estarn en la meseta de la curva y los otros tres distribuidos entre la fase ascendente y de
inflexin. En los medios de disolucin en los que tanto el producto de prueba como el producto de
referencia se disuelva en ms del 85% en menos de 15 minutos no es necesario emplear el factor de
similitud.
8.2.6 En cada uno de los medios de disolucin utilizar una curva de calibracin de la sustancia de
referencia para calcular por interpolacin la concentracin del frmaco disuelto.
8.2.7 El volumen extrado puede o no reemplazarse. Cuando no se reemplace el volumen, no se debe
extraer ms del 10% del medio de disolucin. En cualquier caso para el clculo de porcentaje disuelto se
debe considerar el volumen de la alcuota y la cantidad extrada en cada muestreo.
8.3 Validacin del mtodo analtico
La validacin del mtodo debe estar descrita en un protocolo, aprobado por el responsable del rea. El
mtodo analtico para cuantificar muestras de perfiles de disolucin, deber cumplir al menos con los
siguientes parmetros de desempeo:
8.3.1 Parmetros de validacin con el frmaco
8.3.1.1 Linealidad
Preparar una curva con 5 puntos de concentracin, sin incluir el punto cero. Realizar esto por
duplicado.
Criterios de Aceptacin:
Coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99
Error relativo debido a la regresin no mayor que el 2 %.
8.3.1.2 Precisin
Con los datos de linealidad del sistema calcular el coeficiente de variacin del factor de respuesta.
Criterio de Aceptacin:
Coeficiente de variacin del factor de respuesta menor igual al 2%
8.3.1.3 Estabilidad de la muestra
Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el compuesto permanezca
estable.
10
Criterio de Aceptacin:
La diferencia absoluta del promedio del porcentaje cuantificado en el anlisis inicial y final debe ser
menor o igual a 3%.
8.3.1.4 Influencia del filtro
Determinar que no existe adherencia del frmaco al filtro.
Criterio de Aceptacin:
La diferencia absoluta entre el promedio de por lo menos 6 datos de solucin filtrada y sin filtrar debe
ser igual o menor al 2%.
8.3.2 Parmetros de validacin con el medicamento
Validar el mtodo, tanto para el medicamento de prueba como para el medicamento de referencia.
8.3.2.1 Linealidad
El mtodo debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos de concentracin, sin incluir el punto
cero. A partir de 10 unidades que representen el peso promedio, en relacin a la cantidad equivalente del
principio activo en la unidad. Realizar esto al menos por duplicado.
Criterios de Aceptacin:
Coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99
Error relativo debido a la regresin no mayor que el 2 %.
Coeficiente de determinacin debe ser mayor o igual a 0.98.
Valor cero debe quedar incluido en el intervalo de confianza al 95% para la ordenada al origen.
Valor uno debe quedar incluido en el intervalo de confianza al 95% para la pendiente.
Coeficiente de variacin de la regresin debe ser menor igual al 3%.
La comparacin entre las pendientes del sistema y del mtodo no deben presentar diferencias
significativas.
8.3.2.2 Exactitud
Con los datos de concentracin cuantificada, obtenidos en la linealidad del mtodo, calcular el
porcentaje cuantificado.
Criterios de Aceptacin:
El 100% debe quedar incluido en el intervalo de confianza al 95% el promedio del porcentaje
cuantificado debe encontrase entre 97% y 103%
8.3.2.3 Precisin
8.3.2.3.1 Repetibilidad
Con los datos de exactitud del mtodo, calcular el coeficiente de variacin del porcentaje cuantificado.
Criterio de Aceptacin:
El coeficiente de variacin del porcentaje cuantificado debe ser menor o igual al 3%.
8.3.2.3.2 Reproducibilidad intralaboratorio
En caso de que participen dos o ms analistas evaluar su efecto en la precisin del mtodo. Para cada
condicin de inters analizar, como indica el mtodo propuesto, una muestra homognea de la disolucin
del producto, por duplicado y calcular el porcentaje cuantificado.
El siguiente Criterio de Aceptacin es aceptable:
El coeficiente de variacin global, del porcentaje cuantificado, debe ser menor o igual al 3%.
8.3.2.4 Selectividad
El mtodo es selectivo si cumple con los criterios de linealidad, exactitud y precisin.
8.4 Evaluacin de perfiles de disolucin.
8.4.1 El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la dosis nominal del frmaco.
11
8.4.2 Se deben reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de
dosificacin, as como los porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variacin y los valores
mximo y mnimo en cada uno de los medios de disolucin.
8.4.3 Se deben graficar los porcentajes disueltos promedio en cada uno de los medios de disolucin.
8.4.4 Si el coeficiente de variacin del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer
tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles
de disolucin usando el factor de similitud (f
2
) definido en la siguiente ecuacin:

Donde:
n=nmero de tiempos de muestreo
R
t
=porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referencia
P
t
=porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de prueba
8.4.5 Calcular el valor de f
2
en cada uno de los medios de disolucin. Si el valor de f
2
es mayor a 50,
en los 3 medios de disolucin, los perfiles de disolucin son similares.
8.4.6 En el caso que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se
disuelvan 85% o ms en 15 minutos o menos, en los tres medios de disolucin, no es necesario emplear
el factor de similitud y los productos se clasifican como de muy rpida disolucin.
8.4.7 Si el coeficiente de variacin del porcentaje disuelto es mayor al establecido en el numeral 8.4.4,
utilizar un modelo de anlisis multivariado o modelo de series de tiempo.
8.5. Informe.
El informe deber incluir lo especificado en el Apndice normativo B.
9. Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad en humanos
Estos criterios y requisitos solo aplican para los medicamentos con tipo de intercambiabilidad C
sealado en el Acuerdo con el que se adiciona y modifica la relacin de especialidades farmacuticas
susceptibles de incorporarse al Catlogo de Medicamentos Genricos, y para pruebas de bioequivalencia,
de biodisponibilidad e intercambiabilidad.
9.1 Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la Ley General de Salud, en el
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en lo dispuesto en la
FEUM, y dems disposiciones aplicables
9.2 Protocolo para las Pruebas de Bioequivalencia.
9.2.1 Cada protocolo de un estudio clnico, debe cumplir con lo sealado en la Ley General de Salud y
en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y las Buenas
Prcticas Clnicas.
9.2.2 Cada protocolo debe ser firmado por el investigador principal, ser sometido y aprobado por los
Comits de tica y de Investigacin de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de
Investigacin para la Salud
9.2.3 El protocolo debe contener al menos los elementos descritos en el apndice A y cumplir con lo
recomendado en las Buenas Prcticas Clnicas.
9.3 Seleccin de voluntarios.
9.3.1 Los sujetos deben ser personas clnicamente sanas y sin antecedentes de hipersensibilidad o
alergias.
9.3.2 Los voluntarios deben tener una edad entre 18 y 55 aos, con un ndice de masa corporal entre
18 a 26.9 Kg/m
2
. El estado de salud se determina por medio de la historia clnica, pruebas de laboratorio y
gabinete. Los criterios de seleccin deben establecerse en el protocolo correspondiente de acuerdo con el
perfil del producto en estudio y deben ser como mnimo: examen general de orina, qumica sangunea de
27 elementos, biometra hemtica completa con cuenta diferencial, prueba de la hepatitis A, B y C, VIH,
VDRL, electrocardiograma. Las pruebas cualitativas de drogas de abuso y prueba de embarazo cuando
se incluyan mujeres en el estudio, se realizarn durante la seleccin y previo al ingreso a cada perodo del
12
estudio. La vigencia de estos resultados ser de 3 meses siempre y cuando no existan datos clnicos que
indiquen alguna alteracin o afeccin del estado de salud del voluntario. En caso de brotes epidmicos se
debern repetir las pruebas especficas.
Al trmino del estudio se deber de repetirse la evaluacin clnica y las pruebas de laboratorio:
biometra hemtica y la qumica sangunea.
9.3.3 Estas pruebas deben realizarse en laboratorios clnicos y de gabinete que cumplan con la
legislacin sanitaria vigente, previamente auditado por el tercero. En caso de requerir pruebas especiales
para demostrar el estado de salud, antes o despus del estudio, stas deben estar claramente justificadas
en el protocolo.
9.3.4 Los sujetos no deben tener antecedentes de drogadiccin o de abuso de alcohol. No deben
haber consumido caf, tabaco o bebidas que contengan xantinas al menos 10 horas antes del inicio del
estudio.
9.3.5 Cuando la naturaleza txica de la sustancia activa estudiada as lo determine, el estudio debe
realizarse en pacientes voluntarios, lo que debe justificarse en el protocolo.
9.3.6 No deber existir relacin de subordinacin entre los voluntarios y los investigadores
9.3.7 Los voluntarios deben firmar una carta de consentimiento informado previamente autorizada por
el Comit de tica, para participar en el estudio de acuerdo a lo que establece el Reglamento de la Ley
General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y dems disposiciones aplicables.
9.3.8 En todos los casos es necesario contar con una descripcin detallada de las caractersticas
antropomtricas de los voluntarios y una historia clnica completa de acuerdo a la normatividad vigente.
Especificando de manera detallada los datos de la exploracin fsica del voluntario.
9.4 Diseo experimental.
9.4.1 El estudio debe realizarse preferentemente mediante un diseo cruzado. Cuando esto no sea
posible, por aspectos farmacocinticos como vida media de eliminacin larga, variabilidad intrasujeto
mayor al 30 % o farmacocintica no lineal, as como por aspectos de seguridad de los voluntarios pueden
elegirse otros diseos: replicado y truncado (mnimo de 72 horas) el cual puede ser paralelo o cruzado;
cuyo empleo debe justificarse en el protocolo.
9.4.2 La asignacin de voluntarios a la secuencia de tratamiento o al producto de investigacin deber
hacerse de acuerdo con una tabla de aleatorizacin.
9.4.3 Los voluntarios debern permanecer en reposo relativo durante el estudio.
9.4.4 La administracin de los medicamentos debe ser a la misma hora en ambos perodos.
9.4.5 En un estudio de dosis nica la administracin de los medicamentos deben estar separada por
un perodo suficientemente largo (periodo de lavado) para eliminar la dosis anterior antes de administrar
la siguiente. El periodo de lavado debe ser por lo menos de siete vidas medias del compuesto bajo
estudio.
9.4.6 En general es suficiente llevar a cabo estudios de dosis nica. En casos especiales se realizaran
estudios con dosis mltiple en los que se alcance y mantenga un nivel estable del frmaco, esto deber
justificarse en el protocolo, previa autorizacin de la autoridad sanitaria. La falta de sensibilidad del
mtodo analtico por si sola no justifica un estudio en dosis mltiple.
9.4.6.1 Se considera que se ha alcanzado el estado estacionario cuando dos determinaciones de C
min

son semejantes.
9.4.6.2 En medicamentos de liberacin inmediata con alta variabilidad interindividual o intraindividual,
podrn realizarse estudios unidosis replicados, en condiciones de ayuno.
9.4.6.3 Para medicamentos de liberacin inmediata con vida media de eliminacin larga (>24 h) se
podrn realizar estudios truncados de ABC, obteniendo muestras por un mnimo de 72 horas.
9.4.7. La dieta de los voluntarios durante el estudio deber ser la misma en los dos periodos y
congruente con el diseo del mismo y las caractersticas del frmaco en estudio.
9.4.8 Para medicamentos de liberacin modificada cuya posologa sea igual o menor a 24 horas, el
estudio de bioequivalencia se llevar a cabo con la dosis mayor del medicamento mediante los siguientes
estudios:
13
9.4.8.1 Un estudio de dosis nica, en el que se compara el producto de prueba y el producto de
referencia de acuerdo a un diseo cruzado 2 x 2 en condiciones de ayuno.
9.4.8.2 Un estudio de dosis nica en el que se compara el producto de prueba y el producto de
referencia de acuerdo a un diseo cruzado 2 x 2 inmediatamente despus de la ingesta de una dieta rica
en grasas.
9.4.9 Si el voluntario presenta vmito en el tiempo equivalente a dos veces el t
mx
despus de la dosis,
este voluntario ser eliminado del estudio. Si la emsis es posterior a este tiempo, se registrar el evento
y se le permitir continuar el estudio.
9.5 Tamao de la muestra.
9.5.1 El tamao de la muestra se debe basar en consideraciones estadsticas y debe ser capaz de
proveer un indicador confiable de los parmetros farmacocinticos relevantes: Cmx, ABC y Aex, y su
variabilidad (CV%) intrasujeto. El tamao de la muestra debe satisfacer los requerimientos respecto del
error de tipo I (o), error tipo II (|) y una diferencia mnima a detectar, con relacin a la biodisponibilidad
promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia (o), la potencia estadstica no
podr ser menor a 80%, con un valor o igual o menor a 0,05.
9.5.2 El nmero de voluntarios deber calcularse en todos los casos, por mtodos estadsticos
adecuados; el nmero de sujetos no deber ser menor a 24, y deber incluirse en el protocolo y en el
reporte final.
9.5.3 Los voluntarios no se podrn reemplazar y el nmero excedente deber definirse en el protocolo
de investigacin.
9.6 Administracin del medicamento.
9.6.1 Los medicamentos se deben administrar por va oral con 250 mL de agua a temperatura
ambiente. En caso de requerirse un volumen diferente, debe justificarse y ser homogneo para
medicamentos con el mismo frmaco, el cual deber ser incluido en el protocolo.
9.6.2 Las condiciones de ayuno deben ser por lo menos diez horas antes de la administracin del
medicamento y por dos horas como mnimo despus de la administracin, a menos que exista algn tipo
de impedimento, en cuyo caso deber ser justificado en el protocolo y en el reporte final. Los tiempos de
ingesta de agua antes y despus de la administracin se establecern en el protocolo. El ayuno previo al
estudio deber asegurarse mediante internamiento de los sujetos una noche previa al inicio del estudio
9.7 Toma de muestras.
9.7.1 El mtodo de recoleccin de las muestras y las precauciones que deben tomarse durante el
proceso deben establecerse en el protocolo.
9.7.2 El muestreo debe realizarse por un periodo suficiente, para cubrir por lo menos el 80% del rea
bajo la curva de concentracin plasmtica, como mnimo 4 vidas medias, en el caso de sangre o 7 vidas
medias en el caso de orina.
9.7.3 Los tiempos para la toma de las muestras deben disearse de tal manera que se puedan
caracterizar los parmetros farmacocinticos, particularmente ABC y Cmx, definiendo el tiempo de
tolerancia en el protocolo. Las desviaciones debern ser reportadas a las unidades analtica y estadstica,
adems de ser incluidas en el reporte final.
9.7.4 Se deben obtener muestras de sangre por lo menos en quince diferentes tiempos de muestreo,
que incluyan el tiempo 0, 3-7 puntos antes del Cmx, 4-7 puntos alrededor del Cmx y 4-6 puntos durante
la fase de eliminacin.
9.8 Estudios de excrecin urinaria.
9.8.1 El frmaco se debe eliminar por va renal en proporcin de cuando menos 50% en forma
inalterada.
9.8.2 Se debe administrar una cantidad suficiente de agua para provocar diuresis y poder obtener un
nmero suficiente de muestras de orina durante las primeras horas. Se recomienda una administracin de
400 mL de agua en ayuno una hora antes de iniciar el estudio y 250 mL de agua con el medicamento,
seguido de 200 mL cada hora durante las siguientes cuatro horas. El esquema de administracin de
lquidos adoptado deber ser siempre el mismo en las diferentes fases del estudio.
9.8.3 Hay que vaciar la vejiga antes de la administracin del medicamento y guardar una muestra de
orina que servir como blanco para el anlisis.
14
9.8.4 Para cada tiempo de muestro, es necesario anotar el volumen de orina excretado.
9.8.5 Se deben colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan
los datos provenientes del voluntario.
9.9 Manejo de muestras.
Las muestras deben manejarse de acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidad
respectiva, que aseguren su correcta identificacin, almacenamiento, trazabilidad, manejo, conservacin
e integridad de las mismas.
9.10 Realizacin del estudio.
9.10.1 Los estudios deben ser realizados de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en
Materia de Investigacin y con apego a las Buenas Prcticas Clnicas.
9.10.2 En todos los estudios deben registrarse todos los eventos adversos asociados temporalmente
al uso del medicamento, as como el tipo, la magnitud y la frecuencia de los mismos. El registro debe
hacerse en las formas de reporte de caso y al concluir el estudio, informar los moderados a severos y de
alta incidencia, al Centro Nacional de Farmacovigilancia, de acuerdo con la NOM-220-SSA1.
9.10.3 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica continua. Debe existir un PNO
en donde se establezca con claridad las medidas a seguir en caso de una contingencia mdica, de
acuerdo con lo que se establezca en el protocolo y con las caractersticas del medicamento en estudio.
Las unidades deben contar con un mdico competente para poder hacer frente a cualquier eventualidad
que ponga en peligro la seguridad o la integridad fsica de los voluntarios, debe contar as mismo con un
equipo completo de resucitacin y transporte a un centro hospitalario o a un servicio de urgencias con
quien se tenga firmado un convenio de colaboracin. Todas las maniobras realizadas en caso de una
contingencia mdica debern ser adecuadamente registradas y reportadas de acuerdo a lo que
establezca el o los PNOs para este efecto.
9.10.4 El laboratorio responsable del medicamento que solicita el estudio es corresponsable con el
tercero autorizado que lo realiza y debe asegurarse de que el estudio se lleva acabo de acuerdo a las
Buenas Prcticas Clnicas, a esta Norma y al protocolo autorizado. El laboratorio responsable debe
realizar el monitoreo del estudio para verificar este cumplimiento.
9.10.5 Los terceros autorizados que realicen la parte clnica de los estudios de bioequivalencia deben
contar con los PNOs, instalaciones, equipo y la instrumentacin necesaria para asegurar el bienestar y la
seguridad de los sujetos participantes en el estudio; llevar a cabo el estudio de acuerdo al protocolo;
contar con los mecanismos que aseguren la confidencialidad de los datos de los voluntarios, de los
estudios y el adecuado resguardo de los medicamentos y las muestras.
9.10.6 A la conclusin del estudio clnico, se deber emitir un informe clnico, el cual deber contener
lo indicado en el apartado de reporte clnico del Apndice normativo C y se entregar como parte de
informe final.
9.11 Parmetros farmacocinticos a determinar.
9.11.1 Los parmetros farmacocinticos ABC
o-t
, ABC
o-
, C
mx
, t
mx
y t

de eliminacin debern ser

calculados a partir de las concentraciones plasmticas y a partir de cantidades eliminadas en orina: Aext,
Aex, dAex/dt y vida media de eliminacin. En caso de liberacin modificada, tambin deber reportarse
el tiempo medio de residencia.
9.11.2 Se debe especificar el mtodo de clculo de los parmetros farmacocinticos utilizados. Para el
clculo de ABC
0-t
, utilizar la regla de los trapezoides.
9.11.3 Durante los estudios en estado estable deben calcularse los parmetros farmacocinticos a
partir de la curva de concentracin caracterizada en el ltimo intervalo de dosificacin una vez que se
alcance el estado estacionario, y ste est debidamente documentado.
9.11.4 En los casos justificados en los que se emplee como parmetro de bioequivalencia la magnitud
de los efectos farmacodinmicos, las mediciones deben tener una evolucin temporal suficientemente
detallada y los valores basales deben ser similares. El mtodo estadstico empleado para el clculo de las
constantes farmacodinmicas deber quedar asentado en el protocolo.
9.11.5 Slo son aplicables los mtodos farmacodinmicos, que demuestren especificidad, precisin y
reproducibilidad en las determinaciones, en todos los casos debern ser determinaciones paramtricas.
9.12. Anlisis de datos y estadstica.
15
9.12.1 El procedimiento estadstico utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar errneamente una
bioequivalencia que no existe y limitar el riesgo de negar una equivalencia real, es decir un nivel de
significancia o =0.05 y una potencia (1- |) mayor o igual a 0.8
9.12.2 Para el caso de diseos cruzados, el producto de prueba ser bioequivalente con el producto
de referencia si el intervalo de confianza se encuentra entre 80 y 125% para datos transformados
logartmicamente. Los valores del intervalo de confianza no deben ser redondeados.
9.12.3 Slo se podrn incluir en el anlisis estadstico el nmero de sujetos establecidos en el
protocolo, en el orden de ingreso al estudio
9.12.4 Slo se podrn incorporar sujetos excedentes en el anlisis estadstico, cuando se ha
justificado la eliminacin de uno o ms sujetos, siguiendo estrictamente el orden de ingreso al estudio.
9.12.5 Solo en el caso que el anlisis estadstico demuestre que el tamao de la muestra es
insuficiente en el estudio original, se podr hacer un estudio adicional con una muestra del 50 % del
tamao inicial.
9.12.6 Las conclusiones del anlisis estadstico se registraran en un informe final o global,
acompaados de los datos del informe clnico y del informe analtico, el cual deber contener por lo
menos los puntos que se indican en el Apndice normativo C.
9.13 Informe final
9.13.1 Debe elaborarse un informe detallado del estudio en todas sus fases clnica, analtica,
farmacocintica y estadstica, y enviar copia del dictamen con firma autgrafa. El Apndice C indica los
elementos mnimos que deber contener dicho informe.
10. Criterios y requisitos para el anlisis de muestras biolgicas de un estudio de
bioequivalencia o biodisponibilidad.
10.1 Antes de iniciar la validacin, deber elaborarse un protocolo de validacin, que incluya: la
descripcin detallada del mtodo analtico, los parmetros a evaluar en la validacin y los criterios de
aceptacin y rechazo.
10.2 Validacin de mtodos analticos. Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin
de muestras biolgicas de un estudio de bioequivalencia deben ser validados en el sitio de anlisis y para
el propsito, independientemente si son metodologas desarrolladas por la unidad analtica o se adquieren
comercialmente, como es el caso de los mtodos basados en tcnicas inmunolgicas u otras.
10.2.1 Antes de iniciar el anlisis de las muestras, se deber contar con un plan de trabajo donde se
establezca: el responsable del anlisis, las actividades asignadas a cada persona, el orden de anlisis de
las muestras, los criterios de aceptacin y rechazo de la corrida y los criterios para el reanlisis de
muestras.
10.2.1.1 Al preparar las soluciones patrn del frmaco en la matriz biolgica, el porcentaje del
disolvente utilizado no debe ser mayor al 5% del volumen final preparado.
10.2.1.2 En el caso de emplear un estndar interno, se determinar el recobro de ste utilizando el
mismo mtodo analtico que para la sustancia de inters.
10.2.2 Las curvas de calibracin y los puntos de control de calidad se debern preparar en la misma
matriz biolgica que las muestras a analizar.
10.2.3 Una vez establecidas las condiciones analticas, la validacin del mtodo deber incluir como
mnimo los parmetros que se describen a continuacin:
10.2.3.1 Establecer la selectividad del mtodo analtico analizando:
10.2.3.1.1 Muestra blanco de la matriz biolgica de cada uno de 6 donadores (sin adicin de frmaco,
ni estndar interno)
10.2.3.1.2 Muestra blanco de la mezcla de matriz biolgica de 6 donadores (sin adicin de frmaco,
ni estndar interno)
10.2.3.1.3 Muestra blanco de la mezcla de la matriz biolgica adicionada del frmaco a la
concentracin ms baja de la curva as como del estndar interno.
10.2.3.1.4 Muestra de la mezcla de la matriz biolgica, adicionada del estndar interno.
16
10.2.3.1.5 Muestra blanco de la mezcla de la matriz biolgica adicionada de los posibles metabolitos,
en su caso.
10.2.3.1.6 Muestra blanco de la mezcla de la matriz biolgica adicionada de los posibles frmacos que
pudieran estar presentes, los cuales se especifican en el plan de trabajo.
10.2.3.1.7 Muestra blanco de un plasma hemolizado (con adicin y sin adicin de frmaco y estndar
interno) cuando sea necesario.
10.2.3.1.8 Muestra blanco de un plasma lipmico (con adicin y sin adicin de frmaco y estndar
interno) cuando sea necesario.
10.2.3.1.9 No deben presentarse interferencias en el tiempo de retencin del analito de inters, ni en
el del estndar interno. En caso de que se presente alguna seal, sta deber ser menor del 20% de la
respuesta de la concentracin ms baja de la curva de calibracin. Para el estndar interno no debe ser
mayor del 5% de su respuesta.
10.2.3.2 Curva de calibracin: Establecer en funcin a las concentraciones esperadas del compuesto
a analizar durante el anlisis de las muestras. Caracterizar por lo menos seis concentraciones distintas sin
incluir las muestras blanco. Se deber definir un modelo que describa adecuadamente la relacin entre la
concentracin y la respuesta. Esta relacin debe ser continua y reproducible en el intervalo de trabajo de
la curva de calibracin y demostrado mediante la prueba de bondad de ajuste.
10.2.3.2.1 Para los datos de concentracin adicionada contra recuperada, la curva de calibracin se
considera vlida si los valores de coeficiente de variacin y el valor absoluto de la desviacin relativa (%)
son menores o iguales que el 15%, en cada nivel de concentracin, excepto para el nivel ms bajo, ya
que para este punto el valor puede ser menor o igual que el 20%..
10.2.3.2.2 Para mtodos inmunolgicos la curva de calibracin se considera vlida si los valores de
coeficiente de variacin y el valor absoluto de la desviacin relativa (%) son menores o iguales que el 20
%, en cada nivel de concentracin, excepto para el nivel ms bajo, ya que para este punto el valor puede
ser menor o igual que el 25 % ..
10.2.3.3 Recobro absoluto: analizar al menos por triplicado, un mnimo de 3 muestras control baja,
media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biolgica. Comparar estos resultados con la
respuesta obtenida de las muestras control en solucin.
10.2.3.3.1 Para calcular el porcentaje de recobro, dividir la respuesta promedio obtenida de cada una
de las muestras control en la matriz biolgica entre la respuesta promedio de cada una de las muestras
control en solucin y multiplicarlo por 100.
10.2.3.3.2 El porcentaje de recobro no deber ser necesariamente del 100%, pero deber ser
consistente, preciso y reproducible en todo el intervalo de la curva de calibracin.
10.2.3.4 Lmite de cuantificacin: analizar por quintuplicado la concentracin ms baja de la curva de
calibracin. Se considera que el punto tiene validez como lmite de cuantificacin, si su valor promedio
cae dentro del 20% del valor nominal con un coeficiente de variacin no mayor que 20 % para mtodos
cromatogrficos. Para mtodos inmunolgicos debe considerarse 25 %. Otros criterios distintos a ste,
deben ser justificados.
10.2.4 Precisin y exactitud.
10.2.4.1 Repetibilidad: analizar en un mismo da por quintuplicado, un mnimo de tres concentraciones
conocidas: baja, media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biolgica. Estas
concentraciones deben ser diferentes a las de la curva de calibracin y deben estar incluidas en la curva
de calibracin. Calcular la concentracin recuperada para cada nivel de concentracin, interpolando la
respuesta de los puntos control en la curva de calibracin
10.2.4.1.1 El coeficiente de variacin no debe ser mayor que el 15% en mtodos cromatogrficos; en
los mtodos inmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%. Cuando se cuantifiquen muestras un estudio
de bioequivalencia con mtodos inmunolgicos se analizarn las muestras por duplicado.
10.2.4.2 Reproducibilidad intralaboratorio
10.2.4.2.1 Analizar por triplicado durante tres das, un mnimo de tres concentraciones conocidas:
baja, media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biolgica. Estas concentraciones deben
ser diferentes a las de la curva de calibracin, y deben estar incluidas en el intervalo de trabajo. Para cada
nivel de concentracin calcular la cantidad recuperada por da o por analista o por equipo interpolando la
respuesta de los puntos control en la curva de calibracin respectiva.
17
10.2.4.2.2 El coeficiente de variacin no debe ser mayor que el 15% en mtodos cromatogrficos y en
mtodos inmunolgicos no debe ser mayor que el 20%.
10.2.4.3 Exactitud. Determinar este parmetro calculando el valor absoluto del por ciento de la
desviacin relativa (% desv). Para ello, tomar los valores de las determinaciones de cada nivel de
concentracin, tanto de los datos de repetibilidad, como de los datos de reproducibilidad.
Calcular el por ciento de la Desviacin relativa, mediante la siguiente frmula:
% desv = 100 x concentracin adicionada concentracin recuperada
concentracin adicionada
10.2.4.3.1 El mtodo es exacto si el valor promedio de la desviacin relativa es 15%; excepto los
mtodos inmunolgicos que deben estar dentro del 20%.
10.2.5 Estabilidad de la muestra: determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en
las que el compuesto permanezca estable en la matriz biolgica, durante su manejo, almacenamiento y
procesamiento, al evaluar la respuesta del compuesto por analizar en la matriz biolgica, en muestras
preparadas al menos por triplicado, a dos niveles de concentracin cercanos al nivel alto y bajo de la
curva de calibracin, considerando al menos lo siguiente:
10.2.5.1 Condiciones de almacenamiento: evaluar la estabilidad del o los compuestos en la matriz
biolgica, bajo las condiciones de almacenamiento en las que se mantendrn las muestras, por un
periodo por lo menos equivalente al que transcurre desde la obtencin de la muestra hasta su anlisis.
10.2.5.2 Ciclos de congelacin-descongelacin: evaluar la estabilidad del o los compuestos por
analizar preparando al menos por triplicado de las muestras control baja y alta, almacenadas a la
temperatura en que estarn las muestras reales por 24 horas, descongelarlas completamente a
temperatura ambiente y volver a congelar por 24 horas bajo las mismas condiciones. Repetir el ciclo de
congelacin-descongelacin dos veces ms y analizar las muestras al menos en el tercer ciclo.
10.2.5.3 Estabilidad a corto plazo: Se prepararn al menos por triplicado muestras al nivel bajo y alto
de la curva de calibracin, las cuales se descongelarn y se mantendrn a temperatura ambiente durante
el mximo tiempo requerido para su preparacin y se analizarn posteriormente.
10.2.5.4 Estabilidad de la muestra procesada.
10.2.5.4.1 Se deber demostrar la estabilidad del compuesto de inters y del estndar interno durante
el mximo tiempo que dure su anlisis.
10.2.5.5 Para que el o los compuestos de inters se consideren estables en las diferentes condiciones
evaluadas, los resultados obtenidos deben cumplir los criterios de (repetibilidad) precisin y exactitud
expresados en el numeral 10.2.4 y para mtodos cromatogrficos, no deben de diferir en ms de 15%
respecto a la concentracin determinada inicialmente. Para mtodos inmunolgicos, no deben diferir en
ms de 20%.
10.2.5.6 Estabilidad de la soluciones. En caso de no utilizar la solucin patrn de manera inmediata,
demostrar que mantiene su estabilidad.
10.3 Informe de la validacin del mtodo analtico.
Elaborar un informe de la validacin del mtodo analtico que incluya los parmetros evaluados y
deber estar aprobado por Aseguramiento de Calidad, Este informe deber contener lo indicado en el
Anexo 13 del apndice normativo C.
10.4 Muestras biolgicas.
10.4.1 Bioseguridad: todas las muestras de fluidos biolgicos deben considerarse potencialmente
peligrosas o infecciosas y manejarse de conformidad con la NOM-087-ECOL-SSA1-2002 y deber existir
un procedimiento normalizado de operacin (PNO).
10.4.2 Se deber llevar un registro de manejo de las muestras biolgicas, desde el momento en que
son obtenidas hasta su anlisis. Todos los procesos de manejo de las muestras biolgicas debern estar
especificados en los procedimientos normalizados de operacin respectivos.
10.4.3 Transporte de muestras biolgicas: el transporte de las muestras biolgicas debe llevarse a
cabo de acuerdo con un PNO que considere tipo de contenedor, registros permanentes de las
condiciones de transporte (temperatura y tiempo) y correcta identificacin. Se debe especificar la
responsabilidad de cada entidad participante, en la cadena de custodia.
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10.4.4 Recepcin de muestras biolgicas en la unidad analtica: la recepcin de muestras biolgicas
debe hacerse de acuerdo con un PNO, donde se indiquen los aspectos que se deben revisar como:
nmero, integridad de contenedores, identificacin, estado fsico de la muestra, por ejemplo: congelada,
descongelada, hemolizada, lipmica. Se debe verificar que las muestras cumplan con las condiciones
acordadas conjuntamente con la unidad clnica.
10.4.5 Almacenamiento de muestras biolgicas.
10.4.5.1 Se debe contar con ultracongelador que sea apropiado para la cantidad de muestras y
condiciones de almacenamiento..
10.4.5.2 Se debe contar con mecanismos para el registro permanente del control de la temperatura
durante el periodo de almacenamiento de las muestras.
10.4.5.3 Las muestras se deben almacenar en condiciones que aseguren su identidad e integridad,
durante su periodo de estabilidad.
10.4.5.4 En caso de mantenimiento o contingencias (p. ej. fallas elctricas, servicios de limpieza),
debe existir un PNO que considere las acciones a seguir para el manejo y almacenamiento de las
muestras biolgicas.
10.5 Anlisis qumico de muestras biolgicas.
10.5.1 Las muestras biolgicas recibidas de la unidad clnica, deben estar identificadas con un cdigo
que evite al analista relacionarlas con la identidad de los productos en estudio. (PNO)
10.5.2 Realizar antes del anlisis qumico de muestras biolgicas un plan de trabajo donde se indique:
el responsable del anlisis, las actividades asignadas a cada persona, el orden de anlisis de las
muestras, los criterios de aceptacin, rechazo y reanlisis. (PNO)
10.5.3 Realizar el anlisis de las muestras en las mismas condiciones analticas establecidas en la
validacin del mtodo analtico.
10.5.4 Se debe asegurar que no existan interferencias en la matriz biolgica usada como blanco de
referencia.
10.5.5 Se debe asegurar que no exista interferencia con la cuantificacin del compuesto por analizar
en las muestras predosis, para cada periodo del estudio.
10.5.6 Preparar y conservar en las mismas condiciones que las muestras del estudio, muestras control
en la misma matriz biolgica, por lo menos a tres concentraciones: alta, media y baja de la curva de
calibracin.
10.5.6.1 Cada da se procesarn por lo menos por duplicado las muestras control, las cuales se
distribuirn a lo largo de la corrida analtica.
10.5.6.2 Analizar las muestras control bajo el mismo procedimiento y al mismo tiempo que las
muestras problema. Las muestras control deben cumplir con los criterios de precisin y exactitud
establecidos durante la validacin del mtodo. En el caso de frmacos lbiles o mtodos analticos con
alta variabilidad como mtodos inmunolgicos, se analizarn las muestras por duplicado o triplicado.
10.5.6.3 Las muestras control sirven como criterio de aceptacin o rechazo de una corrida analtica:
Por lo menos 67% de las muestras control deben de estar dentro del 20 % (25 % para mtodos
inmunolgicos) de su concentracin nominal. El 33% de las muestras control (no todas rplicas de la
misma concentracin) pueden estar fuera del 20 % del valor nominal (25 % para mtodos inmunolgico).
10.5.7 Para cada da de anlisis se debe procesar una curva de calibracin de manera idntica a lo
establecido en la validacin y debe cumplir con los criterios establecidos durante la validacin, previa
evaluacin de la adecuabilidad del sistema
10.5.8 Las muestras biolgicas provenientes de un sujeto en sus diferentes periodos, deben
analizarse bajo la misma curva de calibracin, en la misma corrida analtica y en el mismo instrumento.
Cuando esto no sea posible, se sustentar cientficamente.
10.5.9 Cuando se obtengan concentraciones por encima del punto mximo de la curva de calibracin;
en el reanlisis, la muestra debe diluirse con el mismo tipo de matriz biolgica y documentarlo. (PNO)
10.5.10 Registrar las condiciones instrumentales empleadas durante el anlisis qumico de las
muestras biolgicas, los resultados debern ser trazables.
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10.5.11 El reporte analtico deber incluir los resultados del seguimiento del mtodo durante el anlisis
de muestras biolgicas: curvas de calibracin (pendiente, ordenada y coeficiente de regresin) de
cada uno de los das de anlisis y los resultados de las muestras control de cada anlisis. Ver anexo
14 del Apndice normativo C.
10.6 Reanlisis de muestras biolgicas.
10.6.1 Establecer en un PNO los casos en los que se podr considerar el reanlisis de muestras
biolgicas del estudio de bioequivalencia. Algunos de estos casos podran ser:
10.6.1.1 Cuando la concentracin cuantificada sea mayor al lmite superior de la curva de calibracin.
10.6.1.2Cuando el reanlisis de un cierto nmero de muestras, se considere como parte del control del
mtodo analtico.
10.6.1.3 Cuando se rechace una corrida analtica por no cumplir con los criterios establecidos para la
misma.
10.6.1.4Cuando se identifiquen valores aberrantes antes de abrir el cdigo de identidad. Estos valores
pueden atribuirse a: errores en el procesamiento o identificacin de las muestras, falta de resolucin
analtica o incumplimiento de los criterios de aceptacin de la corrida analtica.
10.6.2 Indicar en el procedimiento el nmero de repeticiones (duplicado o triplicado) que debern
realizarse en caso de un reanlisis. En todos los casos los criterios de reanlisis debern justificarse
ampliamente y la documentacin de las muestras reanalizadas deber incluir: resultado inicial y reanlisis,
identificacin de la corrida analtica y autorizacin del responsable de aseguramiento de calidad para
llevar a cabo el reanlisis.
10.7 Informe y evaluacin del anlisis qumico de las muestras biolgicas.
10.7.1 Elaborar un informe del anlisis de muestras, que incluya lo indicado en el Anexo 14 del
apndice normativo C. Anexar en el informe final del estudio.
11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen las pruebas.
11.1 Disposiciones generales
11.1.1 Los terceros autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos,
deben cumplir los requisitos que se establezcan en la Ley General de Salud, el Reglamento de Insumos
para la Salud, Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en esta
Norma Oficial Mexicana, en la Convocatoria dirigida a Terceros Autorizados y dems disposiciones
aplicables.
11.1.2 Contar con las instalaciones, personal con competencia tcnica, equipo, instrumentos,
materiales, servicios auxiliares necesarios para que se realicen correctamente las pruebas y estudios.
11.1.3 Facilitar la supervisin de las autoridades sanitarias, as como del personal del establecimiento
solicitante del estudio.
11.1.4 Informar conforme lo solicite a la Secretara de Salud sobre los estudios realizados y sus
resultados.
11.1.5 Informar en tiempo y forma a la autoridad de los cambios que modifiquen las condiciones bajo
las cuales se le otorgo la autorizacin.
11.1.6 Cuando los estudios se realicen en conjunto por varios terceros autorizados deben asegurar la
coordinacin de sus actividades entre ellos incluido el aseguramiento de la calidad, as como la
confiabilidad y trazabilidad de todos los registros generados del trabajo global. Presentar el informe de
acuerdo al apndice normativo C.
11.2 Sistema de Gestin de Calidad
11.2.1. Las unidades clnicas y unidades analticas para realizar las pruebas de intercambiabilidad de
medicamentos, deben contar con un sistema de calidad.
11.2.2 El sistema de calidad se debe establecer, documentar, implementar, mantener, evaluar y
mejorar. En caso de modificaciones que afecten el diseo del sistema se debe demostrar que no se
afecta su integridad
11.2.3 Se debe contar con un Manual de Calidad que seale las polticas de calidad y un Manual de
Organizacin que describa la estructura.
11.2.4 El sistema de calidad debe contener elementos de documentacin relativos a las polticas o
lineamientos, manuales, programas, planes, procedimientos, instructivos, registros y bitcoras. La
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documentacin del sistema se debe comunicar al personal, ser comprendida por l, estar a su disposicin
y aplicarse correctamente.
11.2.4.1 El sistema de calidad debe contar con un PNO para el control de documentos.
11.2.5 Se deben llevar a cabo, de acuerdo a un programa y un procedimiento establecidos, auditorias
internas al sistema de gestin efectuadas por personal capacitado.
11.2.6 Se debe establecer la deteccin de no conformidades, el anlisis de su causa y la
implementacin y seguimiento de acciones correctivas y preventivas.
11.2.7 El sistema debe asegurar la correcta emisin, revisin, aprobacin, difusin, distribucin,
control y actualizacin de los PNO. Los PNO e instructivos deben asegurar, de manera clara, completa,
precisa y descriptiva la correcta ejecucin de sus actividades conforme a la normativa correspondiente.
11.2.8 El sistema de calidad debe asegurar la generacin de registros identificables, legibles,
completos, correctos, y trazables al documento fuente.
11.2.8.1 El sistema de calidad debe asegurar la correcta transferencia de datos, a fin de evitar su
prdida, modificacin, alteracin, omisin y falsificacin.
11.2.9 Se debe contar con todos los PNOs necesarios para asegurar el desarrollo correcto del
estudio. Cualquier desviacin de la ejecucin de las actividades establecidas en los protocolos y
procedimientos deben documentarse y justificarse.
11.2.10 El sistema debe asegurar la integridad y confidencialidad de la informacin que se maneja.
11.2.11 El sistema debe verificar el cumplimiento de los programas de capacitacin
11.2.12 Todos los productos finales deben ser liberados por aseguramiento de calidad.
11.2.13 Se debe contar con un procedimiento para la seleccin, compra, recepcin y almacenamiento
de los insumos y servicios que afectan la calidad de las pruebas.
11.3 Organizacin
11.3.1 Tener personalidad jurdica propia. En caso de que se encuentren en algn hospital u otro
establecimiento, adems de comprobar dicha personalidad, deben acreditar que han sido designados
para funcionar como tercero autorizado dentro de sus instalaciones.
11.3.2 Contar con una estructura organizacional que establezca claramente las lneas de
comunicacin y los niveles jerrquicos permitiendo que cada persona est enterada, del alcance del rea
y sus funciones.
11.3.3 La estructura organizacional debe asegurar la confiabilidad y seguridad de los datos e
informacin generados durante el curso de los estudios.
11.3.4 Debe existir la descripcin actualizada de puestos, as como la evidencia documentada de la
preparacin y capacitacin, conocimientos tcnicos y experiencia para desempear satisfactoriamente las
funciones asignadas.
11.3.5 Contar con un representante legal, un responsable del proyecto, un responsable del estudio
clnico, un responsable del estudio analtico y un responsable del anlisis estadstico, un responsable de
aseguramiento de calidad y un responsable de control de calidad.
11.3.6 Debe existir un registro del personal de la organizacin con respecto a su puesto y de
conocimiento de firma o rubrica.
11.4 Personal
11.4.1 El personal debe estar calificado para su puesto sobre la base de una formacin acadmica,
experiencia y habilidades demostradas en el campo de las actividades que va a desarrollar.
11.4.2 El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un perodo de induccin al puesto y ser
capacitado para el desempeo de sus funciones y no debe ejecutar ninguna actividad para la que no fue
previamente capacitado.
11.4.3 El personal debe estar capacitado para las funciones que desempea mediante programas
continuos de capacitacin interna y externa y entrenamiento; de los cuales se deben conservar las
constancias respectivas y registros de evaluacin.
11.4.4 Debe existir el nmero suficiente de personal para realizar apropiadamente cada prueba o
anlisis, as como personal competente que pueda sustituirlo en caso necesario.
11.4.5 El personal debe guardar confidencialidad sobre toda la informacin obtenida en el desempeo
de sus tareas, sin perjuicio de las facultades de las autoridades competentes para solicitar informacin.
Para ello, se deben establecer las medidas de seguridad necesarias para proteger los derechos
intelectuales y de marca, as como la confidencialidad de la informacin.


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11.5 Instalaciones
11.5.1 Generales
11.5.1.1 Se debe contar con un plano de la instalacin de los espacios destinados a las pruebas.
11.5.1.2 Los espacios deben ser adecuados para las funciones que en ellos se desempeen y se
deben encontrar en buen estado de conservacin
11.5.1.3 El acceso de personas a las reas operativas deben estar controladas.
11.5.1.4 Las dimensiones de las reas deben ser funcionales, y permitir la realizacin de los procesos
sin dificultad y estar identificadas.
11.5.1.5 Las reas deben estar ordenadas y limpias, con iluminacin adecuada, ventilacin de
acuerdo al tipo de trabajo que se realiza y con las instalaciones elctricas y servicios necesarios con las
condiciones de seguridad establecidas, en buen estado e identificadas con cdigo de color (NOM-026-
STPS-1998).
11.5.1.6 Deben contar con una fuente de energa elctrica de emergencia, en operacin y con su
bitcora.
11.5.1.7 Deben asegurar que sus condiciones ambientales no invaliden los resultados de los estudios
o afecten la calidad requerida de stos.
11.5.1.8 Deben asegurar mediante un programa el mantenimiento y la limpieza de sus instalaciones.
(PNO)
11.5.1.9 Deben contar con un rea de transito confinada y restringida, para residuos qumicos y
biolgicos infecciosos de acuerdo a la normatividad vigente.
11.5.1.10 Deben contar con un rea de archivo para la documentacin, con acceso exclusivo al
personal autorizado.
11.5.1.11 Deben tener un rea sptica para el control de materiales de limpieza.
11.5.1.12 Deben contar con servicios de apoyo necesarios propios o contratados (ambulancia,
alimentos para los voluntarios, camilla de traslado, laboratorio clnico, y para estudios de gabinete) y
equipos auxiliares para cumplir con los propsitos de los estudios.
11.5.1.13. Deben contar con una rea para el almacenamiento de los medicamentos de prueba y de
referencia cuyo acceso es exclusivo al personal autorizado y que cuente con condiciones controladas de
temperatura, humedad y luz.
11.5.1.14 Deben contar con ultracongelador calificado para almacenar las muestras biolgicas cuyo
manejo sea exclusivo al personal autorizado y que garanticen la estabilidad de la muestra as como el
control y registro continuo de temperatura y sistemas de soporte y contingencia.
11.5.1.15 No se pueden emplear instalaciones de otras unidades o instituciones no autorizadas. En el
caso de estudios compartidos la unidad que realice la validacin del mtodo deber llevar a cabo tambin
el anlisis de las muestras en sus mismas instalaciones.
11.5.2 Unidad Clnica
11.5.2.1 Las unidades clnicas deben tener:
11.5.2.1.1 Dormitorio con el nmero de camas necesario de acuerdo a los voluntarios participantes en
el estudio.
11.5.2.1.1.1 En caso de ser dentro de una instalacin hospitalaria, estas camas deben estar en un
rea separada del resto de la institucin, sobre todo en el caso de los voluntarios sanos, para evitar
contagios.
11.5.2.1.1.2 Los dormitorios deben contar con suficiente espacio, iluminacin y ventilacin as como
con las comodidades y factibilidad de control y vigilancia inmediata.
11.5.2.1.2 Baos (regaderas y sanitarios) en cantidad suficiente para el nmero de camas con las que
se cuenta y que sean exclusivos para el uso de los voluntarios participantes en el estudio.
11.5.2.1.3 rea de comedor. Disponibilidad de espacio con los servicios requeridos.
11.5.2.1.4 rea de recreo. Disponibilidad de espacio para descanso y servicios de recreo para los
voluntarios.
11.5.2.1.5 rea para mantener bajo resguardo las pertenencias de los voluntarios.
11.5.2.1.6 rea para el almacn de insumos para los voluntarios como ropa de cama, cobijas,
sabanas. As como de materiales auxiliares.
11.5.2.1.7 rea de toma de muestras. Disponibilidad de un rea exclusiva con condiciones de
ventilacin e iluminacin y funcionalidad, que permita el libre trnsito de los voluntarios y del personal
involucrado (mdicos y enfermeras) en el desarrollo del estudio clnico. El rea debe contar con relojes
sincronizados.
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11.5.2.1.8 rea de preparacin de muestras. Disponibilidad de rea exclusiva y separada para
preparar las muestras, con espacio para la manipulacin de las muestras y su disposicin, con balanza,
centrifuga y dems insumos necesarios.
11.5.2.1.9 Consultorios. Equipado con mesa de exploracin, estuche diagnstico, esfigmomanmetro,
estetoscopio y bscula clnica.
11.5.2.1.10 rea de enfermera.
11.5.2.1.11 rea de emergencia mdica. Disponibilidad de una cama para emergencia, que deber
contar con los recursos suficientes para la reanimacin cardio-pulmonar de un voluntario, con soporte de
oxgeno, carro rojo, electrocardigrafo y desfibrilador, independientemente de contar con el apoyo de un
servicio de urgencias debidamente acreditado, ya sea en las inmediaciones de la Unidad o dentro de la
misma.
11.5.2.1.12 rea para el almacenamiento de expedientes clnicos.
11.5.3 Unidad analtica
11.5.3.1 Las unidades analticas deben contar con:
11.5.3.1.1 rea que permitan realizar las pruebas y anlisis bajo condiciones ambientales controladas
de acuerdo a las caractersticas del frmaco (termolbil/fotosensible) cuando as se requiera.
11.5.3.1.2 rea para el almacenamiento de reactivos y disolventes la cual debe estar equipada con un
sistema de extraccin, alarma de deteccin de humo y estantes con bandas de proteccin.
11.5.3.1.3 rea para la recepcin de muestras.
11.5.3.1.4 rea de lavado de material equipada con tarjas, escurridores, horno para el secado de
material y equipo para la obtencin de agua grado HPLC.
11.5.3.1.5 rea de pesado que cuente con balanzas analticas colocadas sobre superficies diseadas
para evitar vibraciones.
11.5.3.1.6 En caso de que la unidad analtica lleve a cabo la preparacin de la muestra biolgica,
deber contar con un rea especfica para dicha actividad.
11.5.3.1.7 rea de preparacin de muestra, para la extraccin del principio activo a cuantificar.
11.5.3.1.8 reas de instrumentacin y equipo.
11.6 Seguridad
11.6.1 Contar con una Comisin de Higiene y Seguridad as como con los PNOs o Manuales
respectivos.
11.6.2 Contar con rutas de evacuacin sealizadas y salidas de emergencia claramente identificadas y
zona de seguridad.
11.6.3 Dar mantenimiento a los equipos de seguridad.
11.6.4 Contar con un programa de adiestramiento en primeros auxilios, manejo y uso de
extinguidores.
11.6.5 El personal debe disponer de los materiales y el equipo de seguridad necesario para realizar su
trabajo (bata, zapatos cerrados con suela de goma, lentes, mascarilla, mandiles, guantes).
11.6.6 El personal debe disponer de los procedimientos, materiales y el equipo de seguridad
apropiados para prevenir la contaminacin durante el manejo, transporte y desecho de
muestras biolgicas.
11.6.7 La unidad analtica debe contar con los dispositivos inherentes a los riesgos de incendio,
explosin y otros que puedan originarse (extintores identificados y con carga vigente, regaderas de
emergencia, campanas de extraccin, lavaojos, botiqun de primeros auxilios).
11.6.8 La unidad analtica debe tener el equipo, materiales y procedimientos apropiados para prevenir
accidentes del personal durante el manejo, transporte y desecho de residuos qumicos.
11.6.9 La unidad clnica debe contar con los dispositivos inherentes a los riesgos de incendios,
explosin y otros que puedan originarse as como de contingencias mdicas (botiqun de primeros
auxilios, equipo y dispositivos para recuperacin de la funcin cardiopulmonar).
11.6.10 Se debe contar con un programa de seguridad que incluya simulacros de evacuacin en
general y para las unidades clnicas simulacros de evacuacin en emergencia con voluntarios.
11.6.11 En caso de manejar fuentes radioactivas durante las pruebas y anlisis, se debe implantar y
vigilar las medidas de seguridad radiolgica y fsica establecidas en el reglamento de la Ley General de
Salud en Materia de Investigacin para la Salud y dems disposiciones aplicables en la materia.
11.6.12 Manejo de muestras y residuos qumicosbiolgicos potencialmente infecciosos
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11.6.12.1 Todo el personal involucrado en el manejo de muestras debe conocer las propiedades de
los materiales bajo estudio para que se manejen, almacenen, transporten y desechen apropiadamente, se
debe contar con PNO establecidos para ello.
11.6.12.2 El manejo de residuos qumicos se debe realizar conforme a las normativas aplicables
NOM-052-SEMARNAT-2005 y NOM-054-SEMARNAT-1993.
11.6.12.3 Las muestras biolgicas deben manejarse de acuerdo con lo establecido en el Reglamento
de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en lo referente a la bioseguridad de
las investigaciones y de acuerdo a la normatividad vigente con relacin al manejo de residuos biolgico-
infecciosos aplicando la NOM-087-ECOL-SSA1-2002. Residuos peligrosos biolgico infecciosos-
Clasificacin y especificaciones de manejo.
11.6.12.4 Se debe contar con los servicios de empresas autorizadas para el desecho final de los
residuos qumicos y biolgicos.
11.7 Equipo e Instrumentos
11.7.1 Contar con los equipos, instrumentos, equipo menor y consumibles suficientes para que se
realicen correctamente las pruebas y anlisis.
11.7.2 Se debe contar con un inventario actualizado de los equipos e instrumentos.
11.7.2.1 Los equipos e instrumentos que se utilicen deben estar localizados de manera que se facilite
su operacin, inspeccin, limpieza y mantenimiento.
11.7.3 Deben estar instalados de acuerdo a las especificaciones del fabricante y con documentacin
de su calificacin de operacin y desempeo.
11.7.4 Tener instructivos o procedimientos, manuales de operacin y servicio del equipo, accesibles al
personal.
11.7.5 Contar con un sistema de control de equipos e instrumentos que asegure su identificacin, y
servicios de limpieza, verificacin, calibracin as como un mantenimiento preventivo y correctivo de
acuerdo con un programa establecido.
11.7.6 Se deben conservar en forma de historial los registros de: mantenimiento preventivo y
correctivo, inspecciones, limpieza, calibracin y verificacin.
11.7.7 Se debe contar con procedimientos para el manejo de contingencias por fallas en el equipo.
11.7.8 Es responsabilidad de la unidad analtica y de la unidad clnica emplear los equipos e
instrumentos de su propia unidad autorizada.
11.8 Materiales, Reacti vos y Consumibles
11.8.1 El material volumtrico debe estar calibrado.
11.8.2 Los materiales, reactivos y consumibles deben ser solicitados a proveedores que cumplan con
los requisitos de calidad establecidos.
11.8.3 Los reactivos y disolventes deben estar almacenados de acuerdo a sus caractersticas fsicas y
qumicas.
11.8.4 Se debe llevar un control de inventario de materiales, reactivos y consumibles.
11.8.5 Las soluciones de reactivos y estndares preparados deben indicar en su etiqueta: nombre del
reactivo o estndar, fecha de preparacin, persona que lo prepar (nombre o iniciales), fecha de
vencimiento y precauciones para su uso.
11.8.6 Los materiales de referencia empleados (marco de pesas, termmetros) deben contar con un
certificado de calibracin y trazabilidad.
11.8.7 Las sustancias de referencia empleadas deben contar con un certificado de anlisis,
trazabilidad, balance, estar vigentes y almacenadas bajo condiciones indicadas y controladas.
11.9 Los terceros autorizados deben contar con un responsable del estudio clnico.
11.9.1 Debe ser un mdico titulado con la capacitacin y experiencia que le permita asumir la
responsabilidad de la realizacin del estudio.
11.9.2 Es el responsable de elaborar o en su caso revisar el protocolo del estudio clnico y asegurar la
factibilidad del mismo tomando en cuenta las instalaciones y el personal disponible.
11.9.3 Debe coordinar o realizar el programa de actividades y el desarrollo del estudio bajo los
lineamientos de las Buenas Prcticas Clnicas que incluya al menos las siguientes acciones:
a. Que el protocolo, formato de reporte de caso y la carta de consentimiento informado estn
autorizados por los Comits de tica e Investigacin oficialmente constituidos ante la SSA y
funcionando de acuerdo al Reglamento en Materia de Investigacin.
b. Debe informar el alcance, naturaleza y riesgos del estudio en cuestin, y obtener del voluntario su
Consentimiento Informado.
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c. Informar al voluntario que no puede participar en ms de 4 estudios al ao y con intervalos entre
estudios no menores de 2 semanas. Registrar participacin con CURP y compartir informacin
entre los terceros autorizados.
d. Que el personal que tome parte en el estudio (mdicos y enfermeras) conozca con anterioridad
tanto sus responsabilidades como actividades concretas en la realizacin del protocolo y se
apegue a lo establecido en l.
e. Que los voluntarios cumplan con los criterios de inclusin y que no estn comprometidos en algn
criterio de exclusin.
f. Se tenga registro oportuno en el documento fuente y la fidelidad de la trascripcin de los datos en
los Reportes de Caso.
g. Que se cuente con los recursos humanos y fsicos necesarios para hacer frente a una
contingencia mdica durante el desarrollo de un estudio.
h. Registrar y reportar los eventos adversos de acuerdo con lo que establece la Ley, sus
reglamentos y dems disposiciones aplicables.
i. Informar de inmediato al Centro Nacional de Farmacovigilancia, al Comit de tica y, en su caso,
a la empresa o institucin que solicite el estudio, de cualquier evento adverso no esperado o
cualquier suceso que ponga en riesgo la salud y bienestar de los sujetos.
j. Que se registre en forma completa y oportuna las actividades y mediciones durante la realizacin
del estudio.
k. Que se vigile el estado fsico de los voluntarios durante y despus del estudio y realizar un
seguimiento posterior en caso necesario.
l. Que el expediente clnico del voluntario presente su historia clnica, resultados de laboratorio y
gabinete.
m. Que la obtencin de muestras se realice en el tiempo establecido por el protocolo.
n. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.
11.9.4 Elaborar el reporte clnico del estudio
11.10 Los terceros autorizados deben contar con un responsable del estudio analtico.
11.10.1 Debe ser un profesional titulado del rea qumico biolgica o qumico farmacutica con
capacitacin y experiencia en el desarrollo y validacin de mtodos analticos y bioanalticos que le
permita asumir la responsabilidad de la realizacin del estudio de bioequivalencia y perfiles de disolucin
segn aplique.
11.10.2 Es el responsable de elaborar o en su caso revisar, el protocolo del estudio, el protocolo de
validacin, as como informe de la validacin e informe analtico del estudio. Debe asegurar la factibilidad
del estudio tomando en cuenta las instalaciones y el personal disponible.
11.10.3 Debe coordinar el programa de actividades y el desarrollo del estudio bajo los lineamientos de
las Buenas Prcticas de Laboratorio que incluya al menos las siguientes acciones:
a. La recepcin de las muestras biolgicas del rea clnica.
b. Que las muestras se mantengan en condiciones adecuadas de almacenamiento desde su
recepcin hasta su anlisis y desecho.
c. Dirigir, asignar y coordinar tcnicamente las pruebas y anlisis, as como el procesamiento de
datos, la interpretacin, documentacin e informe de resultados.
d. Que los registros tcnicos y clculos que se generen durante la realizacin del estudio de
bioequivalencia o perfiles de disolucin se encuentren en bitcoras o formatos, en relacin al
trabajo del analista.
e. Capacitacin y asesoramiento de los analistas.
f. La realizacin o en su caso revisin de los procedimientos generados del rea.
g. La revisin del plan de trabajo de anlisis de parmetros para la validacin del mtodo, su
cumplimiento en tiempo y forma as como de los resultados en el estudio de bioequivalencia y
perfiles de disolucin.
h. La revisin del trabajo de anlisis de las muestras biolgicas y adecuabilidad del sistema,
blancos, secuencia de inyeccin, corrida analtica as como resultados de muestras control,
curvas de calibracin y reanlisis.
i. La revisin del trabajo de anlisis del perfil de disolucin, blancos, muestras, curva de calibracin,
comparacin de perfiles usando el factor de similitud f
2
.
j. La deteccin y documentacin de la perdida de muestras u omisin de su anlisis misma que
debe ser justificada e informada al responsable de aseguramiento.
25
k. Corroborar que los analistas siguen las actividades en apego a los protocolos y PNOs.
l. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.
11.11 Los terceros autorizados deben contar con un responsable del anlisis estadstico.
11.11.1 Debe ser un profesional titulado con capacitacin y experiencia demostrada en estadstica,
bioestadstica, estadstica de bioequivalencia, farmacocintica y en el manejo del software que se emplee
para asumir la responsabilidad de la realizacin del anlisis de los datos del estudio.
11.11.2 Es el responsable de elaborar o en su caso revisar o participar en el diseo del estudio y
aleatorizacin as como de realizar el anlisis farmacocintico y estadstico de los datos.
11.11.3 Debe al menos realizar las siguientes funciones:
a. Elaborar un plan de anlisis estadstico de acuerdo con diseo experimental y controlar las bases
de datos farmacocinticas.
b. Respaldar electrnicamente el reporte estadstico.
c. Emplear y verificar el software autorizado para el estudio estadstico.
d. Asegurar la correcta transferencia, captura de datos y manejo de la informacin a fin de evitar
prdida o confusin.
e. Asegurar que el anlisis estadstico es congruente con el diseo del estudio.
f. Realizar el clculo de los parmetros farmacocinticos empleando los tiempos reales de toma de
muestra.
g. Elaborar el informe del anlisis farmacocintico y estadstico.
h. Informar a aseguramiento de calidad de cualquier desviacin encontrada.
i. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.
11.12 Los terceros autorizados deben contar con un responsable de aseguramiento de calidad.
11.12.1 El responsable de aseguramiento de calidad debe ser un profesional titulado, del rea
qumico biolgicas o de la salud, con el entrenamiento y experiencia que aseguren el desempeo
apropiado de sus actividades en sistemas de gestin de calidad, regulacin sanitaria y realizacin de
estudios de intercambiabilidad.
11.12.2 El responsable de aseguramiento de la calidad debe ser independiente de la operacin del
estudio.
11.12.3 El responsable de aseguramiento de la calidad debe cumplir con las siguientes funciones:
a) Realizar el seguimiento y verificacin de los estudios para asegurar la calidad de las etapas
clnica, analtica, estadstica y de perfiles de disolucin.
b) Autorizar los productos finales.
c) Elaborar en tiempo y forma un informe de aseguramiento de calidad del estudio o prueba de
intercambiabilidad el cual se entrega a la direccin del tercero autorizado para que en conjunto
se establezcan las acciones que favorezcan la mejora continua.
d) Establecer, realizar, y evaluar los programas de auditoria, incluyendo a control de calidad.
e) Realizar la identificacin de productos no conformes, su anlisis de causa raz, as como el
seguimiento de la implementacin de las acciones correctivas y preventivas para subsanar
dichas desviaciones y evitar reincidencias.
f) Evaluar y dar seguimiento al programa y actividades de capacitacin del personal.
g) Verificar que se cumple en tiempo y forma con el programa de mantenimiento verificacin y/o
calibracin de equipos e instrumentos.
h) Verificar los procesos, registros, documentos, y actividades los cuales deben de cumplir con los
requisitos de calidad establecidos, y esta normativa.
i) Asegurar el resguardo de la documentacin del sistema as como del expediente o archivo
maestro de los estudios.
j) Otras que le sealen las disposiciones aplicables.
11. 13 Los terceros autorizados deben contar con un responsable de control de calidad
11.13.1 El responsable del control de calidad debe ser un tcnico o profesional con capacitacin y
experiencia que aseguren el desempeo apropiado de sus actividades en control de calidad y realizacin
de estudios de intercambiabilidad
11.13.2 El responsable del control de la calidad supervisa de manera sistemtica la operacin del
estudio.
26
11.13.3 El responsable del control de la calidad debe cumplir con las siguientes funciones:
11.13.3.1. Para el estudio clnico, debe verificar que:
a. Se cuente con registro de la recepcin, almacenamiento y balance de medicamentos de prueba y
de referencia.
b. Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y que
se llevan los registros de contabilidad correspondientes.
c. Realizar una evaluacin previa al estudio para verificar que el tercero autorizado dispone de las
instalaciones, equipo, personal, materiales, procedimientos y documentacin requerida para ste.
d. Observar y vigilar la realizacin del estudio con apego a la normativa, protocolos y PNOs, a
travs de monitoreos u otros mecanismos de revisin.
e. Que los datos tcnicos se registren en forma oportuna, precisa, vers, completa, y trazable.
Manteniendo su confidencialidad a travs de la integracin en archivos y resguardos del
expediente maestro de cada uno de los estudios y pruebas realizadas.
f. Que se documenten todas y cada una de las desviaciones.
g. Que informe oportunamente al responsable del estudio clnico, cualquier desviacin que
comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados obtenidos.
h. Se cuente con evidencia de la comunicacin, envo y aprobacin del protocolo, consentimiento
informado y formato de reporte de caso as como sus enmiendas por el comit de tica y de
investigacin.
i. El protocolo y el consentimiento informado hayan sido debidamente autorizado por las instancias
competentes.
j. La seleccin de los sujetos se realiz de acuerdo a los criterios de inclusin del protocolo.
k. Se obtuvo la carta de consentimiento informado de los sujetos que participen en el estudio.
l. El responsable del estudio lo realice de acuerdo con el protocolo.
m. Que los equipos e instrumentos a utilizarse tengan vigentes su calibracin y/o verificacin.
n. La administracin de los medicamentos de prueba y referencia, toma de muestra y evaluacin de
los sujetos, se lleva a cabo de acuerdo a la tabla de aleatorizacin, en los tiempos establecidos
en el protocolo, y en caso de existir desviaciones stas se documenten. Los datos se registren
oportunamente en los formatos de los reportes de caso y que correspondan a los documentos
fuente.
o. La toma de muestra se efectu dentro de la tolerancia establecida y en su caso se documento las
desviaciones.
p. Las muestras biolgicas se encuentran completas, codificadas y almacenadas bajo condiciones
controladas.
q. El manejo, transporte y almacenamiento de las muestras biolgicas se realice de acuerdo con los
procedimientos establecidos.
r. Los eventos adversos se documenten en los formatos de los reportes de caso y que se informen
oportunamente.
s. Los sujetos participantes en el estudio sean vigilados adecuadamente para asegurar su bienestar
durante el transcurso del mismo y que sus condiciones despus del mismo sean adecuadas.
t. Los documentos que se generen durante el estudio (formas de reporte de caso, resultados de
laboratorios y gabinetes, etc. incluyan la fecha, el nombre del estudio, el nmero de la pgina y,
en su caso, las desviaciones al mismo, as como las acciones recomendadas y ejecutadas para
resolver el problema.
u. Otras que le sealen las disposiciones aplicables
11.13.3.2 Para el estudio analtico debe verificar que:
a. Se cumple con las Buenas Prcticas de Laboratorio
b. Se cuente con registro de la recepcin, almacenamiento y balance de medicamentos de prueba
y de referencia
c. Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y que
se llevan los registros de contabilidad correspondientes,
d. Los datos se registren oportunamente en los formatos o, en su caso, que correspondan a los
documentos fuente.
e. El manejo y almacenamiento de muestras se realice de acuerdo con los procedimientos
establecidos.
27
f. Se lleva registro, control y balance de sustancias de referencia las cuales deben estar vigentes y
que se almacenan bajo las condiciones indicadas.
g. Se cuenta con registro, control e inventario de los reactivos y as como que mantienen las
condiciones de seguridad para su manejo y almacenamiento
h. La recepcin de las muestras biolgicas cumplen con los criterios de aceptacin que conservan
su integridad, seguridad y trazabilidad
i. El mtodo de validacin, la corrida analtica, las muestras control y curvas de calibracin
cumplen con los criterios de aceptacin establecidos en la presente norma
j. El reanlisis de muestras se realiza en forma justificada y bajo autorizacin del responsable
analtico y aseguramiento de calidad conforme a PNOs
k Se cuenta con la documentacin que avala que el medicamento de prueba y de referencia
corresponde a lo indicado en la normativa.
l. Se cuenta con los certificados de anlisis del medicamento de prueba y de referencia los cuales
deben de cumplir con las especificaciones farmacopicas.
m. .Que los equipos e instrumentos a utilizarse tengan vigentes su calibracin y/o verificacin.
n. Se emplea material volumtrico calibrado.
o. El anlisis de muestras se realiz bajo las mismas condiciones establecidas en la validacin del
mtodo.
p. Que informe oportunamente al responsable del estudio analtico, cualquier desviacin que
comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados obtenidos
q. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.
11.13.3.3 Para la parte estadstica debe verificar que:
a. El responsable del anlisis estadstico deber asegurar el registro y/o la captura oportuna
correcta y veraz de la informacin para el anlisis.
b. El software esta verificado.
c. La transferencia de datos de concentracin del analito en la muestra biolgica al paquete es
completa correcta y trazable y que no se omitieron o alteraron datos versus los documentos
fuente.
d. Se realiz el anlisis de valores extremos.
e. Se realiz el clculo de los parmetros farmacocinticas utilizando los tiempos reales de toma de
muestra.
f. Que informe oportunamente al responsable del anlisis estadstico, cualquier desviacin que
comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados obtenidos
g. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.
12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas
Este proyecto de norma oficial mexicana es parcialmente equivalente a los siguientes documentos:
12.1 NMX-EC-17025-IMNC-2006. Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de
calibracin y pruebas (ensayos).
13. Bibliografa
Ley General de Salud.-- Mxico: Diario Oficial de la Federacin, 7 de febrero de 1984 y sus reformas
y adiciones hasta el 23 de septiembre de 2008
Reglamento de Insumos para la Salud.-- Mxico: Diario Oficial de la Federacin, 4 de febrero de 1988
y sus reformas del 19 de septiembre de 2003 y del 02 de enero de 2008.
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud.-- Mxico: Diario
Oficial de la Federacin, 06 de enero de 1987.
Declaracin de Helsinki 2000, con sus enmiendas en 2002, 2004 y 2008
ISO GUIA 30, 3.8.
Shrikant, D. Pharmaceutical Research, 1992;9(4).
Karnes, H. T., Shiu, G. y Shah, V. P. Pharmaceutical Research, 1991:9:421-426.
ICH report. Drug Information J ournal, 1991;25:471-482.
Shah, V. P. Analytical methods in bioavailability studies: a regulatory viewpoint. Clin. Res.Practices &
Affairs.
28
Yacobi, T.L., Viswanathan, C.T., Cook, C.E., McDowall, R.D., Pittman, K.A. y Spector, S.
Pharmaceutical research, 1992; 9:588-592.
USP 23/NF 18, 1995; pp.1982-1985.
Brescolle, F., Bromet-Petrit, M. y Audran, M. J ournal of Chromatography B., 1996; 686: 3-10.
Braggio, S., Grossi, R.J . y Cugola, M. J ournal of Phramaceutical and Biomedical Analysis, 1996; 14:
375-388.
Causon, R. J ournal of Chromatography B., 1997; 689: 175-180.
Interchangeable multi-source pharmaceutical products. WHO draft guideline on marketing
authorization requirements. December 1993.
Hauck, W.W., Anderson, S. A new statistical procedures for testing equivalence in two-group
comparative bioavailability trials. J . Pharmacokin. Biopharm., 1984; 12:83-91.
Sokal, R. R., Rohlf, F.J . Biometry: The principles and practice of statistics in biological research. 2nd
ed. New York: W.H. Freeman and Co., 1981; 400.
FDA, Guidance. Statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment
crossover design. J ul 1992.
Schuirman, D. J . A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for
assessing the equivalence of average bioavailability. J . Pharmacokin. Biopharm., 1987; 715:657-680.Pj
Westlake, W. J . Response to Kikwood, TBL.: bioequivalence testing-a need to rethink. Biometrics
1981;37:589-594.
Schuirmann, D.J . Treatment of bioequivalence data: log transformation. In: Proceedings of Bio-
International 89 issues in the evaluation of bioavailability data, Toronto, Canada, October 1-4, 1989;
159-161.
Westlake, W. J . The design and analysis of comparative blood-level trial. In: Swarbick J . Ed.Current
concepts in the pharmaceutical sciences, dosage form design and bioavailability, Philadelphia: Lea and
Febiger, 1973; 149-179.
Westlake, W. J . Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations. In. Peace KE. Ed.
Biopharmaceutical statistics for drug development. New York: Marcel Dekker, Inc., 1988; 329-352.
Locke, C. S. An exact, confidence interval from untransformed data for the ratio of two formulation
means. J . Pharmacokin. Biopharm., 1984; 12:649-655.
Lund, R. E. Tables for an approximate test for outliers in linear models. Technometrics. 1975, 17: 473-
476.
Chow, S. C. & Liu, J . P. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel
Dekker, Inc, 1992.
ICH E6(R1) Good Clinical Practice : Consolidated Guidance
14. Observancia de la Norma
La vigilancia del cumplimiento de la Norma Oficial Mexicana corresponde a la Secretara de Salud, a
travs de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios.
15. Vigencia
Artculo transitorio
nico.- La presente disposicin entrar en vigor a los 60 das naturales posteriores a su publicacin
como norma oficial mexicana en el Diario Oficial de la Federacin.
16. Apndices normativos
APNDICE NORMATIVO A
FORMATO DE PROTOCOLO PARA ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
1. Informacin general
Pgina frontal con:
- El ttulo del protocolo.
- Nmero de identificacin del protocolo.
- Nombre del frmaco.
- Nombre y firma de las personas autorizadas a firmar el protocolo.
29
- Nombre y direccin del patrocinador y monitor (si lo hubiera).
- Nombre del responsable del aseguramiento de la calidad.
- Nombre, ttulo, direccin y nmero telefnico del experto mdico del patrocinador.
- Nombre, ttulo, direccin y nmero telefnico del investigador principal responsable de conducir el
estudio.
- Lugar y domicilio de donde se realizar el estudio.
- Nombre y direccin de los laboratorios clnicos u otras instituciones mdicas, tcnicas y analticas
que participaran en el estudio.
- Firma del investigador y del patrocinador o de su representante.
- Tabla de contenido.
2. Antecedentes
Debe incluir una descripcin del frmaco y de los estudios ya existentes, tanto clnicos como
farmacocinticos que sean relevantes para el estudio.
Declaracin de que el estudio ser conducido en cumplimiento al protocolo, las Buenas prcticas
Clnicas (BPC) y cualquier otro requisito regulatorio
Descripcin de la poblacin a ser estudiada
Referencias en la literatura y toda informacin que sea relevante para el estudio y que provea un
antecedente para el estudio
3. Objetivo(s)
Se debe sealar una breve descripcin del (los) objetivo del estudio.
4. Diseo experimental.
La descripcin del diseo del estudio debe incluir
4.1 Establecimiento de los variables a determinar durante el estudio
4.2 Descripcin del tipo/diseo del estudio a conducirse y un diagrama esquemtico de los
procedimientos y etapas del estudio.
4.3 Descripcin de las medidas a tomar para minimizar /evitar el sesgo, incluyendo:
a) Aleatorizacin
b) Cegamiento
4.4 Descripcin de los medicamentos del estudio, las dosis y el rgimen de dosificacin en
estudio.
4.5 Incluir el tiempo de duracin de la participacin de los sujetos en el estudio y descripcin de
la secuencia y duracin de todos los perodos del estudio,
4.6 Debe realizarse una descripcin acorde con las Buenas Prcticas Clnicas, de la manera en
que los medicamentos se administran a los voluntarios y de los esquemas de seleccin al
azar, as como de cdigos, etiquetado, almacenamiento, retencin y resguardo de muestras
de medicamento para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.
5. Seleccin de los sujetos.
5.1 Se debe describir un listado completo de los criterios de inclusin y de exclusin, as como de
los procedimientos de seleccin de los voluntarios, revisin fsica y estudios de laboratorio y
gabinete.
5.2 Incluir una descripcin de los criterios para reemplazo, terminacin o descontinuacin de los
sujetos, suspensin parcial del estudio o el estudio completo.
5.3 Retiro y reemplazo de voluntarios.
5.3.1 Debe incluirse una descripcin de las condiciones en las cuales los voluntarios
pueden retirarse o ser retirados del estudio y, en su caso, deben incluirse tambin los
procedimientos para reemplazarlos.
5.4 Seguimiento de los sujetos al concluir el estudio (si lo hubiera)
30
6 Procedimientos del estudio.
6.1 Se deben describir los procedimientos que se realicen a los voluntarios durante el estudio, el
programa y horario en que se efecten, as como el horario de muestreo.
6.2 Evaluacin de la bioequivalencia /biodisponibilidad comparativa
6.3 Especificar los parmetros de bioequivalencia
6.4 Mtodos y tiempos de muestreo, registros y anlisis de las variables de bioequivalencia.
6.5 Debe integrarse la declaracin de que el estudio puede terminarse en cualquier momento, as
como la descripcin de las acciones que pueden seguir a esta situacin.
7 Anlisis estadstico.
7.1 Incluir una descripcin de los mtodos estadsticos a emplearse.
7.2 Nmero de sujetos que se planea incluir en el estudio. J ustificacin y/o clculo del tamao de
muestra, incluyendo la consideracin de la potencia (P) del estudio.
7.3 Nivel de significancia
7.4 Procedimientos para reportar cualquier desviacin del plan estadstico original. Cualquier
desviacin del plan estadstico original, debe ser descrita y justificada en el protocolo y/o en el
informe final.
7.5 Descripcin de los sujetos que sern incluidos en el anlisis estadstico (p.ej. todos los
aleatorizados, todos los que recibieron una dosis.
8 Eventos adversos.
8.1 Se deben describir los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversos de
cualquier tipo y severidad.
9. Documentacin anexa al protocolo
9.1 Monografa del investigador
9.2 Formas de reporte de casos. Deben incluir la descripcin y las instrucciones para consignar los
datos. Anexar formato y las instrucciones para su llenado.
9.3 Carta de consentimiento informado. Anexar un formato para obtener el consentimiento, que est
de acuerdo con lo dispuesto en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de
Investigacin para la Salud y las Buenas Prcticas Clnicas.
9.4 Debe contener una lista de documentos y datos que se obtendrn durante el estudio
10. Referencias y bibliografa.
10.1 Se debe incluir la ficha bibliogrfica de cada una de las referencias sealadas en el protocolo,
as como de otras fuentes de informacin.
31
APNDICE NORMATIVO B
INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE
INTERCAMBIABILIDAD POR PERFILES DE DISOLUCIN
PORTADA:
Ttulo del estudio
Nombre del laboratorio responsable del medicamento de prueba
Tercero autorizado que realiz el estudio
Nombre y firma del investigador principal o analista
Nombre y firma del responsable o coordinador del estudio
Nombre y firma del responsable de aseguramiento de la calidad
Periodo en el que se llev a cabo el estudio
Fecha de emisin del informe final.
NDICE
RESUMEN GENERAL:
Resumen del estudio que incluya: objetivo del estudio, descripcin de los medicamentos evaluados:
denominacin genrica, denominacin distintiva, forma farmacutica, lote y fecha de caducidad; tiempos
de muestreo, mtodo analtico empleado, resultados del estudio, anlisis estadstico y conclusin.
CONTENIDO:
OBJETIVO
1. MEDICAMENTOS EVALUADOS
1.1 Medicamento de referencia
1.1.1 Descripcin: denominacin genrica, denominacin distintiva, forma farmacutica,
dosis, lote, fabricante.
1.1.2 Fecha de caducidad
1.1.3 Listado de la Secretara de Salud donde indique que es el medicamento de
referencia.
1.1.4 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de
contenido. La diferencia entre los dos productos preferentemente no debe ser mayor
a 5%
1.2 Medicamento de prueba
1.2.1 Descripcin: denominacin genrica, denominacin distintiva, en su caso; forma
farmacutica, dosis, lote, fabricante.
1.2.2 Fecha de caducidad
1.2.3 Carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante, firmada
por el responsable sanitario. (Anexo 2).
1.2.4 Mtodo de valoracin y uniformidad de dosis y su referencia farmacopeica o en caso
contrario, el mtodo y el informe de validacin (Anexo 4).
1.2.5 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de
contenido, as como la diferencia de valoracin entre el medicamento de prueba y el
medicamento de referencia
2. COMPARACIN DE PERFILES DE DISOLUCIN
2.1 Para cada condicin analizada
2.1.1 Descripcin del mtodo de evaluacin del perfil de disolucin que incluya: el aparato, la
velocidad de agitacin, el mtodo de desgasificacin, el mtodo de anlisis, los tiempos
de muestreo, la forma de muestreo y la frmula de clculo.
2.1.2 Informe de validacin del mtodo para cuantificar muestras de perfiles de disolucin
(Anexo 3).
2.1.3 Tabla de resultados del perfil de disolucin, del medicamento de referencia y del
medicamento de prueba, que incluya los porcentajes disueltos a cada tiempo de
muestreo en cada unidad de dosificacin, as como los porcentajes disueltos promedio,
los coeficientes de variacin y los valores mximo y mnimo.
2.1.4 Grafica de los porcentajes disueltos promedio del medicamento de referencia y del
medicamento de prueba..
3 ANALISIS ESTADISTICO
32
3.1 Para cada condicin analizada:
3.1.1 Mtodo matemtico (f
2
)
3.1.2 En su caso, el modelo y mtodo estadstico de comparacin y su justificacin
3.1.3 Resultado del estudio
4 CONCLUSIN
4.1 Indicar si existe similitud entre los perfiles estudiados
ANEXOS

Anexo 1.
Listado de la Secretara de Salud que indica el medicamento de referencia

Anexo 2
Carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante del medicamento de
prueba

Anexo 3
Informes de validacin de los mtodos para cuantificar muestras provenientes de perfiles de
disolucin, conforme a esta Norma

Anexo 4
Informe de validacin del mtodo de valoracin y uniformidad de dosis, conforme a esta Norma.

33
APNDICE NORMATIVO C
INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
COMO PRUEBA DE INTERCAMBIABILIDAD.

PORTADA:
I. Ttulo del estudio
II. Nombre del patrocinador
III. Terceros autorizados en los que se efectu el estudio (Parte clnica, parte analtica y estadstica)
IV. Nombre y firma del investigador principal y del responsable de la etapa analtica.
V. Nombre y firma del o los responsables de aseguramiento de la calidad, cuando estn
involucrados varios terceros autorizados en el estudio.
VI. Periodo en el que se llev a cabo el estudio
VII. Fecha de emisin.
RESUMEN GENERAL
Resumen del estudio que incluya: objetivo del estudio, denominacin genrica, denominacin
distintiva de los productos evaluados, nmero de sujetos, diseo del estudio, administracin de los
productos, tiempos de muestreo, mtodo analtico empleado, resultados del estudio, estadstica de
bioequivalencia o biodisponibilidad y conclusin.
CONTENIDO DEL INFORME FINAL
1. Medicamentos evaluados: medicamento de prueba y medicamento de referencia.
1.1 Medicamento de referencia
1.1.1 Descripcin (denominacin comn internacional, denominacin genrica,
denominacin distintiva, forma farmacutica, dosis, lote, fabricante.
1.1.2 Fecha de caducidad
1.1.3 Documento de la Secretara de Salud que indique el medicamento de referencia.
1.1.3.1 Incluir el listado o el oficio de la Secretaria de Salud donde se indique cual
es el medicamento de referencia. Como Anexo 1
1.1.4 Descripcin y referencia al mtodo de valoracin y uniformidad de dosis
1.1.5 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de
contenido
1.2 Medicamento de prueba
1.2.1 Descripcin (denominacin comn internacional, denominacin genrica,
denominacin distintiva, forma farmacutica, dosis, lote, fabricante.
1.2.2 Fecha de caducidad
1.2.2.1 Carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante
del medicamento de prueba. Incluir la Carta de cumplimiento de buenas
prcticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba.
1.2.3 Descripcin y referencia al mtodo de valoracin y uniformidad de dosis
1.2.4 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de
contenido
REPORTE CLNICO
- Resumen
- Introduccin
- Diseo del Estudio
- Tabla de Aleatorizacin
- Resultados
1. Variables demogrficas, graficas de signos vitales, reporte medico, numero de
muestras recolectadas
2. Desviaciones a protocolo
3. Reacciones adversas
4. Tratamientos concomitantes
5. Reporte de aseguramiento de calidad
- Discusin
- Bibliografa
REPORTE ANALTICO
- Introduccin
- Descripcin de la muestra biolgica
- Descripcin del mtodo analtico
- Resumen de la validacin del mtodo
- Descripcin del anlisis de las muestras
- Seguimiento del mtodo analtico durante el anlisis de muestras (Seguimiento de las curvas
de calibracin de cada da anlisis, Parmetros de las curvas de calibracin, Seguimiento de
los puntos control de cada da de anlisis)
- informe de reanlisis de muestras
34
- Resultados individuales de las concentraciones plasmticas del analito o analitos del producto
de referencia y de prueba
- Discusin
- Reporte de aseguramiento de calidad
- Bibliografa
- Anexos 8, 9, 10
REPORTE FARMACOCINTICO-ESTADSTICO
- Introduccin
- Descripcin de los tratamientos
- Resultados (corregir estadstica descriptiva)
1. Estadstica descriptiva de datos las variables demogrficas
2. Estadstica descriptiva de los datos de concentracin plasmtica con respecto al tiempo
3. Grficos de concentracin plasmtica promedio con respecto al tiempo (escala
aritmtica y semilogaritmica)
4. Datos individuales y promedio de concentracin en el fluido biolgico en funcin del
tiempo de muestreo y formulacin (escala aritmtica y semilogaritmica)
5. Estadstica descriptiva de los parmetros farmacocinticos.
6. Datos individuales de los parmetros farmacocinticos
7. Resultados de parmetros farmacocinticos
Diferencia, cociente y logaritmo del cociente para el parmetro de Cmax
Diferencia, cociente y logaritmo del cociente para el parmetro de ABCo-t
Diferencia, cociente y logaritmo del cociente para el parmetro de ABCo-
Histogramas de Frecuencia de la diferencia, cociente y logaritmo del cociente
para los parmetros farmacocinticas de Tmax, Cmax, ABC0-t y ABCo-
Identificacin de datos extremos para los parmetros farmacocinticos de
Cmax, ABCo-t y ABC o-
- Anlisis de varianza (ANADEVA)
- Estadstica de bioequivalencia
- Reporte de aseguramiento de calidad
- Discusin
- Bibliografa
- Anexo 11

CONCLUSIN
Anexo 1. Copia del listado u oficio emitido por la SSA donde se indique el medicamento de
referencia
Anexo 2. Copia de los certificados de anlisis de los medicamentos en estudio
Anexo 3. Copia de los resultados de los perfiles de disolucin comparativos, cuando aplique
Anexo 4. Copia de la carta emitida por el Patrocinador en donde se especifica que el
medicamento de prueba cumple con la NOM-059-SSA1-1993
Anexo 5. Copia de autorizacin del Protocolo por el Comit de tica e Investigacin
Anexo 6. Listado de pruebas de Laboratorio realizadas a los voluntarios y valores de referencia
Anexo 7. Formato de Reporte de Eventos Adversos
Anexo 8. Cromatogramas representativos de una corrida de voluntarios (adecuabilidad del
sistema, selectividad, curva de calibracin, muestras de voluntario, puntos control de calidad,
prueba de arrastre)
Anexo 9. Cromatogramas representativos de una corrida de la validacin del mtodo
(adecuabilidad del sistema, selectividad, curva de calibracin, puntos control de calidad, prueba
de arrastre)
Anexo 10. Cromatogramas representativos de una corrida de reanlisis (adecuabilidad del
sistema, selectividad, curva de calibracin, puntos control de calidad, prueba de arrastre),
cuando aplique
Anexo 11. Grficos individuales de concentracin plasmtica en escala aritmtica y logaritmica
con respecto al tiempo
Anexo 12. Reporte gobal de Aseguramiento de calidad
Anexo 13. Informe de validacin del mtodo para cuantificar muestras biolgicas.
Matriz biolgica con la que se valid el mtodo analtico.
Criterios para aceptar o rechazar los experimentos de validacin
Rango de concentraciones en que se valid el mtodo
Recuperacin absoluta
Linealidad
Precisin.
- Repetibilidad
- Reproduciblidad intralaboratorio
Exactitud
Estabilidad
- Condiciones de almacenamiento
35
- Ciclos de congelacin-descongelacin
- Otros factores a los cuales pueden estar sometidas las muestras hasta su anlisis.
Lmite de cuantificacin
Lmite de deteccin.
Selectividad
Tolerancia. J ustificacin de condiciones evaluadas y resultados.
Cromatogramas representativos de la validacin del mtodo
Conclusiones de la validacin del mtodo
Anexo 14 Informe del anlisis de muestras
Descripcin de la muestra biolgica
Tiempo y condiciones de almacenamiento de las muestras biolgicas.
Descripcin del anlisis de muestras que incluya: sujetos analizados por corrida analtica, orden
de inyeccin, reanlisis, criterios de aceptacin o rechazo de la corrida.
Resumen de resultados de adecuabilidad del sistema de todos los anlisis de muestras
Resultados de las curvas de calibracin obtenidas durante el anlisis de las muestras
Resultados de las muestras control durante el anlisis de las muestras
Resultados de concentraciones en las muestras biolgicas de todos los sujetos (Incluyendo
sujetos incompletos).
Conclusiones de la etapa analtica
36
APNDICE NORMATIVO D
ANLISIS ESTADSTICO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA UTILIZANDO UN DISEO
CRUZADO ESTNDAR PARA DOS TRATAMIENTOS
El presente apndice tiene como propsito describir los lineamientos generales para llevar a cabo el
anlisis estadstico de este tipo de estudios, que se describen en el presente proyecto de norma oficial
mexicana.
0. Introduccin
Uno de los planteamientos del presente proyecto de norma oficial mexicana, para declarar que un
medicamento es intercambiable respecto al producto de referencia, consiste en evaluar la bioequivalencia
comparando entre ambos medicamentos (prueba y referencia) la velocidad y cantidad de frmaco
absorbido en sujetos sanos, mediante un diseo denominado estudio cruzado 2 x 2. En este estudio los
sujetos se asignan de manera aleatoria, a cada uno de dos grupos o secuencias de administracin; en un
primer periodo de administracin, a los sujetos de un grupo se les administra el producto de prueba y
simultneamente a los sujetos del otro grupo se les administra el producto de referencia; despus de un
periodo de lavado, en un segundo periodo de administracin, al primer grupo se le administra el producto
de referencia, mientras que al segundo grupo se le administra de manera simultnea el producto de
prueba, lo cual significa que a los sujetos de cada grupo se les administran los dos productos, con una
secuencia diferente, en dos periodos de administracin. Desde el punto de vista del diseo se dice que
los sujetos estn cruzados con los productos.
En cada periodo de administracin, ya sea de dosis simple o mltiple, se obtienen muestras de un fluido
biolgico (sangre, plasma u orina) de cada sujeto a diferentes tiempos, las cuales se analizan utilizando
un mtodo analtico validado, para determinar la concentracin del frmaco y(o) metabolito(s) y as
obtener, para cada sujeto y producto, los parmetros farmacocinticos (ABC, Cmx o los parmetros
representativos) resultantes de los perfiles concentracin-tiempo. Estos parmetros farmacocinticos
deben analizarse mediante procedimientos estadsticos para determinar si el producto de prueba y el
producto de referencia generan resultados estadsticamente equivalentes.
La metodologa estadstica ortodoxa basada en el esquema tradicional de prueba de hiptesis (hiptesis
nula e hiptesis alterna) no es apropiada para asegurar la bioequivalencia. Se ha adoptado un esquema
diferente para determinar, a partir de los parmetros farmacocinticos medidos despus de la
administracin de los productos de prueba y de referencia, si las medias poblacionales son similares. Este
procedimiento implica el clculo del intervalo de confianza para el cociente (o diferencia) de los promedios
de las variables farmacocinticas entre los productos de prueba y de referencia. Los lmites del intervalo
de confianza para las medias poblaciones, as como el nivel de confianza, se establecen para determinar
la bioequivalencia.
La informacin especfica para la aplicacin de procedimientos para el anlisis estadstico de los datos del
diseo cruzado 2 x 2, se describe a continuacin:
1. Diseo y consideraciones estadsticas para el tamao de muestra
En la figura se describe un ejemplo de la forma de asignar los sujetos a la combinacin grupo (secuencia
de administracin)-periodo-producto en un diseo cruzado 2 x 2.
37

Cuando el nmero de sujetos asignados a cada secuencia es el mismo y el nmero de sujetos en cada
secuencia es tambin el mismo al trmino del estudio, se tiene el caso de un diseo balanceado. Los
diseos balanceados presentan ventajas importantes en relacin con la equivalencia de los dos
productos.
El tamao de muestra no debe ser inferior a 24 sujetos considerando ambas secuencias, o debe
satisfacer el requerimiento en relacin con una diferencia por detectar de un 20% respecto a la media
del producto de referencia, asociado a un error de tipo I (o) de 0,05 y una potencia mnima de (1-|) de
0,80 para este tipo de diseo.
2. Estadstica descripti va
La concentracin del frmaco del producto de prueba y el producto de referencia en el fluido biolgico
debe reportarse en la escala aritmtica para cada uno de los sujetos que participan en el estudio. Los
parmetros farmacocinticos obtenidos deben reportarse tambin en escala logaritmica. La media
aritmtica, la desviacin estndar y el coeficiente de variacin para cada variable farmacocintica (en
particular ABC y Cmx), deben calcularse y tabularse para cada producto en el reporte final, as como
para la transformacin logartmica de las variables.
Para facilitar las comparaciones de la equivalencia de parmetros farmacocinticos para cada sujeto, se
debe reportar en paralelo, el valor calculado tanto del producto de prueba como del producto de
referencia, as como su secuencia de administracin.
- En particular, para ABC y Cmx se debe tabular la secuencia de cada sujeto, y:
- La diferencia del producto de prueba menos el de referencia.
- El cociente del producto de prueba respecto al de referencia.
- logaritmo del cociente del producto de prueba respecto al de referencia
En el reporte se deben incluir histogramas de estos valores tabulados, ya que de manera visual aporta
bases para la evidencia de la equivalencia.
El reporte no debe ser ambiguo en relacin con el logaritmo que se est utilizando y el tipo de
transformacin debe ser consistente en todo el reporte.
En el reporte se deben incluir grficos del perfil concentracin del fluido biolgico-tiempo de muestreo y
logaritmo concentracin del fluido biolgico-tiempo de muestreo para ambos productos para cada sujeto.
Para fines de comparacin, en el reporte se deben incluir grficos del perfil concentracin promedio en el
fluido biolgico +error estndar-tiempo de muestreo y logaritmo concentracin promedio en el fluido
biolgico +error estndar-tiempo de muestreo para ambos productos.
3. Modelo estadstico
DISEOS CRUZADOS 2 x 2
SECUENCIA 1 REFERENCIA
SECUENCIA 2 PRUEBA
SUJ ETOS
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
C
I

N
PERIODO
REFERENCIA
PRUEBA
I II
L
A
V
A
D
O
38
El modelo estadstico lineal general que representa el diseo experimental para el anlisis de los datos de
las variables farmacocinticas debe considerar de manera aditiva las siguientes fuentes de variacin o
factores de variacin:
- Secuencia (a veces denominada grupo u orden) de administracin.
- Sujetos, anidados en la secuencia de administracin denominada variabilidad
intersujeto o residual intersujeto.
- Periodo (o fase) de administracin.
- Tratamiento (algunas veces denominado producto o formulacin).
- Error experimental, denominado variabilidad intrasujeto o residual intrasujeto.
Considerando las siguientes suposiciones estadsticas:
- Aleatorizacin.
- Homogeneidad de varianzas.
- Aditividad (linealidad) del modelo estadstico.
- Independencia y normalidad de residuales.
En los estudios de bioequivalencia, estas suposiciones pueden justificarse o interpretarse de la siguiente
manera:
Los sujetos elegidos para el estudio deben asignarse de manera aleatoria a las secuencias del estudio.
Las varianzas asociadas con los dos tratamientos, as como la de las dos secuencias de administracin
deben ser iguales o al menos comparables.
Los factores de variacin del modelo estadstico, secuencia, sujetos anidados en secuencia, periodo y
tratamiento deben ser aditivos; por lo tanto, no deben existir interacciones entre estos factores, como por
ejemplo la interaccin periodo-tratamiento. Esta interaccin se puede detectar cuando el producto de
referencia presenta un grado de absorcin mayor en el segundo periodo y el comportamiento del producto
de prueba es contrario (un grado de absorcin menor en el segundo periodo).
4. Transformacin de datos farmacocinticos
Se sugiere que el ANADEVA se lleve a cabo con la transformacin logartmica de las variables
farmacocinticas ABC y Cmx o variables equivalentes, debido a los siguientes fundamentos:
Fundamento clnico
La comparacin de inters primaria en estudios de equivalencia es el cociente, en lugar de la diferencia,
entre los parmetros promedio del producto de referencia y del producto de prueba. Utilizando la
transformacin logartmica, el modelo estadstico lineal general, en el anlisis de datos de equivalencia,
es posible realizar una inferencia entre las diferencias de dos medias en escala logartmica, la cual,
cuando es retransformada, se aplica al cociente de los promedios (media o mediana) de la escala original.
La transformacin logartmica permite comparar de manera general el cociente en lugar de las
diferencias.
Fundamento farmacocintico
Westlake plantea que el modelo multiplicativo postulado para los parmetros farmacocinticos en estudios
de biodisponibilidad/bioequivalencia, por ejemplo ABC, Cmx (pero no Tmx), no es el apropiado.
Suponiendo que la eliminacin del frmaco es de primer orden y que solamente ocurre a partir de un
compartimento central, se tiene la siguiente ecuacin, despus de una ruta de administracin
extravascular:
ABC
0-
=F * D/ Cl =F * D/ Vd * k
e
39

Donde:
F es la fraccin absorbida.
D es la dosis administrada.
F * D es la cantidad de frmaco absorbida.
Cl es la depuracin total para un sujeto dado, la cual es el producto del volumen aparente de distribucin
(Vd) y la constante de velocidad de eliminacin (k
e
).
El uso de ABC como una medida de la cantidad de frmaco absorbida incluye el trmino multiplicativo
(Cl), el cual es una caracterstica de cada sujeto. Por esta razn, Westlake establece que el efecto del
sujeto es no aditivo si los datos se manejan en la escala aritmtica de medicin.
La transformacin logartmica de los datos de ABC permitir que el Cl (Vd * k
e
) como trmino de la
ecuacin d lugar a un efecto aditivo: Despus de la transformacin logartmica, la ecuacin queda de la
siguiente manera:
InABC
0-
=InF + lnD lnVd - lnk
e

Un argumento similar se presenta para el caso de Cmx. La siguiente ecuacin se aplica a un frmaco
que se ajusta a un modelo de un compartimento:
C
mx
=(F * D/ke * Vd) * e
(-ke * Tmx)

Donde una vez ms F, D y V estn presentes en el modelo de forma multiplicativa; sin embargo, despus
de la transformacin logartmica la ecuacin da por resultado:
In C
mx
=InF+ lnD lnVd- ke * T
mx
La transformacin logartmica de C
mx
da tambin como resultado el trmino aditivo del tratamiento
asociado al trmino Vd.
Fundamento estadstico
La transformacin logartmica de los datos obtenidos de estudios en bioequivalencia puede utilizarse para
evitar el uso de estimadores del promedio del producto de referencia, con el fin de calcular el intervalo de
confianza para el cociente los promedios de los productos. Esta es una ventaja para los casos donde los
estimadores por mnimos cuadrados para el promedio del producto de referencia no estn definidos.
Tambin los datos biolgicos corresponden de una manera ms apropiada a la distribucin log normal
ms que a la distribucin normal. La distribucin de los datos plasmticos, incluyendo las variables
obtenidas (ABC y C
mx
), tienden a ser asimtricas y sus varianzas tienden a incrementarse con el valor de
la media. La transformacin logartmica permite corregir ambas situaciones y da lugar a que las varianzas
sean independientes de la media, y a que la asimetra desaparezca.
A pesar de los argumentos que apoyan la transformacin logartmica como un mecanismo para cumplir el
supuesto de normalidad, el tamao de muestra limitado en un estudio de bioequivalencia no permite en
muchas ocasiones ser concluyente respecto a la normalidad de la transformacin logartmica.
Basados en los argumentos anteriores se recomienda que los parmetros farmacocinticos ABC y C
mx

se transformen a su logaritmo, tambin es importante mencionar la robustez de los diseos balanceados
a la normalidad de los datos.
5. Anlisis de varianza
El ANADEVA puede ejecutarse con ayuda de una paquetera estadstica comercial o mediante hojas de
clculo. El ANADEVA debe aplicarse considerando la suma de cuadrados tipo III; en el caso de diseos
desbalanceados se puede utilizar la suma de cuadrados tipo I.
40
Se debe reportar la tabla de ANADEVA que incluya las fuentes de variacin, los grados de libertad, las
sumas de cuadrados y las medias de cuadrados. El efecto de secuencia debe evaluarse usando la media
de cuadrados del sujeto, anidado en la secuencia como trmino de error. Todos los dems efectos
principales deben evaluarse contra el error residual (media de cuadrados del error) y reportar los valores
de F, respectivamente, as como indicar si la fuente de variacin es significativa o no, considerando un
error de tipo I (o) de 0,05.
Para llevar a cabo la estadstica equivalente, es necesario establecer lo siguiente con ayuda de la tabla de
ANADEVA:
i) Efecto no significativo de la secuencia.
ii) Efecto no significativo de periodo.
En caso de encontrar un efecto significativo de periodo y si el diseo es balanceado, se pueden
considerar los resultados de la estadstica equivalente.
El efecto significativo de la secuencia se examina en la siguiente seccin.
6. Efecto de secuencia
Si el ANADEVA detecta un efecto significativo de secuencia, su causa no puede explicarse nicamente
con los datos analizados. En algunos casos, probablemente las causas pueden ser explicadas por las
variables demogrficas o por datos fisiolgicos de los sujetos de ambas secuencias -lo cual a veces no es
concluyente- o bien por un efecto de acarreo debido a un periodo de lavado inadecuado.
Con base en estas consideraciones, se ha determinado que un estudio de bioequivalencia que muestre
un efecto de secuencia significativo, puede ser aceptable a condicin de que:
- Sea un estudio de dosis nica.
- Se incluyan nicamente sujetos sanos normales.
- El frmaco no sea una entidad endgena.
- Se haya efectuado un periodo de lavado apropiado entre los dos periodos de
dosificacin, y en el segundo periodo las muestras biolgicas de la predosis presenten
niveles de frmaco no detectables en todos los sujetos.
- El estudio cumpla con todos los criterios cientficos y estadsticos.
- El estudio se haya realizado bajo un protocolo aprobado.
- El mtodo analtico utilizado para cuantificar est validado.
- Los datos del estudio sean apropiados.
- Se haya aplicado un anlisis estadstico apropiado a los datos.
- Se hayan calculado los intervalos de confianza para los parmetros farmacocinticos y
sean apropiados.
En estas circunstancias la empresa contratante debe solicitar la informacin y hacer una auditora de
tercera parte, para determinar la validez del estudio.
7. Pruebas estadsticas y criterios de equivalencia
El efecto no significativo de la secuencia y del periodo, en cualquier situacin, proporciona seguridad en la
estimacin correcta de la equivalencia. Es necesario que el tercero autorizado reporte los estimadores del
promedio por mnimos cuadrados de ambos productos.
La prueba t doble unilateral (Schuirmann) debe llevarse a cabo con los datos obtenidos de la
transformacin logartmica de ABC y C
mx
, mediante la construccin de un intervalo de confianza al 90%
41
para el cociente entre los promedios de los productos de prueba y de referencia. Cuando los datos se
transforman a su logaritmo, utilizando en el anlisis ABC y C
mx
como criterio de equivalencia, se usa un
intervalo de 80 a 125% para el cociente de los promedios. Para los medicamentos con gran variabilidad
con una variabilidad intrasujeto mayor al 30 % y bajo riesgo, los intervalos de confianza para Cmx
podrn ampliarse a 75 a 133 %, previa justificacin en el protocolo y aprobacin por la Secretaria de
Salud.
8. Consideraciones de valores extremos
En los estudios de bioequivalencia, los sujetos extremos se definen como aquellos que presentan valores
discordantes de uno o ms parmetros farmacocinticos cuando stos se comparan con los valores
provenientes de los otros sujetos.
Debido a que los estudios por lo general se realizan con diseos cruzados, el tipo ms importante de
parmetros extremos es el valor extremo del sujeto, donde uno o varios sujetos pueden diferir del resto en
la respuesta al producto de prueba contra la respuesta al producto de referencia (p. ej. diferencia del de
prueba menos el de la referencia, cociente prueba/referencia o el logaritmo del cociente
prueba/referencia). La existencia de un parmetro extremo puede indicar problemas en la
intercambiabilidad de los productos debido a falla del producto o a sujetos pertenecientes a
subpoblaciones.
Existen pruebas estadsticas para identificar los parmetros extremos; la mayora de ellas parten de
calcular el valor absoluto de la residual estudentizada. Los parmetros extremos no pueden eliminarse del
anlisis con base en una prueba estadstica. El investigador principal, junto con aseguramiento de calidad
son los responsable de investigar sobre las posibles causas de la aparicin de uno o ms valores
extremos considerando, adems de la evidencia estadstica, la evidencia cientfica. Si uno o ms sujetos
se eliminan del anlisis, el investigador principal debe justificar y explicar el porqu de la exclusin del o
los sujetos del anlisis estadstico. El criterio para considerar parmetros extremos debe ser + 4
residuales estudentizados.
9. Diseo cruzado replicado u optimizado de orden superior.
Estos diseos pueden definirse como diseos con ms de dos perodos, donde los productos son
administrados en ms de una ocasin. En estos diseos, el nmero de perodos o el nmero de
secuencias es mayor que el nmero de tratamientos que estn siendo comparados. Por ejemplo
cuando se comparan dos productos en un diseo cruzado 2 x 4, dos secuencias (ABBA y BAAB) y
cuatro perodos.
DISEOS CRUZADOS 2 X 4
I II III IV
SECUENCIA 1 REFERENCIA PRUEBA PRUEBA REFERENCIA
(ABBA)
SUJ ETOS

SECUENCIA 2 PRUEBA REFERENCIA REFERENCIA PRUEBA
(BAAB)

Para el anlisis estadstico se utiliza el siguiente modelo general:
Y
ijk
= +G
k
+S
jk
+P
j
+F
(j,k)
+C
(j-1,k)
+e
ijk
Donde:
42
=Media general;
G
k
=Efecto fijo de la secuencia k.
S
jk
=Efecto aleatorio del i-simo sujeto en la k-sima secuencia, donde i =1,2,..., n
k
y
k =1,2,...K;
P
j
=Efecto fijo del j-simo perodo, donde j =1,2,, J y E
j
P
j
=0;
F
(j,k)
Es el efecto fijo directo de la formulacin en la k-sima secuencia, la cual es
administrada en el j-simo periodo y E F
(j,k)
=0;
C
(j-1,k)
= Es el efecto residual fijo o de acarreo de primer orden de la formulacin de la
k-sima secuencia, la cual es ministrada en el (j-1)-simo periodo, donde C
(o,k)
=0, y E C
(j-1,k)
=0;
e
ijk
=Es el error aleatorio (intrasujeto) en la observacin Y
ijk.
10. Sujetos con concentraciones predosis en plasma:
Si la concentracin predosis es 5% del valor de la Cmx

en ese sujeto, se pueden incluir los datos
del sujeto sin ningn ajuste en todas las mediciones y los clculos farmacocinticos. Si el valor de la
predosis es >5% de la Cmx
,
se deber eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de
bioequivalencia.
11. Supresin de datos debido a vmito:
Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un estudio de BE para
productos de liberacin inmediata debern suprimirse del anlisis estadstico si el vmito ocurre en o
antes de 2 veces el Tmx

medio. En el caso de productos de liberacin modifica, se debern suprimir
los datos de sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo posolgico
marcado.
12. Redondeo de valores de intervalos de confianza:
No deber redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto, para pasar un lmite
de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no ms de 125,00.
43
APNDICE NORMATIVO E
LISTA DE PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE OPERACIN
1. Aspectos Generales
1.1 Procedimientos normalizados de operacin, relacionados con: la emisin, aprobacin, distribucin,
modificacin, resguardo y capacitacin en los mismos.
1.2 Procedimientos de tipo organizacional, relacionados con: descripcin de puesto, designacin de
responsabilidades, niveles de comunicacin.
1.3 Procedimientos relacionados con: contratacin, induccin al puesto, capacitacin y seguridad del
personal.
1.4 Procedimientos para el control de equipos e instrumentos, relacionados con: verificacin,
calibracin, calificacin, uso, limpieza, mantenimiento preventivo, mantenimiento correctivo, y manejo de
contingencias.
1.5 Procedimientos para el control de registros, relacionados con: asentamiento, transcripcin,
trazabilidad, supervisin, correccin, autorizacin, integridad, almacenamiento y niveles de acceso a la
informacin.
1.6 Procedimientos para desviaciones operacionales, relacionados con: emisin, ejecucin
seguimiento e implementacin de acciones as como su autorizacin.
1.7 Procedimientos de manejo de registros electrnicos, relacionados con: captura, seguridad,
validacin y transferencia.
1.8 Procedimientos para soluciones y reactivos, relacionados con: preparacin, identificacin, uso,
almacenamiento.
1.9 Procedimientos para manejo de residuos, relacionados con: control y disposicin final.
1.10 Procedimientos para sustancias de referencia, relacionados con: certificacin, peso, balance y
almacenamiento.
1.11 Material volumtrico, relacionados con: lavado, calibracin y uso.
1.12 Procedimientos relacionados con: polticas y ejecucin de auditorias.
1.13 Procedimientos para manejo de contingencias, relacionados con: seguridad, fallas elctricas,
fallas de equipo e instrumentos, ausencia de personal.
1.14 Procedimientos relacionados a: limpieza, mantenimiento y controles ambientales, acceso a
instalaciones.
1.15 Procedimientos para condiciones y medidas de seguridad: casos de incendio, explosin, temblor,
equipos de seguridad.
1.16 Procedimientos relacionados al archivo y constitucin del expediente maestro de los estudios.
1.17 Procedimiento relacionado a las Buenas Prcticas de Laboratorio.
1.18 Procedimientos relacionados al uso, almacenamiento y disposicin de reactivos y solventes.
1.19. Procedimientos relacionados con: recepcin, adquisicin, identidad, contabilidad, manejo,
almacenamiento, y retencin de los medicamentos de prueba y referencia.
2. Procedimientos para las pruebas de valoracin, uniformidad de contenido y perfiles de disolucin.
2.1 Procedimientos para el estudio de perfiles de disolucin.
2.1.1 Procedimientos relacionados con: elaboracin del protocolo de validacin, protocolo del estudio
e informe final.
2.1.2 Procedimientos relacionados con: criterios de aceptacin de mtodos analticos, validacin,
ejecucin de pruebas, clculos (factor f2), interpretacin, criterios de aceptacin, informes de valoracin,
uniformidad de contenido y perfiles de disolucin.
2.1.3 Procedimientos relacionados al mantenimiento, limpieza uso, calibracin y/o calificacin del
Disolutor.
2.1.4 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de
calidad (antes, durante y al final).
3. Procedimientos para la etapa clnica de estudios de bioequivalencia.
3.1 Procedimientos para la elaboracin de la monografa para el investigador, protocolo clnico,
informe final, hojas de recoleccin de datos, carta de consentimiento informado y formato de reporte de
caso.
3.2 Procedimientos para realizacin del estudio, relacionados con: ejecucin, monitoreo, registro de
signos vitales y eventos, documentacin, control de tiempos y movimientos.
44
3.3 Procedimientos voluntarios, relacionados con: orientacin, seleccin, evaluacin clnica, ingreso,
controles antes y durante el estudio, alimentacin, retiro, seguridad y manejo de urgencias mdicas,
egreso y seguimiento externo de voluntarios.
3.4 Procedimientos relacionados con: adquisicin, acondicionamiento, etiquetado, requisicin,
recepcin, almacenamiento, aleatorizacin de tratamiento, administracin, contabilidad, muestras de
retencin, vigencia de medicamentos a evaluar.
3.5 Procedimientos relacionados con: toma de muestra, identificacin, procesamiento, manejo,
almacenamiento, desecho, recepcin, transporte y contingencias para muestras biolgicas de un estudio
de bioequivalencia.
3.6 Procedimientos relacionados con: manejo, informacin, comunicacin, documentacin,
seguimiento de eventos adversos.
3.7 Procedimientos relacionados a las actividades del Comit de tica e Investigacin como su
constitucin, registro de actividades, aprobacin del protocolo clnico y formato de consentimiento
informado, enmiendas.
3.8 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de
calidad (antes, durante y al final).
3.9 Procedimiento relacionado a las Buenas Prcticas Clnicas.
4. Procedimientos para la etapa analtica de los estudios de bioequivalencia.
4.1 Procedimientos para la metodologa analtica, relacionados con: criterios de aceptacin de los
mtodos analticos, seleccin del fluido biolgico, manejo de la matriz biolgica, validacin, clculos.
4.2 Procedimientos para la realizacin del anlisis qumico, relacionados con: plan de trabajo, criterios
de aceptacin y almacenamiento de muestras biolgicas, corrida analtica: adecuabilidad del sistema,
blancos de referencia, muestras control, curva de calibracin, criterios de aceptacin y rechazo,
repeticin de anlisis, (criterios y manejo de los resultados), registro de las condiciones analticas y
secuencia de inyecciones.
4.3 Procedimientos relacionados con: recepcin, criterios de aceptacin, identificacin, manejo,
bioseguridad, procesamiento, almacenamiento, transporte, vigencia, desecho y registros de muestras
biolgicas.
4.4 Procedimientos para la elaboracin del protocolo de validacin, protocolo del estudio e informe
final.
4.5 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de
calidad (antes, durante y al final).
5. Procedimientos para la etapa estadstica de estudios de bioequivalencia.
5.1 Procedimientos para la realizacin de estudios estadsticos de pruebas, relacionados con: plan de
trabajo, seleccin de pruebas estadsticas, clculos, criterios de aceptacin, validacin, registros,
interpretacin y dictamen.
5.2 Procedimientos para manejo de datos, relacionados con: transferencia, captura, integridad, copias
de respaldo, almacenamiento, seguridad y acceso.
5.3 Procedimientos relacionados al manejo y verificacin del software empleado.