INFLAMACIN

Pierina A. Catelli
INFLAMACIN
Respuesta fisiolgica localizada y protectora de
los tejidos vascularizados frente a un dao.
Incluye reacciones de naturaleza nerviosa, vascular,
humoral y celular en el sitio lesionado, conformando
un proceso dinmico.
Factores causales
Factores endgenos: necrosis celular, etc.
Factores exgenos:
*Agentes qumicos
*Agentes fsicos
*Agentes biolgicos
Signos Clnicos de Inflamacin
Paracelso, (30 AC al 38 DC)
Calor
Rubor
Edema
Dolor
Galeno (130-200), aadi un quinto signo:
Prdida de funcin
Tipos de Inflamacin
Aguda: Duracin relativamente corta. Caracterizada por el
exudado de fluidos plasmticos y la migracin de leucocitos,
principalmente neutrfilos.
Crnica: Por resolucin incompleta del foco inflamatorio
inicial o episodios mltiples en mismo sitio.
Hay acumulacin de macrfagos y linfocitos, desarrollo de
fibroblastos y tejido vascular.
Formacin de granulomas, con clulas epitelodeas y clulas
multinucleadas.
Qu componentes involucra el
Proceso Inflamatorio?
1.Componentes Celulares
Fibroblastos
Mastocitos Clulas del Tej. Conectivo
Macrfagos
PMNs
Monocitos
Eosinfilos Clulas
Basfilos circulantes
Plaquetas (vasos sanguneos)
2. Mediadores Solubles
Familias del Molculas de
Adhesin
Selectinas
Integrinas
Sialomucinas
Cadherinas
Molculas
pertenecientes
a la superfamilia
de Igs.
Familia de las Selectinas
Estructura
*Regin extracelular Lecitina tipo-C (dependiente de Ca
++
)
*Dominio EGF-like
*2-9 unidades de repeticiones cortas (SCR), homlogas a a
dominios hallados en Prot. reguladoreas de complemento.
*Regin trasmembrana y corto dominio intracitoplasmtico.
La Flia. incluye:
L-selectina
P-selectina
E-selectina
L-selectina
Expresada por leucocitos: N, monocitos y ES
Para una ptima funcin requiere cambio de
afinidad y el dominio citoplasmtico intacto.
N exhiben una perdida reversible de L-
selectina, despus de la activacin celular,
resultado de una endoprotelisis. Se genera as
L-selectina soluble, activa y detectable en
plasma, que tambin cumpliria un rol importante
durante la adhesin leucocitaria.
P-selectina
Se acumula en grnulos de las plaquetasy cuerpos de
Weibel-Palade de las cel. Endoteliales.
Es movilizada a la superficie por: trombina, histamina,
fragmentos del complemento, radicales libres del oxigeno y
citokinas.
Presenta una forma soluble activa en suero, aunque en
menor concentracin que L-selectina.
E-selectina
Se expresa en forma constitutiva en la
cara luminal del endotelio de pequeos
vasos e inducible en clulas endoteliales
por estmulos inflamatorios(IL-1, TNF,
lipopolisacrido, etc.)
Una forma soluble de E-selectina se
encontrada elevada en suero en pacientes
con variados sindromes inflamatorios.
Ligando de las Selectinas
Ligando Motivo sialil-Lewis
x
, tetrasacrido
(residuos de fucosa, n-acetil-glucosamina,
N-acetil-galactosamina y c. Silico).
Residuos tirosina N-terminales
sulfatados
Glicosilacin adecuada de Ligandos (ej: CD34 de los endotelios)
Sialomucinas
Ligandos de las Selectinas
PSLG PSLG PSLG PSLG- -- -1 11 1( (( (P PP P- -- -selectin selectin selectin selectin Glycoprotien Glycoprotien Glycoprotien Glycoprotien Ligand Ligand Ligand Ligand) has been characterized as a ) has been characterized as a ) has been characterized as a ) has been characterized as a ligand ligand ligand ligand for P for P for P for P- -- -selectin selectin selectin selectin. PSGL . PSGL . PSGL . PSGL- -- -1 is a glycoprotein expressed on blood 1 is a glycoprotein expressed on blood 1 is a glycoprotein expressed on blood 1 is a glycoprotein expressed on blood
cells and contains the cells and contains the cells and contains the cells and contains the sialyl sialyl sialyl sialyl- -- -Lewis Lewis Lewis Lewis
x xx x
tetrasaccharide tetrasaccharide tetrasaccharide tetrasaccharide. Another P . Another P . Another P . Another P- -- -selectin selectin selectin selectin ligand ligand ligand ligand is CD24, which appears to be important for tumor cell is CD24, which appears to be important for tumor cell is CD24, which appears to be important for tumor cell is CD24, which appears to be important for tumor cell
binding to P binding to P binding to P binding to P- -- -selectin selectin selectin selectin. For L . For L . For L . For L- -- -selectin selectin selectin selectin, four possible , four possible , four possible , four possible ligands ligands ligands ligands have been identified: have been identified: have been identified: have been identified: GlyCAM GlyCAM GlyCAM GlyCAM- -- -1 11 1 ( (( (Glycosylation Glycosylation Glycosylation Glycosylation- -- -Dependent Cell Adhesion Dependent Cell Adhesion Dependent Cell Adhesion Dependent Cell Adhesion
Molecule), Molecule), Molecule), Molecule), CD34 CD34 CD34 CD34, and , and , and , and MAdCAM MAdCAM MAdCAM MAdCAM- -- -1 11 1 (Mucosal (Mucosal (Mucosal (Mucosal Addressin Addressin Addressin Addressin Cell Adhesion Molecule), and PSGL Cell Adhesion Molecule), and PSGL Cell Adhesion Molecule), and PSGL Cell Adhesion Molecule), and PSGL- -- -1. Evidence suggests that both sulfate and 1. Evidence suggests that both sulfate and 1. Evidence suggests that both sulfate and 1. Evidence suggests that both sulfate and
sialic sialic sialic sialic acid in an acid in an acid in an acid in an a aa a(2,3) linkage are essential to L (2,3) linkage are essential to L (2,3) linkage are essential to L (2,3) linkage are essential to L- -- -selectin selectin selectin selectin ligand ligand ligand ligand activity. Although specific activity. Although specific activity. Although specific activity. Although specific ligands ligands ligands ligands for E for E for E for E- -- -selectin selectin selectin selectin are not yet known, are not yet known, are not yet known, are not yet known,
candidate molecules include candidate molecules include candidate molecules include candidate molecules include fucosylated fucosylated fucosylated fucosylated, , , , sialyated sialyated sialyated sialyated oligosaccharides found as components of glycoprotein and oligosaccharides found as components of glycoprotein and oligosaccharides found as components of glycoprotein and oligosaccharides found as components of glycoprotein and glycolipid glycolipid glycolipid glycolipid molecules. molecules. molecules. molecules.
Deficiencia de Selectinas
LADII
mutacin gen trasportador de fucosa.
4 pacientes reportados a la fecha, todos de orgen Arbico.
No manifestaron demora en cada del cordn, pero s infecciones frecuentes
en la infancia.
nico sntoma crnico: severa periodontitis.
Contraste con LADI, mltiples rganos son afectados: raros grupos
sanguneos (Bombay)
severo retraso mental
y de crecimiento.
Estudio de comparacin hombre-ratn
Selectinas: aplicacin terapetica
The The The The selectins selectins selectins selectins play a key role in the body's defense play a key role in the body's defense play a key role in the body's defense play a key role in the body's defense
mechanism against inflammation. They form a class mechanism against inflammation. They form a class mechanism against inflammation. They form a class mechanism against inflammation. They form a class
of three cell adhesion molecules (E of three cell adhesion molecules (E of three cell adhesion molecules (E of three cell adhesion molecules (E- -- -, P , P , P , P- -- - and L and L and L and L- -- -
selectin selectin selectin selectin), which, in case of an inflammatory stimulus, ), which, in case of an inflammatory stimulus, ), which, in case of an inflammatory stimulus, ), which, in case of an inflammatory stimulus,
are responsible for the initial steps of the are responsible for the initial steps of the are responsible for the initial steps of the are responsible for the initial steps of the
inflammatory response. inflammatory response. inflammatory response. inflammatory response.
On the other hand, excessive infiltration of leukocytes On the other hand, excessive infiltration of leukocytes On the other hand, excessive infiltration of leukocytes On the other hand, excessive infiltration of leukocytes
into the adjacent tissue can lead to acute or chronic into the adjacent tissue can lead to acute or chronic into the adjacent tissue can lead to acute or chronic into the adjacent tissue can lead to acute or chronic
reactions, as observed in reperfusion injuries, stroke reactions, as observed in reperfusion injuries, stroke reactions, as observed in reperfusion injuries, stroke reactions, as observed in reperfusion injuries, stroke
or rheumatoid arthritis. Therefore, the antagonism of or rheumatoid arthritis. Therefore, the antagonism of or rheumatoid arthritis. Therefore, the antagonism of or rheumatoid arthritis. Therefore, the antagonism of
selectins selectins selectins selectins is regarded as a valuable pharmaceutical is regarded as a valuable pharmaceutical is regarded as a valuable pharmaceutical is regarded as a valuable pharmaceutical
goal. goal. goal. goal.
Since all physiological Since all physiological Since all physiological Since all physiological ligands ligands ligands ligands of the of the of the of the selectins selectins selectins selectins contain contain contain contain
the the the the sialyl sialyl sialyl sialyl Lewis Lewis Lewis Lewis
x xx x
motif, this motif, this motif, this motif, this tetrasaccharide tetrasaccharide tetrasaccharide tetrasaccharide, although , although , although , although
it exhibits only a moderate affinity (IC it exhibits only a moderate affinity (IC it exhibits only a moderate affinity (IC it exhibits only a moderate affinity (IC
50 50 50 50
= 1 mM), was = 1 mM), was = 1 mM), was = 1 mM), was
chosen as lead structure in the search for E chosen as lead structure in the search for E chosen as lead structure in the search for E chosen as lead structure in the search for E- -- -selectin selectin selectin selectin
antagonists. We are investigating the solution and antagonists. We are investigating the solution and antagonists. We are investigating the solution and antagonists. We are investigating the solution and
bioactive conformation of the physiological lead bioactive conformation of the physiological lead bioactive conformation of the physiological lead bioactive conformation of the physiological lead
structure structure structure structure sLex sLex sLex sLex and mimics thereof. Furthermore, we and mimics thereof. Furthermore, we and mimics thereof. Furthermore, we and mimics thereof. Furthermore, we
design and synthesize by chemical and enzymatic design and synthesize by chemical and enzymatic design and synthesize by chemical and enzymatic design and synthesize by chemical and enzymatic
means means means means selectin selectin selectin selectin antagonists with drug antagonists with drug antagonists with drug antagonists with drug- -- -like properties. like properties. like properties. like properties.
Their interactions with the Their interactions with the Their interactions with the Their interactions with the selectin selectin selectin selectin targets are targets are targets are targets are
investigated by NMR, surface investigated by NMR, surface investigated by NMR, surface investigated by NMR, surface plasmon plasmon plasmon plasmon resonance and resonance and resonance and resonance and
competitive binding assays. competitive binding assays. competitive binding assays. competitive binding assays.
Integrinas
Protenas heterodimricas, con una cadena
y unidas de forma no covalente.
Clasificacin en subfamilias de acuerdo al tipo
de cadena que poseen.

2
integrina (CD 18)
1

2
( CD11a/CD18, LFA-1)

2
Presentan estados alta y baja afinidad,
regulado por estmulos celulares (IL-8, PAF).
Importante en
reconocimiento
del ligando
Ensamble del heterodmero
Reconocimiento del ligando
Ligandos de
2
integrinas
Familia de molec. de adhesin itercelular
(ICAM): presentan residuos c.asprtico o glutmico posicionados
en loops flexibles que permiten coordinacin con Mg
2+
o Mn
2+
y formacin
de un puente con los dominios I/I-like de la integrina MIDAS
(metal- ion-dependent adhesion site).
Deficiencia de Integrinas
LAD I:
Ausencia o gran disminucin de la expresin de
2
integrina en la
superficie de leucocitos,con ausencia o reduccin considerable de
N y monocitos en sitios extravasculares.
Infecciones bacterianas graves y recurrentes.
In-vitro, las clulas de estos pacientes presentan defectos en la
adhesin y sealizacin.
El sindrome resulta de de una serie de mutaciones que evitan la
formacin expresin correctas del heterodmero en la superfie
celular.
Recientemente se han identificado variantes de LAD I, que
comportan diferentes mutaciones y manifestaciones clinicas.
Sialomucinas
CD34
MaDCAM-1
PSLG-1
GlyCAM-1
ESTRUCTURA:
regiones ricas en O-linked
monosacridos.
MadCAM-1 contiene adems
regiones Ig-like.
Mucinas y Cncer
Loss of normal topology and polarization of epithelial cells in Loss of normal topology and polarization of epithelial cells in Loss of normal topology and polarization of epithelial cells in Loss of normal topology and polarization of epithelial cells in cancer results in cancer results in cancer results in cancer results in
secretion of secretion of secretion of secretion of mucins mucins mucins mucins into the bloodstream. The tumor cells invading the tissues and into the bloodstream. The tumor cells invading the tissues and into the bloodstream. The tumor cells invading the tissues and into the bloodstream. The tumor cells invading the tissues and
bloodstream also present such bloodstream also present such bloodstream also present such bloodstream also present such mucins mucins mucins mucins on their cell surfaces. on their cell surfaces. on their cell surfaces. on their cell surfaces.
Cadherinas
Mantienen la integridad estructural de los
tejidos.
Se expresan como dmeros, estableciendo
interacciones homoflicas con otros dmeros de
cadherina expresados en cel. vecinas.
Molculas Pertenecientes a la Flia.
de Igs
Caracterizadas por presentar dominio tipo Igs.
Incluye a ICAM tipo I, II, III (molec. de adhesin itercelular)
VCAM-1 (molec. de adhesin vascular 1)
PCAM-1 (molec. de adhesin plaqueta-endotelio)
Expresin constitutiva o inducible.
Mediadores Qumicos de la
Inflamacin
: citocinas pequeas,estructuralmente relacionadas
Funciones *dirigen el trfico leucocitario
* participan en organognesis y angiognesis
* participan en diseminacin de tumores (metstasis)
Estructura Residuos Cys conservados que forman puntes S-S
Receptores Tipo Serpentina acoplados a Prot. G
Clasificacin en base estructura: 4 familias
*CXC
* C-C poseen 4 Cys conservadas
* CX
3
C
* C
Quimiocinas
Mastocitos Basfilos Plaquetas
HISTAMINA
*Factores de la coagulacin Factor XII de Hageman
* Kininas Calicrena, Bradikinina
*Sist. del Complemento C5a, C3a (Anafilotoxinas)
C3b, C3bi (Opsoninas)
Aminas Vasoactivas
Proteasas Plasmticas
*eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos)
*factor activador de plaquetas (PAF)
Mediadores Lipdicos
Sintetizado por :
Actividad msculo liso: vasodilatacin
ltica microbiana
anti-inflamatoria dhesin- agregracin
plaquetaria
reclutamiento WBC
xido Ntrico
NOs
TNF, IL-1, INFg
PAF, IL-4
+
-
Qu ocurre durante la
Inflamacin?
Qu ocurre durante la
Inflamacin?
Inflamacin Aguda: Dinmica del Proceso
Cambios vasculares
Contraccin de cel. endolteliales
Permeabilidad vascular
Escape de lquido (del vaso a tej.subyacente)
Hemoconcentracin
Enlentecimiento del flujo sanguneo
Marginacin de leucocitos
Bacteria
Mastocito
Pptidos
Formilados bacterianos
C3a
C5a
PMN
Leucotrienos
Histamina
Citoquinas proinflamatorias
generadas por tejido inflamado
(IL-1, TNF )
Ante la invasin de un microorganismo y contacto con clulas epiteliales, stas
se activan y producen citocinas y quimiocinas; Los fagocitos neutrofilos responden a
las quimiocinas y migran de la sangre al tejido inflamado
IL-1
IL-6
TNF
Cascada de Adhesin y
Extravasacin Leucocitaria
Etapas:
1. Rodamiento o Rolling
2. Adherencia estable
3. Diapdesis
4. Migracin
Rolling
Mediado por Selectinas
P-selectina (endotelio) PSL-1 (N)
L-selectina (N) Ligando endotelial
glicosilado
E-selectina (endotelio) ESL-1 (N)
(Estimulado TNF,IL-1)
Adherencia Estable
Mediado por Integrinas
LFA-1, Mac-1 ICAM-1,2 yVCAM-1
(en el N) (Ligandos en el endotelio)
Estmulos del Endotelio PAF
sobre los N IL-8
Diapdesis y Migracin
Diapdesis involucra :
PECAM-1, CD-99 (endotelio y leucocito)
Quimioatractante: C5a, LTB4,
PAF, IL-8, Pptidos formilados
Migracin:
Integrinas 1 y 2
Fibringeno y Fibronectina
(Prot. de la matriz extracelular)
Migracin
Diapdesis
Resolucin del Proceso
Inflamatorio
Eliminacin del agente infeccioso por fagocitosis
Disminucin progresiva del reclutamiento de PMNs:
Cambio del patrn de citocinas secretadas por los tejidos y
leucocitos infiltrantes: IL-Ra, IL-1Rs, TNF- Rs, IL-4, IL-10, IL-13
Retorno progresivo de las CE a su estado de reposo
Inactivacin de quimioatractantes por enzimas especficas o
por va de endocitosis mediada por receptor
Apoptosis y fagocitosis de leucocitos apoptticos:
Si fagocita el macrfago a travs de receptor
v

3
induce
disminucin de IL-1 , TNF- , IL-12
Si fagocita la DC a travs de receptor
v

6
induce aumento de
IL-1 , IL-12, IL-10
Resolucin del Proceso Inflamatorio Agudo
Apoptosis de clulas
senescentes
Mediadores
antiinflamatorios
IL-4
TGF-
IL-10
IL-13
Eje Hipotlamo-Hipfisis-
Suprarrenal
glucorticoides
Inmunosu-
presores
Antiinfla-
matorios
ACTH
cortisol
Reparacin y
Angiognesis
*N y M remueven
restos cel.
*Fibroblastos, cel
epiteliales y
endoteliales
crean nuevo tejido
*Angiognesis y
Revascularizacin
*Factores de
Crecimiento: EGF,
TGF y , etc.
Evolucin del Proceso Inflamatorio
ATEROESCLEROSIS
Etapas de formacin de la placa
Ateromatosa
(1 y 2) Entrada de las lipoprote 1 y 2) Entrada de las lipoprote 1 y 2) Entrada de las lipoprote 1 y 2) Entrada de las lipoprote nas hacia el nas hacia el nas hacia el nas hacia el subendotelio subendotelio subendotelio subendotelio y posterior modificaci y posterior modificaci y posterior modificaci y posterior modificaci n. n. n. n.
(3 y 4). Liberaci (3 y 4). Liberaci (3 y 4). Liberaci (3 y 4). Liberaci n de factores de crecimiento y n de factores de crecimiento y n de factores de crecimiento y n de factores de crecimiento y citoquinas citoquinas citoquinas citoquinas que promueven la diap que promueven la diap que promueven la diap que promueven la diap desis de desis de desis de desis de
monocitos adicionales hacia la monocitos adicionales hacia la monocitos adicionales hacia la monocitos adicionales hacia la ntima y su diferenciaci ntima y su diferenciaci ntima y su diferenciaci ntima y su diferenciaci n en macr n en macr n en macr n en macr fagos. fagos. fagos. fagos.
(5 y 6) Formaci (5 y 6) Formaci (5 y 6) Formaci (5 y 6) Formaci n de c n de c n de c n de c lulas espumosas debido a la lulas espumosas debido a la lulas espumosas debido a la lulas espumosas debido a la internalizaci internalizaci internalizaci internalizaci n nn n de lipoprote de lipoprote de lipoprote de lipoprote nas nas nas nas
modificadas y oxidadas. modificadas y oxidadas. modificadas y oxidadas. modificadas y oxidadas.
(7.) Establecimiento de la Estr (7.) Establecimiento de la Estr (7.) Establecimiento de la Estr (7.) Establecimiento de la Estr a de grasa, debido a la acumulaci a de grasa, debido a la acumulaci a de grasa, debido a la acumulaci a de grasa, debido a la acumulaci n de c n de c n de c n de c lulas espumosas. lulas espumosas. lulas espumosas. lulas espumosas.
Modificado de Modificado de Modificado de Modificado de Faxon Faxon Faxon Faxon y col. (173). y col. (173). y col. (173). y col. (173).
Rol del Sistema Inmune en la
Aterognesis
Disfunci Disfunci Disfunci Disfunci n endotelial y formaci n endotelial y formaci n endotelial y formaci n endotelial y formaci n de la estr n de la estr n de la estr n de la estr a de grasa. Las LDL a de grasa. Las LDL a de grasa. Las LDL a de grasa. Las LDL
al entrar en la al entrar en la al entrar en la al entrar en la ntima arterial ntima arterial ntima arterial ntima arterial
establecen asociaciones con los establecen asociaciones con los establecen asociaciones con los establecen asociaciones con los proteoglicanos proteoglicanos proteoglicanos proteoglicanos (PG) y sufren (PG) y sufren (PG) y sufren (PG) y sufren
modificaciones ( modificaciones ( modificaciones ( modificaciones (LDLm LDLm LDLm LDLm) que promueven su fagocitosis por ) que promueven su fagocitosis por ) que promueven su fagocitosis por ) que promueven su fagocitosis por
macr macr macr macr fagos (M fagos (M fagos (M fagos (M ), quienes ingresan por diap ), quienes ingresan por diap ), quienes ingresan por diap ), quienes ingresan por diap desis, en desis, en desis, en desis, en
respuesta a estas lipoprote respuesta a estas lipoprote respuesta a estas lipoprote respuesta a estas lipoprote nas, gracias a la asociaci nas, gracias a la asociaci nas, gracias a la asociaci nas, gracias a la asociaci n de la n de la n de la n de la
integrina integrina integrina integrina de su superficie celular (VLA de su superficie celular (VLA de su superficie celular (VLA de su superficie celular (VLA- -- -4) y la 4) y la 4) y la 4) y la
Mol Mol Mol Mol cula 1 de Adhesi cula 1 de Adhesi cula 1 de Adhesi cula 1 de Adhesi n Vascular (VCAM n Vascular (VCAM n Vascular (VCAM n Vascular (VCAM- -- -1). La 1). La 1). La 1). La internalizaci internalizaci internalizaci internalizaci n nn n
de de de de LDLm LDLm LDLm LDLm en M en M en M en M se realiza a trav se realiza a trav se realiza a trav se realiza a trav s del receptor s del receptor s del receptor s del receptor Scavenger Scavenger Scavenger Scavenger clase clase clase clase
A (SR A (SR A (SR A (SR- -- -A) y clase B (CD36) en el caso de las LDL oxidadas A) y clase B (CD36) en el caso de las LDL oxidadas A) y clase B (CD36) en el caso de las LDL oxidadas A) y clase B (CD36) en el caso de las LDL oxidadas
( (( (LDLox LDLox LDLox LDLox), promoviendo la producci ), promoviendo la producci ), promoviendo la producci ), promoviendo la producci n del Factor de Necrosis n del Factor de Necrosis n del Factor de Necrosis n del Factor de Necrosis
Tumoral (TNF) Tumoral (TNF) Tumoral (TNF) Tumoral (TNF)- -- -e e e e Interleuquina Interleuquina Interleuquina Interleuquina (IL) (IL) (IL) (IL)- -- -1 que act 1 que act 1 que act 1 que act an an an an sin sin sin sin rgicamente rgicamente rgicamente rgicamente
en la secreci en la secreci en la secreci en la secreci n de IL n de IL n de IL n de IL- -- -6 y en la activaci 6 y en la activaci 6 y en la activaci 6 y en la activaci n de c n de c n de c n de c lulas musculares lulas musculares lulas musculares lulas musculares
lisas, quienes a su vez son capaces de producir el Factor lisas, quienes a su vez son capaces de producir el Factor lisas, quienes a su vez son capaces de producir el Factor lisas, quienes a su vez son capaces de producir el Factor
Estimulador de Colonias de Macr Estimulador de Colonias de Macr Estimulador de Colonias de Macr Estimulador de Colonias de Macr fagos (M fagos (M fagos (M fagos (M- -- -CSF) y promover la CSF) y promover la CSF) y promover la CSF) y promover la
diferenciaci diferenciaci diferenciaci diferenciaci n de monocitos dentro de la n de monocitos dentro de la n de monocitos dentro de la n de monocitos dentro de la ntima vascular, estas ntima vascular, estas ntima vascular, estas ntima vascular, estas
c cc c lulas tambi lulas tambi lulas tambi lulas tambi n son activadas por la n son activadas por la n son activadas por la n son activadas por la Lisofosfatidilcolina Lisofosfatidilcolina Lisofosfatidilcolina Lisofosfatidilcolina
( (( (LysoPC LysoPC LysoPC LysoPC) en cuanto a la producci ) en cuanto a la producci ) en cuanto a la producci ) en cuanto a la producci n de la prote n de la prote n de la prote n de la prote na 1 na 1 na 1 na 1
quimoatrayente quimoatrayente quimoatrayente quimoatrayente para monocitos (MCP para monocitos (MCP para monocitos (MCP para monocitos (MCP- -- -1). Los M 1). Los M 1). Los M 1). Los M tambi tambi tambi tambi n n n n
producen IL producen IL producen IL producen IL- -- -12 e IL 12 e IL 12 e IL 12 e IL- -- -18, inductores sin 18, inductores sin 18, inductores sin 18, inductores sin rgicos del Interfer rgicos del Interfer rgicos del Interfer rgicos del Interfer n n n n
(INF) (INF) (INF) (INF)- -- - _, el principal promotor de la activaci _, el principal promotor de la activaci _, el principal promotor de la activaci _, el principal promotor de la activaci n de los linfocitos T. n de los linfocitos T. n de los linfocitos T. n de los linfocitos T.
Por otro lado, las c Por otro lado, las c Por otro lado, las c Por otro lado, las c lulas presentadoras de ant lulas presentadoras de ant lulas presentadoras de ant lulas presentadoras de ant geno (CPA), geno (CPA), geno (CPA), geno (CPA),
procesan y despliegan a las procesan y despliegan a las procesan y despliegan a las procesan y despliegan a las LDLox LDLox LDLox LDLox como como como como autoant autoant autoant autoant genos genos genos genos en el en el en el en el
contexto del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II contexto del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II contexto del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II contexto del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II
(MHC (MHC (MHC (MHC- -- -II), para su reconocimiento por los receptores de linfocitos II), para su reconocimiento por los receptores de linfocitos II), para su reconocimiento por los receptores de linfocitos II), para su reconocimiento por los receptores de linfocitos
T (TCR) sobre la superficie de las c T (TCR) sobre la superficie de las c T (TCR) sobre la superficie de las c T (TCR) sobre la superficie de las c lulas T cooperadores ( lulas T cooperadores ( lulas T cooperadores ( lulas T cooperadores (Th Th Th Th) o ) o ) o ) o
CD4+. Las CD4+. Las CD4+. Las CD4+. Las citoquinas citoquinas citoquinas citoquinas secretadas por M secretadas por M secretadas por M secretadas por M , adem , adem , adem , adem s promueven el s promueven el s promueven el s promueven el
aumento de mol aumento de mol aumento de mol aumento de mol culas de adhesi culas de adhesi culas de adhesi culas de adhesi n celular (ICAM n celular (ICAM n celular (ICAM n celular (ICAM- -- -1) y vascular 1) y vascular 1) y vascular 1) y vascular
(VCAM (VCAM (VCAM (VCAM- -- -1) y de 1) y de 1) y de 1) y de selectinas selectinas selectinas selectinas, en c , en c , en c , en c lulas endoteliales, lulas endoteliales, lulas endoteliales, lulas endoteliales,
incrementando el reclutamiento de leucocitos y por ende la incrementando el reclutamiento de leucocitos y por ende la incrementando el reclutamiento de leucocitos y por ende la incrementando el reclutamiento de leucocitos y por ende la
amplificaci amplificaci amplificaci amplificaci n de la respuesta inflamatoria. La fagocitosis de n de la respuesta inflamatoria. La fagocitosis de n de la respuesta inflamatoria. La fagocitosis de n de la respuesta inflamatoria. La fagocitosis de
altas concentraciones de altas concentraciones de altas concentraciones de altas concentraciones de LDLm LDLm LDLm LDLm y y y y LDLox LDLox LDLox LDLox por parte de M por parte de M por parte de M por parte de M , , , ,
conlleva a su transformaci conlleva a su transformaci conlleva a su transformaci conlleva a su transformaci n en c n en c n en c n en c lulas espumosas, lulas espumosas, lulas espumosas, lulas espumosas,
caracter caracter caracter caracter stica distintiva de las estr stica distintiva de las estr stica distintiva de las estr stica distintiva de las estr as de grasa, primera etapa as de grasa, primera etapa as de grasa, primera etapa as de grasa, primera etapa
en el establecimiento de la aterosclerosis. en el establecimiento de la aterosclerosis. en el establecimiento de la aterosclerosis. en el establecimiento de la aterosclerosis.
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www.pharma.unibas.ch
www.ncbi.nlm.nih.gov
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