Process systems engineering tolos in the pharmaceutical industry

The purpose of this paper is to provide a summary of the current state of the application of
process systems engineering tools in the pharmaceutical industry. In this paper, we present the
compiled results of an industrial questionnaire submitted to pharmaceutical industry
professionals. The topics covered in the questionnaire include process analytics, process
monitoring, plantwide information systems, unit operation modeling, quality control, and process
optimization. A futuristic view of what process systems engineering tools will enable the
pharmaceutical industry will be also be presented. While the industry is regularly using the
traditional Design of Experiments approach to identify key parameters and to dene control
spaces, these approaches result in passive control strategies that do not attempt to compensate for
disturbances. Special new approaches are needed for batch processes due to their essential
dependence on timevarying conditions. Lastly, we briey describe a novel data driven modeling
approach, called Design of Dynamic Experiments that enables the optimization of batch
processes with respect to time varying conditions through an example of a simulated chemical
reaction process. Many more approaches of this type are needed for the calculation of the design
and control spaces of the process, and the effective design of feedback systems.

1. Introduction
Almost a decade has elapsed since the FDA publication Pharma ceutical cGMPs for the 21st Century:
A RiskBased Approach and almost eight years since PAT A Framework for innovative Phar
maceutical Manufacturing and Quality Assurance were issued. Much progress and innovation in
pharmaceutical manufacturing has occurred since the publication of these landmark documents. For
example, pharmaceutical companies have readily adopted in process measurements systems, such
as near infrared spectroscopy for concentration, and focused beam reectance measurements for
estimation of particle size distribution. The application of mul tivariate process monitoring for real
time fault detection and isolation has also found its way into pharmaceutical manufactur ing. The
industry has moved away from quality control strategies based on univariate parameters
specications, and towards the multivariate design space approach. While, tremendous progress
has been achieved in the decade, there is work to be done to realize the full potential of the process
systems engineering (PSE) toolbox.
The purpose of the paper is to describe the current state of the art of the application of PSE tools in
the pharmaceutical industry.

The sub areas of PSE discussed in this work are process analytical technology (PAT) measurement
systems, process monitoring, plant wide information technology systems, process control, modeling,
and optimization methodologies. This paper focuses on PSE appli cations primarily related to active
pharmaceutical ingredient (API), and solid oral dosage manufacturing. Details on the application of
PAT measurement systems, and process control in biologics are out of scope of this work, for readers
interested in biologics PSE appli cations we are listing a few relevant review papers (Junker & Wang,
2006; Schugerl, 2001).
To augment information available in the open literature, we con ducted an industrial benchmarking
survey on the abovementioned PSE sub areas that contained twentyone questions in total
1.
The
survey was submitted to current pharmaceutical industry professionals in all areas of the
industry: active pharmaceutical ingredient, solid oral dosage, and biologics, in both development
and manufacturing. The companies that submitted responses to the survey are listed in Table 1.
The paper is organized as follows, for each of the sub areas of PSE covered; we provide a brief
background on how PSE tools are currently used in the pharmaceutical industry. Where possible, lit
erature references have been provided, with a preference towards papers published by
pharmaceutical industry professionals. The questionnaire results pertaining to each PSE area are
presented at the end of each section. We then discuss the impact of increased outsourcing of
product development and manufacturing and the prospect of continuous processes on the future
utilization of PSE tools. Lastly, we present the application of a novel method for batch process
optimization called dynamic design of experiments. A sim ulated API synthesis reaction process is used
to explain the method.

2. The current state of PSE tools in pharma

We describe the current state of the utilization PSE tools in the pharmaceutical industry. The
sub areas of PSE discussed are measurement systems, multivariate process monitoring, plant wide
information systems, and process control and optimization methodologies. The results of this
section are a combination of work documented in the literature by authors in the pharmaceuti cal
industry, and the results of the industrial benchmarking survey.

2.1. Measurement systems for active pharmaceutical ingredients and solid oral dosage manufacturing

There is a rich and long tradition of the use of inline, online, and atline spectroscopic measurement
systems in the pharmaceu tical industry. Inline is dened by the measurement being made in the
process stream. Online systems are characterized by a sam pling system that removes material from
the process stream for analysis; the sample can be returned to the process or diverted to waste.
Atline measurement systems have operators manually removing material from sampling ports and
presenting the sam ples to analyzers located in the processing area. These spectroscopic techniques,
and sampling schemes have been successfully imple mented in API, solid oral dosage, and biologics
manufacturing, and are used to augment the data provided by standard process instru mentation
(temperature, pressure, ow rate, etc.) In the following sections we briey describe how PAT
measurement systems are used in common process unit operations in API, and solid oral dosage
manufacturing.

2.2. Active pharmaceutical ingredient (API) manufacturing
The most common uses of process analytical techniques applied in API manufacturing are for
studying reaction kinetics, reaction monitoring, secondary drying, crystallization, and milling oper
ations. The state of the art of application of PAT measurement systems for each unit operation will
be briey discussed.

2.2.1. Reaction monitoring
The primary measurement system applied to reaction monitoring for API production is inline Mid
Infrared spectroscopy (Dadd, Sharp, Pettman, & Knowles, 2000; Ge, Thompson, Cooper, Ellison,
& Tway, 1995; Wolf & Seeba, 1999). Other techniques such as in line Raman spectroscopy
(Svensson, Josefson, & Langkilde, 1999), inline NIR, and online HPLC (Zhu, Brereton, Thompson,
Hopkins,
& Escott, 2007) are also in use. During process development, the concentration proles measured
from the tools listed above are used to determine reaction mechanisms, identication of reaction
intermediates, and kinetic rate parameters for modeling (Wolf & Seeba, 1999). In a manufacturing
deployment, reaction monitoring would be used for reaction endpoint determination, and veri
cation that the process is operating under safe conditions. While most of the published literature
describes laboratory scale applica tions, some work on production scale equipment has been reported
(Mrk, Andre, Karner, & Huck, 2010).

2.2.2. Crystallization
Process measurement systems for API crystallization operations include the use of inline Mid
Infrared, Raman, and NIR spec troscopy, inline focused beam reectance measurements (FBRM),
and inline imaging systems. Mid infra red spectroscopy (Cote, Zhou, & Stanik, 2009; Fevotte, 2002;
Lewiner, Klein, Puel, & Fevotte,
2001) is most often used for measuring the level of supersatura tion in the crystallization slurry.
Raman (Fevotte, 2007) and to a lesser extent NIR (Fevotte, Calas, Puel, & Hoff, 2004) spectroscopy
are implemented to monitoring API form conversion. Lastly, inline FBRM, and inline imaging are used
to estimate particle size dis tribution, and to assess crystal habit respectively. These tools are
extensively used in process development to study and optimize crystallization conditions. In theory,
these methods are transferable into manufacturing operations, but factory deployment of these
technologies is not widely reported. Review papers that discuss process control schemes utilizing
these measurement systems have reported in the literature (Yu, Chew, Chow, & Tan, 2007). Robust
method calibration and probe fouling are common concerns for routine factory deployment of the
inline spectroscopic measure ment systems. The application of inline imaging systems in control and
manufacturing is limited due to the generally poor image qual ity achievable in crystallization slurries.

2.2.3. Secondary drying and milling
Process analytical techniques for API secondary drying include the use of offline and online NIR
for water concentration and online mass spectroscopy of the efuent for an estimation of resid ual
solvent concentration in the drying cake. These tools can be used in development for drying
endpoint determination. API dry ing processes can be in excess of 48 h; therefore, these tools are
often deployed directly into manufacturing operations as a means to reduce cycle times.
Additionally, during process development several dryer types and equipment scales are used,
which serves to complicate online method development. The investment in online methods is
often deferred to until the fullscale develop ment. In milling operations, particle size distributions are
typically characterized offline with various equipments, such as diffraction instruments and imaging
systems. The use of inline NIR for parti cle size have been reported in the literature (Higgins et al.,
2003), but is not in common use for particle size determination.

2.3. Solid oral dosage manufacturing
Common applications of process analytical techniques used in solid oral dosage manufacturing are
for blend/lubrication unifor mity, tablet content uniformity, and moisture content during uid bed
drying. In this section, we briey describe the state of the art in process analytical techniques for the
common pharmaceutical unit operations: blending, compression, roller compaction, high shear wet
granulation, uid bed granulation/drying, lm coating, hot melt extrusion, and spray drying.


Herramientas de ingeniera de sistemas de proceso en la industria farmacutica

El propsito de este trabajo es proporcionar un resumen del estado actual de la aplicacin de las herramientas de
proceso de ingeniera de sistemas en la industria farmacutica. En este artculo presentamos los resultados compilados
de un cuestionario industrial presentado a profesionales de la industria farmacutica. Los temas tratados en el
cuestionario incluyen anlisis de procesos, control de proceso, sistemas de informacin en toda la planta, modelado
funcionamiento de la unidad, control de calidad y optimizacin de procesos. Ser tambin presentada una visin futurista
de lo que las herramientas de ingeniera de sistemas de proceso permitirn a la industria farmacutica. Mientras que la
industria est utilizando con regularidad el estilo tradicional de enfoque experimental para determinar los parmetros
bsicos y definir espacios de control, estos enfoques dan lugar a estrategias de control pasivo que no tratan de
compensar las perturbaciones. Se necesitan enfoques nuevos especiales para procesos por lotes debido a su
dependencia esencial de las condiciones variables en el tiempo. Por ltimo, se describe brevemente una novela basada
en los datos de aproximacin del modelado, llamados Diseo de experimentos dinmicos, que permiten la optimizacin
de los procesos por lotes con respecto a las condiciones variables en el tiempo a travs de un ejemplo de un proceso de
reaccin qumica simulado. Se necesitan muchos ms enfoques de este tipo para el clculo de los espacios de diseo y
control del proceso, y el diseo eficaz de los sistemas de retroalimentacin.

1. Introduccin

Ha transcurrido casi una dcada desde la publicacin de la FDA "Farmacutica cGMPs para el siglo 21: un enfoque
basado en el riesgo " y casi ocho aos desde que " PAT - Un marco para la innovacin de fabricacin farmacutica y
Aseguramiento de la Calidad " fueron emitidas. Muchos progresos y la innovacin en la fabricacin de productos
farmacuticos se han producido desde la publicacin de estos documentos fundamentales. Por ejemplo, las compaas
farmacuticas han adoptado rpidamente los sistemas de medicin en proceso, como la espectroscopia cercana al
infrarrojo para la concentracin, y las mediciones de reflectancia del haz enfocado para la estimacin de la distribucin
del tamao de la partcula. La aplicacin de monitorizacin de procesos multivariantes para la deteccin de fallas en
tiempo real y el aislamiento tambin han encontrado su camino en la fabricacin farmacutica. La industria se ha alejado
de las estrategias de control de calidad basado en la especificacin de parmetros univariados, y hacia un enfoque
espacio de diseo multivariado. Si bien se ha logrado un enorme progreso en la dcada, hay trabajo por hacer para
desarrollar todo el potencial de la caja de herramientas de ingeniera de sistemas de proceso (PSE).
El objetivo del trabajo es describir el estado actual de la tcnica de la aplicacin de herramientas de PSE en la industria
farmacutica.

Las subreas de PSE que se analizan en este trabajo son la Tecnologa Analtica de Procesos (PAT) de sistemas de
medicin, monitorizacin de procesos, sistemas de tecnologa de la informacin en toda la planta, control de procesos,
modelado y metodologas de optimizacin. Este documento se centra en PSE aplicaciones principalmente relacionadas
al Ingrediente Farmacutico Activo (API), y la fabricacin de dosificacin oral slida. Los detalles sobre la aplicacin
de los sistemas de medicin de PAT, y control de procesos biolgicos estn fuera del alcance de este trabajo, para los
lectores interesados en aplicaciones de PSE biolgicas estamos listando unos pocos documentos de revisin
pertinentes (Junker y Wang,2006; Schugerl, 2001).
Para aumentar la informacin disponible en la literatura abierta, se ha realizado un estudio de benchmarking industrial en
las sub reas de PSE antes mencionadas que contenan veintiuna preguntas en total. El estudio fue presentado a
profesionales de la industria farmacutica actual en todas las reas de la industria: ingrediente farmacutico activo,
dosificacin oral slida y productos biolgicos, tanto en el desarrollo y fabricacin. Las empresas que presentaron
respuestas a la encuesta se muestran en la Tabla 1.
El trabajo se organiza de la siguiente manera, para cada una de las subreas de PSE cubierta; le ofrecemos una breve
resea de cmo se utilizan actualmente herramientas PSE en la industria farmacutica. Siempre que sea posible, se
proporcionarn referencias bibliogrficas, con una preferencia hacia los trabajos publicados por los profesionales de la
industria farmacutica. Los resultados del cuestionario correspondientes a cada rea de PSE se presentan al final de
cada seccin. A continuacin se discute el impacto del aumento de la externalizacin del desarrollo y fabricacin de
productos y la perspectiva de procesos continuos en el futuro de la utilizacin de herramientas de PSE. Por ltimo, se
presenta la aplicacin de un nuevo mtodo para la optimizacin de procesos por lotes llamado diseo dinmico de
experimentos. Se utiliza un proceso de reaccin de sntesis de la API simuladas para explicar el mtodo.

2. El estado actual de las herramientas del PSE en los sectores farmacutico

Se describe el estado actual a la utilizacin de las herramientas de PSE en la industria farmacutica. Las subreas de
PSE discutidas son: los sistemas de medicin, monitorizacin de procesos multivalentes, los sistemas de informacin
para toda la planta, y el control de procesos y metodologas de optimizacin. Los resultados de esta seccin son una
combinacin de trabajo documentado en la literatura por autores en la industria farmacutica, y los resultados de la
encuesta de evaluacin comparativa industrial.

2.1. Los sistemas de medicin de los ingredientes farmacuticos activos y la fabricacin de dosificacin oral
slida

Hay una rica y larga tradicin en el uso de inline, online, y atline en los sistemas de medicin espectroscpicos en la
industria farmacutica. Inline se define por la medida que se realizan en la mientras se da el proceso. Los sistemas
onlnea se caracterizan por un sistema de muestreo que elimina material mientras se da el proceso para el anlisis; la
muestra puede ser devuelta al proceso o desechada. Los sistemas atline de medicin tiene operadores desechando
manualmente el material de muestreo de los puertos y la presentacin de las muestras de analizadores ubicados en el
rea de procesamiento. Estas tcnicas espectroscpicas, y los planes de muestreo han sido exitosamente implement
en API, de dosificacin oral slida, y la fabricacin de productos biolgicos, y se utilizan para aumentar los datos
proporcionados por el proceso estndar de instrumentacin (temperatura, presin, velocidad, etc fluir) En las siguientes
secciones se describen brevemente cmo se utilizan los sistemas de medicin de PAT en operaciones unitarias del
proceso comn en la API, y la fabricacin de dosificacin oral slida.

2.2. Ingrediente farmacutico activo (API) de fabricacin

Los usos ms comunes de los procesos de las tcnicas analticas aplicadas en la produccin de API son para el estudio
de la cintica de reaccin, el vigilancia de la reaccin, la reaccin secundaria de secado, la cristalizacin y operaciones
de fresado. Se discute brevemente el estado de la tcnica de aplicacin de los sistemas de medicin PAT para cada
operacin.

2.2.1. Vigilancia de la reaccin

El sistema de medicin primaria aplicada a la vigilancia de reaccin para la produccin de API es la espectroscopia del
medio infrarrojo in-line (Dadd, sostenido, Pettman, y Knowles, 2000; Ge, Thompson, Cooper, Ellison,
Y Tway, 1995; Wolf & Seeba, 1999). Otras tcnicas como la espectroscopia Raman on-line (Svensson, Josefson, y
Langkilde, 1999), en lnea NIR, y en lnea HPLC (Zhu, Brereton, Thompson, Hopkins,
Y Escott, 2007) tambin estn en uso. Durante el desarrollo del proceso, los perfiles de concentracin medidos de las
herramientas mencionadas anteriormente se utilizan para determinar los mecanismos de reaccin, la identificacin de
productos intermedios de reaccin, y los parmetros de velocidad cintica para el modelado (Wolf & Seeba, 1999). En
una implementacin de la fabricacin, el seguimiento de reaccin se utiliza para la determinacin del punto final de la
reaccin, y verificacin de que el proceso est funcionando en condiciones de seguridad. Si bien la mayor parte de la
bibliografa publicada describe aplicaciones a escala de laboratorio, algunos trabajos en equipo a escala de la
produccin han sido reportados (Marcos, Andre, Karner, y Huck, 2010).

2.2.2. Cristalizacin

Sistemas de medicin de proceso para las operaciones de cristalizacin de la API incluyen el uso del Infrarrojo medio in-
line, Raman, y espectroscopia NIR, medidas in-line de reflectancia del haz enfocado (FBRM), y los sistemas de imagen
in-line. Espectroscopa del medio infrarrojo (Cote, Zhou, y Stanik, 2009; Fevotte, 2002; Lewiner, Klein, Puel, y Fevotte,
2001) se utiliza con mayor frecuencia para medir el nivel de sobresaturacin en la suspensin de la cristalizacin.
Raman (Fevotte, 2007) y en menor medida la espectroscopia NIR (Fevotte, Calas, Puel, y Hoff, 2004) se aplican a la
vigilancia de la API de conversin de la forma. Por ltimo, FBRM in-line, y las imgenes in-line se utilizan para estimar la
distribucin del tamao de la partcula, y para evaluar el hbito cristalino respectivamente. Estas herramientas se utilizan
ampliamente en el desarrollo de procesos para estudiar y optimizar las condiciones de cristalizacin. En teora, estos
mtodos son transferibles a las operaciones de fabricacin, pero el despliegue de fbrica de estas tecnologas no se
inform ampliamente. Algunos artculos que analizan los esquemas de control de procesos que utilizan estos sistemas
de medicin se han reportado (Yu, Chew, Chow, y Tan, 2007). Un mtodo robusto de calibracin y el ensuciamiento de
la sonda son preocupaciones comunes para el despliegue de la fbrica de rutina de los sistemas de medicin
espectroscpicas in-line. La aplicacin de sistemas de imgenes in-line para el control y manufactura est limitada
debido generalmente a la pobre calidad de la imagen que puede lograr en suspenciones de cristalizacin.

2.2.3. El secado secundario y fresado

Las tcnicas de anlisis de proceso para las API de secado secundario incluyen el uso de off-line y on-line NIR para la
concentracin de agua y espectroscopia on-line de masas del efluente de una estimacin de la concentracin de
disolvente residual en la parte del secado. Estas herramientas se pueden utilizar en el desarrollo para el secado de
determinacin del punto final. Los procesos API de secado pueden ser superiores a 48 h; por lo tanto, estas
herramientas son a menudo desplegadas directamente en las operaciones de fabricacin como un medio para reducir
los tiempos del ciclo. Adems, durante el desarrollo del proceso se utilizan varios tipos de secador y escalas de equipos,
que sirven para complicar el desarrollo del mtodo on-line. La inversin en los mtodos on-line a menudo se aplaza
hasta que el desarrollo a gran escala se termine. En las operaciones de fresado, las distribuciones de tamao de
partculas se caracterizan tpicamente off-line con varios equipos, como los instrumentos de difraccin y los sistemas de
imagen. El uso de NIR in-line para el tamao de la partcula ha sido reportado en la literatura (Higgins et al., 2003), pero
no es de uso comn para la determinacin del tamao de partcula.

2.3. Fabricacin de dosificacin oral slida

Las aplicaciones ms comunes de tcnicas de anlisis de procesos utilizados en la fabricacin de dosificacin oral slida
son para la mezcla / lubricacin, el contenido uniforme de tableta, y el contenido uniforme de humedad durante el
secado en lecho fluido. En esta seccin, se describe brevemente el estado del arte en tcnicas de anlisis de procesos
para las operaciones de las unidades farmacuticas comunes: mezcla, compresin, compactacin con rodillo, alta
cizalladura de granulacin hmeda, lecho acuoso granulado / secado, recubrimiento de pelcula, extrusin por fusin en
caliente, y secado por pulverizacin.