PRESENTACIN CELULAR DE LOS ANTGENOS

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Las clulas alertan al sistema inmunitario de la existencia de una
infeccin. Lo hacen mediante la presentacin de complejos moleculares
construidos a partir de fragmentos de protenas propias y forneas

as clulas alertan al sistema inmunitario de la existencia de una infeccin. Lo hacen
mediante la presentacin de complejos moleculares construidos a partir de fragmentos
de protenas propias y forneas.
Todos los organismos pluricelulares poseen algn sistema de defensa, por elemental que
sea, en virtud del cual distinguen los agentes patgenos forneos como algo ajeno y los
elimina. Los vertebrados superiores han perfeccionado sus defensas y desarrollado un
sistema inmunitario que discrimina entre diferentes patgenos, ante cada uno de los cuales
responde de manera selectiva. Merced a tal especificidad, el sistema inmunitario se adapta
rpidamente a los patgenos que con mayor frecuencia se encuentran en su propio entorno.
En trminos moleculares, la vigilancia que opera el sistema inmunitario de los vertebrados
se centra en la bsqueda de antgenos --molculas diana inmunolgicas--, que indican la
presencia de un invasor. Los antgenos no son meros fragmentos del patgeno. A menudo,
constituyen molculas construidas por el hospedador a partir de trozos de protenas del
agente patgeno y de ciertas protenas celulares, las molculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC). El procesado y el ensamblaje de los antgenos encierran la clave
de la flexibilidad, la especificidad y la precisin de todas las respuestas inmunitarias.
La elaboracin de los antgenos y su presentacin en la superficie celular, para su
inspeccin por el sistema inmunitario, constituyen un fenmeno complejo. Conocemos
muchas etapas del mismo. Conviene resaltar que el procesado de los antgenos est
vinculado a los mecanismos de sntesis y reciclaje de todas las protenas en el interior de las
clulas y al mecanismo de su transporte a travs de distintos compartimentos.
Importa, antes de proseguir, traer a colacin las lneas bsicas del funcionamiento del
sistema inmunitario. Para conseguir la especificidad de las respuestas, el sistema
inmunitario emplea una poblacin copiosa de linfocitos. Estos leucocitos poseen receptores
de superficie que se unen con gran afinidad a los antgenos. Cada linfocito exhibe
receptores cuya estructura difiere algo de la estructura expresada por los dems; cada
linfocito muestra, pues, una especificidad precisa para un tipo de antgeno. En el hombre, la
poblacin linfoctica podra expresar ms de 108 receptores antignicos distintos. Con
semejante arsenal defensivo, el sistema inmunitario est listo para responder, con ajustada
especificidad, ante casi cualquier antgeno forneo que halle en su camino.
EI sistema inmunitario adapta la respuesta a la naturaleza del patgeno y a su estrategia
invasora. Bacterias y macroparsitos originan infecciones en los espacios extracelulares del
torrente sanguneo o la luz intestinal. Para controlar estos organismos, el sistema
inmunitario despliega receptores antignicos solubles: los anticuerpos, producidos por los
linfocitos B. Los anticuerpos, enlazados directamente al parsito, crean un blanco que
habrn de abatir otras molculas y clulas del sistema inmunitario.
Ms reacios al control son virus, otras bacterias y protozoos parsitos, como los causantes
de la malaria, la enfermedad del sueo y la leishmaniasis. Se trata de agentes que
establecen sus infecciones en el interior celular, lejos del alcance de los anticuerpos. Para
destruir tales patgenos, entra en accin otro cuerpo de ejrcito del sistema inmunitario de
defensa. Las clulas del hospedador portan en su superficie molculas del MHC. En las
clulas infectadas, estas molculas del MHC se engarzan en pptidos pequeos
procedentes del parsito y los exhiben. Los complejos constituidos por pptidos parasitarios
y molculas MHC del parasitado forman los antgenos que habrn de ser reconocidos por
receptores antignicos sitos sobre linfocitos T citotxicos (asesinos). Por esa va los
linfocitos T identifican y destruyen selectivamente clulas infectadas, sin atacar a las sanas.
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ENGELHARD, VICTOR (1994). Investigacin y Ciencia N 217
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Entre las misiones de los complejos MHC-pptido, una es, pues, convertirse en seal
indicadora de que se ha producido la infeccin de la clula.


FIGURA 1
INGESTION DE BACTERIAS POR UN MACROFAGO, un
aspecto de la respuesta inmunitaria contra la infeccin. En
el interior del leucocito, las protenas bacterianas se
degradan en pptidos que molculas especializadas se
encargan de llevar hasta la superficie celular para que se
les reconozca su carcter antignico. Poco a poco se ha
ido avanzando en el conocimiento de las vas mediante las
cuales las clulas convierten en antgenos protenas
propias y forneas.


Los complejos MHC-pptido intervienen tambin en la regulacin de la respuesta
inmunitaria. Algunas clulas especializadas, as los macrfagos, se mueven por todo el
organismo, ingieren los materiales extracelulares que encuentran a su paso, los degradan
en pptidos y presentan stos constituidos en antgenos. Tales leucocitos presentadores de
antgenos viajan desde el punto de infeccin hasta los ganglios linfticos; aqu reclutan
linfocitos para la respuesta inmunitaria. Por tanto, las clulas presentadoras de antgenos
vienen a ser los mensajeros llegados de la lnea de fuego. Cuando los linfocitos T
coadyuvantes ("helper") descubren un complejo MHC-pptido sobre tales clulas
presentadoras de antgenos, segregan linfocinas, molculas que promueven la
diferenciacin de las clulas del sistema inmunitario.
El reconocimiento de un complejo MHC-pptido en la superficie de una clula constituye un
paso decisivo para el desencadenamiento de cualquier respuesta inmunitaria; en particular,
de la eliminacin eficaz de parsitos intracelulares. Veinte aos llevan los inmunlogos
empeados en descubrir cmo se forma el complejo MHC pptido. Merced a sus trabajos
conocemos que la estructura de las molculas del MHC les permite unirse a pptidos
distintos, procedentes de la silva inmensa de agentes infecciosos.

FIGURA 2: RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS y respuestas inmunitarias. Cuando las clulas T coadyuvantes
reconocen un complejo antignico, los linfocitos T liberan linfocinas. Ante estas seales qumicas, las clulas
liberan anticuerpos contra bacterias extracelulares (izquierda) y los linfocitos T citotxicos atacan clulas
infectadas con virus (derecha). Los complejos antignicos pueden permitir tambin que las clulas T citotxicas
identifiquen sus objetivos.
Debemos a quienes trabajan en el dominio de los trasplantes la identificacin de las
molculas del MHC. En los aos treinta, George D. Snell y Peter A. Gorer describieron un

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locus, oposicin gentica, en el cromosoma 17 de ratones que era el determinante primario
de la aceptacin o rechazo del trasplante de tejido de una cepa a otra. Lo llamaron locus H-
2. ("H" por "histocompatibilidad", o aceptacin del tejido.) Lean Dausset y otros definieron en
los aos cincuenta un locus gnico similar en el hombre.
La investigacin ulterior mostrara que el H-2 contena muchos genes codificadores de
antgenos de transplante: protenas que se expresan en la superficie celular y pueden ser
reconocidas por el sistema inmunitario. Se acu la expresin "complejo principal de
histocompatibilidad" (o MHC) para destacar la importancia de este grupo de genes
ntimamente asociado con el rechazo y aceptacin del injerto. (A las versiones humanas de
estas molculas se las conoce tambin por antgenos leucocitarios humanos, o HLA, del
ingls Human Leucocyte Antigens.)
Los antgenos de trasplante determinados por los genes MHC pertenecen a dos tipos
esenciales: clase I y clase II. Cada una de estas clases de MHC entraa, a su vez, una gran
diversidad; las poblaciones pertenecientes al ratn y al hombre contienen ms de cien
formas de estas molculas, aunque los individuos expresen slo entre tres y seis de cada
clase.
Para entender la funcin fisiolgica de las molculas del MHC hubo que esperar hasta las
postrimeras de los aos sesenta. Baruj Benacerraf y Hugh 0. McDevitt observaron, en
lneas de trabajo independientes, que algunos cobayas y ratones producan anticuerpos
contra ciertas protenas antignicas simples, y otros no. McDevitt cruz cepas de ratones y
demostr que la respuesta y su ausencia eran rasgos genticamente determinados que
dependan del tipo de molculas MHC de clase II expresadas por los ratones.
Rolf Zinkernagel y Peter Doherty descubrieron en 1974 que algunas cepas cruzadas de
ratones moran si se les infectaba intracelularmente con el virus de la coriomeningitis
linfoctica, mientras que otras seguan viviendo. En respuesta al virus, los animales
afectados producan linfocitos T citotxicos que atacaban al sistema nervioso infectado. (Lo
paradjico del caso era que los linfocitos T, cuya misin consiste en proteger el organismo,
participaban en una reaccin autoinmune letal.) Demostraron que la capacidad para producir
estos linfocitos T estaba vinculada a la expresin de un conjunto particular de molculas
MHC de clase I en los ratones.
Zinkernagel y Doherty hallaron luego que los linfocitos T aislados de un ratn podan
reconocer las clulas infectadas de un segundo ratn, aunque slo en el caso de que ambos
ratones expresaran las mismas molculas MHC de clase I. En resumen, la respuesta
inmunitaria se produca exclusivamente en presencia del antgeno correcto y de la molcula
MHC correcta. A este doble requisito, de un antgeno forneo y una molcula apropiada de
MHC, se le denomin reconocimiento de antgeno restringido por el MHC.
Los grupos de Alan S. Rosenthal y David H. Katz, entre otros, demostraron que el
reconocimiento del antgeno restringido por el MHC explicaba tambin las observaciones de
McDevitt relacionadas con la capacidad de respuesta. Las clulas B no producan
anticuerpos frente a los antgenos de protenas simples de McDevitt a no ser que se
estimularan por los linfocitos T coadyuvantes. Estos linfocitos T reconocan slo las clulas
presentadoras de antgenos que haban estado expuestas a la protena antignica y que
ofrecan las molculas MHC de clase II apropiadas.
A lo largo de los diez aos siguientes, se dedic mucho esfuerzo al mecanismo en virtud del
cual las clulas T reconocen el antgeno y las molculas MHC. Estudios realizados por
separado en los laboratorios de Emil R. Unanue y de Howard M. Grey llegaron a un
descubrimiento de gran alcance. Observaron que, para estimular una respuesta inmunitaria
las protenas extracelulares deban penetrar mediante un proceso de endocitosis en el
interior de una clula presentadora de antgenos y all de gradarse en pptidos. Estos
pptidos se unen entonces a molculas MHC de clase II y aparecen en la superficie celular
formando un complejo reconocible por las clulas T coadyuvantes. Esa secuencia de
fenmenos --ingestin del antgeno, fragmentacin en pptidos y su unin a las molculas
MHC-- forma lo que se conoce por procesado del antgeno. Las molculas MHC de clase I
estn implicadas en el procesado de antgenos. Alain R. M. Townsend observ que los

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linfocitos T citotxicos identifican las clulas infectadas por virus mediante la deteccin de
pptidos vricos presentados por una molcula MHC de clase I. Trabajos ulteriores
realizados en los laboratorios de Thomas J . Braciale y de Michael J . Bevan pusieron de
manifiesto que todos los pptidos presentados naturalmente por las molculas MHC de
clase I derivaban de protenas pertenecientes al citoplasma celular.


FIGURA 3: COMPLEJ OS ANTIGENICOS. Reconocidos por los linfocitos T, estn formados por molculas MHC
y pptidos. Las molculas MHC de clase I, que se hallan en todas las clulas nucleadas del organismo, pueden
presentar pptidos procedentes de virus. Las clulas T responden ante la presencia de esos complejos
destruyendo la clula infectada (izquierda). Las molculas MHC de clase II, que se dan slo en las clulas
presentadoras de antgenos, presentan pptidos provenientes de la degradacin de protenas extracelulares.
Estos complejos desencadenan la liberacin de linfocinas (derecha).

De esos y otros resultados se infiere que los dos tipos de molculas del MHC toman
antgenos procesa dos en compartimentos intracelulares diferentes. Los pptidos asociados
con molculas MHC de clase I se originan en las protenas propias de la clula. La fuente
proteica de los pptidos asociados con las de la clase II se encuentra a veces en el medio
donde crece la clula; pero, con mayor frecuencia, estos pptidos proceden de protenas
localizadas en la membrana externa.
Estas acotaciones nos ensean algo importante: la mayora de las molculas del MHC de
una clula presentan pptidos procedentes de protenas celulares normales y no de
protenas de los patgenos. Aun cuando una clula haya ingerido un antgeno forneo, o
sufrido una infeccin, el nmero de molculas MHC que presentan esos pptidos extraos
constituye slo una pequea fraccin del total.
La capacidad de las molculas MHC para unirse a pptidos especficos y participar en el
procesado de antgenos es consecuencia de su estructura y sntesis. Ambas clases de
molculas de MHC constan de dos unidades proteicas. Las molculas de clase I estn
formadas por una cadena proteica pesada y una cadena ligera, mucho menor, la 2m. Las
dos cadenas de la molcula de clase II, aproximadamente del mismo tamao, son menores
que la cadena pesada de clase I.
Pese a tales diferencias, los anlisis cristalogrficos de rayos X llevados a cabo por el grupo
de Don C. Wiley han revelado una notable similitud estructural entre las molculas MHC de
las clases I y II. Ambos tipos presentan una profunda hendidura en la superficie, donde se
anclan los pptidos. La estructura de la hendidura, muy compleja, ofrece entrantes que

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interaccionan con zonas diferentes del pptido. La forma y propiedades de esos entrantes,
diferentes para las diversas molculas de MHC, son las que confieren la afinidad selectiva
para determinados pptidos.
Se intenta esclarecer el mecanismo preciso que yace tras esas afinidades. La cristalografa
nos ofrece algunas pistas sobre el modo de unin entre pptidos y molculas MHC. Por su
lado, la inmunoqumica se afana en la bsqueda de rasgos comunes entre los pptidos que
se unen a una forma de la molcula MHC, aunque la complejidad estructural de los pptidos
dificulta mucho la labor.
En su auxilio viene la espectrometra de masas en tndem. En un medio cido los pptidos
se desgajan de las molculas MHC, se purifican y se analizan con el espectrmetro; se
determinan las secuencias aminoacdicas de cada pptido. Recurren a esta tcnica, entre
otros, Robert A. Henderson, Eric L. Huczko y Ye Chen, de mi laboratorio, y Andrea L. Cox,
Hanspeter Michel, Wanda M. Bodnar, Theresa A. Davis y J effrey Shabanowitz, del
laboratorio de Donald F. Hunt en la Universidad de Virginia. Analizan la estructura de
pptidos asociados con varias molculas del MHC de clase I en el hombre. Estos estudios
confirman que las molculas MHC pueden unirse a un grupo amplsimo de pptidos. Una
clula humana tiene entre medio milln y un milln de molculas de clase I pertenecientes a
una nica forma; calculamos que estas molculas presentan ms de 10.000 pptidos
diferentes, aunque la cifra real podra rondar los 100.000.
La mayora de los pptidos asociados con una determinada forma del complejo de la clase I
comparten motivos o rasgos estructurales simples relacionados con la unin. Los pptidos
que se unen a las molculas MHC de clase I suelen constar de ocho o nueve aminocidos,
longitud que parece ptima para que los extremos del pptido --amino y carboxilo-- encajen
en los entrantes situados en los extremos opuestos de la hendidura de unin del MHC.
Se muestran tambin muy pertinaces (conservadores) los aminocidos de ciertas
posiciones. Por ejemplo, la mayora de los pptidos que se unen a la molcula HLA-A2.1, de
clase I, del hombre portan el aminocido leucina en la segunda posicin de su extremo
amino; en el extremo carboxilo, el ltimo aminocido es siempre un aminocido sin carga e
hidrfobo. A la inversa, los pptidos que se unen a la molcula HLA-B27 humana tienen el
aminocido arginina en la segunda posicin y terminan con un resto aminoacdico cargado
positivamente e hidrfilo.
Sumada a otros datos estructurales, esta informacin abona cierta hiptesis sobre el modo
de unin de los pptidos a las molculas MHC de clase I. Los dos extremos del pptido y
dos o tres restos aminoacdicos adicionales encajan en entrantes bien delimitados de la
hendidura del MHC. Estas conexiones proporcionan la mayor parte de la energa de enlace
entre las molculas. El resto de la cadena peptdica se extiende sobre la superficie del surco
con bastante libertad en sus interacciones con la molcula MHC, lo que significa que esta
ltima puede acomodar diversas estructuras peptdicas. Muchos pptidos derivados de
protenas de patgenos poseen motivos estructurales que permitiran su unin a una
molcula del MHC si se dieran las circunstancias adecuadas. Se ha lo grado, en unos
cuantos casos, predecir qu pptido presentara una molcula de MHC en una clula
infectada.
El lugar de unin del pptido con las molculas de clase II, aun que parecido al de las
molculas de clase I, ofrece diferencias importantes. Y lo ms destacable, la hendidura de
enlace de las molculas de clase II carece de entrantes que atrapen, de manera especfica,
los extremos del pptido. Aqu, el enlace se establece, en buena medida, a mitad de la
hendidura y, por tanto, hacia el centro del pptido unido. En virtud de ello, los pptidos
asociados con molculas de clase Il presentan una mayor variacin en lo concerniente, a su
longitud y son, por trmino medio, bastante ms largos que los asociados con la clase I.
Muchos pptidos asociados con cualquier forma dada de molculas de clase II constituyen
un grupo anidado: es decir, comparten una zona de la secuencia de los aminocidos (que se
unen dentro del surco del MHC) y varan slo en las longitudes de sus extremos amino y
carboxilo.


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FIGURA 4: MOLECULAS MHC de clase 1, constituidas por una
subunidad pesada y una subunidad ligera 2m (abajo). Vistas desde
arriba, se distingue la hendidura de la parte superior de la molcula
donde se traba el pptido, de unos nueve aminocidos (centro). Los
extremos del pptido se mantienen fijos mediante enlaces (lneas
punteadas) en los entrantes de los bordes de la hendidura (arriba).

La hendidura de enlace de las molculas de clase II s contiene entrantes en una posicin
ms central que los de las molculas de clase I, pero desconocemos su inters en la
determinacin de los rasgos estructurales que deben presentar los amino-cidos del
pptido. En resumen, apenas si empiezan a esbozarse los motivos estructurales que nos
faculten para predecir qu pptidos se unirn a una molcula MHC de clase II.
La asociacin con pptidos es un paso normal en la biosntesis y en samblaje de las
molculas MHC de clase I y de clase II. Pero no slo es distinto el origen de los pptidos
involucrados con cada clase, difieren tambin los mecanismos de ensamblaje.
Una vez sintetizadas las subunidades correspondientes a la cadena pesada y la cadena
ligera 2m que constituyen las molculas de clase I, se juntan en el interior del retculo
endoplasmtico. Si falta la 2m, no puede plegarse bien la cadena pesada, ni, por ende,
trasladarse hacia el aparato de Golgi y dirigirse desde este orgnulo membranoso a su
destino final en la superficie celular. El complejo cadena pesada - 2m se une tambin a un
pptido mientras se encuentra todava en el interior del retculo endoplasmtico para realizar
ese viaje.
Townsend y Klaus Karre han demostrado esa exigencia con notable acierto. Identificaron
clulas mutantes que slo posean un 5 % del nmero estndar de molculas MHC de clase
I en su superficie, aun cuando sintetizaran cadenas pesadas y cadenas ligeras 2m en
cantidades normales. Las cadenas no se plegaban y quedaban atrapadas en el retculo
endoplasmtico. Al aadir los pptidos adecuados a estas clulas, las cadenas se plegaban
correctamente y las clulas expresaban niveles ms normales de molculas de clase I. As
pues, los pptidos estabilizan las interacciones de las cadenas pesadas y ligeras, actuando
en muchos sentidos como una tercera subunidad de la molcula de clase I.

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La identificacin de clulas mutantes, como las estudiadas por Townsend y Karre, en la que
los pptidos no se asocian con las molculas MHC de clase I, estimul la investigacin de
ese fracaso. En 1990 cuatro grupos descubrieron simultneamente dos genes del MHC que
codifican protenas de transporte, polipptidos de una familia numerosa de molculas
semejantes que facilitan el transporte a travs de membranas en diversos organismos. Y se
cree as que las nuevas protenas asociadas con el MHC transportan pptidos desde el
citoplasma hasta el retculo endoplasmtico. De ah que le hayan impuesto a la molcula el
nombre de TAP (del ingls Transporter associated with Antigen Processing) transportador
asociado con el procesado de antgenos), codificada por genes del mismo nombre.
Todas las lneas de clulas mutantes que presentan un procesado defectuoso de antgenos
poseen algn defecto en los genes TAP. Otros experimentos apoyan tambin la hiptesis,
incluida una demostracin directa de que las vesculas membranosas que contienen TAP
catalizan el transporte de pptidos pequeos.


FIGURA 5: MOLECULAS MHC DE CLASE II, dotadas de subunidades alfa
y beta () de un tamao casi idntico (abajo). Estas molculas retienen
tambin los pptidos en una hendidura (centro), pero los enlaces que los
ligan se hallan ahora en la mitad del surco (arriba). Los pptidos unidos a
las molculas de clase II suelen ser ms largos y variables en su longitud
que los asociados con los de clase I

Cmo transporta el producto del TAP estos pptidos? Por lo que se desprende de algunos
datos circunstanciales, intervendran los proteasomas. Estos complejos enzimticos son
estructuras cilndricas de gran tamao que se encuentran en muchos compartimentos de la
clula. Amalgama de diversas proteasas, parecen constituir el mecanismo principal de la
clula para degradar protenas que ya cumplieron su funcin, estn alteradas o se plegaron
de manera incorrecta.
J ohn J . Mnaco ha demostrado que dos subunidades frecuentes en los proteasomas estn
codificadas por genes del MHC inmediatamente adyacentes a los del TAP. Slo un 10 % de
los proteasomas celulares suelen contener estas subunidades. Pero si se expone una clula
al interfern gamma, una linfocina liberada durante las respuestas inmunitarias, aumenta la

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expresin celular de estas unidades y se asocian con ms proteasomas. (La expresin de
molculas MHC y de TAP tambin aumenta en esa clula.)
Segn han comprobado Kenneth L. Rock y Alfred. L. Goldberg, la inclusin de tales
subunidades en un proteasoma provoca que ste produzca pptidos que terminan en
aminocidos bsicos o hidrfobos, es decir, los tipos a los que se unen la mayora de las
molculas de clase I. Se desconoce si las dos subunidades alteran la longitud de los
pptidos producidos, para dar el tamao que requieren las molculas de clase I. Sin
embargo, resulta tentador pensar que los proteasomas degraden las protenas sintetizadas
en el citoplasma y que sea el TAP el que se encargue de su transporte al retculo
endoplasmtico, donde pueden unirse a molculas MHC de clase I.
Muchas clulas mutantes que carecen de uno o ambos componentes del TAP siguen
expresando cantidades elevadas de algunas formas de molculas MHC de clase I en su
superficie. Henderson y Michel han descubierto que, en estas clulas, los pptidos
asociados con las molculas de clase I parecen proceder de secuencias seal de protenas
celulares. Las secuencias seal son una caracterstica del extremo amino terminal de
protenas recin terminadas, que habr n de encaminarse hacia la superficie o hacia
compartimentos celulares internos. Cuando los ribosomas sintetizan las protenas, estas
secuencias aseguran que los ribosomas se adherirn al retculo endoplasmtico antes de
que se haya completado la protena. En efecto, las secuencias seal ayudan a dirigir las
nuevas protenas hasta su destino final.
A medida que la protena penetra en el retculo endoplasmtico, una enzima corta la
secuencia seal de su extremo de cabeza. Liberada, la secuencia seal constituye una
fuente de pptidos prestos para asociarse con molculas de clase I supliendo con ello los
defectos del procesado de antgenos en la clula mutante. Al menos dos pptidos
reconocidos por los linfocitos T proceden de secuencias seal, lo que revela el inters
potencial de esta va alternativa de procesado de antgeno.


FIGURA 6: VIA DE LOS ANTIGENOS DE CLASE I (izquierda). Comienza con protenas intracelulares, as las
procedentes de infecciones vricas, que los proteasomas degradan en pptidos; la TAP, protena transportadora,
los lleva luego hasta el interior del retculo endoplasmtico. Aqu, los pptidos y las subunidades de clase I
parcialmente plegadas se asocian y crean un complejo MHC-pptido plegado, que se encamina hacia el aparato
de Golgi y de all a la superficie celular. En una variante de esta va, descubierta por el autor y sus colaboradores
(derecha), los pptidos pueden tener su origen en las secuencias seal escindidas del extremo inicial de las
protenas celulares que se ensamblan en el retculo endoplasmtico.

Las molculas MHC de clase I y de clase II se ensamblan en el interior del retculo
endoplasmtico. Por qu no se unen, pues, a los mismos pptidos? Parte de la razn

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podra deberse a que los pptidos transportados hasta el retculo endoplasmtico por la TAP
carecieran de los rasgos estructurales que les capacitasen para unirse de manera estable a
las molculas de clase II.
Quiz la explicacin ms convincente, sin embargo, sea la de que, despus de su sntesis,
las subunidades de clase II se asocian con una tercera molcula, la cadena invariable (o II).
La cadena invariable evita que los pptidos se unan a las molculas de clase II bloqueando
la unin del pptido o manteniendo las molculas de clase II en un estado parcialmente
desplegado. Tambin encarrila las molculas MHC de clase II hacia la superficie celular por
una va no utilizada por las molculas de clase I y la mayora de las otras protenas de la
superficie de la membrana: a travs del aparato de Golgi y hacia el interior de los
endosomas.
Los endosomas son vesculas membranosas formadas por invaginaciones de la membrana
de la superficie celular. Contienen a menudo protenas de superficie acompaadas de sus
ligandos (las molculas a las que se unen). Conforme se desplazan por la clula, el interior
de los endosomas se torna cido, y acumulan proteasas que degradan muchas de las
protenas de superficie encapsuladas y sus ligandos. Por ltimo, los endosomas se reciclan
en la membrana de la superficie, con la que se funden, y devuelven su contenido a la
superficie.
Peter Cresswell observ que, cuando los complejos de clase II con Ii se trasladan al interior
de los endosomas, se detiene el movimiento de las vesculas hacia la superficie por un
periodo de hasta seis horas. Durante ese intervalo, las proteasas endosmicas digieren la
cadena invariable, que deja en libertad a las molculas de clase II para que se unan a otros
pptidos en la vescula. Muchos de esos pptidos derivan, por tanto, de fuentes
extracelulares. Finalmente, los complejos de clase II y pptido avanzan hacia la superficie
celular.
Otro punto interesante acerca de la formacin de los complejos de molculas de clase II y
pptido se descubri al examinar ciertas clulas mutantes conseguidas por Elizabeth D.
Mullins y Donald A. Pious. En la superficie de estas clulas, las molculas de clase II tienen
un aspecto desmadejado, desnaturalizado. El aspecto y comportamiento de estas molculas
se asemeja a las molculas de clase II recin sintetizadas en el retculo endoplasmtico.
Cabra suponer que estas molculas desmadejadas de la superficie carecieran tambin de
un pptido estabilizador. Sin embargo, el aislamiento de las molculas a partir de las clulas
mutantes ha rechazado esa sospecha: las molculas desmadejadas se unen a un grupo de
pptidos derivados de una regin pequea de la cadena invariable. Esos pptidos reciben el
nombre de CLIP (del ingls Class-ll-associated invariant Chain Peptides, pptidos de la
cadena invariable asociados con las molculas de clase II).
La mutacin parece bloquear la capacidad de las molculas MHC de clase II para asociarse
con pptidos distintos de los de la cadena invariable. Mullins y Pious demostraron que el
defecto de estas clulas afectaba a una nueva molcula, la DM, cuya estructura guarda
relacin con las molculas de la clase II, aunque es distinta de ellas.
Desconocemos la funcin precisa de los CLIP y de la DM en la va normal de procesado de
las molculas de clase II. Tal vez, el CLIP forme parte de la cadena invariable que
fsicamente ocupa la hendidura de la molcula de clase II donde se une el pptido, o al
menos altere la estructura de la molcula de clase II para evitar la unin de otros pptidos.
Una vez degradada la cadena invariable en el endosoma, el CLIP permanece asociada a la
molcula de clase II hasta que la DM lo separa.
Los mecanismos de procesado del antgeno producen una muestra representativa de
pptidos a partir de la amplia gama de protenas que la clula fabrica e ingiere. La
presentacin de estos pptidos con molculas MHC le permite al sistema inmunitario
identificar y destruir las clulas que han alojado agentes infecciosos o que sean anormales
por otros motivos. Las molculas MHC han de estar capacitadas para presentar muchos
pptidos forneos y hacerlo de suerte tal, que el complejo tenga un aspecto diferente del
que ofrecera con un pptido procedente de la clula hospedadora. En esa exigencia reside,
a buen seguro, la razn de que los individuos expresen formas diversas de molculas MHC

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de clase I y II y que la poblacin acumule centenares de ellas: unas son ms idneas que
otras para enlazarse con pptidos procedentes de patgenos especficos.


FIGURA 7: VIA DE LOS ANTIGENOS DE CLASE II. Comienza con la unin de subunidades del MHC a una
molcula de la cadena invariable. Tras el paso de ese complejo por el aparato de Golgi, la cadena invariable
queda reducida a un pptido menor, el CLIP. En el interior de las vesculas endosmicas, una molcula DM
arranca el CLIP del complejo MHC; queda as libre la molcula del MHC para unirse con pptidos derivados de
protenas extracelulares.

Los mecanismos de procesado del antgeno producen una muestra representativa de
pptidos a partir de la amplia gama de protenas que la clula fabrica e ingiere. La
presentacin de estos pptidos con molculas MHC le permite al sistema inmunitario
identificar y destruir las clulas que han alojado agentes infecciosos o que sean anormales
por otros motivos. Las molculas MHC han de estar capacitadas para presentar muchos
pptidos forneos y hacerlo de suerte tal, que el complejo tenga un aspecto diferente del
que ofrecera con un pptido procedente de la clula hospedadora. En esa exigencia reside,
a buen seguro, la razn de que los individuos expresen formas diversas de molculas MHC
de clase I y II y que la poblacin acumule centenares de ellas: unas son ms idneas que
otras para enlazarse con pptidos procedentes de patgenos especficos.
Comienzan a menudear los ejemplos reales de la significacin del polimorfismo del MHC.
No hace muchos aos, el grupo de Adrian Hill obtena datos relativos a la sensibilidad
humans hacia la malaria. Se ha visto que sta vara con la expresin de ciertas molculas
MHC de clase I. Las formas que confieren mayor resistencia abundan entre los habitantes
de lugares donde la malaria est muy extendida, de acuerdo con lo que dictara la seleccin
natural.
Ciertos patgenos han aprendido a enfrentarse con el sistema de procesado de antgenos.
Hay virus, por ejemplo, que eliminan la expresin de molculas MHC durante las primeras
etapas de una infeccin. Muchas clases de adenovirus fabrican una molcula que se une a
molculas de clase I recin sintetizadas en el retculo endoplasmtico y evita su expresin
en la superficie celular. Otros adenovirus sintetizan una molcula que bloquea la expresin
del gen de clase I. Tambin acaba de describirse el bloqueo de la expresin en la superficie
de molculas MHC de clase I en el caso de citomegalovirus y virus del herpes simple. Pero
esas excepciones no invalidan la eficacia general del procesado del antgeno en el control
inmunitario de las infecciones.
Qu papel cumple el procesado del antgeno en el control del cncer? Puesto que muchos
tumores expresan protenas mutadas, el sistema inmunitario podra buscar pptidos
extrados de esas protenas a la manera de indicadores de la transformacin sufrida por una
clula. Se han identificado tumores en los que est mermada la expresin de molculas

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MHC de clase I. La estimulacin experimental de la expresin de MHC facilita al sistema
inmunitario el control de esos tumores. Observaciones recientes sugieren que determinadas
clulas tumorales pueden relajar su expresin de TAP, para evitar quiz s el reconocimiento
por los linfocitos T.
Empieza a desvelarse la naturaleza de los pptidos reconocibles por linfocitos T especficos
de tumores. El equipo de Thierry Boon ha estudiado los linfocitos T que reconocen las
clulas del melanoma en el hombre. Han demostrado que uno de los objetivos a abatir por
las clulas T sera un grupo de pptidos de MAGE-1, protena que se expresa en diversos
tumores y resulta casi indetectable en el tejido normal. Boon, Steven A. Rosenberg y mi
equipo hemos identificado tambin pptidos antignicos que proceden de tres protenas que
expresan tanto los melanocitos normales como las clulas tumorales del melanoma.
Sugieren esos resultados que la eficacia de la inmunidad antitumoral podra estar limitada,
en parte, por la disponibilidad de pptidos diana in slitos en las clulas tumorales. Para
reforzar la inmunidad antitumoral necesitaremos identificar complejos de clase I y pptido en
clulas tumorales que las clulas T reconozcan, as como desarrollar vas encaminadas a
incrementar su inmunogenicidad.
Ocurre que la potencia del sistema de procesado de antgenos acta a veces en contra del
organismo. Se ha comprobado que la expresin de ciertas molculas MHC de clase II est
vinculada a muchas enfermedades autoinmunes, como la diabetes juvenil y la artritis
reumatoide, en que el sistema inmunitario ataca los tejidos propios. Estas molculas MHC
muy posiblemente presenten pptidos provenientes del propio organismo, precipitando la
respuesta inmunitaria. El sistema inmunitario dispone de mecanismos que evitan las
configuraciones que daran lugar a respuestas destructoras, o las detienen a tiempo;
ignoramos por qu fallan en tales casos.
La vinculacin entre presentacin de pptidos propios y forneos con el desarrollo de dichas
condiciones constituye un reto para los inmunlogos. Se ha de conseguir bloquear la
presentacin de antgenos que exacerban las enfermedades autoinmunes, o reforzar la
labor de procesado para que denuncien la presencia de una infeccin o tumor.


BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA

NATURALLY PROCBSSED PEPTIDES. Dirigido por Alessandro Sette. Karger, 1993.
ANTIGENIC PEPTIDE BINDING BY CLASS I AND CLASS Il HlSTOCOMPATIBILITY
PROTEINS. Lawrence J . Stern y Don C. Wiley en Structure, vol. 2, n.deg. 4, pgs. 245-251,
15 de abril de 1994.
STRUCTURE OF PEPTIDES ASSOCIATED WITH CLASS I AND CLASS II MHC
MOLECULES. Victor H. Engelhard en AnnualReview of Immunology, vol. 12, pgs. 181-207;
1994.

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