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TERAPIA GNICA
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Centenares de pacientes reciben ya un
tratamiento que se generalizar el siglo que viene.

El 14 de septiembre de 1990, Ashanti DeSilva, una nia de apenas cuatro aos, se
converta en el primer paciente sometido a terapia gnica. Ashanti, que haba heredado un
gen defectuoso de cada progenitor, sufra una inmunodeficiencia combinada grave (SCID).
Ese gen produce desaminasa de adenosina, una enzima necesaria para la operacin
correcta del sistema inmunitario. La falta de esa enzima crtica inutiliz el sistema
inmunitario de Ashanti, hacindola vulnerable a multitud de infecciones.
El tratamiento fue realizado por R. Michael Blaese, Kenneth W. Culver y yo mismo, entre
otros. Extrajimos leucocitos del sistema inmunitario de su cuerpo, insertamos copias
normales del gen defectuoso y devolvimos las clulas tratadas al torrente circulatorio. El
experimento fue un xito. Tras recibir cuatro transfusiones en cuatro meses, las constantes
de Ashanti mejoraron. Con una atencin complementaria espordica, aquella nia en
perpetua cuarentena, siempre enferma, se ha transformado en una saludable chica de
nueve aos, que ama la vida y hace de todo.
A lo largo de la historia, se han producido tres grandes avances en el control de las
enfermedades. Cuando la sociedad empez a establecer sistemas sanitarios y adoptar otras
medidas de salud pblica, se fren el impacto de las infecciones. A continuacin, la
introduccin de la anestesia en las intervenciones quirrgicas permiti a los cirujanos curar
realmente ciertos males. (En las apendicitis, por ejemplo, la extirpacin del rgano resuelve
el problema para toda la vida.) La introduccin de vacunas y antibiticos marc el comienzo
de la tercera revolucin, haciendo ms fcil prevenir o corregir muchas enfermedades
transmitidas por microbios.
La terapia gnica constituir una cuarta revolucin, ya que la introduccin de genes
seleccionados en las clulas de un paciente puede sanar o aliviar la mayora de las
enfermedades, incluidas muchas de las que se han resistido hasta ahora al tratamiento. Si
esta afirmacin resulta sorprendente, considrese que casi todas las enfermedades surgen,
en parte, por el malfuncionamiento de uno o varios genes. En los genes se halla la
informacin para las protenas (los principales operarios celulares), y los genes defectuosos
pueden producir enfermedades al hacer que las clulas fabriquen.una protena en
cantidades anormales o en una forma aberrante.
Ms de 4.000 afecciones, como la SCID y la fibrosis qustica, estn causadas por la
alteracin hereditaria de un gen. Muchas otras, como el cncer, cardiopatas, sida, artritis y
la senilidad, por ejemplo, tienen su origen en la alteracin de uno o ms genes implicados
en las defensas del cuerpo. En estas defensas, todas las cuales requieren protenas
especificadas genticamente, participan no slo el sistema inmunitario, sino tambin los
mecanismos encargados del mantenimiento del cuerpo. Pensemos en las clulas hepticas.
Estas fabrican protenas encargadas de eliminar el colesterol de la sangre; si una alteracin
en el gen que determina esa protena merma la concentracin o la eficacia del polipptido, el
resultado puede ser un aumento en los niveles de colesterol, arteriosclerosis y
enfermedades cardacas.
Para el ao 2000, los cientficos que trabajan en el Proyecto Genoma Humano habrn
determinado la localizacin cromosmica de ms del 99 por ciento de los genes humanos, y
habrn descifrado su contenido. Con esa informacin, las investigaciones dirigidas a
conocer la funcin de cada uno de esos genes progresarn rpidamente. Ello permitir
identificar los genes responsables de muchas enfermedades .

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ANDERSON, W. (1995), Investigacin y Ciencia N 230
Existen varios mtodos para intro ducir genes sanos en las clulas daadas. El ms eficaz
recurre a virus modificados y empleados como vectores de tales genes. Los virus son tiles,
en parte, por su capacidad natural para introducirse dentro de las clulas e insertar en el
hospedador el material gentico que portan. Antes, sin embargo, es preciso eliminar del
genoma vrico los genes que determinan las protenas que los propios virus utilizan para
reproducirse y causar enfermedades. Si en el lugar de esos genes se colocan los genes
correctores, tendremos un sistema idntico en apariencia al virus original, que puede
transportar genes tiles hasta el interior de las clulas, pero que no causa enfermedades.


FIGURA 1: LAS ESTRATEGIAS FUTURAS de terapia gnica permitirn tratar muchas enfermedades inyectando
genes directamente en sangre. Para ello se utilizarn virus que llevarn los genes hacia sus objetivos
especficos, clulas tumorales por ejemplo. All, descargarn su material gentico, que producir la protena
teraputica (capaz de asesinar clulas malignas).

La terapia gnica puede aplicarse de dos maneras. Una, la seguida con Ashanti, consiste en
insertar una copia sana de un gen en las clulas del paciente, para as compensar el efecto
de un gen defectuoso. (No es obligado siempre que los genes se integren en determinado
sitio de un cromosoma del paciente; basta con que sobreviva y produzca los niveles
teraputicos de la protena correspondiente.) La segunda forma consiste en introducir un
gen especialmente diseado para que suministre una nueva propiedad a las clulas. Varios
grupos estn investigando un tratamiento con esas caractersticas para pacientes infectados
con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), agente del sida. En este caso, lo que se
introduce en las clulas sanguneas del paciente son copias de un gen que obstaculiza la
replicacin del VIH. La idea es frenar el progreso de la enfermedad. Podran tambin
introducir genes para prevenir ciertas enfermedades. Por ejemplo, en vez de esperar que
una mujer susceptible de sufrir cncer de mama llegue a enfermar, se le podran suministrar
genes protectores mientras an est sana.
Es posible que durante algunos aos la terapia gnica se siga aplicando slo a clulas
somticas, que son todos los tipos celulares, excepto el esperma, los vulos y sus clulas
precursoras. En teora, la terapia gnica podra aplicarse tambin a las clulas
reproductoras o germinales. La modificacin de las clulas germinales afectara a todos los

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descendientes del paciente original, no slo a ste. Muchos aspectos de la vida moderna,
como el tabaco y la exposicin a radiaciones, pueden tambin alterar el patrimonio gentico
de las prximas generaciones. Pero la aplicacin de la terapia gnica a las clulas
germinales abrira la caja de Pandora de las consideraciones ticas, algo que pocos
investigadores desean, al menos hasta que se domine mucho mejor la terapia gnica de las
clulas somticas.
Disponemos de varias estrategias de terapia gnica en clulas somticas. La tcnica ms
utilizada es la terapia ex vivo (o "fuera del cuerpo"), aplicada a Ashanti: se extraen del
paciente clulas con genes defectuosos y se le introducen copias normales del ADN
afectado; luego se tornan al organismo. Esta terapia suele utilizar clulas sanguneas
porque muchos defectos genticos alteran el funcionamiento de uno u otro tipo de tales
clulas. El problema es que las clulas sanguneas tienen una vida limitada. Las clulas
corregidas desaparecen poco a poco, y hay que realizar tratamientos peridicos.
La investigacin habr de hacer hincapi en las clulas madre o precursoras de la mdula
sea: clulas inmaduras que dan lugar a todas las clases de clulas sanguneas y que son
las encargadas de reponerlas. Las clulas precursoras se convierten as en las dianas
ideales para la terapia gnica, ya que parecen ser inmortales: duran toda la vida del
paciente. Constituyen, por tanto, un depsito permanente de genes introducidos por
ingeniera gentica.
Aunque se pueden obtener clulas precursoras de la mdula sea, no resulta fcil introducir
genes en ellas, ni conseguir que proliferen una vez reintroducidas en el cuerpo. Aunque algo
se est avanzando. Donald B. Kohn, del Hospital Infantil de Los Angeles, ha logrado que
tres recin nacidos con SCID, que fueron tratados hace dos aos con genes insertados en
sus clulas precursoras, se encuentren ahora perfectamente. Sus clulas sanguneas
producen la enzima que les faltaba al nacer. Puesto que los nios se desarrollan
rpidamente, sus clulas precursoras son muy activas. En los pacientes de ms edad, sin
embargo, las clulas precursoras producen nuevas clulas sanguneas ms lentamente.
Pero el problema admite solucin. Se estn consiguiendo grandes avances en el aislamiento
de las sustancias que el cuerpo utiliza para provocar la divisin de las clulas precursoras.
Un segundo mtodo de terapia de genes en clulas somticas es el tratamiento in situ (o "en
el mismo lugar"). En este procedimiento, se introducen portadores de los genes correctores
directamente en los tejidos donde se necesitan los genes. Es la estrategia ideal cuando el
defecto est localiza o, pero no puede corregir problemas que afectan a todo el cuerpo.
El tratamiento in situ se est aplicando en varias enfermedades. En el caso de la fibrosis
qustica, que afecta a los pulmones, se introducen en los bronquios porta genes con copias
sanas del gen responsable de la fibrosis qustica. Como primer paso en el tratamiento de la
distrofia muscular, se ha inyectado un gen directa mente en el tejido muscular en animales,
para comprobar si conseguan as fabricar protenas musculares normales. Varios equipos
han introducido vectores "suicidas" en tumores, vectores que portan un gen diseado para
hacer que las clulas cancerosas se suiciden al ser tratadas con ciertos agentes qumicos.
La terapia in situ tiene todava el inconveniente de la falta de vas seguras y eficaces para
implantar genes correctores en ciertos rganos. Adems, igual que en el caso de la terapia
ex vivo, los genes no siempre producen buenas cantidades de las protenas que cifran. Las
clulas alteradas no suelen ser inmortales, y por tanto los genes tiles se pierden cuando
mueren las clulas que los portan. Finalmente, en los dos tipos de terapias, una vez que los
genes entran en las clulas, se integran al azar en el ADN de los cromosomas. Aunque
puede que no pase nada, en algunos casos podra acarrear graves consecuencias: si
cuando se integra un gen corrector interrumpe un gen supresor de tumores, que protege al
cuerpo contra la aparicin de tumores, puede originarse un cncer.
La esperanza del futuro est en la tercera clase de tratamientos, la terapia in vivo ("dentro
del cuerpo"), que no existe todava. Los mdicos inyectarn vectores de genes en la sangre,
a la manera de frmacos. Una vez dentro del cuerpo, los vectores se encontrarn con sus
clulas dianas (ignorando a las dems) y transferirn su informacin gentica.
Se ha progresado bastante en el refinamiento de las tcnicas empleadas para encauzar los
vectores hacia tipos celulares especficos. Menos, si se trata de que los vectores inserten su
carga gnica en las clulas diana o que eludan el sistema inmunitario del paciente. La
insercin aleatoria en el ADN sigue siendo an un problema. Pero soy optimista y barrunto
que para el ao 2000 se estar ya ensayando con las primeras versiones de vectores
inyectables y capaces de llegar a las clulas deseadas.


FIGURA 2: ASHANTI DESILVA, la primera paciente que recibi
terapia gnica, sufra una enfermedad hereditaria letal, denominada
inmunodeficiencia combinada grave. Fue tratada a los cuatro aos.
Ahora es una nia sana de nueve aos, que slo recibe
tratamientos espordicos de recuerdo.


Un captulo que no debemos ignorar es el de los costos. Durante los prximos aos, los
ensayos clnicos, carsimos, continuarn reservados a los hospitales poderosos. Pero a
diferencia de los trasplantes de corazn y similares, que siempre valdrn una fortuna, la
terapia gnica acabar siendo ms sencilla y barata. Mi opinin es que dentro de 20 aos la
terapia gnica ser una rutina mdica ms.
Ninguna reflexin sobre terapia gnica est completa si dejamos de lado la vertiente tica.
La tcnica para corregir con un gen una enfermedad letal sirve tambin para introducir un
gen con propsitos menos nobles. Existe, por tanto, el peligro real de la eugenesia. Una
cosa es ofrecer una existencia normal a un individuo enfermo, y otra bien distinta intentar
"mejorar" al individuo normal, entindase lo que se entienda por "normal". La situacin ser
incluso ms peligrosa cuando empecemos a alterar clulas germinales, lo que condicionara
a las siguientes generaciones.
Nuestra sociedad cay ciegamente en la era de la energa nuclear y en la del DDT y otros
plaguicidas. No podemos permitirnos entrar a ciegas en la era de la ingeniera gentica.
Debemos entrar en esta excitante nueva era con la conciencia de que la terapia gnica
puede utilizarse para lo bueno y tambin para lo malo.
Enfermedades sometidas a ensayos clnicos de terapia gnica: - Cncer (melanoma, rion,
ovario, neuroblastoma, cerebro, cabeza, garganta, pulmn, hgado, mama, colon, prstata,
mesotelioma, leucemia, linfoma, mieloma mltiple) - SCID - Fibrosis qustica - Enfermedad
de Gaucher - Hipercolesterolemia familiar - Hemofilia - Deficiencia en la fosforilasa de purina
- Deficiencia en la antitripsina alfa-1 - Anemia de Fanconi - Sndrome de Hunter -
Granulomatosis crnica - Artritis reumtica - Enfermedad vascular perifrica


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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA:

THE ETHICS OF HUMAN GENE THERAPY. Le-Roy Walters en Nature, vol. 320, pginas
225-227, 20 de marzo de 1996.
HUMAN GENE THERAPY. W. E. Anderson en Science, voL 256, pginas 808-813, 8 de
mayo de 1992.
ALTERED FATES: GENE THERAPY AND THE RETOOLING OF HUMAN LIFE. J eff Lyon y
Peter Gomer. W. W. Norton, ] 995.