Fabrcio de Mattos.

Farmacologia II, Seminrio VIII

Farmacologia da Dor e Opiceos
1. Descrever as diferentes reaes a nvel medular, tronco-enceflicas e corticais
dor.

Nvel Medular: a informao da dor corporal conduzida da medula espinhal ao encfalo
pela via espinotalmica, em que os axnios dos neurnios de segunda ordem decussam
imediatamente e ascendem atravs do tracto espinotalmico ao longo da superfcie ventral da
medula espinhal.
Tronco-Enceflico: essas fibras passam pelo bulbo, ponte e mesencfalo sem fazer sinapse,
at alcanarem o tlamo. medida que os axnios espinotalmicos percorrem o tronco enceflico,
eles se posicionam ao longo do lemnisco medial permanecendo como um grupo axonal distinto da
via mecanossensorial. A informao da dor da face e do tero anterior da cabea segue uma via ao
tlamo anloga via espinhal. As fibras do nervo trigmeo fazem a primeira sinapse com os
neurnios sensoriais secundrios no ncleo espinhal do trigmeo no tronco enceflico. Os axnios
dessas clulas decussam e ascendem ao tlamo pelo lemnisco trigeminal. O tronco enceflico
participa da regulao descendente da dor, em que a regio da chamada substncia cinzenta
periaquedutal localizada no mesencfalo pode causar analgesia profunda. Ela recebe normalmente
aferncias de vrias estruturas do encfalo, muitas das quais responsveis pela transmisso de
informaes relacionadas ao contexto emocional. Os neurnios da substncia cinzenta
periaquedutal enviam axnios descendentes a vrias regies localizadas na linha mdia do bulbo,
especialmente para os ncleos da rafe (cujos neurnios usam o neurotransmissor serotonina).
Esses neurnios bulbares projetam os axnios, por sua vez, para os cornos dorsais da medula
espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurnios nociceptivos.
Tlamo: o tracto espinotalmico e os axnios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma
regio mais extensa do tlamo. Alguns axnios terminam no ncleo ventral posterior de forma
segregada doo sistema para o tato. Outros axnios espinotalmicos terminam nos pequenos
ncleos intralaminares do tlamo.
Crtex Cerebral: a partir do tlamo, as informaes de dor seguem pelas radiaes talmicas
e se projetam atravs da capsula interna e coroa radiada para vrias reas do crtex cerebral,
dentre elas a rea somestsica situada no giro ps-central (reas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via
somatotpica, ou seja, h uma representao das diferentes partes do corpo nos ncleos, tractos e
reas de projeo cortical.




2. Explicar os mecanismos segmentares e supra-segmentares que participam na
conduo, integrao e modulao do estmulo aldognico.

A transduo dos estmulos dolorosos ocorre nas terminaes nervosas livres das fibras no
mielinizadas C e nas pobremente mielinizadas A. A maioria dos nociceptores responde aos
estmulos mecnicos, trmicos e qumicos, sendo por isso chamados nociceptores polimodais.
Contudo, assim como os mecanorreceptores, muitos nociceptores mostram seletividade em suas
respostas aos diferentes estmulos. Assim sendo, existem tambm nociceptores mecnicos, que
respondem seletivamente a presses intensas, nociceptores trmicos, que mostram respostas
seletivas ao calor ou frio extremos, e nociceptores qumicos, responsivos seletivamente Histamina
e a outros agentes qumicos. Os nociceptores esto presentes na maioria dos tecidos do corpo,
incluindo a pele, os ossos, os msculos, a maioria dos rgos internos, os vasos sanguneos e o
corao, estando ausentes no sistema nervoso em si, mas presentes nas meninges.
No momento em que a pele
lesada, vrias substncias so
liberadas, entre elas proteases, ATP,
ons K
+
, prostaglandinas e
substncia P. As proteases podem
clivar um peptdeo extracelular
abundante chamado cininognio,
formando o peptdio bradicinina. A
bradicina liga-se a uma molcula
receptora especfica, que aumenta a
condutncia inica de alguns
nociceptores. Alm disso, a
Bradicina estimula mudanas
intracelulares de longa durao, que
tornam mais sensveis os canais
inicos ativados pelo calor. O ATP
causa a despolarizao das fibras
que contm os nociceptores por
meio da ligao direta a canais inicos que dependem do ATP para sua ativao. O aumento da
concentrao extracelular de K
+
despolariza diretamente as membranas neuronais. As
prostaglandinas no causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a
outros estmulos. A substncia P um peptdeo sintetizado pelos prprios nociceptores. A ativao
de um ramo do neurito perifrico do nociceptor pode levar secreo de substncia P por outras
ramificaes desse mesmo nociceptor nas reas vizinhas da pele. A substncia P causa
vasodilatao e a liberao de histamina nos mastcitos. A sensibilizao de outros nociceptores,
nas vizinhanas da leso, por ao da substncia P, uma das causas de hiperanalgesia
secundria, assim como a ativao ps-leso dos axnios mecanorreceptores A por um toque leve
ou um outro mecanismo que envolve uma linha cruzada entre a via do tato e a via da dor na
medula espinhal. Acredita-se que o neurotransmissor dos aferentes nociceptivos seja o glutamato.
No entanto, sabe-se que a substncia P localiza-se em grnulos de secreo nas terminaes
axonais e pode ser liberada por salvas de potenciais de ao de alta frequncia.
As fibras A e C levam informao ao SNC a velocidades diferentes, em funo das
diferenas em suas velocidades de conduo dos potenciais de ao. Consequentemente, a
ativao dos nociceptores da pele produz duas percepes distintas de dor, uma dor primria,
rpida e aguda causada pela ativao das fibras A, e uma dor secundria, lenta e contnua,
causada pela ativao das fibras C. Essas fibras possuem seus corpos celulares localizados nos
gnglios da raiz dorsal segmentar e entram no corno dorsal da medula espinhal, ramificando-se e
percorrendo uma curta distncia no sentido rostral e caudal da medula (regio chamada de Tracto
de Lissauer), fazendo depois sinapse
em clulas da parte externa do
corno dorsal, em uma regio
conhecida como substncia
gelatinosa.
A informao da dor corporal
conduzida da medula espinhal ao
encfalo pela via espinotalmica, em
que os axnios dos neurnios de
segunda ordem decussam
imediatamente e ascendem atravs
do tracto espinotalmico ao longo da
superfcie ventral da medula
espinhal. Essas fibras passam pelo
bulbo, ponte e mesencfalo sem
fazer sinapse, at alcanarem o
tlamo. medida que os axnios
espinotalmicos percorrem o tronco
enceflico, eles se posicionam ao
longo do lemnisco medial
permanecendo como um grupo
axonal distinto da via mecanossensorial. A informao da dor da face e do tero anterior da cabea
segue uma via ao tlamo anloga via espinhal. As fibras do nervo trigmeo fazem a primeira
sinapse com os neurnios sensoriais secundrios no ncleo espinhal do trigmeo no tronco
enceflico. Os axnios dessas clulas decussam e ascendem ao tlamo pelo lemnisco trigeminal. O
tracto espinotalmico e os axnios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma regio mais
extensa do tlamo. Alguns axnios terminam no ncleo ventral posterior de forma segregada doo
sistema para o tato. Outros axnios espinotalmicos terminam nos pequenos ncleos intralaminares
do tlamo. A partir do tlamo, as informaes de dor seguem pelas radiaes talmicas e se
projetam atravs da capsula interna e coroa radiada para vrias reas do crtex cerebral, dentre
elas a rea somestsica situada no giro ps-central (reas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via
somatotpica.
A dor causada pela atividade dos
nociceptores pode ser diminuda pela atividade
simultnea em mecanorreceptores de baixo limiar
(fibras A). Isso ocorre porque determinados
neurnios dos cornos dorsais, os quais projetam
seus axnios pelo tracto espinotalmico, so
excitados tanto por axnios sensoriais de grande
dimetro como por axnios no mielizinados de
nociceptores. O neurnio secundrio tambm
inibido por um interneurnio, e esse tanto
excitado por axnios sensoriais calibrosos, como
inibido pelo axnio nociceptivo. Por meio desse
circuito, a atividade apenas do axnio nociceptivo resultaria em excitao mxima do neurnio de
projeo, permitindo que os sinais nociceptivos alcancem o crebro. Contudo, se os axnios de
mecanorreceptores dispararem conjuntamente, eles ativaro o interneurnio que suprimir os sinais
nociceptivos. Isso conhecido como teoria do porto da dor.
A regio da chamada substncia cinzenta periaquedutal pode causar analgesia profunda. Ela
recebe normalmente aferncias de vrias estruturas do encfalo, muitas das quais responsveis
pela transmisso de informaes relacionadas ao contexto emocional. Os neurnios da substncia
cinzenta periaquedutal enviam axnios descendentes a vrias regies localizadas na linha mdia do
bulbo, especialmente para os ncleos da rafe (cujos neurnios usam o neurotransmissor
serotonina). Esses neurnios bulbares projetam os axnios, por sua vez, para os cornos dorsais da
medula espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurnios nociceptivos.

3. Qual a participao das prostaglandinas no fenmeno da dor?

As prostaglandinas PGI2 e PGE2 so oriundas do catabolismo do cido araquidnico sob
ao das enzimas ciclooxigenase 1 ou COX-1, constitutiva e presente nas plaquetas, e cicloxigenase
2 ou COX-2, indutiva e presente no endotlio. Essas prostaglandinas so vasodilatadoras e no
causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a outros estmulos,
levando a chamada hiperalgesia. As aspirinas e outros frmacos antiinflamatrios no-esteroidais
so um tratamento utilizado para tratar a hiperalgesia porque atuam inibindo as ciclooxigenases.

4. Explique porque medidas fisioterpicas e a acupuntura aliviam a dor.

As medidas fisioterpicas e a acupuntura aliviam a dor por atuarem nos mecanismos
neurofisiolgicos de regulao da dor, sendo que a fisioterapia atua mais atravs da regulao
aferente baseada na teoria do porto da dor e a acupuntura atravs da regulao descendente, que
se baseia na regulao descendente da dor pela substncia cinzenta periaquedutal, cujas conexes
so numerosas, sendo o contingente mais importante representado por fibras das vias
espinotalmicas, o que aumenta a complexidade e sofisticao do sistema de regulao da dor,
uma vez que os prprios estmulos nociceptivos que sobem pelas vias espino-talmicas podem inibir
a entrada de impulsos dolorosos no sistema nervoso central. Sendo assim, a introduo de uma
agulha em uma parte do corpo pode causar alvio em um ponto doloroso muito distante.

5. Conceituar dor neuroptica e descrever os possveis mecanismos envolvidos na
gnese deste tipo de Dor.

A dor neuroptica consequncia direta de doena ou leso afetando o sistema
somatossensitivo perifrico ou central, estando associada a paresetesias, disestesias, sensaes de
queimao, hiperssensibilidade ao toque e alodnia (estmulos no normalmente no so dolorosos
e passam a provocar dor). Os mecanismos envolvidos na gnese deste tipo de dor podem ser
perifricos ou centrais, sendo os perifricos associados a leso de nervos perifricos associada
regenerao defeituosa, anormalidades na excitabilidade e sensibilidade aumentada a estmulos
qumicos, trmicos e mecnicos. Os mecanismos centrais envolvem principalmente o fenmeno da
sensibilizao central, que surge como consequncia da atividade espontnea dos neurnios da via
espinotalmica que passam a desenvolvem um aumento da sua atividade e resposta a impulsos
aferentes, incluindo o impulso ttil normal. Outros mecanismos podem estar localizados a nvel
central aps a injria de um nervo perifrico, pelo fato de a perda dos sinais aferentes causar
mudanas funcionais nos neurnios da coluna dorsal da medula espinhal. Uma delas a diminuio
da atividade dos interneurnios que inibem os neurnios da via nociceptiva, ou seja, perda da
inibio aferente. Alm disso, os neurnios da via espinotalmica podem passar a disparar
potenciais de ao espontaneamente. Uma atividade diminuda da regulao descendente da dor
tambm pode estar envolvida na gnese da dor neuroptica.

Opiceos
1. Caractersticas farmacolgicas dos diferentes opiceos, ressaltando sua
correlao com a teraputica.

O termo opiide se refere aos compostos semelhantes ao pio, um produto natural derivado da
papoula. Os opiceos so frmacos derivados do pio e incluem produtos naturais como a morfina, a
codena e a tebana. Os peptdeos opiides endgenos, ou endorfinas, so os ligantes naturais dos
receptores opiides. Os opiceos produzem seus efeitos que simulam a ao desses peptdeos.
Existem descritas trs famlias de peptdeos opiides clssicos: as encefalinas, endorfinas e
dinorfinas. Cada famlia tem sua origem em uma protena precursora diferente (preproopiomelanocortina
ou POMC que origina as -endorfinas, preproencefalina que origina a encefalinas e preprodinorfina que
origina as dinorfinas).

Morfina e Agonistas Opiides Semelhantes: receptores
(Codena, Tramadol e Herona)

Em geral so prontamente absorvidos no trato gastrointestinal, mas tambm so bem absorvidos
nas vias parenterais, subcutnea, intramuscular, injeo epidural ou intratecal. Cerca de 33% da morfina
plasmtica est ligada s protenas e sua via metablica principal sua conjugao heptica com o cido
glicurnico, formando dois metablitos ativos que so excretados pelos rins.
A codena, diferente da morfina, possui eficcia de cerca de 60% quando administrada por via oral
em comparao com a via parenteral. Anlogos da codena como o levorfanol, oxicona e metadona tm
razes altas entre a potncia oral e a parenteral. A eficcia oral maior desses frmacos deve-se ao
metabolismo mais restrito durante a primeira passagem. Depois de absorvida, a codena metabolizada
pelo fgado, e seus metablitos so excretados principalmente como compostos inativos na urina.
O tramadol consiste em um anlogo sinttico da codena que atua como agonista fraco nos
receptores opiides . Parte do seu efeito analgsico produzido pela inibio das captaes de
norepinefrina e serotonina. No tratamento das dores brandas a moderadas, o tramadol to eficaz quanto
a morfina ou meperidina. Entretanto, a eficcia do primeiro frmaco menor no tratamento das dores
crnicas ou graves. O tramadol to eficaz quanto a meperidina no tratamento das dores do trabalho de
parto e pode causar menos depresso respiratria neonatal.
A herona ou diacetilmorfina rapidamente hidrolisada em 6-monoacetilmorfina (6-MAM),
hidrolisada em morfina. So mais lipossolveis que a morfina e penetram mais facilmente no crebro.
Algumas evidncias sugerem que a herona e a 6-MAM sejam responsveis pelas aes farmacolgicas da
herona. Esse frmaco excretado principalmente na urina, em grande parte sob a forma de morfina livre
e conjugada.

Outros agonistas dos receptores
(Levorfanol, Mepiridina. Difenoxilato, Loperamida, Fentanila, Metadona e Propoxifeno)

O levorfanol (dextrorfano) relativamente destitudo de ao analgsica, mas pode produzir efeitos
inibitrios nos receptores NMDA. Seus efeitos farmacolgicos so muito semelhantes ao da morfina, mas
pode causar menos nuseas e vmitos. metabolizado mais lentamente e tem meia-vida de cerca de 12 a
16h. Deste modo, a administrao repetida em intervalos curtos pode levar ao acmulo do frmaco no
plasma.
A miperidina atua principalmente no SNC e nos componentes neurais do intestino. No mais
recomendado para o tratamento das dores crnicas em razo da toxicidade dos seus metablitos. Perfil de
efeitos semelhantes aos da morfina. Meia-vida de cerca de 3h. Difenoxilato um congnere da miperidina
aprovado para diarreia. Loperamida outro congnere que penetra muito pouco no SNC, mas reduz a
motilidade gastrointestinal, sendo usado no controle da diarreia crnica.
A fentanila um opiide sinttico, sendo um analgsico popular por causa do tempo relativamente
curto at o incio do efeito analgsico mximo e pela regresso rpida do efeito aps doses pequenas
administradas, e tambm pela segurana cardiovascular. cerca de 100 vezes mais potente que a morfina,
sendo administrada mais comumente por via intravenosa. No provocam liberao de histamina.
A metadona possui ao prolongada e com propriedades qualitativamente semelhantes s da
morfina. bem absorvida pelo trato gastrointestinal, com meia-vida variando de 15h a 40h. Indicada para
o alvio da dor crnica, tratamento das sndromes de abstinncia aos opiides e tratamento dos usurios de
herona.
O propoxifeno menos seletivo que a morfina com incidncia de efeitos colaterais comparveis aos
da codena. Meia-vida de 6h a 12h. Recomendado para o tratamento de dores brandas a moderadas.
Administrado mais comumente em associao com o cido acetilsaliclico ou paracetamol.


Agonistas/Antagonistas Opiides e Agonistas Opiides Parciais: agonistas receptores e
antagonistas receptores

(Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina)

A pentazocina possui efeitos no SNC equivalentes aos dos opiides semelhantes morfina. Os
efeitos analgsicos so atribudos s suas aes agonistas nos receptores opiides . Doses mais altas
podem produzir efeitos disfricos e psicomimticos que dependem da ativao dos receptores
supraespinhais. Atua ainda como antagonista fraco ou parcial dos receptores tpicos. No antagoniza a
depresso respiratria causada pela morfina ou outros agonistas dos receptores . Respostas
cardiovasculares semelhantes s observadas nos agonistas tpicos, tendo em vista que em doses altas
aumenta a presso arterial e a frequncia cardaca.
A nalbufina um agonista-antagonista opiide com espectro de ao qualitativamente semelhante
ao da pentazocina, sendo mais um antagonista dos receptores mais potente, o que causa menos disforia.
Deprime a respirao tanto quanto a morfina, mas mostra um efeito limitante. indicado para produzir
analgesia. Como atua como agonista-antagonista, sua administrao aos pacientes tratados com opiides
semelhantes morfina pode gerar dificuldades, a menos que seja intercalado um perodo curto sem o
frmaco inicial.
O butorfanol um congnere da morfina com aes semelhantes s da pentazocina, sendo mais
apropriado para o alvio das dores agudas do que das crnicas.
A Buprenofina um opiide lipoflico semissinttico derivado da tebana que tem potncia de 20 a
50 vezes maior que a morfina, sendo indicada como analgsico e frmaco de manuteno para pacientes
dependentes dos opiides.












2. Mecanismo celular de ao dos opiceos. Classificar e discutir os efeitos dos
receptores opiceos. Classificar os opiceos quanto ao nos receptores.

H trs tipos de receptores opiides clssicos - ,
e que atuam por meio de protenas G sensveis
toxina pertussis, sendo acoplados para inibir a atividade
da adenililciclase, ativar correntes de K
+
ligadas aos
receptores e suprimir as correntes de Ca
2+
controladas
por voltagem. A hiperpolarizao do potencial de
membrana pela ativao das correntes de K
+
e pela
limitao da entrada do Ca
2+
por supresso das correntes
deste ction constitui os mecanismos provveis que
explicam a inibio opiide da liberao dos
neurotransmissores e transmisso dos estmulos
dolorosos. Os receptores opiides combinam-se com
diversos sistemas de segundos-mensageiros, como a
ativao das MAP-quinases e a cascata mediada pela
fosfolipase C. A exposio prolongada aos opiides gera
adaptaes em diversos nveis desses sistemas
sinalizadores, que podem estar relacionadas com os
efeitos como tolerncia, sensibilizao e sndrome de
abstinncia. A maioria dos opiides utilizados na prtica
clnica relativamente seletiva para os receptores , o
que reflete sua semelhana com a morfina. Entretanto,
frmacos relativamente seletivos nas doses
convencionais podem interagir com outros subtipos de
receptor, quando so administrados em doses
suficientemente altas, resultando em alteraes
potenciais de seu perfil farmacolgico.
A morfina e muitos outros opiides usados
clinicamente produzem seus efeitos por meio dos
receptores e afetam diversos sistemas fisiolgicos.
Esses frmacos causam analgesia, afetam o humor e o
comportamento de gratificao e modificam as funes
respiratria, cardiovascular, gastrointestinal e
neuroendcrina. Os agonistas seletivos para os
receptores provocam analgesia mediada
predominantemente nos tecidos espinhais. A depresso
respiratria e miose podem ser menos graves com esses
agonistas. Em vez de euforia, os agonistas dos
receptores causam efeitos disfricos e psicomimticos.
Nos circuitos neurais que medeiam a gratificao e analgesia, os agonistas e produzem efeitos de
antagonismo. Foram desenvolvidos compostos agonista-antagonistas mistos na esperncia de que
pudessem ter menor potencial de dependncia e induzir menos depresso respiratria do que a morfina e
frmacos semelhantes. Contudo, na prtica clnica descobriu-se que esses frmacos causam analgesia e
efeitos colaterais na mesma intensidade. Esses frmacos em geral exercem um efeito limitante que
restringe a analgesia conseguida.



















3. Efeitos centrais dos opiceos e discutir a importncia teraputica destes efeitos.

3. Os efeitos centrais dos opiceos e discutir a importncia teraputica desses
efeitos.

Analgesia - Os frmacos semelhantes morfina causam analgesia, sonolncia, alteraes do
humor e confuso mental. A analgesia obtida sem a perda da conscincia. Quando as doses
teraputicas da morfina so administradas aos pacientes com dor, eles referem que a dor se torna
menos intensa e menos incomoda ou desaparece por completo, mas comum ocorrer sonolncia. Alm
de aliviar o sofrimento, alguns pacientes demonstram euforia. Quando a morfina administrada na
mesma dose a um indivduo normal sem dor, a experincia pode ser desagradvel. As nuseas so um
efeito comum e pode haver vmitos. O indivduo pode referir sonolncia, confuso mental, apatia e
depresso das atividades fsicas. medida que a dose aumenta, os efeitos analgsicos, subjetivos e
txicos tornam-se mais pronunciados. A morfina no tem ao anticonvulsivante e, em geral, no
causa disartria, labilidade emocional ou incoordenao motora significativa. O alvio da dor pelos
opiides semelhantes mrfica relativamente seletivo, tendo em vista que as outras modalidades
sensoriais no so alteradas. Os pacientes frequentemente referem que a dor ainda est presente, mas
que se sentem mais confortveis. As dores difusas e persistentes so aliviadas mais eficazmente que as
dores agudas e intermitentes, porm doses suficientes dos opiides podem atenuar mesmo a dor grave
associada clica renal ou biliar.
Alteraes no Humor e Propriedades Recompensantes - Os mecanismos pelos quais os opiides
causam euforia, tranquilidade e outras alteraes do humor no esto totalmente esclarecidos.
Contudo, os sistemas neurais que medeiam o reforo opiide so diferentes dos envolvidos na
dependncia fsica e na analgesia. Dados farmacolgicos e comportamentais sugerem a participao
das vias dopaminrgicas na recompensa induzida pelos frmacos, principalmente as que envolvem o
ncleo acumbente. Existem amplas evidncias de interaes entre opiides e a dopamina na mediao
da recompensa gerada pelos opiides.
Efeitos no Hipotlamo e Neuroendcrinos - Os opiides alteram tambm o ponto de equilbrio
dos mecanismos hipotalmicos de regulao da temperatura, de modo que a temperatura corporal
geralmente diminui ligeiramente. Contudo, a administrao prolongada de doses altas aumenta a
temperatura corporal. A morfina tambm atua no hipotlamo de forma a inibir as secrees do
hormnio de liberao das gonadotrofinas (GnRH) e do hormnio de liberao da corticotropina (CRH),
diminuindo assim as concentraes circulantes do hormnio luteinizande (LH), do hormnio folculo-
estimulante (FSH) e do ACTH, o que leva consequente diminuio da concentrao plasmtica dos
esteroides sexuais e do cortisol. A administrao dos agonistas dos receptores aumenta a
concentrao plasmtica da prolactina provavelmente em razo da reduo da inibio dopaminrgica
de sua secreo. A administrao de morfina ou -endorfina produz pouca alterao da concentrao
plasmtica do hormnio do crescimento. Com a administrao prolongada, o paciente desevolve
tolerncia aos efeitos da morfina nos fatores de liberao hipotalmicos.
Miose - A morfina e a maioria dos agonistas dos receptores e causam constrico pupilar
por uma ao excitatria na inervao parassimptica das pupilas. Depois da administrao de doses
txicas dos agonistas , a miose acentuada, e as pupilas puntiformes so patognomnicas. Contudo,
os pacientes desenvolvem midrase acentuada quando desenvolvem asfixia. H alguma tolerncia ao
efeito mitico, mas os pacientes viciados com nveis circulantes altos dos opiides apresentam pupilas
contradas. As doses teraputicas da morfina aumentam a acomodao e reduzem a presso
intraocular nos indivduos normais bem como nos pacientes com glaucoma.
Convulses - doses altas da morfina e dos opiides semelhantes causam convulses. Vrios
mecanismos parecem ser responsveis por este efeito, e os diferentes tipos de opiides provocam
convulses com caractersticas diversas. Os frmacos semelhantes morfina excitam alguns grupos de
neurnios, especialmente as clulas piramidais do hipocampo. Estes efeitos excitatrios provavelmente
so decorrentes da inibio da liberao de GABA pelos interneurnios. Os agonistas seletivos
causam efeitos semelhantes.

4. Efeitos dos opiceos no aparelho cardiovascular, respiratrio e no msculo liso, e
a importncia teraputica destes efeitos.

Sistema Cardiovascular - Nos pacientes em decbito, as doses teraputicas dos opiides
semelhantes morfina no produzem efeitos expressivos na presso arterial ou na frequncia e no
ritmo cardacos. Tais doses provocam vasodilatao perifrica, diminuem a resistncia perifrica e
inibem os reflexos barorreceptores. Por essa razo, quando os pacientes deitados assumem a posio
ereta, pode haver hipotenso ortosttica e queda. A dilatao das arterolas e vnulas perifricas
causada pela morfina envolve vrios mecanismos. A morfina e outros opiides provocam a liberao de
histamina que, em alguns casos, desempenha um papel importante na gerao da hipotenso.
Entretanto, a vasodilatao geralmente bloqueada apenas parcialmente pelos antagonistas H
1
, mas
pode ser revertida eficazmente pela naloxona. A morfina tambm atenua a vasoconstrico reflexa
causada pela elevao da PCO
2
. A morfina pode produzir efeito teraputico bem definido no tratamento
da angina pectoris e infarto agudo do miocrdio por meio da reduo da pr-carga, inotropismo e
cronotropismo negativos, alterando favoravelmente os determinantes do consumo miocrdio de O
2
e
ajudando a aliviar a isquemia. A morfina pode produzir o fenmeno do pr-condicionamento isqumico,
no qual um episdio breve de isquemia protege paradoxalmente o contrao contra isquemia adicional.
Esse efeito parece ser mediado pela modulao (por meio de receptores ) de um canal de K
+
sensvel
ao ATP mitocondrial existente nos micitos cardacos.
Sistema Respiratrio - Os opiides semelhantes morfina deprimem a respirao, ao menos em
parte por um efeito direto nos centros respiratrios do tronco cerebral. Essa depresso respiratria
detectvel mesmo com doses muito pequenas para alterar a conscincia e aumenta progressivamente
medida que a dose ampliada. As doses teraputicas da morfina utilizadas nos seres humanos
deprimem todos os componentes da atividade respiratria (frequncia, volume por minuto e volume
corrente) bem como provocam respiraes irregulares e peridicas. A reduo do volume respiratrio
atribuda principalmente frequncia respiratria mais lenta; com os nveis txicos, a frequncia
respiratria pode diminuir 3 a 4 incurses por minuto. Embora os efeitos respiratrios sejam facilmente
percebidos, a depresso respiratria clinicamente significativa rara com as doses convencionais de
morfina, contanto que no haja disfuno pulmonar associada. A morfina e os opiides semelhantes
tambm deprimem o reflexo da tosse, ao menos em parte por sua ligao direta no centro respiratrio
do bulbo. No h uma correlao direta entre depresso respiratria e supresso da tosse, e os
agentes antitussgenos disponveis no deprimem a respirao. A supresso da tosse por esses
frmacos parece envolver os receptores bulbares, menos sensveis naloxona que os receptores
ativados na analgesia.
Efeitos Nauseantes e Emticos - so causados pela estimulao direta da zona de ativao dos
quimiorreceptores da rea pstrema do bulbo. Ais sintomas so relativamente raros nos pacientes que
recebem doses teraputicas de morfina na posio de decbito, mas ocorrem em pacientes
ambulatoriais tratados com morfina subcutnea, o que sugere tambm a participao de um
componente vestibular. Todos os agonistas utilizados clinicamente causam algum grau de nusa e
vmitos.
Trato Gastrointestinal - a morfina e outros agonistas dos receptores geralmente reduzem a
secreo cida do estmago, embora tambm ocorra estimulao em alguns pacientes. A ativao dos
receptores opiides nas clulas parietais aumenta a secreo, mas na maioria dos casos predominam
os efeitos indiretos, como aumento da secreo de somastotatina pelo pncreas e reduo da secreo
de acetilcolina. As doses baixas de morfina reduzem a motilidade gstrica e prolongam o temp ode
esvaziamento gstrico; o que pode aumentar a suscetibilidade ao refluxo esofgico. O tnus da regio
antral do estmago e da primeira parte do duodeno exacerbado, o que pode dificultar a intubao
teraputica do duodeno. Nos intestino delgado, a morfina diminui as secrees biliares, pancreticas e
intestinais, bem como retarda a digesto dos alimentos no intestino delgado. O tnus em repouso
aumenta, e podem ser observados espasmos episdicos. No intestino grosso as ondas peristlticas
propulsoras diminuem ou so suprimidas, e a hipertonia pode chegar ao nvel de espasmo. Nas vias
biliares o esfncter de Oddi se contrai e a presso dentro do duto biliar aumenta, provocando
desconforto epigstrico e clica biliar tpica.


5. Indicaes e limitaes do uso de opiceos e risco de seu emprego a curto e mdio
prazo.

Um dos aspectos caractersticos dos frmacos opiides o desenvolvimento de tolerncia e
dependncia fsica com a administrao repetida. A tolerncia ao efeito dos opiides ou outros frmacos
semelhantes significa simplesmente que o agente teraputico perdeu sua eficcia com o transcorrer do
tempo e que se torna necessrio aumentar a dose para conseguir a mesma resposta fisiolgica. O termo
dependncia refere-se a um conjunto complexo e mal-definido de alteraes da homeostasia de um
organismo, que provoca um distrbio do seu equilbrio homeosttico quando o frmaco interrompido. Em
geral, esse distrbio se evidencia quando a administrao de um opiide interrompida repentinamente,
resultando na sndrome de abstinnica. O vcio consiste em um padro comportamental que se caracteriza
pelo uso compulsivo de uma droga e pela dedicao irreversvel s atividades necessrias sua obteno
bem como ao seu uso. Tolerncia e dependncia so respostas fisiolgicas encontradas em todos os
pacientes e no significam necessariamente vcio.
O emprego a curto prazo dos opiides gera um fenmeno conhecido como tolerncia aguda, ao
passo que o emprego a mdio e longo prazo resulta em tolerncia clssica ou crnica. A breve
dessensibilizao dos receptores, que pode explicar o desenvolvimento da tolerncia, provavelmente
envolve a fosforilao dos receptores e pela PKC. Algumas outras quinases foram implicadas na
dessensibilizao, como a PKA e a quinase dos receptores -adrenrgicos. A tolerncia persistente pode
estar associada aos aumentos da atividade da adenililciclase, uma contrarregulaao para os nveis baixos
de AMP cclico observados depois da administrao aguda dos opiides. O tratamento prolongado com
opiides que atuam nos receptores causa a superativao da adenililciclase. Esse efeito evitado pelo
pr-tratamento com toxina pertussis. Dados recentes sugerem que a tolerncia aos opiides pode estar
relacionada no dessensibilizao dos receptores, mas sim falta de dessensibilizao.


6. Discutir o controle das intoxicaes causadas por estes medicamentos.

A toxicidade aguda dos opiides pode ser causada por overdoses durante tratamento clnico, por
overdoses acidentais utilizadas por viciados, ou como tentativas de suicdio. Em alguns casos, efeitos
txicos tardios podem ocorrer depois da injeo de um opiide em reas resfriadas da pele, ou nos
pacientes com presso arterial baixa e choque. O frmaco no totalmente absorvido, por isso uma dose
adicional pode ser administrada. Quando a circulao normal restaurada, uma quantidade excessiva pode
ser absorvida repentinamente. difcil definir a quantidade txica ou letal exata de qualquer opiide usado
nos seres humanos. Nos indivduos sem tolerncia, a toxicidade grave pode ocorrer depois da ingesto oral
de 40 a 60mg de metadona. Um adulto normal sem dor provavelmente no morre depois da administrao
oral de doses menores que 120mg de morfina ou no tem efeitos txicos graves depois da administrao
de doses menores que 30mg por via parenteral.
A trade de coma, pupilas puntiformes e depresso respiratria muito sugestiva de intoxicao por
opiides. Os pacientes geralmente apresentam esturpor, ou se a overdose for macia, podem entrar em
coma. A frequncia respiratria fica muito lenta e os msculos flcidos. Quando ocorre morte, quase
sempre atribuda insuficincia respiratria. Mesmo que a respirao seja recuperada, a morte ainda
pode ocorrer em consequncia das complicaes que se desenvolvem durante o coma, como pneumonia
ou choque. A intoxicao por opiides frequentemente causa edema pulmonar no-cardiognico..