Annemeri Livinalli

Paula Figueiredo
Rodrigo Macedo
Abordar a farmacologia dos agentes utilizados na
terapia antineoplsica, manejo apropriado das
principais reaes adversas e a terapia das
neoplasias mais prevalentes (mama e prstata).
- Bases moleculares do Cncer;
- Princpios de Terapia Antineoplsica;
- Agentes antineoplsicos clssicos;
- Anticorpos monoclonais;
- Inibidores da tirosina quinase;
- Hormonioterapia;
- Manejo de reaes adversas;
- Farmacoterapia do cncer de mama e prstata.
Cncer o nome dado a um conjunto de mais de
100 doenas que tm em comum o crescimento
desordenado (maligno) de clulas que invadem os
tecidos e rgos, podendo espalhar-se (metstase)
para outras regies do corpo.
INCA
Neoplasia = Neoplasma = novo crescimento
Neoplasia (tumor) benigna
Presena de sufixo oma (p.ex. adenoma, fibroma)
Plipo colnico
Bordas
regulares/
Sem invasividade
tecidual
Neoplasia (tumor) maligno
CANCER
Presena dos termos carcinoma, nos tumores epiteliais: p.ex
adenocarcinoma ou sarcoma nos tumores mesenquimais,
p.ex osteossarcoma.
Tumores benignos X tumores malignos
Caractersticas Benigno Maligno
Diferenciao/Anaplasia
Bem diferenciado; a estrutura pode
ser tpica do tecido de origem.
Existe uma relativa falta de
diferenciao e anaplasia; a
estrutura muitas vezes atpica.
Taxa de crescimento
Em geral lento e progressivo; pode
haver uma parada ou regresso; as
figuras mitticas so raras e
normais.
Errtica, e pode ser lenta ou rpida;
pode haver figuras mitticas
diversas e anormais.
Invaso local
Em geral, as massas bem
delimitadas, coesas e expansivas
no invadem nem infiltram os
tecidos normais adjacentes
Localmente invasivo, infiltrando os
tecidos adjacentes normais; s
vezes pode ser aparentemente
Metstases Ausentes
Frequentemente presentes; quanto
maior e mais diferenciado for o
tumor primrio, maior a
probabilidade de haver metstases
Diferenciao = grau em que as clulas neoplsicas se assemelham s clulas normais.
Anaplasia = clulas indiferenciadas (clulas malignas).
Fatores intrnsecos relacionados ao
cncer
Idade: >55 anos (maioria dos tumores)
<15 anos (tumor do SNC, LLA)
Predisposio gentica: Presena de genes que aumentam o risco
de desenvolvimento do cncer . Por exemplo:
APC na polipose familial do clon/Ca de clon;
Rb no retinoblastoma;
NF1 e NF2 na neurofibromatose 1 e 2.
Condies predisponentes no-hereditrias:
Inflamao crnica (p. ex. colite ulcerativa, gastrite por H. pylori,
hepatite viral) ;
Condies pr-cancerosas (leucoplasia de vulva e pnis, gastrite
cnica atrfica por anemia perniciosa).
Fatores extrnsecos relacionados ao
cncer
Geogrficos:
Incidncia de cncer de estmago no Japo;
Melanoma na Nova Zelndia;
Cncer de pulmo na Blgica.
Ambientais: Exposio radiao ionizante, exposio luz
UV.
Exposio agentes qumicos (fenis, asbesto, hormnios e
drogas).
Exposio agentes microbiolgicos (vrus EBV, HPV H.
pylori).
INICIAO
PROMOO
PROGRESSO
Principais caractersticas do cncer
Hanahan D, Weinberg RA.
The Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
O Ciclo Celular
Gene Rb = gene
do
retinoblastoma
Gene p53 = gene
supressor
tumoral
Ponto de controle 1
Ponto de controle 2
Clula durante G
2
Clula durante G
1
Ao do fator de crescimento
Metfase
Anfase
Clulas-filhas
(fase quiescente)
A protena Rb atua como freio,
mantendo as clulas em G
1
ao inibir os genes
necessrios para a sua entrada em S. A
fosforilao pelas cdks libera o freio". A
protena p53 interrompe o ciclo se houver
leso do DNA.
Diviso Celular
Autossuficincia
nos sinais de crescimento
Protooncogenes, oncogenes e oncoprotenas
Genes que, quando ativados, expressam protenas que
induzem a proliferao celular macia (reguladores
positivos);
Estas protenas podem ter a funo de:
Fator de crescimento (EGF, IGF, FGF, PDGF);
Receptor do fator de crescimento (EGFR, IGFR, PDGFR);
Protenas transdutoras de sinal (RAS);
Fatores de transcrio (c-myc);
Ciclinas e quinases ciclinas-dependentes
Hanahan D, Weinberg RA. The Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
Hanahan D, Weinberg RA.
The Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
Genes supressores de tumor: Atuam como
reguladores negativos do crescimento celular; possui
carter recessivo, ou seja, necessrio que ocorra
mutao ou deleo dos dois alelos do gene.
Exemplos: p53, Rb, TGF e TGF-R
Hanahan D, Weinberg RA. The
Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
Hanahan D, Weinberg RA.
The Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
Aumento na expresso de protenas
anti-apoptticas (BCL-2)
Diminuio da expresso de
protenas pro apoptticas
(BAX, BID, caspases).
Hanahan D, Weinberg RA. The Hallmarks of
Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
Hanahan D, Weinberg RA.
The Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
Telomerases so enzimas que regeneram as
pores finais da cadeia de DNA (telmeros).
Os telmeros so pores de diversas bases
nitrogenadas repetidas e tm por funo proteger
o DNA da ao de enzimas que possam degrad-lo.
Hanahan D, Weinberg RA.
The Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
O processo de angiognese (formao de novos
vasos sanguneos) parte primordial da
tumorignese.
O tumor libera na circulao fatores de crescimento
endotelial vascular (VEGF), que ativar a
proliferao das clulas endoteliais formando,
assim, um novo vaso.
Hanahan D, Weinberg RA.
The Hallmarks of Cancer
Cell 2000, 100: 5770.
Uma vez que o tumor se instala no rgo
acometido, se no retirado, fatalmente necessitar
de maior espao para crescer.
Para isso ele ter que invadir tecidos
adjacentes atravs da ao de enzimas
que degradam a matriz extracelular
(MEC).
Afrouxamento
entre as
clulas
tumorais
Ligao com
componentes da
MEC
Migrao das clulas
tumorais
Degradao da MEC
Uma vez que o tumor invade os tecidos, as suas
clulas podem disseminar-se atravs da circulao
sangunea (disseminao hematognica) ou
linftica (disseminao linftica).
- Bases moleculares do Cncer;
- Princpios de Terapia Antineoplsica;
- Agentes antineoplsicos clssicos;
- Anticorpos monoclonais;
- Inibidores da tirosina quinase;
- Hormonioterapia;
- Manejo de reaes adversas;
- Farmacoterapia do cncer de mama e prstata.
Paliativa
Sem inteno curativa, visa
melhorar a qualidade da sobrevida
do paciente.
Curativa
O objetivo conseguir o controle
completo do tumor.
Adjuvante
Se segue cirurgia curativa, tendo
o objetivo de eliminar clulas
residuais locais ou circulantes,
diminuindo a incidncia de
metstases distncia.
Neoadjuvante
Quimioterapia prvia cirurgia.
Tem por objetivo erradicar
micrometstases, aumentando a
chance de cura, avaliar
quimiossensibilidade in vivo,
melhorar o resultado do
tratamento local.
Agentes ciclo especfico Agentes ciclo no especficos
Exercem sua ao sobre as clulas
que esto no ciclo celular para se
dividir, normalmente em uma fase
especifica da diviso.
Exercem sua ao sobre as clulas
independente da fase do ciclo celular
, inclusive as que esto em repouso
(G0).
- Bases moleculares do Cncer
- Princpios de Terapia Antineoplsica
- Agentes antineoplsicos clssicos
- Anticorpos monoclonais
- Inibidores da tirosina quinase
- Hormonioterapia
- Manejo de reaes adversas
- Farmacoterapia do cncer de mama e prostata
AGENTES CITOTXICOS
Alquilantes
Compostos de platina
Antimetablitos
Inibidores da
topoisomerase
Agentes intercaladores
Agentes
antimicrotubulo
HORMNIOS
Glicocorticosterides
Estrognios
Antiandrognios
rea postrema: nuseas e vmitos
Citostticos
AGENTES ALQUILANTES
Mecanismo de ao:
Ligaes covalentes entre o grupo alquil e grupamentos
qumicos presentes no DNA, RNA e protenas.
A alquilao do DNA forma pontes dentro e entre as 2 hlices,
fracionando segmentos do cido nucleico;
Interfere na replicao e transcrio morte celular
Primeira guerra mundial: observao de efeitos txicos mielossupresso
linfopenia.
NO SO CICLO ESPECFICOS
As clulas so mais sensveis alquilao nas fases G1 e S do
ciclo celular, apresentando bloqueio em G2.
AGENTES ALQUILANTES
Dividem-se em 5 classes qumicas:
Mostardas nitrogenadas
( ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, estramustina,Melfalano).
Etileniminas (tiotepa).
Alquilsulfonatos (bussulfano, treossulfano).
Nitrosurias (carmustina, lomustina).
Triazenos (dacarbazina, temozolomida).
Outros agentes alquilantes: procarbazina e mitomicina.
MOSTARDAS NITROGENADAS
CICLOFOSFAMIDA (CTX,CPM):
um pr frmaco, sofre biotransformao heptica.
Indicao: linfomas, mieloma, leucemias, neuroblastomas , cncer de mama e outros.
Efeito colateral: cistite hemorrgica.
POTENCIAL EMETOGNICO: Moderado (30-60%) a muito alto (>90%)
Excreo: < 30% na forma inalterada, 85-90% na forma de metablitos
AJUSTE DE DOSE : INSUFICINCIA RENAL sim
AGENTES ALQUILANTES
*Metablitos ativos
transportados pelo sangue
at o tumor e tecidos normais,
onde ocorre a clivagem
no-enzimtica em produtos
citotxicos
*
*
(2-mercaptoetano sulfonato de sdio)
OU
N-acetilcistena
METABOLISMO DA CICLOFOSFAMIDA
Cistite hemorrgica
A acrolena atua sobre a mucosa da bexiga,
causando edema, necrose, hemorragia, inibio da
sntese de prostaglandinas secretadas
normalmente pelo epitlio vesical e renal e que
possuem funo protetora.
Sinais e sintomas: hematria microscpica e
macroscpica.
MESNA DIMESNA
MESNA
ACROLENA
Sangue
Rim
No sangue a mesna oxidada a DIMESNA a qual por
sua vez reduzida no rim de volta a MESNA,
fornecendo um grupo tiol livre que se liga e inativa a
acrolena, o metablito urotxico da ifosfamida e
ciclofosfamida.
COMPOSTOS DE PLATINA
So complexos de metal pesado com atividade citotxica.
MECANISMO DE AO:
Induzem ligaes entre as 2 hlices de DNA e dentro da prpria hlice,
semelhante aos alquilantes.
Inibe a replicao do DNA e transcrio do RNA.
Interferem no metabolismo mitocondrial , transporte de fosfato, acmulo de
Clcio e montagem dos microtbulos.
ATUAM PREFERENCIALMENTE NA FASE G1
NO SO CICLO ESPECFICO.
O complexo de platina pode
reagir com o DNA, formando
ligao cruzada intra e
intercadeia.
Os compostos de platina se
ligam ao DNA e funcionam
como alquilantes,
impedindo a replicao do
DNA.
Promove morte celular em todos os estgios do
ciclo celular, inibe a biossntese de DNA e liga-se a
este atravs da formao de ligaes cruzadas
entre filamentos.
Indicao: melanoma, neuroblastoma, osteossarcoma, cncer de pulmo,
outros.
Efeito colateral: nefrotoxicidade, ototoxicidade (10-30%).
POTENCIAL EMETOGNICO: < 50 mg/m
2
moderado (60 90%)
> 50 mg/m
2
alto (90%)
AJUSTE DE DOSE:
Insuficincia renal: sim
Insuficincia heptica: no
CISPLATINA (cddp) /CARBOPLATINA
Diurese para minimizar nefrotoxicidade: Hiper-hidratao com soluo de manitol 20%.
COMPOSTOS DE PLATINA
OXALIPLATINA
Indicao: cncer colorretal metastatico e coln metasttico.
Efeito colateral: Neuropatia sensorial perifrica : parestesias em mos e ps,
formigamento, diminuio dos reflexos tendinosos profundos.
Uso do sulfato de magnsio e gluconato de clcio antes e aps para diminuir os
efeitos da neuropatia.
POTENCIAL EMETOGNICO: ALTO (60-90%).
COMPOSTOS DE PLATINA
O medicamento provoca danos ao sistema nervoso
responsvel pela transmisso da informao entre o crebro e
o sistema nervoso central a todas as partes do corpo.
Ao sofrer danos nesse sistema, as informaes ficam
distorcidaspara o resto do corpo, gerando sintomas como:
formigamento, dormncia, parestesia, sensibilidade ao toque
ou Fraqueza muscular.
Os sintoma depender de qual nervo foi mais afetado.
AGENTES INTERCALADORES
MECANISMO DE AO
Intercalam-se entre os pares de bases da hlice do DNA, induzindo o seu
desenrolamento.
Tambm inibem a atividade da topoisomerase II, levando a quebras nas
cadeias de DNA.
Determinam dano celular pela formao de radicais livres que se ligam a
membrana celular , protenas e DNA. Ao mxima ocorre na fase S.
So medicamentos de origem natural, semi-sintticos (origem de microrganismos) ou
Sintticos.
NO SO CICLO ESPECFICO
RESULTADO CARDIOTOXICIDADE
Todos os agentes citotxicos desta classe tem quinona ou
hidroquinona nos anis adjacentes que permitem que eles
funcionem como doadores ou receptores de eltrons.
As antraciclinas reagem com o citocromo P450 redutase na
presena de NADPH para formar radicais semiquinonas, que
por sua vez reagem com oxignio.
ANTRACICLINAS
Antibiticos produzidos a partir de cepas de Streptomyces peucetius.
DAUNORRUBICINA
DOXORRUBICINA
EPIRRUBICINA
IDARRUBICINA
AGENTES INTERCALADORES
ANTRACICLINAS
DAUNORRUBICINA
Indicaes: Leucemia linfocitica aguda.
Efeito colateral: Toxicidade miocrdica . Observar as doses
cumulativas:
Dose mxima recomendada: 550-600 mg/m
2
Radioterapia concomitante: 450 mg/m
2
POTENCIAL EMETOGNICO: moderado (30-60%)
AGENTES INTERCALADORES
ANTRACICLINAS
DOXORRUBICINA
Indicao: leucemia, linfoma, mieloma mltiplo, osteosarcoma, outros
Mesmas recomendaes para dose cumulativa.
POTENCIAL EMETOGENICO: moderado a alto (dose dependente).
AJUSTE DE DOSE:
Insuficincia renal: sim
Insuficincia heptica; sim
AGENTES INTERCALADORES
MITOXANTRONA
Produz menos radicais quinonas - causam menos
cardiotoxicidade.
Indicao: Cncer de mama , leucemias agudas, outros
POTENCIAL EMETOGNICO: moderado (30-60%)
AJUSTE DE DOSE: No h diretrizes
AGENTES INTERCALADORES
ANTIMETABLITOS
As clulas neoplsicas possuem vrias diferenas metablicas
quantitativas em comparao com as clulas normais, tornando-as mais
sensveis a diversos antimetablitos ou anlogos estruturais.
MECANISMO DE AO
As vias bioqumicas que at agora se mostraram mais acessveis aos
antimetablitos foram as relacionadas com a sntese de nucleotdeos e
cidos nuclicos.
COMPOSTOS DE PLATINA
Intercalam, destroemou causam
espiralamento errado
Antimetablitos
(substituemou inibem
a sntese)
Os ANTIMETABLITOS so compostos que imitam as estruturas dos
constituintes metablicos normais, incluindo cido flico, pirimidinas ou
purinas.
Atuam por inibio das enzimas necessrias para a regenerao do
cido flico ou para a ativao de purinas e pirimidinas necessrias para
a sntese de DNA ou RNA nas clulas neoplsicas.
Os antimetablitos frequentemente matam
as clulas na fase S.
ANALOGO DO CIDO FLICO: Metotrexato
ANALOGO DAS PIRIMIDINAS: 5-fluorouracila
Citarabina
Gencitabina
Capecitabina
Azcitidina
ANALOGO DAS PURINAS: Mercaptopurina
tioguanina
fludarabina
cladribina
ANTIMETABLITOS
ANALOGO DO CIDO FLICO
METOTREXATO
MECANISMO DE AO
Tem alta afinidade pela dihidrofolato redutase, ligando-se a ela de forma
irreversvel.
A dihidrofolato redutase uma enzima necessria para a converso do
cido diidroflico em sua forma ativa ( cido tetraidroflico), importante
para a formao de purinas e timidinas.
O Metotrexato inibe a sntese do DNA levando a morte celular.
CICLO CELULAR ESPECFICO FASE S
ANTIMETABLITOS
METOTREXATO
Indicao: leucemias, carcinomas de pulmo, mama, cabea e pescoo,
outros
doenas no oncolgicas: psorase, artrite reumatide.
Vias de administrao: oral, IM, IV, intratecal.
Efeito colateral: mucosite, IRA, mielossupresso.
POTENCIAL EMETOGENICO: dose dependente (muito baixo alta).
AJUSTE DE DOSE:
Insuficincia renal: sim
Insuficincia heptica: sim
ANTIMETABLITOS
ANALOGO DO CIDO FLICO
ANALOGO DAS PIRIMIDINAS
ANTIMETABLITOS
5- FLUOROURACILA (5-FU) pr frmaco.
Indicao: carcinomas de mama, coln, cabea e pescoo. Uso tpico no
tratamento de queratose actinica solar e carcinoma superficial de clulas basais.
POTENCIAL EMETOGNICO: muito baixo (<10%).
AJUSTE DE DOSE :
Insuficincia heptica: sim
A infuso contnua de FLUOROURACIL vantajosa, pois o frmaco dependente da fase
S, e tem uma meia-vida curta, portanto pode afetar mais clulas tumorais na fase S do
que a administrao in bolus.
ANALOGO DAS PIRIMIDINAS
CITARABINA (Ara-C)
Indicao: leucemia mielide aguda, linfoma.
Efeito colateral: febre (> 80%), conjuntivite (usar corticide), toxicidade cerebelar
(nistagmos, disartria, sonolncia e confuso).
POTENCIAL EMETOGNICO: alto (60-90%).
Via de administrao: IV, SC, intratecal
ANTIMETABLITOS
ANALOGO DAS PIRIMIDINAS
GEMCITABINA
Indicao: adenocarcinoma de pncreas, cncer de mama metasttico, cncer de pulmo
POTENCIAL EMETOGNICO: alto (60-90%)
AJUSTE DE DOSE:
Toxicidade hematolgica
CAPECITABINA comprimido pr frmaco
Metablito ativo: fluorouracil
Indicao: cncer de coloretal metasttico, cncer de mama metasttico.
Efeito colateral: sndrome mo p, dermatites.
POTENCIAL EMETOGNICO: moderado (30-60%).
AJUSTE DE DOSE:
Insuficincia renal: sim
ANTIMETABLITOS
SINDROME MO P
Uma reao de pele causada pela quimioterapia.
A pele se torna vermelha, inchada, dolorosa e com rachaduras.
Farmacuticos que atuam em drogaria, ateno!
NEM TODA DESCAMAO NOS PS FRIEIRA;
NEM TODA DESCAMAO NAS MOS EXCESSO DE
ACIDO URICO.
ANLOGOS DAS PURINAS
MERCAPTOPURINA (6-MP) & TIOGUANINA (6-TG)
Comprimido
Indicao: leucemia linfide ou mielide aguda.
Age como um falso metablito sendo incorporada ao DNA e RNA, inibindo
sua sntese.
POTENCIAL EMETOGNICO: muito baixo (<10%).
ANTIMETABLITOS
So agentes naturais derivados de plantas.
AGENTES ANTIMICROTUBULOS
AGENTES ANTIMICROTUBULOS
ALCALIDES DA
VINCA
Vincristina
Vimblastina
Vinorelbina
Vindesina
TAXANOS
Paclitaxel
Docetaxel
ALCALIDES DA VINCA
So derivados da Vinca rosea.
MECANISMO DE AO
Ligam-se tubulina e impedem sua polimerizao em microtubulina,
componente essencial para formao do fuso mittico.
As clulas neoplsicas ficam bloqueadas na metfase.
SO CICLO ESPECFICO,
ATUAM NA FASE M.
AGENTES ANTIMICROTUBULOS
ALCALIDES DA VINCA
VIMBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA:
Indicao: linfoma, carcinomas de pulmo, cabea e pescoo, mama.
Efeito colateral: neurotoxicidade.
POTENCIAL EMETOGNICO: muito baixo (<10%)
Vinorelbina: moderado (30-60%)
SE ADMINISTRADO INTRATECAL FATAL
AJUSTE DE DOSE:
Insuficincia heptica: sim
AGENTES ANTIMICROTUBULOS
PACLITAXEL
Derivado natural do teixo ocidental (Taxus brevifolia) e teixo europeu (Taxus baccata);
Indicao: cncer de mama, pulmo, ovrio.
Promove a montagem do microtubulo atravs do reforo da ao dos dmeros de
tubulina, estabilizando os microtubulos.
Interfere com a fase G2 (mitose), inibindo a replicao celular.
Desfigura os fusos mitticos, resultando na quebra dos cromossomos.
ATENO AO VECULO: CREMOPHOR (leo de castor polioxietilado).
Efeito colateral: reao alrgica (~75%).
POTENCIAL EMETOGNICO: muito baixo (<10%).
AJUSTE DE DOSE: Insuficincia heptica: sim
TAXANOS
AGENTES ANTIMICROTUBULOS
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE
Inibidores da
topoisomerase I
Topotecano
Irinotecano
Inibidores da
topoisomerase II
Teniposido
Etoposido
MECANISMO DE AO
INIBE A TOPOISOMERASE I enzima nuclear
Desenrolamento da fita
Enrolamento das fitas de DNA frente da
forquilha de replicao .
Quebra transitria serve como elo
mvel para permitir a rotao livre
das fitas de DNA.
Topoisomerase
A medida que as fitas de DNA molde se desenrolam, o DNA frente da forquilha de replicao forado a girar
na direo oposta, fazendo com que molculas circulares tornem-se torcidas sobre si mesmas.
As topoisomerases catalisam a quebra e a reunio reversvel das fitas de DNA. As quebras transitrias introduzidas por
essas enzimas servem como elos mveis na cadeia e permitem que as duas fitas girem livremente.
Interagem com o complexo topoisomerase I-DNA, levando a morte celular.
Eventualmente ocorre quebra nas 2 fitas de DNA, o que leva parada em fase G2 ou
apoptose de clulas em fase S
ANLOGOS DA CAMPTOTECINA
IRINOTECANO Pr frmaco
Indicao: carcinoma metasttico de coln e reto.
POTENCIAL EMETOGNICO: Alto (60-90%).
Efeito colateral: Diarreia.
AJUSTE DE DOSE:
Toxicidade hematolgica
Diarreia
TOPOTECANO
Indicao: cncer de ovrio e pulmo.
POTENCIAL EMETOGNICO: baixo (10-30%).
AJUSTE DE DOSE:
Insuficincia renal: sim
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I
VP-16 (ETOPOSIDO) e VM-26 (TENIPOSIDO)
Complexam-se com enzima topoisomerase II.
Aps a quebra das 2 fitas de DNA o reparo do DNA proporcionado pela topoisomerase
II no ocorre, as quebras vo se acumulando, resultando em apoptose.
PODOFILOTOXINAS
CICLO ESPECFICA
FASE S E G2
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II
ETOPOSIDO
Indicao: Linfomas, carcinoma de pulmo, tumor cerebral, outros.
POTENCIAL EMETOGNICO: Baixo (10-30%)
AJUSTE DE DOSE:
Insuficincia renal: sim
Insuficincia heptica: sim
TENIPOSIDO
Indicao: Leucemia linfoide aguda, cncer de pulmo.
POTENCIAL EMETOGNICO: Moderado (30-60%)
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II
Contedo Programtico
Anticorpos monoclonais;
Inibidores da tirosina quinase;
Hormonioterapia;
Manejo de reaes adversas;
Farmacoterapia do cncer de mama e prstata.
1975 Kohler and Milstein
Anticorpos murinos;
Estudos iniciais desapontadores:
Induo de anticorpo antimurino;
Meia vida curta;
Possibilidade: humanizao dos Acs.
Murino Quimrico Humanizado Humano
% Protena
murina
100% ~25% <5% 0%
Induo de Acs
murinos
+++ + + -
Meia vida Curta Longa Longa Longa
Efetividade na
ADCC
++ +++ +++ ND
Murino
Quimrico
(60-70%
humano)
Humanizado
(90% humano)
Humano
momabe ximabe zumabe umabe
Anticorpos Monoclonais conjugados
Ligado a drogas, toxinas ou substncia radioativa;
Vantagem: Libera substncia ativa exatamente no alvo;
Menor toxicidade s clulas normais;
Maior incidncia de RA comparado com mAb isolado.
Desenvolvimento de Acs humanizados
Tecnologia XenoMouse

(camundongos transgnicos):
Abgenix : US$5,5 bilhes;
Substituio genes Ig rato por humano;
Antigeno humano reconhecido como estranho;
Produo de anticorpos 100% humanos.
Clula-alvo
coberta com
antgenos alvos
dos anticorpos
Regio Fc
Anticorpo
Cl NK
ons, H
2
0,
grnulos de
enzimas
Poros
(perfurinas)
Liberao de
grnulos de
perfurinas e
enzimas
Lise
ADCC Citotoxicidade celular dependente de Ac
Citotoxicidade dependente de complemento (CDC)
Clula-alvo
Anticorpo
C1r
C1s
C1q
complexo
C1
Poros (protenas C9s)
H
2
O
Lise
mAbs utilizados no tratamento do cncer
Nome Nome comercial Indicao Aprovado em
Rituximab
Rituxan
(Mabthera)
Linfoma no Hodgkin 1997
Trastuzumab Herceptin Mama 1998
Gemtuzumab
ozogamicin *
Mylotarg LMA 2000
Alemtuzumab Campath LLC 2001
Ibritumomab tiuxetan
*
Zevalin Linfoma no Hodgkin 2002
Tositumomab * Bexxar Linfoma no Hodgkin 2003
Cetuximab Erbitux
Coloretal
Cabea e pescoo
2004
2006
Bevacizumab Avastin
Coloretal
NSCL
Mama metasttico
2004
2006
2008
Panitumumab Vectibix Coloretal 2006
* mAbs conjugados
Nome comercial: Herceptin

Indicao: cncer de mama HER2+

mAb humanizado IgG1
Stio de ligao: domnio extracelular
HER2 (Human Epidermal Receptor)
HER2: proto-oncogene
Receptor do fator de crescimento epidrmico humano
Superexpresso: crescimento celular desordenado
Cncer de mama metasttico: 2030% HER2+
Agressividade da doena
Pior prognstico (reduo TLD e SG)
Mecanismo de ao
Clula sistema imune
Clula HER2+
Sem Herceptin
Com
Herceptin
Sem Herceptin
clula ativa
mecanismos de
proliferao
Herceptin liga-se
celula HER2+ e
ativa o sistema
imune para
destru-la
Herceptin bloqueia
sinalizaes
intracelulares
para proliferao
Mecanismo de ao
Inibio
Apoptose
Inibidor quinases
ciclina dependente
Parada em G1/S
Mecanismo de ao:
Ligao s clulas NK com receptor Fc gama: Lise celular;
Modelos animais: diminuio da regresso tumoral de 96%
para 29%, quando deficincia do receptor Fc.
Inibio da angiognese: Diminuio da densidade
microvascular.
Combinao com Paclitaxel: potencializao do efeito,
normalizao da trama vascular e melhor distribuio da droga.
Pre medicao (risco de reao):
paracetamol;
difenidramina.
Potencial emetognico: Moderado (30-60%).
Monitorar funo cardaca;
Monitorar sinais vitais durante infuso.
Toxicidades:
Febre (36%), dor (47%), calafrios (32%), insnia (14%);
Rash (18%);
Nusea (8-33%), diarria (25%), vmito (8-23%);
Fraqueza muscular (42%), dor nas costas (22%);
Tosse (26%), dispneia (22%);
Edema perifrico (10%).
Nome comercial: Mabthera

Indicao: Linfoma no-Hodgkin

mAb quimrico
Stio de ligao: CD20 expresso na
superfcie linfcitos B
Clulas tronco e plasmcitos normais no
expressam CD20.
Mecanismo de ao
NK
Cel. B
maligna
Sistema
Complemento
Recomendado pr-medicao
Paracetamol
Difenidramina
OBS.: Toxicidade infusional relacionada ativao do
complemento.
Principais toxicidades:
Febre(5-53%), calafrios (3-33%), dor de cabea (19%);
Rash (15%), prurido (5-14%);
Nusea (8-23%);
Linfopenia (48%; grau 3/4:40%), leucopenia (14%);
Fraqueza muscular (2-26%).
Nome comercial: Erbitux

Indicao: Cabea e pescoo (Brasil)

Colo-retal metasttico
mAb quimrico
Stio de ligao: EGRF (poro extra-
celular)
EGFR: Receptor para o fator de crescimento epidrmico
Dimerizao Auto-fosforilio mensageiros intracelulares:
proliferao celular
angiognese
Inibio apoptose
Mecanismo de ao
Ligao de alta afinidade ao EGFR;
Bloqueio interao ligantes (EGF e TGF-alfa);
Bloqueio fosforilao;
Bloqueio cadeia eventos bioqumicos (transduo de sinal);
Internalizao e degradao do EGFR.
Copyright American Society of Clinical Oncology
Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25:3230-3237 2007
Fig 5. Cetuximab and K-ras modulate signaling through the epidermal growth factor receptor (EGFR)
pathway
Toxicidade cutnea: Fator preditivo de resposta
Grau da reao
cutnea
N (%)
Taxa de
resposta (%)
Mediana TLP
(meses)
Mediana SG
(meses)
0 32 (14,7) 6,3 1,4 3,0
1 58 (26,6) 8,6 1,5 6,5
2 99 (45,4) 27,3 4,2 10,3
3 29 (13,3) 55,2 8,2 13,7
Erupo acneiforme: efeito colateral dose limitante
EGFR: epiderme, glndulas sebceas e folculo piloso
Principais toxicidades:
Reao infuso (90% primeira administrao);
Rash acneiforme (76-90%), alterao crescimento das unhas (16%),
prurido (11%);
Fotossensibidade;
Hipomagnesemia (50%);
Nusea (leve a moderada: 29%);
Fadiga, mal estar (48%).
Reao Infusional
Broncoespasmo, rouquido, urticria, hipotenso, parada cardaca;
Reao grave: parar a infuso e descontinuar tratamento;
Reao leve a moderada (calafrios, febre, dispneia): diminuir taxa de
infuso e administrar antihistamnico.
Paciente deve ser monitorado (sinais vitais) pelo menos at 1h aps trmino
da infuso.
Nome comercial: Avastin

Indicao: Colo-retal *
mAb humanizado (93%humano)
Stio de ligao: VEGF (fator de
crescimento do endotlio vascular)
Mecanismo de ao
Bloqueio de VEGF
circulante.
Evita ligao com
receptor.
Kerbel R. N Engl J Med 2008;358:2039-2049
VEGF liga-se principalmente a
dois receptores:
Receptor-1 de VEGF (Flt-1);
Receptor-2 de VEGF (Flk-1);
Cada receptor possui:
Domnio extracelular com 7
regies semelhantes Ig:
Regio transmembrana;
Domnio intracelular tipo
tirosinaquinase.
Reaes adversas:
Hipertenso arterial;
Proteinria;
Tromboembolismo arterial;
Alterao na cicatrizao de feridas;
Sangramento;
Perfurao GI.
Em breve teremos
Nome comercial: Vectibix

Indicao: Colo-retal metasttico

mAb humano
Stio de ligao: EGFR
Inibidores da tirosina quinase
Hormonioterapia
Manejo de reaes adversas
Farmacoterapia do cncer de mama e prostata
121
Protenas (enzimas) que catalisam a reao de fosforilao
(de outra protena ou de lipdeos);
Quinases que fosforilam protenas no aminocido tirosina
so chamadas tirosina-quinases;
Estas enzimas so muito importantes em reaes
bioqumicas intracelulares;
As quinases podem ser solveis ou fazer parte de receptores
de membrana.
Tirosina-Quinases
Fosfato
Tirosina
TIROSINA-QUINASE
Receptores com Atividade Intrnseca de
Tirosina-Quinase
Famlia de receptores de membrana que possuem
atividade intrnseca de TK;
Intimamente associados gnese e/ou progresso de
tumores (so oncogenes)
Exemplos: EGFR, HER-2, PDGFR, c-Kit, VEGFR, FGF, IGF
Extra-celular
Intra-celular
Inibidores de Tirosina-Quinases
Pequenas molculas, usadas por via oral, que so anlogas
estruturais do ATP;
Impedem a fosforilao (ou seja, a ativao) dos receptores
de membrana ou de substratos para quinases solveis;
Apresentam efeito antineoplsico.
Proliferao
Invaso
Metstases
Angiognese
Apoptose
Adeso
Sensibilidade a
quimioterapia
Inibidores de Tirosina-Quinases
(ITQ)
Etessami A, Bourhis J. Drugs Fut. 2000;25:8959
Moyer J, et al. Cancer Res. 1997;57:483848
Harari PM, Huang SM. Semin Radiat Oncol. 2002;12(Suppl 2):216
Bloqueio da transduo de
Sinal
Mecanismo de Ao
ITQs
X
Anticorpos Monoclonais Contra Receptores
Os anticorpos se ligam ao domnio extracelular, enquanto os
ITQs agem no domnio intracelular;
Os anticorpos costumam ativar mecanismos efetores de
citotoxicidade, enquanto o mecanismo de ao dos ITQs
consiste na inibio da fosforilao;
Os anticorpos podem ter efeito limitado em receptores
defeituosos.
ITQs e Anticorpos Monoclonais Contra
Receptores
Inibidores de tirosina-
quinases
Anticorpos
monoclonais
Inibidores de tirosina-quinases
Agente Alvo
Erlotinibe/gefitinibe EGFR
Lapatinibe EGFR/HER-2
Imatinibe BCR-ABL/c-kit/PDGFR/Flt-3
Sunitinibe VEGFR/c-kit/PDGFR/Flt-3
Sorafenibe VEGFR/PDGFR/b-RAF
Dasatinibe SRC/BCR-ABL
ABT-869 VEGFR/PDGFR
Imatinibe (Glivec

)
Anlogo do ATP, inibe BCR-Abl, PDGFR e Kit;
Relativamente pouco txico:
efeitos adversos mais graves foram neutropenia (<
1000/L) em 35% e plaquetopenia (< 50.000/L) em
20%;
Efeitos comuns, no graves: edema, nusea e cimbras .
LMC e Imatinibe:
Uma Histria de Sucesso
Imatinibe na LMC
Cromossomo Philadelphia presente em ~95% dos casos de
LMC e ~20% dos casos de LLA;
Doena recidivada, fase crnica (N=454):
Resposta completa hematolgica em 95% e citogentica
em 41% ;
LLA Ph+ ou crise blstica de LMC:
50 a 70% de resposta hematolgica.
Imatinibe no GIST
GIST um sarcoma do trato GI;
Mutaes de Kit em ~90% dos casos;
Hiperexpresso detectada por IHC (CD 117);
Taxa de resposta de 54% e doena estvel em 28% (N=147);
Resposta de at 70% em pacientes com mutaes
especficas.
A Famlia EGFR
Composta por quatro tipos de
receptores trans-membrana que
transferem estmulos de
proliferao de fora para dentro da
clula.
Eles formam dmeros entre si e
ativam a poro interna que tem
atividade tirosina-quinase.
Hiperexpresso do EGFR
Carcinoma Frequncia (%)
Cabea e pescoo 80 100
Pulmo no-pequenas clulas 40 80
Clon 25 70
Glioma 40 50
Ovrio 35 70
Mama 15 90
Pncreas 30 50
Bexiga 30 50
Gefitinibe (Iressa)
Inibidor especfico da atividade de tirosina-quinase do EGFR
(c-erbB1);
Citotxico in vitro e in vivo;
Ativo isoladamente ou em combinao com QT e com
radioterapia;
Toxicidade: devido inibio do EGFR em tecidos normais
(diarreia e acne).
Erlotinibe (Tarceva)
Inibidor da atividade de tirosina-quinase do EGFR (c-erbB1);
pode tambm inibir o HER-2;
Citotxico in vitro e in vivo;
Ativo isoladamente ou em combinao com QT e com
radioterapia;
Toxicidade devido inibio do EGFR em tecidos normais
(diarreia e acne).
Gefitinibe
Toxicidade Cutnea
Mutaes do EGFR
Clulas com mutaes do EGFR parecem ser mais sensveis
estimulao pelo ligante;
Clulas com mutaes so altamente dependentes da sinalizao via
EGFR e mais responsivas inibio desta via;
Mutaes do EGFR parecem tornar as clulas mais sensveis aos efeitos
inibitrios do gefitinibe e erlotinibe (inibidas por concentraes mais
baixas dos TKIs);
A frequncia de ocorrncia das mutaes do EGFR no suficiente para
explicar os benefcios de sobrevida verificados no estudo BR.21;
Mutaes no KRAS (exon 2) so associadas a resistncia primria aos
TKIs e pior prognstico;
Mutaes de EGFR e KRAS so mutuamente excludentes.
Lapatinibe (Tykerb)
Inibidor multi-alvo de tirosina-quinases
Inibio multi-alvo seletiva
EGFR e HER2
Uso em cncer de mama
Sunitinibe (Sutent)
Inibidor multi-alvo de tirosina-quinases;
Molcula pequena com boa disponibilidade oral;
Inibio multi-alvo seletiva:
PDGFR; VEGFR; KIT; FLT3.
Atividade anti-tumoral e anti-angiognica;
Uso em carcinoma renal e GIST.
N
H
O
N
H
F
N
H
O
N
Sorafenibe (Nexavar)
Inibidor oral de:
Serina/treonina quinase
Receptores com atividade tirosina-quinase
Efeitos in-vivo/in-vitro no tumor e nos vasos;
Inibe inmeros alvos:
B-RAF; c-KIT; VEGFR-2; PDGFR.
Uso em carcinomas renal e heptico.
Ao na clula tumoral e nos vasos sanguneos
Ras
RAF
Proliferao celular
Angiognese
Fator de crescimento
(p.ex. VEGF ou PDGF)
Receptor para o fator
de crescimento
(p.ex. VEGF ou PDGF)
ITQ
MEK/ERK
X
X
X
X
Grb
S
O
S
Ras
Mek
Erk
Raf
Ligante
Receptor
Domnio
Tirosina-
Quinase
Anticorpo Monoclonal
contra o receptor ou
antgeno de membrana.
Inibidores
de TK
Inibidores
de Outras
Molculas.
Anticorpo Monoclonal
Contra o Ligante
Alvo molecular
Farnesil-transferase
Tipifarnibe (ZARNESTRA

)
Lonafarnibe (SARASAR

)
Metaloproteinases
Marimastat
Prinomastat
Proteassoma Bortezomibe (VELCADE

)
m-TOR
Tensirolimo (TORISEL)
Everolimo (RAD 001)
- Hormonioterapia;
- Manejo de reaes adversas;
- Farmacoterapia do cncer de mama e prstata.
MECANISMO DE AO
1. DIFUNDEM-SE ATRAVS DA MEMBRANA CELULAR
2. LIGAM-SE COM ALTA AFINIDADE PROTENAS
RECEPTORAS CITOPLASMTICAS ESPECFICAS
3. O COMPLEXO ESTERIDE-RECEPTOR ATIVADO
PENETRA NO NCLEO
4. INTERAGE COM A CROMATINA NUCLEAR PARA
INICIAR A SNTESE DE PROTENAS ESPECFICAS
QUE PARTICIPAM DE DIVERSAS FUNES
FISIOLGICAS.
ANTIESTRGENOS
SO COMPOSTOS NO-ESTEROIDAIS
IMPEDEM O ACESSO DOS ESTRGENOS
AOS RECEPTORES CITOPLASMTICOS
SO EFICAZES POR VIA ORAL E INJETVEL
TAMOXIFENO
RALOXIFENO
CLOMIFENO
TOREMIFENO
EFEITOS ADVERSOS:
ONDAS DE CALOR
NUSEAS
VMITOS
IRREGULARIDADES MENSTRUAIS
SANGRAMENTO VAGINAL
USADO ATUALMENTE NO TRATAMENTO DO
CNCER DE MAMA AVANADO.
TAMOXIFENO
RALOXIFENO
Modulador seletivo do receptor de estrognio;
Inibe a ao estrognica ligando-se ao receptor
e formando um complexo que promove interferncia
gnica afetando o crescimento celular;
Pode atuar como agonista-parcial;
Usado no tratamento da osteroporose ps-menopausa;
e no apresenta efeitos sobre o tero.
FULVESTRANE
Antagonista de receptor de estrognio ligando-se
ao receptor de forma competitiva. Est associado com a
diminuio da expresso do receptor de progesterona e do
Ki67 (marcador de proliferao celular).
Usado no tratamento de cncer de mama metasttico
em mulheres na ps menopausa com doena em
progresso.
INIBIDORES DA AROMATASE
ANASTROZOL
Potente e altamente seletivo inibidor da aromatase, no
esteroidal.
Reduz a biossntese de estrognio pela inibio da
estrognio-sintetase.
Utilizado no tratamento de cncer de mama localmente
avanado e cncer de mama metasttico em mulheres na ps
menopausa.
LETROZOL EXEMESTANO
Profa. Eline Matheus
CONTROLE DA SECREO E ATIVIDADE
DOS ANDROGNIOS
(1) - INIBIO COMPETITIVA
(2) - ESTIMULAO OU INIBIO
(3) - SNTESE DIMINUDA DE TESTOSTERONA
(4) - SNTESE DIMINUDA DE DHT
(5) - COMPETIO PELA LIGAO A RECEPTORES
NO CITOSOL
ANTIANDROGNICOS
LOCAIS DE AO DE
ANTIANDROGNIOS
BICALUTAMIDA
Liga-se a receptores andrognicos inibindo a ao
andrognica;
utilizada em combinao com anlogos do LHRH ou
castrao cirrgica no tratamento de carcinoma de
prstata avanado.
ANTAGONISTA COMPETITIVO DA TESTOSTERONA;
POSSUI ATIVIDADE PROGESTNICA E INIBE A SECREO DE
GONADOTROPINA;
UTILIZADO NO CNCER DE PRSTATA AVANADO.
CIPROTERONA
AGONISTAS DO LHRH
LEUPROLIDA - GOSSERRELINA
So anlogos do LHRH e agonistas;
Reduzem os nveis plasmticas de hormnios
luteinizante e folculo-estimulante;
Utilizado no tratamento de cncer de prstata
avanado, endometriose, puberdade precoce.
- Manejo de reaes adversas;
- Farmacoterapia do cncer de mama e prstata.
NUSEA E VMITO INDUZIDO POR QUIMIOTERAPIA
(NVIQ)
Potencial Emetognico: relacionado com a proporo de pacientes que tiveram
nuseas/ vmitos na ausncia de um tratamento antiemtico adequado.
Emese aguda: ocorre nas primeiras 24 horas aps administrao da
quimioterapia. As primeiras 4 horas so mais expressivas.
Emese tardia: inicia aps 24 horas da aplicao da quimioterapia, classicamente
descrito aps uso de platinas.
Emese antecipatria: descrito como emese desencadeada essencialmente pela
evocao da necessidade ou plano de quimioterapia.
POTENCIAL EMETOGNICO
Preveno de nusea e vmitos induzidos por quimioterapia. RBM Especial Oncologia Jul 10
- Bases moleculares do Cncer
- Princpios de Terapia Antineoplsica
- Agentes antineoplsicos clssicos
- Anticorpos monoclonais
- Inibidores da tirosina quinase
- Hormonioterapia
- Manejo de reaes adversas
- Farmacoterapia do cncer de mama e prstata.
o segundo cncer mais comum entre os homens (atrs apenas
do cncer de pele no-melanoma);
Sexto tipo mais comum no mundo e o mais prevalente em
homens, representando cerca de 10% do total de cnceres;
Considerado um cncer da terceira idade (cerca de trs quartos
dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos).
Estimativa de novos casos: 60.180 (2012)
Nmero de mortes: 12.778 (2010)
Tratamento
Hormonioterapia (Gosserelina, Flutamida, Bicalutamida, Ciproterona);
Prostatectomia;
Radioterapia ou braquiterapia;
Orquiectomia;
Quimioterapia (doena metasttica).
Tratamento doena metasttica
Docetaxel 75mg/m2, a cada 3 semanas, associado a Prednisona 5mg 2xx/dia,
continuo.
Metstase ssea: cido Zoledrnico 4mg IV a cada 4 semanas.
Em casos de progresso da doena em vigncia de Docetaxel, recomenda-se:
Cabazitaxel 25mg/m2 IV, a cada 3 semanas, associado a Prednisona 10mg
1x/dia contnuo, ou Acetato de Abiraterona 1000mg VO 1x/dia, associado a
Prednisona 5mg 2xx/dia.
Segundo tipo mais frequente no mundo, o cncer de mama o mais
comum entre as mulheres, representando 22% dos casos novos a cada
ano.
Na populao mundial, a sobrevida mdia aps cinco anos de
tratamento de 61%.
Relativamente raro antes dos 35 anos.
Estimativa de novos casos: 52.680 (2012)
http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/mama
Tratamento adjuvante sistmico
Considerar subtipos:
Responsivo a hormnio;
HER 2 positivo;
Triplo negativo.
Hormonioterapia
Pacientes em pr menopausa: Tamoxifeno 20mg VO/dia, por 5 anos.
Ateno para interao medicamentosa!!!
Metabolizado pela CYP2D
Uso de antidepressivos serotoninergicos associados ao Tamoxifeno, ajuda no
controle de ondas de calor, no entanto, podem reduzir a eficcia do
Tamoxifeno.
Recomendado uso de Venlafaxina e Clonidina para controle destes sintomas.
Hormonioterapia
Pacientes em ps menopausa: inibidor de aromatase
Anastrozol 1mg VO/dia
Letrozol 2,5mg VO/dia 5 anos
Exemestano 25mg VO/dia
Tambm podem ser utilizadas combinaes de inibidor de aromatase.
Tamoxifeno, em um total de 5 anos.
Protocolos de Tratamento
CMF
Ciclofosfamida 600mg/m2
Metotrexato 40mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos)
5-FU 600mg/m2
Cncer de Mama
FEC 100
5-FU 500mg/m2
Epirrubicina 100mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos)
Ciclofosfamida 500mg/m2
Protocolos de Tratamento
TAC
Docetaxel 75mg/m2
Doxorrubicina 50mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos)
Ciclofosfamida 500mg/m2
Cncer de Mama
AC - T
Doxorrubicina 60mg/m2
Ciclofosfamida 600mg/m2 D1 a cada 21 dias (4 ciclos)
Seguido de 4 ciclos de Docetaxel 100mg/m2