O Projeto Genoma Vrus

Os vrus tm um genoma muito pequeno em relao aos outros seres vivos. Os herpes vrus,
que so os maiores, no passam de 150.000 pares de bases (pb), o !" tem apro#imadamente
10.000 pb, e o vrus da hepatite $ %.000 pb. &or serem pequenos, 'oi possvel determinar os seus
genomas mesmo antes que as t()ni)as de seq*en)iamento autom+ti)o 'ossem desenvolvidas.
o,e o estudo desses agentes est+ um passo al(m dos outros mi)roorganismos. -om as
novas t()ni)as de seq*en)iamento, ( possvel estudar um n.mero muito maior de )epas e
determinar a diversidade gen(ti)a de )ada populao viral.
!sto ( muito di'erente do que a)onte)eu )om o genoma humano, por e#emplo/ todo o es'oro
de )entenas de )ientistas 'oi para de)i'rar o )0digo gen(ti)o de apenas um indivduo. o,e os genes
humanos esto todos identi'i)ados. 1alta por(m saber quo diverso )ada gene pode ser, para depois
se tentar asso)iar muta2es )om )ara)tersti)as biol0gi)as. -omo podemos ver, ainda h+ um longo
)aminho a ser per)orrido.
3o )aso de alguns vrus, )omo o !" e -", e#istem milhares de )epas )ara)teri4adas e ,+ (
possvel de'inir determinadas muta2es )om )ara)tersti)as biol0gi)as in vitro ou )om resistn)ia aos
medi)amentos.
5 seguir daremos in.meros e#emplos da import6n)ia pr+ti)a de se estudar a diversidade
gen(ti)a viral.
Taxonomia viral
o,e o seq*en)iamento e an+lise 'ilogen(ti)a so as bases da ta#onomia virai e permitem
subdividir os vrus em subtipos ou gen0tipos. 5 )lassi'i)ao dos vrus em grupos permite pro)urar
)ara)tersti)as biol0gi)as em )omum. 7m e#emplo ( o vrus da hepatite -, onde ,+ 'oram de'inidos 8
gen0tipos. o,e sabe9se que a resposta ao tratamento )om inter'eron ( di'erente entre os
gen0tipos. Os indivduos in'e)tados )om o gen0tipo ! pre)isam ser tratados por um perodo mais
longo e assim mesmo a resposta sustentada ( mais bai#a. &or este motivo o teste de genotipagem
do vrus da hepatite - passou a 'a4er parte da rotina diagnosti)a. 3o )aso do !", mais de 10
subtipos 'oram de'inidos. 5inda no e#iste uma )orrelao e#ata entre subtipo e evoluo )lni)a,
mas )omeam a surgir alguns dados na literatura de que talve4 a resposta aos anti9retrovirais possa
ser di'erente.
Epidemiologia molecular
O )onhe)imento das rela2es evolutivas das v+rias linhagens virais permite entender )omo
algumas epidemias 'oram estabele)idas. 7m e#emplo ( o !"91. 5 )omparao de )epas humanas e
de primatas permitiu in'erir que a epidemia 'oi proveniente de um .ni)o evento de transmisso
interesp()ie ()himpan4(9humana), que o)orreu provavelmente entre 1:%0 e 1:;0 na <'ri)a.
Os vrus =>" 1?@ (vrus da leu)emia lin'otr0pi)a humana) so outro e#emplo interessante.
5mbos tamb(m 'oram transmitidos A esp()ie humana via outro primata. O =>"9@ entrou primeiro
h+ mais de 100.000 anos antes de o homem dei#ar o )ontinente a'ri)ano. 3o )aso do =>"
o)orreram m.ltiplos eventos de transmisso entre os primatas em torno de 50.000 anos atr+s. o,e
o estudo desses vrus )ontribuem para o entendimento das migra2es humanas.
7sando essas mesmas 'erramentas ( possvel entender a malha de transmisso lo)al de uma
epidemia. Bste )onhe)imento 'oi utili4ado para provar que um dentista no Bstado da 1l0rida, nos
B75, tinha sido respons+vel pela transmisso de !" para alguns de seus pa)ientes. 3os B75 tem
sido )ada ve4 mais 'req*ente o uso dessas t()ni)as mole)ulares em pro)essos ,udi)iais para
determinar a 'onte da )ontaminao de um indivduo.
Cas, mais importante que tudo isso, a epidemiologia mole)ular permite rastrear e entender a
'onte de um surto epidmi)o. O -D- nos B75 )onseguiu provar que um surto de diarr(ia em adultos
que o)orreu simultaneamente em v+rias )idades ameri)anas era proveniente de um .ni)o lote de
ostras )ontaminadas )om um )ali)ivrus. 5 )ontaminao das ostras tinha o)orrido porque em uma
embar)ao pesqueira havia um marinheiro )ontaminado e todo os de,etos tinham sido ,ogados ao
mar.
Caractersticas biolgicas
Os vrus podem ter )omportamentos di'erentes quando so estudados em )ultura. 3o )aso do
!", algumas )epas )res)em r+pido in vitro e so )hamadas indutoras de sin))io (E!), outras
)res)em lentamente e so )hamadas indutoras de sin))io (E!), outras )res)em lentamente e so
)hamadas de no indutoras de sin))io (3E!). O surgimento de )epas E! pre)ede a evoluo para
5!DE em alguns indivduos. o,e ,+ esto mapeadas quais as regi2es do envelope do !"
respons+veis por este 'enFmeno.
5lgumas )epas podem perder sua viruln)ia quando so 'eitas passagens em )ultura. Bste
'enFmeno ( a base de va)inas atenuadas, )omo a p0lio, sarampo e 'ebre amarela. O )onhe)imento
das muta2es impli)adas neste pro)esso permitir+ o desenvolvimento de m(todos mais sensveis
para o )ontrole dos lotes de va)ina. 7m e#emplo re)ente que mostra a import6n)ia desses estudos
'oi o que o)orreu )om a va)ina da 'ebre amarela no $rasil, onde v+rios indivduos evoluram )om a
doena ap0s a va)inao.
Resistncia aos medicamentos
O prin)ipal obst+)ulo para que os tratamentos antivirais se,am totalmente e'i)a4es ( o
surgimento de )epas resistentes. 5tualmente, durante o desenvolvimento das drogas antivirais, so
'eitos in vitro, na tentativa de mapear as muta2es asso)iadas A resistn)ia.
Bsses estudos permitiram o desenvolvimento dos testes de genotipagem de !". =odo esse
)onhe)imento por(m ( re)ente e ainda e#iste muita dis)usso de )omo esses testes devam ser
interpretados na pr+ti)a m(di)a. Cas testes semelhantes ,+ surgem no mer)ado para o vrus da
hepatite $ e )itomegalovrus.
-omo as )epas resistentes podem ser transmitidas, o seu monitoramento passou a ser uma
ne)essidade para a sa.de p.bli)a. o,e ( prioridade saber a 'req*n)ia de )epas resistentes em
indivduos que nun)a re)eberam tratamento. Bm >os 5ngeles, por e#emplo, a 'req*n)ia de )epas
resistentes aos inibidores da trans)riptase reversa no9an+loga aos nu)leosdeos ( de 15G nos
indivduos re)entemente in'e)tados. 3esse lo)al o teste de genotipagem se 'a4 ne)ess+rio antes do
in)io do tratamento.
Vacinas
&ara muitos vrus ,+ 'oi possvel mapear em seu genoma os epitopos impli)ados na resposta
humoral e )elular. 7m dos )asos mais interessantes ( o vrus da hepatite $, onde ,+ se )onhe)e
e#atamente qual a mutao ne)ess+ria que torna uma )epa )apa4 de es)apar da resposta imune
propor)ionada pela va)ina. 5)redita9se que as )epas mutantes passaro a predominar nos pases
onde a va)inao universal 'oi implantada.
O )onhe)imento dos epitopos prin)ipais e de suas variantes 'a)ilita o desenvolvimento de
va)inas mais e'i)a4es.
Concluso
Di'erente dos outros pro,etos que estudam ba)t(rias, parasitas, plantas ou vertebrados, o
pro,eto genoma vrus estuda a diversidade gen(ti)a de um grande n.mero de )epas virais. O
)onhe)imento gerado por esse pro,eto in'luir+ em todas as +reas da virologia.
Dra. Ester Sabino
!dica "ormada pela #aculdade de edicina da $S%. Doutorado em &munologia pelo &nstituto
de Cincias 'iom!dicas da $S%. C(e"e do )aboratrio de 'iologia olecular da #undaro %r*
Sangue+,emocentro de So %aulo. -ssessora Cienti"ica para Diagnostico olecular+ Diagnsticos
da -m!rica.
Viroses Emergentes e Reemergentes
Cudanas mar)antes, envolvendo a esp()ie humana, tm o)orrido nas .ltimas d()adas.
&redadores mi)robiol0gi)os, prin)ipalmente virais, em quantidades similares As en)entradas
anteriormente, vm se mostrando e se )onstituindo )omo 'atores que modi'i)am a sobrevivn)ia do
indivduo e o su)esso do aumento popula)ional. 5 globali4ao tem )olaborado )om a penetrao e o
alastramento de viroses, e#empli'i)ando9se o vrus da imunode'i)in)ia humana, que ainda se
mant(m )omo importante )ausador de doena in'e))iosa sem )ura e des)onhe)ido, sob alguns
aspe)tos.
Os .ltimos anos tm sido mar)ados por di'erentes epis0dios de doenas emergentes, tais
)omo )asos de tuber)ulose resistentes a v+rias drogas, in'e)2es ba)terianas agudas, pneumonias
)ausadas por vrus transmitidos por roedores, hantaviroses, in'e)2es de vei)ulao hdri)a,
salmoneloses e )0lera, e outras. H )onstante a o)orrn)ia de in'e)2es de m.ltiplas pro)edn)ias, do
rompimento de )i)los internos a ni)hos e)ol0gi)os e invaso do mundo moderno, )om alastramento
vigoroso. 5tualmente, temos presen)iado o grande poten)ial epidmi)o do !".
Cais de um s()ulo depois de identi'i)ados, meio s()ulo depois de observados )om o au#lio
da mi)ros)opia eletrFni)a e ;0 anos ap0s a repli)ao in vitro, )om o uso das t()ni)as laboratoriais
de )ultura )elular, os vrus )ontinuam sendo um desa'io para a )omunidade )ient'i)a mundial. Os
vrus so )ompetidores reais, apresentando9se )omo parasitas e elementos gen(ti)os em seus
hospedeiros. Demonstram )onsider+vel )apa)idade para se envolverem em di'erentes dire2es,
)omo tamb(m promovem mudanas evolu)ion+rias )umulativas nos hospedeiros, por meio da
interao )elular gen(ti)a e metab0li)a.
Os novos padr2es de )omportamento da humanidade tm permitido in(ditos )ontatos de
di'erentes popula2es e a superao de limites geogr+'i)os, permitindo o aumento da variedade de
in'e)2es emergentes. 5lguns e#emplos so a introduo da varola nas 5m(ri)as e da s'ilis na
Buropa. 5 'ebre amarela emergiu, no 3ovo Cundo, provavelmente )omo resultado do )om(r)io de
es)ravos a'ri)anos, tra4endo o Aedes aegypti, dos navios, em )ai#otes. Do mesmo modo, o aumento
da in)idn)ia da 'ebre hemorr+gi)a dengue no Eudeste da <sia, na d()ada de ;0, ( atribudo A
r+pida migrao para as )idades, )om )ompartimentos abertos de +gua que 'avore)iam a
proli'erao do mosquito e de outros vetores. Outros 'atos )omprovam que o 5edes albopi)tus, um
agressivo e )ompetente vetor do vrus dengue, 'oi levado para ouston em transportes de pneus da
<sia, estabele)endo9se, posteriormente, em 1I estados ameri)anos.
-om a )res)ente mobilidade humana, devido ao desenvolvimento de transportes e'i)ientes,
um determinado tipo de vrus, proveniente de uma regio distante do &a)'i)o, poder+ estar em
)idades no litoral brasileiro em horas. -om a invaso do ambiente natural dos vrus, provo)ada pela
devastao de 'lorestas e )res)imento de )idades limtro'es As mesmas, as viroses emergentes
passam a ser motivo de preo)upao no )en+rio da sa.de p.bli)a de nosso pas. 5lgumas mostram9
se altamente in'e)tantes, )om o desenvolvimento de doenas graves, tais )omo a hepatite )ausada
pelo vrus Delta (D") e a 'ebre negra de >+brea, em muitos )asos 'ulminantes e )om alta
in)idn)ia de )irrose hep+ti)a.
Os sistemas de vigil6n)ia sanit+ria devem tornar9se mais atentos ao aumento gradativo e
r+pido das doenas emergentes, que deve ainda intensi'i)ar9se nos pr0#imos anos.
Cuitas viroses emergentes so 4oon0ti)as, in'e)2es ou doenas in'e))iosas que podem ser
transmitidas aos humanos por animais vertebrados, )omo por e#emplo os roedores. 5nimais, )omo
reservat0rios naturais, )onstituem 'onte mais 'req*ente de novos vrus do que a evoluo
espont6nea. &aralelamente, o 'ator mais atuante para o apare)imento de agentes emergentes ( o
)omportamento humano, que aumenta a probabilidade de trans'ern)ia de vrus de seus animais
hospedeiros para o homem. Os roedores e artr0podes so, em geral, os mais envolvidos na
trans'ern)ia direta. Cudanas na pr+ti)a da agri)ultura ou )ondi2es urbanas, que promovam a
multipli)ao de roedores e vetores, 'avore)em o aumento da in)idn)ia de doenas em humanos.
Outros animais, em espe)ial os primatas, so importantes reservat0rios. 5 transmisso por
artr0podes ( respons+vel pela grande maioria das doenas in'e))iosas em animais, espe)i'i)amente
as viroses emergentes epidmi)as.
Doen.as Causadas por -rbovrus
Das mais de 5@0 viroses transmitidas por artr0podes (5rboviroses), apro#imadamente 100
)ausam doenas no homem. Destas, )er)a de @0 preen)hem os )rit(rios de viroses emergentes,
surgindo de 'orma epidmi)a e, geralmente, em intervalos imprevisveis. Bstas viroses disseminam9
se por pi)adas dos artr0podes, sendo que algumas podem, tamb(m, ser transmitidas de pessoa a
pessoa, por meio da amamentao, e#)retas ou aeross0is.
5 in'e)o por 5rbovirus ( mantida na nature4a, prin)ipalmente por interm(dio da
transmisso biol0gi)a, entre hospedeiros vertebrados sus)etveis, por insetos hemat0'agos/ nos
vertebrados, o)orre a repli)ao viral e )onseq*ente viremiaJ quando o inseto suga o sangue do
animal in'e)tado, h+ ingesto do vrus, que repli)a9se em te)idos e ( transmitido para outros
vertebrados ap0s um perodo e#trnse)o de in)ubao. 5 nomen)latura atribuda a estas viroses
pode se dar em 'uno do nome do lo)al, )omo a 1ebre do Oeste do 3ilo ou asso)iada As
)ara)tersti)as )lni)as )omo a 1ebre amarela.
Os 5rbovirus K35 )om estrutura es'(ri)a so da 'amlia Togaviridae (al'avirus e 'lavivirus) e
Bunyaviridae (nairovirus e 'lebovirus).
&odemos a'irmar, epidemiologi)amente, que os 5rbovirus en)ontram9se em hospedeiros
vertebrados (aves, roedores, primatas, lebres, gatos, veados, marsupiais, r(pteis e an'bios) e
invertebrados. 5 transmisso abrange alguns est+gios/ a) ingesto do vrus no sangue ou 'luido
te)idual de vertebrados hospedeiros, pelo artr0pode, b) penetrao do vrus nas )(lulas te)iduais da
parede intestinal do artr0podeJ )) repli)ao do vrus nas )(lulas do artr0pode, prin)ipalmente das
gl6ndulas salivares.
5p0s a in'e)o, h+ a repli)ao do 5rbovirus em )(lulas dos g6nglios lin'+ti)os regionais dos
vertebrados, o)orrendo a 'ase ini)ial da produo de anti)orpos. &ara o diagn0sti)o, ( importante a
dete)o de anti)orpos por m(todos tradi)ionais, sendo os anti)orpos neutrali4antes os mais
espe)'i)os e os .ni)os )om atividade protetora.
5 maioria das in'e)2es por 5rbovirus ( inaparente, sem sintomatologia ou pou)o
sintom+ti)a, )itando9se, )omo e#emplo, a epidemia de en)e'alite ,aponesa na qual estimou9se que,
para )ada )aso de doena aparente, houve 500 a 1.000 )asos de in'e)2es inaparentes.
+ 5rbovirus que )ausam danos ao endot(lio )apilar, aumentando a permeabilidade e
permitindo a passagem de vrus atrav(s da barreira )erebral, )ausando meningoen)e'alite. Outros
)ausam danos parenquimatosos diretamente sobre as )(lulas e h+ os danos )ausados pelo pr0prio
sistema imunol0gi)o, pela 'ormao de imuno)omple#os e a ativao do sistema )omplementar,
)ausando danos os t.bulos renais, alterando a )oagulao e levando ao quadro hemorr+gi)o ('ebre
hemorr+gi)a viral). O desenvolvimento de mani'esta2es )lni)as ( usualmente abrupto e o)orre, em
geral, ap0s a viremia.
5lguns aspe)tos de mudanas e)ol0gi)as e suas rela2es )om o )i)lo de vida dos 5rbovirus
so/
L mudanas das popula2es e invaso, pelo homem e animais dom(sti)os, em +reas de
novos habitais de artr0podesJ
L devastao 'lorestal )om e#posio aos novos artr0podesJ
L irrigao, espe)ialmente de 'orma primitivaJ
L urbani4ao des)ontrolada,
L aumento da 'req*n)ia de viagens de longa dist6n)iaJ
L novas rotas de aves migrat0rias, em longa dist6n)ia.
Vrus ,antaan
Os antavirus so, tamb(m, 'o)o de ateno interna)ional. Durante a guerra da -or(ia, de
1:50 a 1:5@, milhares de ameri)anos desenvolveram uma in'e)o e doena )ara)teri4ada por
'ebre, )e'al(ia, hemorragia e 'aln)ia renal aguda, )om per)entual de mortalidade de 5 a 10G.
Bmbora tenham sido desenvolvidas muitas pesquisas, o agente etiol0gi)o permane)eu des)onhe)ido
por @M anos, at( o isolamento de um novo vrus, denominado antaan, em estudos 'eitos )om ratos,
na -or(ia. Bsta virose tem sido, re)entemente, des)rita em di'erentes partes do mundo, e asso)iada
a roedores )omo )ausa de in'e)o e doena em humanos.
5 'ebre hemorr+gi)a epidmi)a, uma das mais importantes doenas na -hina, a)omete mais
de 100 mil indivduos por ano. 5 transmisso o)orre por inalao de e#)retas em aeross0is. Bm maio
de 1::%, v+rios )asos de 0bito ine#pli)+veis o)orreram entre ameri)anos de uma regio semi9+rida
do sudoeste dos Bstados 7nidos. Bm seis meses de estudos, 'oi identi'i)ada a Endrome &ulmonar
por antavirus (antavirus &ulmonarN ENndrome9 &E), )ausada por um vrus isolado, denominado
Sin Nombre Vrus (E3"). 5s hantaviroses so, portanto, en'ermidades agudas que podem
apresentar9se sob as 'ormas de 1ebre emorr+gi)a )om Endrome Kenal (1KE) e Endrome
&ulmonar por antavirus (&E), sendo esta a .ni)a 'orma en)ontrada nas 5m(ri)as. 3o h+
espe)i'i)idade para grupos (tni)os e sua presena )oin)ide )om o maior n.mero de roedores
portadores do vrus.
Os antavirus perten)em A 'amlia Bunyaviridae. Os reservat0rios so os roedores,
espe)ialmente os silvestres, e a transmisso o)orre prin)ipalmente pela ingesto de alimentos e
+gua )ontaminados e por via per)ut6nea, atrav(s de es)oria2es ou a)identes por mordedura de
roedores, atrav(s da mu)osa e a)identes )om pro'issionais de laborat0rios.
O &E ( re)onhe)ido, atualmente, )omo uma 4oonose pan95meri)ana, )om espe)tro )lni)o
amplo, )ausada por v+rios antavirus do 3ovo Cundo )om distintos hospedeiros roedores.
3a 5m(ri)a do 3orte no h+ evidn)ias de transmisso se)und+ria pessoa a pessoa, de
maneira inversa A possibilidade de ser uma 'orma e'i)a4 de transmisso e disseminao na 5m(ri)a
do Eul. 3o $rasil, alguns )asos de Endrome &ulmonar por antavirus 'oram identi'i)ados em 1::%,
1::8 e 1::M, nos Bstados de Eo &aulo e Cato Orosso. 5t( 1::M, 'oram diagnosti)ados 150 )asos
na 5rgentina, 10 no $rasil, @I no -hile, 1% no -anad+, 18@ nos Bstados 7nidos e % no 7ruguai.
O diagn0sti)o laboratorial pode ser reali4ado apli)ando9se a t()ni)a de imuno'luores)n)ia e
m(todos imunoen4im+ti)os, sendo os resultados )on'irmados pela Keao em -adeia da &olimerase
e p0 estudos imuno9histoqumios.
5s medidas de preveno e )ontrole so as que visam melhorar a qualidade de vida, )om
h+bitos de higiene e saneamento, tomando os lo)ais habitados impr0prios A instalao e proli'erao
de roedores
Vrus Ebola
O vrus Bbola, K35, do mesmo gnero que o vrus Carburg, perten)e A 'amlia 1iloviridae. 5
'ebre hemorr+gi)a por Bbola )ara)teri4a9se pela severidade e evoluo 'atal da doena, em humanos
e primatas no9humanos (ma)a)os e )himpan4(s), relatando9se )asos espor+di)os at( seu
re)onhe)imento, em 1:I8. 5, noti'i)ao do primeiro )aso desta virose o)orreu na Kep.bli)a
Demo)r+ti)a do -ongo (Paire), na <'ri)a, pr0#imo ao rio Bbola, da a denominao do vrus. =rs de
quatro subtipos virais re)onhe)idos )ausam doenas em humanos/ Bbola9Paire, Bbola9Eudo e
Bbola9-osta do Car'im. O quarto subtipo, vrus Bbola9Keston, tem )ausado doena em primatas9
no9humanos.
5 origem, lo)alidade e reservat0rio natural do vrus Bbola permane)em des)onhe)idos. -om
bases em evidn)ias disponveis e viroses de nature4a similar, alguns pesquisadores a)reditam ser
um vrus 4oon0ti)o, determinando in'e)o ou doena in'e))iosa que pode ser transmitida por
animais vertebrados para o homem e, normalmente, mantido em hospedeiro animal natural do
)ontinente a'ri)ano. 5 transmisso pode, tamb(m, o)orrer por )ontato )om seringas e agulhas
)ontaminadas, pessoa9a9pessoa, pelo )ontato ntimo )om doentes portadores de doena
hemorr+gi)a e )ontato se#ual. 5 'orma epi4o0ti)a pode o)orrer, )on'orme observado nos Bstados
7nidos em 1:M:, entre ma)a)os importados das 1ilipinas, in'e)tados pelo subtipo Bbola9KestonJ
durante este epis0dio, alguns pesquisadores se in'e)taram )om o vrus sem, entretanto,
desenvolverem a doena.
-asos )on'irmados de 1ebre emorr+gi)a por Bbola 'oram des)ritos na Kep.bli)a
Demo)r+ti)a do -ongo, Oabo, Eudo e -osta do Car'im. O )aso de um indivduo )om evidn)ias
sorol0gi)as de in'e)o e sem doena aparente 'oi des)rito na >ib(ria, e um laboratorista ingls
adoe)eu )omo resultado de a)idente p(r'uro9)ortante. 5 'ebre hemorr+gi)a por Bbola apare)e em
a)ometimentos espor+di)os, disseminando9se em )entros de tratamentos de sa.de. 5 in'e)o por
Bbola no Eudo, em 1:I8 e 1:I:, o)orreu entre trabalhadores de uma '+bri)a, onde 'oi )onstatada
a e#istn)ia de milhares de mor)egos nos telhados. -ontudo, no houve isolamento de vrus a partir
de te)idos dos animais, e os estudos sorol0gi)os no puderam dete)tar os mar)adores de in'e)o.
O )aso ndi)e de 1:I8 no 'oi identi'i)ado e o grande a)ometimento resultou na morte de @M0
indivduos dos %1M in'e)tados.
Bstudos em popula2es no Paire demonstraram prevaln)ia de % a IG de anti)orpos )ontra o
vrus Bbola. O perodo de in)ubao para o vrus transmitido por )ontato )om agulhas
)ontaminadas ( de 5 a I dias, e de pessoa a pessoa ( de 8 a 1@ dias.
O vrus dissemina9se atrav(s do sangue e repli)a9se em muitos 0rgos. 5 prin)ipal alterao
histopatologi)a )onsiste em ne)rose 'o)al nos 0rgos, in)luindo 'gado, 0rgos lin'+ti)os, rins,
ov+rios e test)ulos. 5s mani'esta2es resultam em sangramento, espe)ialmente nas mu)osas,
abdFmen, peri)+rdio e vagina. + perda de volume intravas)ular, hemorragia, )hoque e desordem
respirat0ria aguda nos )asos 'atais.
&ara o diagn0sti)o laboratorial, m(todos imunoen4im+ti)os para )aptura de antgenos e
dete)o de anti)orpos da )lasse O (!gO), reao em )adeia da polimerase (&-K) e isolamento viral
so as alternativas para o perodo de alguns dias ap0s o a)ometimento dos sintomas. &ara
avalia2es mais tardias, durante o )urso da doena, re)omenda9se pesquisar anti)orpos !gO e !gC.
5 doena pode ser diagnosti)ada, retrospe)tivamente, pelos m(todos de imunohistoqumi)a e &-K.
Cedidas de preveno e )ontrole resumem9se A interrupo da disseminao pessoa a
pessoa. -ontudo, em +reas rurais, pode ser di')il a adoo destas medidas, em ra4o dos )ostumes
e )ultura de )ada povo.
&esquisas envolvendo animais e humanos sugerem que a va)ina dever+ indu4ir a uma 'orte
resposta mediada por )(lulas, para a diminuio da repli)ao viral e proteo adequada. 5nti)orpos
neutrali4antes no 'oram observados em pa)ientes )onvales)entes e em primatas ino)ulados )om
va)ina de vrus inativado. "a)inas preparadas por e#presso genFmi)a de gli)oprotenas em vrus da
va))nia tm sido preparadas para avaliao e#perimental.
-renavirus
Os 5renavrus so vrus K35 perten)entes A 'amlia 5renaviridade e esto geralmente,
asso)iados a doenas transmitidas aos homens por roedores. 3o entanto, )ada vrus pode
desenvolver uma asso)iao a um hospedeiro roedor em parti)ular. !n'e)2es por 5renavirus so
relativamente )omuns em humanos, em determinadas +reas do mundo, sendo )ausa importante de
doenas graves. 5s part)ulas virais possuem )ara)tersti)as parti)ulares, de aspe)to pontuado por
'ormas semelhantes a gros de areia (do latim arena), observando trav(s do mi)ros)0pio, em
avalia2es de )ultura )elular.
O primeiro 5renavrus re)onhe)ido, o vrus da )oriomeningite lin'o)it+ria (>-C"), 'oi isolado
em 1:%%, durante estudos de uma epidemia de en)e'alite em Et. >ouis, dete)tado )omo )ausa da
meningite ass(pti)a. Bm 1:58, 'oi identi'i)ado o vrus =a)aribe e, a partir de 1:80, muitos vrus
semelhantes 'oram des)ritos e )lassi'i)ados na 'amlia 5renaviridae em m(dia de um a )ada trs
anos. 5lguns 5renavirus )ausam 'ebre hemorr+gi)a, )omo o vrus Qunin, isolado em 1:5M na
5rgentina, o primeiro destes a ser re)onhe)ido. Bm 1:8%, o vrus C5)hupo 'oi isolado em uma +rea
remota na provn)ia de $eni, na $olvia, e o vrus >assa 'oi isolado na <'ri)a, em 1:8:.
5 'ebre de >assa ( uma doena aguda que o)orre no oeste da <'ri)a. O nome veio da +rea de
pro)edn)ia, na 3ig(ria. Bm regi2es da <'ri)a onde a doena ( endmi)a, a 'ebre de >assa (
importante )ausa de morbidade e mortalidade. &ode o)orrer de 'orma branda assintom+ti)a em
80G das pessoas in'e)tadas, enquanto outras @0G apresentam a doena multisistmi)a,
estimando9se em 100 mil a %00 mil in'e)2es por ano, )om apro#imadamente )in)o mil 0bitos. 5
doena est+ asso)iada a epidemias o)asionais durante as quais so observados 50G de )asos 'atais.
Cais re)entemente, os vrus Ouanarito e Eabi+ 'oram in)ludos na 'amlia. O vrus Eabi+ ( o
primeiro do gnero 5renavirus isolado de um )aso 'atal no $rasil, em 1::0, e respons+vel pela
in'e)o de trs pesquisadores que estudavam amostras biol0gi)as do )aso de 0bito, em institui2es
do $rasil e Bstados 7nidos.
Bsta virose apresenta )ara)tersti)as 4oon0ti)as Os hospedeiros roedores so )roni)amente
in'e)tados, por(m no apresentam doena aparente e a transmitem para novas gera2es, durante a
gestao, ou de adultos para adultos, em situa2es de agresso e mordeduras. O homem se in'e)ta
a)identalmente, quando se e#p2e ao )ontato direto )om e#)re2es ou materiais e alimentos
)ontaminados. 5 in'e)o pode o)orrer tamb(m na inalao de pequenas part)ulas )ontaminadas
por urinas e salivas dos roedores, transmitidas por aeross0is. O 5renavrus pode provo)ar quadros
de 'ebre hemorr+gi)a e insu'i)in)ia hep+ti)a, sendo uma doena poten)ialmente 'atal.
Vrus da ,epatite Delta / ,DV
O vrus da hepatite delta ou vrus da hepatite D (D"), )lassi'i)ado de a)ordo )om o -omit
em =a#onomia de "rus do gnero .ni)o Deltavrus, ( )onsiderado um agente subviral ou subvrus
sat(lite natural do $" e dependendo, para seu )i)lo )ompleto de repli)ao, da presena deste
epadnavrus, o R" (vrus da hepatite em marmotas).
Bstudos em biologia mole)ular no demonstraram semelhanas na seq*n)ia genFmi)a entre
o D" e os demais epadnavirus. 5s similaridades so mais signi'i)ativas, no s0 em termos de
estrutura genFmi)a mas tamb(m quanto ao me)anismo de repli)ao, em relao a )ertos agentes
subvirais de plantas, prin)ipalmente vir0ides.
O D" asso)ia9se, )lini)amente, As 'ormas mais severas de hepatites agudas e )rFni)as em
pa)ientes $s5g9positivo.
5s protenas de super')ie ou do envolt0rio do D" so sinteti4adas a partir de uma .ni)a
estrutura de leitura aberta (OK1) dos epadnavirus e designadas, de a)ordo )om seu tamanho
)omo, large (s5g9>), middle (s5gC) e small (s5g9E). O domnio pr(9E1 do s5g9> ( essen)ial para a
in'e)tividade.
5s protenas e gli)oprotenas identi'i)adas no envolt0rio do D", )odi'i)adas a partir dos
genes E e pr(9E! do genoma do $" so/ p@%, gp@5, gp%%, gp%8, gp%: e gp;@.
5 part)ula viral delta )ont(m um K35 pequeno, )om tamanho apro#imado de 1.I Sb. O
genoma e o antgeno delta (D5g) so internos ao envolt0rio viral.
5s protenas do nu)leo)apsdeo viral, que 'ormam o D5g, )onsistem em dois peptdeos )om
tamanhos de @; e @I Sd (Silodaltons). Bstas protenas so tamb(m en)ontradas em e#tratos
hep+ti)os de pa)ientes e animais in'e)tados pelo D".
O K35 do D" ( de )adeia simples, polaridade negativa, apresentando v+rias pe)uliaridades/
( o menor dentre os genomas de vrus de animaisJ apresenta )on'ormao )ir)ular e no9linearJ
tem a )apa)idade de se dobrar sobre si mesmo 'ormando uma estrutura no9rami'i)ada )om I0G
de todas as bases pareadas, e o K35 genFmi)o, assim )omo seu )omplemento K35 antigenFmi)o,
podem atuar em rea2es de auto)livagem e autoligao.
"+rios estudos indi)am que o K35 do D" ( sinteti4ado/ por uma K35 polimerase !! do
hospedeiro e que o s5g9E ( requerido para o transporte e?ou para manter o genoma viral no n.)leo
da )(lula, stio da repli)ao genFmi)a. Bm uma primeira etapa, h+ a trans)rio do K35 genFmi)o
em um K35 antigenFmi)o. Bste K35 ( pro)essado em K35 mensageiro poliadenilado, )u,a traduo
resulta na sntese do antgeno delta.
7ma ve4 que a hepatite D o)orre em indivduos ,+ in'e)tados pelo $" (superin'e)o), ou se
trata de uma in'e)o )on)omitante ()oin'e)o), o diagnosti)o laboratorial dever+ visar +
identi'i)ao dos mar)adores virais de ambos os agentes.
3a superin'e)o, que geralmente resulta em in'e)o persistente pelo D", o D5g e o
K359D" surgem na 'ase re)ente da in'e)o, anterior A 'ase aguda. 3a 'ase aguda, em que se
observa uma supresso dos mar)adores $", esto presentes a !gC anti9D e a !gO anti9D. 5
persistn)ia, em altos ttulos, destas imunoglobulinas, e a dete)o de D5g e K359D", a nveis
s(ri)o e intra9hep+ti)o, )orrela)ionam9se A progresso A )roni)idade.
5 viremia, que pode ser tradu4ida pelo D5g, ( indi)ativa de repli)ao virai e asso)ia9se A
doena hep+ti)a ativa.
3a )oin'e)o, os mar)adores virais $/ antgeno de super')ie ($s5g), antgeno e ($e5g) e
D359$" so dete)tados, a nvel sorol0gi)o, durante o perodo de in)ubao. 3a 'ase aguda,
surgem os anti)orpos )ontra $)5g das )lasses !gC e !gO e, posteriormente, na 'ase de
)onvales)ena, os anti)orpos )ontra $s5g. Os anti)orpos )ontra D5g (anti9D), desenvolvidos em
bai#os ttulos ou apenas transitoriamente, so dete)tados em um perodo posterior da 'ase aguda.
=amb(m esto presentes nesta 'ase o K359D" e D5g. Os mar)adores de repli)ao viral
de)res)em a nveis no dete)t+veis no in)io do perodo de )onvales)ena. Ceses ou anos ap0s a
re)uperao, os nveis de !gC anti9D e !gO anti9D tornam9se no dete)t+veis.
Os mar)adores virais na in'e)o delta podem ser dete)tados por testes imunoen4im+ti)os,
imuno'luores)n)ia, imunopero#idase, ou por t()ni)as de biologia mole)ular, )omo a reao em
)adeia da polimerase para trans)ritase reversa e sondas de hibridi4ao para o K35 genFmi)o do
D", m(todos bastante sensveis para dete)tar os bai#os nveis de repli)ao virai em indivduos
)roni)amente in'e)tados.
5 distribuio geogr+'i)a do D" indi)a +reas de alta prevaln)ia, )omo a ba)ia 5ma4Fni)a,
ba)ia do Cediterr6neo, Oriente C(dio, <sia -entral <'ri)a O)idental e )ertas ilhas do sul do &a)i'i)o.
1oram registrados epis0dios severos de hepatite D aguda e )rFni)a, 'req*entemente 'atais, na
"ene4uela, -olFmbia, $rasil e &eru. 3a <sia Oriental, a doena ( menos 'req*ente, embora alguns
registros tenham sido 'eitos em =aiTan, -hina e ndia.
5 transmisso do D" o)orre por via parenteral, prin)ipalmente por interm(dio de sangue e
derivados. Bmbora a transmisso se#ual possa o)orrer, a hepatite D no ( doena tipi)amente
transmitida por esta via.
$ai#as )ondi2es de higiene podem )ontribuir para a disseminao do vrus em pases )om
elevadas ta#as de in'e)o )rFni)a. 1oram 'eitos relatos de transmisso perinatal, asso)iada ao $",
na !t+lia, por(m, o D" ( raro em +reas onde a transmisso perinatal do $" ( )omum.
Vrus &n"luen0a * $m odelo de Vrus Emergente
5 !n'luen4a, tanto na 'orma humana )omo avi+ria, apresenta9se )omo doena viral
poten)ialmente epidmi)a. 5t( @0G da populao adoe)em durante uma epidemia, registrando9se
50 mil mortes por ano nos B75. 3a pandemia de 1:1M, mais de 500 mil pessoas morreram, em todo
o mundo.
5 probabilidade de trans'ern)ia inter9esp()ies pode aumentar no apenas pelo maior
)ontato entre humanos e animais reservat0rios, mas tamb(m pela intensi'i)ao das oportunidades
de rearran,o ou re)ombinao gen(ti)a.
>inhagens virulentas do vrus in'luen4a podem tamb(m surgir a partir de muta2es. Bm
1:M%, uma simples mutao em uma linhagem relativamente avirulenta originou a linhagem 53@,
que )ausou uma epidemia 'atal em galinhas da &ensilv6nia. 5 mutao pontual do gene altera a
ligao da treonina por lisina, e#pondo o stio gli)osilado.
Bstudos e#perimentais, em por)os, demonstraram que, na in'e)o )om mutantes
avirulentos, o derivado virulento emergiu dentro de pou)os dias, indi)ando a r+pida evoluo e
emergn)ia in vivo da 'orma virulenta.
&ara vrus )om genomas no9segmentados, as re)ombina2es permitem outras alternativas
para as doenas emergentes. O vrus in'luen4a possui oito segmentos genFmi)os, o que pode
'a)ilitar a o)orrn)ia de rearran,amento genFmi)o.
5 seq*n)ia gen(ti)a viral analisada revelou que o vrus da en)e'alomielite equina, um
al'avirus, surgiu de uma re)ombinao envolvendo possivelmente um Eindbis9liSe vrus e o vrus da
en)e'alite eq*ina, provavelmente h+ 100 ou @00 anos.
Ke)ombina2es gen(ti)as podem tamb(m o)orrer entre genes que )odi'i)am protenas de
envolt0rio dos vrus =>"! e =>" !!. =a#as de mutao para qualquer genoma so inversamente
propor)ionais ao seu tamanho mas, para o K35 viral, geralmente a ta#a d mutao ( maior do que
os D35 virais de mesmo tamanho. !sso pode ser atribudo A 'alha do me)anismo de )orreo de erro
na sntese de K35. 5ltas ta#as de mutao tm sido des)ritas para os genes de in'luen4a. 5s
mudanas o)orrem no gene de protenas no9estruturais (3E) do vrus in'luen4a tipo 5, durante um
.ni)o )i)lo de repli)ao, em )ultura )elular.
B#iste interesse em se determinar qual o limite de variao viral. 5pesar de grandes ta#as de
mutao e oportunidades de rearran,amentos genFmi)os, muitos 'atores atuam para minimi4ar uma
epidemia emergente de in'luen4a 5.
O mais impressionante do vrus pode ter surgido h pouco mais de 50 anos n!o
u"trapassando os #00$ O mais intrigante % sua &orma de atua'!o e seu poder de destrui'!o do
sistema imune (ue o primata humano desenvo"veu com tanta sensibi"idade e especi&icidade$ As
atividades pioneiras para o combate e a preven'!o n!o mudam com a mesma rapide) com (ue
ocorrem as muta'*es deste agente vira"$ +ertamente estamos mais especia"i)ados e somos mais
in&ormados do (ue h ,0 ou -0 anos$ As .grandes viroses/ nos dei0am mais atentos para o (ue
ainda temos a aprender$/