UNIVERSIDAD DE PANAM

FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA CLNICA





UNIDAD 2

TOXICINTICA Y TOXICODINAMIA


Prof. Matilde Rojas







INTRODUCCIN
Los procesos toxicocinticos y toxicodinmicos permiten entender como el txico
entra al cuerpo, como el cuerpo intenta eliminarlo y como el toxico hace sus
efectos. Hay muchos factores que pueden afectar estos procesos y su
conocimiento ha permitido proponer un tratamiento adecuado, desarrollo y uso de
un antdoto y establecer medidas de seguridad y prevencin de intoxicaciones.
Esta unidad describe los procesos toxicocinticos y toxicodinmicos, que factores
los afectan y los tipos de efectos txicos que pueden producir las diferentes
sustancias.

Objetivos
Describir los procesos toxicocinticos y toxicodinmicos.
Comprender la influencia de los procesos toxicocinticos y toxicodinmicos
en los efectos txicos de una sustancia.
Valorar el entendimiento de estos procesos toxicocinticos y
toxicodinmicos para proponer un tratamiento adecuado, desarrollo y uso
de un antdoto y prevencin de intoxicaciones.










Toxicocintica y Toxicodinamia
Las fases de la intoxicacin incluye la fuente que contiene el txico, los medios
de exposicin, la toxicocintica y toxicodinamia. Todo estas fases describen
desde que el toxico entra al cuerpo, hace su efecto y se elimina.
La Toxicocintica estudia el proceso que sufre un txico desde el ingreso a un
organismo hasta su eliminacin. Dada la exposicin, la sustancia genera toxicidad
siempre y cuando supere las estrategias de proteccin a los tejidos diana. Este proceso
ha sido dividido en cuatro etapas principales: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y
Excrecin.
La absorcin
Es el paso del exterior a la circulacin dentro del organismo. El txico debe traspasar en
sta etapa las barreras y membranas biolgicas, lo cual realiza a travs de mecanismos
de transporte como:
que depende del gradiente positivo entre el medio contaminado y la sangre (o
sistema circulatorio del organismo).
enas especializadas para
transportar molculas hidroflicas.
molecular en contra del gradiente de concentracin, consumiendo energa (Curtis
y Barnes, 2000).
Tipos de transporte en la membrana celular.

Fuente: Curtis, H & Barnes, N.S. (2000). Biologa (6a Ed.). Buenos Aires: Editorial Medica Panamericana.
Los tejidos que recubren el tracto gastrointestinal y el aparato respiratorio, as como la
piel, son las superficies ms comunes de absorcin, dado que estas son las principales
vas de exposicin. Estos tejidos adems de estar particularmente expuestos a txicos,
son aquellos responsables del intercambio de sustancias vitales para el organismo,
siendo eficientes en este proceso, gracias a su alta irrigacin sangunea, al aumento en la
superficie de absorcin (ej. Vellosidades del intestino), al bajo espesor de la membrana
(ej. Los alvolos pulmonares) y a un periodo prolongado de exposicin.
Dentro de los mecanismos de proteccin o defensa contra la absorcin de contaminantes
desarrollados por las diferentes vas de absorcin estn:
actividad enzimtica y microbiana (flora intestinal).
Absorcin gastrointestinal

(estornudo), produccin de moco nasal.
sangunea en las capas externas, ausencia de transporte activo.



Factores que influyen en la
absorcin gastrointestinal:
Vaciamiento gstrico
La condicin de ayuno
Administracin de
soluciones
Alcalinizantes, presencia de
grasas
La Distribucin
Fase posterior a la absorcin en que el txico es distribuido por la sangre a los distintos
tejidos.
Algunos contaminantes tienen afinidad por ciertos tejidos, lo cual influye en su
distribucin, como es el caso de los hidrocarburos aromticos policclicos y su
especificidad hacia la melanina del ojo, o de algunos metales que se fijan a las protenas
hepticas para posteriormente depositarse en huesos y dientes.
En el tejido adiposo pueden quedar atrapados contaminantes hidrofbicos pero no es
permanente y permite que el txico vuelva a circular en el cuerpo, produciendo una
actividad prolongada del organismo.

La distribucin del txico a los tejidos desde la sangre

La barrera cerebro-sangre no permite la distribucin de muchas sustancias hacia el
cerebro, este es un mecanismo de proteccin que consiste en una membrana constituida
por clulas capilares estrechamente unidas que no permiten la difusin pasiva, dada la
ausencia de poros o espacios, una capa adicional de clulas gliales, y una baja
concentracin de protenas transportadoras de lpidos.
Esta fase posterior a la absorcin est influenciada por factores como:
Propiedades fsico-qumicas de la sustancia (liposolubilidad, tamao del toxico,
etc.)
Flujo de sangre a los diversos rganos
Concentracin relativa en sangre del txico.
Tasa de penetracin de la sustancia a travs de las membranas
- Sitios de fijacin disponibles, en el plasma y tejidos y afinidad por los mismos

La siguiente imagen muestra como el toxico puede ir de la sangre a tejido de
depsitos y tejidos donde ejerce un efecto (tejido diana)







La Biotransformacin
Es el conjunto de cambios metablicos que sufre el txico dentro del organismo,
que convierte a una sustancia qumica exgena en un derivado (metabolito). Y que
tienen por objetivo pasar de un complejo liposoluble a uno hidrosoluble, facilitando
su eliminacin. Los metabolitos producidos son generalmente compuestos ms
polares que pueden fcilmente ser excretados por los riones. Pero algunos
productos qumicos cuando son metabolizados sus metabolitos son igual o ms
activos que el compuesto original; tal es el caso del metanol, que puede ser
oxidado a sus metabolitos intermediarios, formaldehdo y cido frmico, antes de
producir sus efectos ms txicos.







Los txicos se fijan reversiblemente
y menos frecuente
irreversiblemente a diferentes
molculas del cuerpo.
Esta etapa est dada por lo general, pero no exclusivamente, en el hgado y es
mediada en su totalidad por enzimas. La biotransformacin se divide en dos fases:



Fase I: Se caracteriza por la introduccin de un grupo polar (hidroflico) al
contaminante, a travs de reacciones de oxidacin, reduccin o hidrlisis,
obteniendo un metabolito primario.
Fase II: Son reacciones de conjugacin, en las que el metabolito primario, producido
en la Fase I, es combinado con sustancias endgenas para formar un complejo
ms hidrosoluble. Los sustratos endgenos utilizados en la conjugacin son el
cido glucornico (gluconidacin), cido sulfrico (sulfatacin) y el glutatin.

Es importante decir que algunos contaminantes durante las fases de biotransformacin
pasan a su forma activa (bioactivacin), o logran vencer las defensas del organismo,
generando una respuesta txica.
Algunos compuestos resisten la transformacin metablica, como los cidos y
bases fuertes se excretan inalteradas. Igualmente resisten los compuestos no

polares de accin prolongada (barbital, benceno halogenado, etc.), lo que explica
su lenta eliminacin.


La excrecin
Etapa final del proceso en la que el contaminante es expulsado del organismo. El txico
puede ser eliminado en su forma original o como el metabolito resultante de las fases de
Biotransformacin.
La excrecin se da por:
La orina: Los riones son el rgano ms importante en la eliminacin de txicos,
puesto que remueven los contaminantes de la sangre. La excrecin por este
medio es posible gracias al bajo pH de la orina y al aumento de la solubilidad en
agua del txico, producto del metabolismo.
Heces: Los txicos transformados en el hgado (por la bilis), los no absorbidos, los
acumulados en la flora intestinal y los que pasan por difusin pasiva de la sangre
al intestino, son eliminados a travs de la materia fecal.
Va pulmonar: Algunos gases y lquidos voltiles son expulsados por difusin simple
a travs de la exhalacin.
Secreciones de la glndula mamaria: La leche producida durante la poca de
lactancia es una sustancia acuosa con un elevado componente lipdico, lo que
conlleva al paso sin mayor restriccin de cualquier sustancia tanto hidroflica
como hidrofbica a la leche.
Otras secreciones: Las lgrimas, la saliva, el sudor y los folculos del cabello, son
otros mecanismos de eliminacin de contaminantes.
Sustancias y formas de excrecin














Ruta de Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin

.
Fuente: Landis, W. G & Yu M. (2003). Introduction to environmental toxicology: Impacts of chemicals upon ecological
systems (3
a
Ed.). Florida: Lewis Publishers

Mecanismos de accin de los txicos: Toxicodinamia

La toxicodinamia estudia como los agentes qumicos o xenobiticos ejercen sus
efectos en los organismos vivos, con el objetivo de definir los procesos fsico-
qumicos fundamentales que conducen al efecto biolgico observado. Esto permite
comprender las alteraciones que se producen a nivel bioqumico, proponer un
tratamiento adecuado en aquellos casos en que se produzca una intoxicacin,
estudiar el desarrollo y uso de un antdoto, aplicar pruebas para la evaluacin de
la exposicin y establecer lmites permisibles de exposicin.







Los txicos pueden provocar dao al organismo mediante variados mecanismos
especficos y no especficos. Entre estos estn:

Estructura celular
Destruccin celular total
Daos por irritacin qumica directa de los tejidos
Producen dermatitis qumica, irritacin de mucosas
Alteracin de la membrana
Alteracin de los rganos subcelulares:
Retculo endoplasmtico
Mitocondrias
Ribosomas
Lisosomas
Funcin celular
Modificacin de la actividad enzimtica:
Especficas: Plaguicidas OP sobre acetilcolinesterasa
No especficas: As, Hg, Pb sobre grupos SH de enzimas
Interaccin con receptores endgenos
Reduccin de complejos protectores
Desacoplamiento de protenas transportadoras
Trastorno de los procesos regulatorios de membrana:
Bombas inicas
Transporte activo
Fosforilacin oxidativa
Modificacin de la reproduccin celular:
Genotoxicidad
Mutagnesis
Teratognesis
Carcinognesis
Interferencias en funcionamiento de sistema ADN-ARN sntesis de protenas
Daos por bloqueo de capacidad transportadora de Oxgeno de la hemoglobina
Oxidacin de Fe2+ a Fe3+ (transformacin de hemoglobina a
metahemoglobina)




El txico interacta en el rgano o tejido diana en una molcula llamada receptor



Tipos de efectos txicos

La interaccin de los productos con el organismo produce efectos, los cuales
pueden ser agudos y crnicos, locales y/o sistmicos, reversibles o irreversibles.
Efecto agudo: Aqul de rpida aparicin y curso (en las primeras 24
horas) producido por una sola dosis o por corta exposicin a una
sustancia.
Ej. Trastornos gastrointestinales, convulsiones, depresin respiratoria, etc.
Efecto crnico: Consecuencia de procesos lentos y de larga duracin (a
menudo, pero no siempre irreversibles). Ej. Aberraciones cromosmicas,
cncer, anomalas congnitas, etc.
Efecto local: Cambio circunscrito al lugar de contacto entre el organismo
y un txico. Ej. Dermatitis de contacto.
Efecto sistmico: De carcter generalizado o que ocurre en distinto lugar
de aqul por el que el agente penetr en el cuerpo. Requiere la absorcin
y distribucin del txico por el organismo. Ej. insuficiencia renal,
alteraciones de la conciencia, etc.

Puede ocurrir la interaccin entre sustancias toxicas y tener adicin de efectos,
sinergismo, potenciacin, antagonismo, etc.

El agente txico tambin se puede acumular en el organismo, es decir que la cantidad
absorbida es mayor que la eliminada, y los efectos producidos por las exposiciones
repetidas se suman.

Ejemplos de efectos Txicos
Mutagnesis. Modificacin del material gentico estable y transmisible a clulas hijas.
Proceso txico producido por induccin de cambios en secuencia normal de pares de
bases.
Mutaciones gnicas (slo afectan 1 o varios pares de bases)
Mutaciones cromosmicas (grandes fragmentos ADN afectados)
Carcinognesis. Enfermedad crnica relacionada con la exposicin a compuestos
presentes en el ambiente

Teratognesis. Proceso por el que se producen malformaciones en el embrin y feto

Hepatotoxicidad
Nefrotoxicidad
Toxicidad sobre el tejido sanguneo
Toxicidad sobre el tejido inmune
Toxicidad sobre el sistema nervioso

Relacin Dosis-Efecto
Es la relacin cualitativa de los efectos que se presentan a medida que se va
incrementando progresivamente la dosis.





Factores que determinan el efecto txico
Propriedades fisicoqumicas de la sustancia
Condiciones de exposicin
va
dosis
frecuencia
Factores biolgicos absorcin, distribucin, biotransformacin edad,
sexo, peso, diferencia gentica, estado de salud, condiciones
metablicas (reposo, trabajo) exposicin a otras sustancias quimicas
Ambiente: temperatura, humedad, hora del dia, el estres.



Relacin dosis-efecto para el monxido de carbono en sangre





La imagen muestra todos los procesos desde que el txico entra al cuerpo hasta
que hace su efecto.


BIBLIOGRAFIA
World Health Organization, OMS. Molecular Cellular Aspects of Occupational
Exposure to Toxic Chemicals (1987).
Landis, W. G & Yu M. (2003). Introduction to environmental toxicology: Impacts of
chemicals upon ecological systems (3
a
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Curtis, H & Barnes, N.S. (2000). Biologa (6
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Ed.). Buenos Aires: Editorial Medica
Panamericana.
Secretos de la Toxicologa Louis J. Ling, Richard F. Clark Mc Graw Hill, 2002
Nociones Bsicas de Toxicologa, CEPIS/HEP/OPS/Panam, 1999
Klaassen, C.D. Watkins, J.B. Manual de toxicologa. Casarett & Doul. V.Ed, Mc Graw-Hill
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Crdoba, D. Toxicologa. Manual Moderno, IV Ed. Colombia, 2000
Trae, B-L. Manual de Toxicologa Clnica de Dreisbach: Prevencin, Diagnstico y Tratamiento,
Manual Moderno, VII Ed., 2003, Mxico