Sistema de neurotransmisin colinrgica.

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/ne
urobioquimica/acetilcolina.htm Visto !"#!$"%&
's el primer neurotransmisor
descubierto. Se sinteti(a a partir de la
colina srica. )a acetilcolina esta
*ormada por dos componentes
acetato + colina, los cuales se unen
mediante la accin de al acetilcolina
trans*erasa, esta reaccin tienen
lugar en su ma+or parte en los
terminales nerviosos m-s que en
otras regiones neuronales. .eurotransmisor de *rmula qu/mica C01!C2!2!C0$!C0$!.!3C0141 que se
libera de las ves/culas sin-pticas para propagar impulsos por la brecha sin-ptica perteneciente a a5ones
de motoneuronas + neuronas colinrgicas, tanto pre + postganglinicas, como parasimp-ticas. Se
encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas preganglionares del S.6 + en
las neuronas postganglionares del S.7. )as v/as colinrgicas se pro+ectan desde los n8cleos basales
de Meynert, situados en el p-lido, al crte5 3*rontal + parietal principalmente4, + al t-lamo, am/gdala e
hipocampo. )os receptores colinrgicos se dividen en nicot/nicos + muscar/nicos. )os receptores
nicot/nicos se unen a los canales inicos, son m-s r-pidos + generalmente e5citatorios, se bloquean por
el curare + se estimulan por la nicotina + la acetilcolina. )os receptores muscar/nicos se unen a la
prote/na 9, son m-s lentos, son e5citatorios o inhibitorios, son bloqueados por la atropina + estimulados
por la muscarina, pilocarpina + acetilcolina.
)a Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad de sistemas de transporte
de alta + baja a*inidad: el de alta a*inidad es e5clusivo de neuronas colinrgicas + dependiente del Sodio
e5tracelular. )a Colina puede desempe;ar un rol importante en procesos neuroqu/micos relacionados
con la regulacin del a*ecto. Se han reportado altos niveles cerebrales de Colina asociados a -nimo
depresivo. <asados en estudios de resonancia magntica electroscpica, se ha intentado probar si los
bipolares cicladores r-pidos + resistentes al )itio presentaban niveles bajos de Colina en los ganglios
basales pero, aunque los resultados *ueron positivos, los estudios no alcan(an niveles de signi*icancia
estad/stica.
)a 6cetilcolina es la substancia encargada de la transmisin de impulsos nerviosos de las neuronas
pre a las postganglionares, en los ganglios del sistema nervioso autnomo. 6 nivel del sistema nervioso
parasimp-tico tambin media la transmisin entre la neurona postganglionar + el rgano e*ector.
6dem-s, es el mediador de la transmisin nerviosa de la placa motora terminal.
'5isten grandes di*erencias en los e*ectos que desencadena la 6cetilcolina en di*erentes sitios de
transmisin colinrgica:
F=.C>2.'S ?2@2A6S: )a in+eccin intraarterial cercana de 6cetilcolina, produce contraccin
muscular similar a la causada por estimulacin del nervio motor. Bisminucin del potencial de reposo
en m8sculo intestinal aislado + aumento en la *recuencia de produccin de espigas, acompa;ado de
incremento en la tensin. 'n el sistema de conduccin card/aca, nodos S!6 + 6!V, produce inhibicin e
hiperpolari(acin de la membrana de la *ibra: + disminucin pronunciada en la velocidad de
despolari(acin. Aegulacin central de la *uncin motora e5trapiramidal. '*ecto e5citador de los
ganglios basales que contrarresta la accin inhibidora de la Bopamina. 6 pesar de que la inervacin
colinrgica de los vasos sangu/neos es limitada, los receptores muscar/nicos colinrgicos se presentan en
los nervios vasoconstrictores simp-ticos. 'l e*ecto vasodilatador sobre los vasos sangu/neos aislados
requiere la presencia de un endotelio intacto. )a activacin de los receptores muscar/nicos produce
liberacin de una substancia vasodilatadora CFactor relajante derivado del endotelioC que di*unde
hasta el m8sculo liso produciendo relajacin.
F=.C>2.'S .'=A2'.B2CA>.6S: 6umenta la secrecin de vasopresina por estimulacin del
lbulo posterior de la hip*isis. Bisminu+e la secrecin de prolactina de la hip*isis posterior.
F=.C>2.'S 76A6S>?76@>C6S: >nterviene en la ingestin de alimentos + en la digestin, en los
procesos anablicos + el reposo */sico. 6umenta el *lujo sangu/neo del tracto gastrointestinal. 6umenta
el tono muscular gastrointestinal. 6umenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Bisminu+e la
*recuencia card/aca.
F=.C>2.'S S'.S2A>6)'S: )as neuronas colinrgicas cerebrales *orman un gran sistema
ascendente cu+o origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias -reas de la corte(a cerebral + es
probablemente idntico al sistema activador reticular, adem-s de mantener la consciencia parecen
intervenir en la transmisin de in*ormacin visual, tanto en el col/culo superior como en la corte(a
occipital. )a acetilcolina tambin interviene en la percepcin del dolor + la memoria.
S/ntesis + almacenamiento de acetilcolina.
)a 6cetilcolina, ster actico
de la Colina, es sinteti(ada en el
citoplasma neuronal a partir de
la unin de Colina con Dcido
actico, en presencia de 6cetil!
Co6: +, posteriormente, es
almacenada en las ves/culas
sin-pticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utili(a para la transmisin
del impulso nervioso. Be sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado, @rimetilamince*anol,
sinteti(ado en el h/gado + luego transportado a la neurona por v/a hem-tica: + el Dcido actico proviene
de la 6cetil!Co6 *ormada primordialmente a nivel mitocondrial.
)a 6cetil!Co6 se origina de $ *uentes: puede provenir del 7iruvato, gracias a la accin de la 7iruvato
deshidrogenasa: o ser sinteti(ada por la 6cetil!Co6 sintetasa 36cetatotiocinasa4.
)a en(ima acetilcolintrans*erasa 3Ch6@4 al parecer es sinteti(ada en el cuerpo de a la neurona + es
transportada mediante *lujo a5oplasmico hasta los terminales, donde se activa. 'sta en(ima es
espec/*ica de las terminaciones nerviosas colinrgicas. )a 6cetilcolina sinteti(ada es transportada +
almacenada en las
ves/culas
sin-pticas. Se
estima que cada
ves/cula contiene
%,""" a ","""
molculas de
6cetilcolina: + una
sla terminacin
nerviosa motora
contiene 1"",""" o
m-s ves/culas.
)a colina es
sinteti(ada, en
primer lugar en el
h/gado + es
transportada a otros rganos por v/a sangu/nea. )a colina libre se capta espec/*icamente en los
terminales nerviosos colinrgicos mediante una bomba de alta a*inidad, dependiente de .a.
)a colina esta presente en el espacio e5tracelular como resultado de la hidrlisis e5terna de la
acetilcolina previamente liberada. 'n todos las neuronas incluso en algunas clulas gliales parece e5istir
un sistema de captacin de Colina de baja a*inidad. )a acetilcolina 36Ch4 es el neurotransmisor
espec/*ico en las sinapsis del sistema nervioso som-tico 3S.S4 + en las sinapsis ganglionares del sistema
nervioso autnomo 3S.64, as/ como en los rganos diana de la divisin parasimp-tica. 'sta situacin
ha permitido una amplia dedicacin cient/*ica +, por tanto, un e5tenso conocimiento de su actividad. 'n
este sentido, la comprobacin del papel e5citatorio de la sinapsis colinrgica en la placa neuromuscular
+ de su papel inhibitorio sobre la membrana de las *ibras musculares cardiacas con*irma el concepto
que anteriormente e5pres-bamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la
naturale(a de los canales inicos controlados por los receptores colinrgicos postsin-pticos. 'n la
musculatura esqueltica el control se ejerce sobre el canal inico del sodio + en la musculatura cardiaca
sobre el canal inico del potasio.
)a acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el enc*alo + es un neurotransmisor
clave en la regulacin de los niveles de vigilancia + en el *uncionamiento de grandes -reas de
asociacin.
'l acetato se deriva de la glucosa por v/a del piruvato + del complejo piruvato deshidrogenasa
mitocondrial que genera acetil Co6.
)a acetilcolina trans*erasa es una prote/na globular, se encuentra en el cerebro. )a regulacin de
al s/ntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta a*inidad resulta inhibida por un e5ceso de
acetilcolina + acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control.
Su s/ntesis se reali(a en el botn terminal mediante la utili(acin de dos sustancias precursoras, el
acetato + la colina: si bien la s/ntesis e5ige la incorporacin del acetato a la colina + la intervencin del
sistema en(im-tico acetil!colina!trans*erasa 3Ch6@4, que a su ve( necesita la presencia de una
coen(ima, la coen(ima!6, para trans*erir el acetato.
'n la s/ntesis, el proceso *undamental se re*iere a la accin de la Ch6@, que ante la presencia de
acetilcoen(ima 6 + del aminoalcohol colina, deja libre el coen(ima + da como resultado el producto
*inal de la reaccin, que es el neurotransmisor acetilcolina.
'sta actividad en(im-tica *ue ensa+ada por primera ve( en una preparacin libre de clulas
porNachmansohn + Machado en %E&1. 7or ejemplo, la en(ima colina acetiltrans*erasa 3Ch6@4 se
encuentra con una relativamente alta concentracin en el n8cleo caudado, pero en relativamente baja
cantidad en el cerebelo. Bentro de las neuronas colinrgicas, Ch6@ est- concentrada en los terminales
nerviosos, aunque tambin se encuentra en los a5ones.
'n cuanto a su degradacin, el sistema en(im-tico imprescindible para la cataboli(acin, es la
intervencin de la acetilcolinesterasa 36Ch'4 postsin-ptica, que se une espec/*icamente a la acetilcolina
+ la rompe en dos molculas, liberando los propios precursores de su s/ntesis, es decir, el acetato + la
colina.
)a importancia del Ca
F$
en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son
necesarios cuatro iones de Ca
F$
para abrir una ves/cula colinrgica + que es imprescindible mantener
una concentracin de calcio e5tracelular m/nima de %"
!&
? para que la conduccin de un impulso
nervioso termine con la liberacin de acetilcolina. 7or tanto, la eliminacin del Ca
F$
e5tracelular o el
bloqueo de su accin, por ejemplo con la competencia del magnesio 3?g
F$
4, disminu+e e incluso inhibe la
liberacin de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos + to5inas, como la to5ina botul/nica.
)a acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente di*undido en el S.C + su signi*icacin es diversa
+ multi*actica. 'n el tronco cerebral responden a la accin colinrgica entre otros, los n8cleos
cocleares: los centros respiratorios: muchos de los pares craneales a*erentes: la propia *ormacin
reticular, que responde con activacin en una tercera parte de la misma + en una dcima parte con
inhibicin: las estructuras subtal-micas que son colinrgicas + responden con una activacin
descendente + una inhibicin ascendente: el n8cleo cunei*orme + los n8cleos tegmentales son tambin
colinrgicos + est-n implicados en los re*lejos condicionados + en las respuestas de orientacin.
6 nivel subcortical cabe rese;ar el papel colinrgico de los n8cleos grises basales, aunque ciertamente
ha+ neuronas que responden con activacin + otras con inhibicin.
'l papel de la acetilcolina tambin es importante en el dienc*alo. 'n el hipot-lamo, la activacin
colinrgica puede provocar hipotermia. @ambin parece ser responsabilidad de la accin colinrgica la
liberacin de neurohormonas, como la antidiurtica + la o5itocina. 'n el t-lamo, parece prioritaria la
actividad colinrgica en el *uncionamiento del sistema tal-mico di*uso +, consecuentemente, en la
regulacin del nivel de vigilancia de la corte(a cerebral.
6nte esta amplia distribucin, los e*ectos centrales de una accin anticolinrgica se ponen de
mani*iesto de una manera general sobre la conducta con s/ndromes caracter/sticos como prdida de
memoria + atencin, habla con*usa + ata5ia, con*usin + desorientacin.
)a *ormacin de la
acetilcolina est- limitada por
la concentracin intracelular
de colina, la cual est-
determinada por la recaptura
de colina dentro del terminal
nervioso.
)as neuronas no pueden
sinteti(ar colinade novo: por
tanto es suministrada o desde
el plasma o por metabolismo
de componentes que
contienen colina. 6l menos la
mitad de la colina empleada
en la s/ntesis de 6Ch se cree
que proviene directamente de
6Ch reciclada o liberada,
hidroli(ada a colina por la
colinesterasa. 2tra *uente de
colina viene de la ruptura de *os*atidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberacin
local de 6Ch. )a colina derivada de estas dos *uentes se hace disponible en el espacio e5tracelular + est-
hasta entonces sujeta a la recogida de alta a*inidad dentro del terminal nervioso. 'n el sistema nervioso
central estas *uentes metablicas de colina pueden ser particularmente importantes, +a que la colina en
el plasma no puede pasar la barrera hematoence*-lica. 6s/, en el sistema nervioso central, la recogida
de colina de alta a*inidad dentro de las neuronas colinrgicas no puede saturarse, + la s/ntesis de 6Ch
puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. 'sto puede
ser una de las causas por las que no ha+ una mejora en demencias con precursores de colina como la
lecitina.
)a liberacin de 6Ch requiere la presencia de Ca
F$
e5tracelular, el cual entra en la neurona cuando
est- despolari(ada. )a ma+or/a de los investigadores creen que una corriente de Ca
F$
dependiente del
voltaje es el hecho inicial responsable de la liberacin de transmisor. @oda la acetilcolina contenida
dentro de la neurona colinrgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento 8nico.
0a+ al menos dos *uentes distinguibles de 6Ch: se han llamado *uentes de disposicin r-pida o depsito
+ *uentes reserva o estacionarias.



)iberacin de 6cetilcolina
=na amplia serie de agentes despolari(antes inducen la
liberacin de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones
nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de
calcio. )a liberacin de al acetilcolina viene seguida por el
comien(o de su s/ntesis en el tejido para rellenar los depsitos.
'n un cerebro normal, los niveles de dopamina + acetilcolina, se
encuentran en equilibrio e igualados en sus *unciones inhibitorias + e5citatorias. Cuando se reducen los
niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comien(a a tener un e5ceso en su
actividad e5citatoria, lo que provoca en*ermedad de 7arGinson. )a dopamina se encuentra en la pars
compacta de la sustancia negra + se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren + dejan de
mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.

Besde el n8cleo caudado
+ el putamen, e5iste una v/a
hacia la sustancia negra que
segrega el neurotransmisor
inhibitorio 96<6 3-cido
gamma aminobut/rico4. 6 su
ve(, una serie de *ibras
originada en la sustancia
negra env/a a5ones al
caudado + al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina.
'sta v/a mutua mantiene cierto grado de inhibicin de las dos -reas + su lesin provoca una serie de
s/ndromes neurolgicos, entre los que se encuentra la en*ermedad de 7arGinson. )as *ibras
provenientes de la corte(a cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor e5citatorio, sobre el
neoestriado. )as causas de las actividades motoras anormales que componen la en*ermedad de
7arGinson se relacionan con la prdida de la secrecin de dopamina por las terminaciones nerviosas de
la sustancia negra sobre el neoestriado 3tracto nigroestriatal4 al que deja de inhibirlo. Be esta *orma,
predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo se;ales e5citatorias a todos los n8cleos
de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor + algunas *unciones cognitivas. Se
requiere una prdida de apro5imadamente el H"I de la dopamina estriatal para que apare(can los
s/ntomas. 0istolgicamente, la en*ermedad se caracteri(a por la presencia de los cuerpos de )ew+ en la
sustancia negra + el locus coeruleus, aunque tambin pueden aparecer en otras locali(aciones del
sistema e5trapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasm-ticas compuestas por prote/nas, -cidos
grasos libres, es*ingomielina + polisac-ridos.
>nactivacin de la 6cetilcolina
'l sistema de transporte vesicular de la 6cetilcolina, responsable de la concentracin de 6cetilcolina
en las ves/culas sin-pticas, ha sido caracteri(ado recientemente, a nivel molecular + *uncional, e
involucra un sistema torpedo electromotor especiali(ado: la comparacin del transporte de la
6cetilcolina con los de las monoaminas demuestra la e5istencia de una nueva *amilia de genes: el mapeo
de genes ha mostrado una 8nica relacin entre los genes para el transporte vesicular de la 6cetilcolina
+ para la Colina!acetil!trans*erasa.
=na ve( liberada a al hendidura sin-ptica, la acetilcolina se une durante un tiempo mu+ corto a sus
receptores postsin-pticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa 36ch'4 que esta concentrada
en la hendidura.
)a 6ch' es una glucoprote/na globular que esta presente en los
nervios, m8sculos + eritrocitos de los vertebrados + es especi*ica para
la misma aceticolina. 'sta en(ima se sinteti(a en el cuerpo celular + se
distribu+e a travs de al neurona mediante *lujo a5oplasmico.
)a degradacin hidrol/tica de la 6cetilcolina se lleva a cabo a nivel e5tracelular, en la pro5imidad de
la terminacin nerviosa, gracias a la accin de la 6cetilcolinesterasa, que desdobla la 6cetilcolina a sus
componentes originales. )as aminas biognicas en su ma+or/a son desactivadas por recaptacin en las
terminaciones nerviosas por las cuales *ueron descargadas. Se ha demostrado la e5istencia de sistemas
de captacin altamente e*ectivos + espec/*icos en todos los neurotransmisores del sistema nervioso
central 3.oradrenalina, Bopamina, Serotonina, 96<6, 9lutamato, 6spartato, 9licina4, pero no para
la 6cetilcolina. Sin embargo, pese a que la 6cetilcolina no tiene transportador, si e5iste un
transportador de alta a*inidad para su precursor, la Colina. 6l parecer es probable que la
desactivacin por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivacin de las aminas +
amino-cidos neurotransmisores: + que la degradacin en(im-tica en el caso de la 6cetilcolina es una
e5cepcin a la regla.
)a 6cetilcolinesterasa se locali(a primordialmente en neuronas colinrgicas 3dendritas, pericariones
+ a5ones4, en la pro5imidad de las sinapsis colinrgicas, + otros tejidos. Be modo predominante, se
locali(a en las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimp-ticas
+ n8cleo caudado. 'l plasma sangu/neo contiene un tipo inespec/*ico de la misma en(ima conocido como
7seudocolinesterasa 3Colinesterasa, 'sterasa srica o <utiril Colinesterasa4.
Aeceptores postsin-pticos
'n cuanto a la organi(acin del sistema nervioso colinrgico, la subtipi*icacin de los receptores en
este sistema se bas inicialmente en la actividad *armacolgica de dos alcaloides: nicotina + muscarina.
'sta clasi*icacin se dio mucho antes de la determinacin de las estructuras de estos antagonistas que se
dan de *orma natural. )as actividades di*erentes de los antagonistas atropina en los receptores
muscar/nicos + d!tubocurarina en los receptores nicot/nicos apo+aron el argumento de que e5isten
m8ltiples clases de receptores para la 6Ch. .o todos los receptores nicot/nicos son iguales, aquellos
encontrados en la unin neuromuscular se indican como los receptores .%, muestran selectividad por el
*eniltrimetilamonio como agonista. )os agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el m-s
potente: son bloqueados pre*erentemente por el antagonista competitivo d!tubocurarina: + son
bloqueados irreversiblemente por las a!to5inas de serpiente. )os receptores nicot/nicos en los ganglios,
receptores .$, son estimulados pre*erentemente por *enilpipera(ina, bloqueados competitivamente por
trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el he5ametonio el m-s potente + son
resistentes a las a!to5inas de serpiente.
)os receptores muscar/nicos tambin tienen distintos subtipos. 'l
antagonista pirencepina 37J4, tiene la ma+or a*inidad por un subtipo
llamado ?%, el cual se encuentra principalmente en los tejidos
neuronales. 2tro antagonista, 6FBK!%%# tiene la ma+or a*inidad por
los receptores ?$, predominante en el cora(n de los mam/*eros. )os
antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores
?1 presentes en el m8sculo liso + gl-ndulas, mientras la himbacina
muestra alta a*inidad por los receptores ?&.
)a complejidad intr/nseca + la multiplicidad de receptores
colinrgicos se hacen evidentes tras la dilucidacin de sus estructuras
primarias. 'n el S.C, se han identi*icado al menos seis secuencias
distintas de las subunidades a del receptor nicot/nico. Se han clonado +
secuenciado al menos cinco genes di*erentes de los receptores
muscar/nicos, de ?% a ?. )os subtipos di*ieren en su capacidad de
acoplamiento a di*erentes prote/nas 9, generando desde aqu/ distintos
procesos celulares.
'n cuanto a los aspectos *uncionales de la neurotransmisin colinrgica, los subtipos individuales de
receptores *recuentemente muestran locali(aciones anatmicas discretas en el sistema nervioso
peri*rico. )os receptores nicot/nicos se encuentran en los ganglios peri*ricos + en los m8sculos
esquelticos. 'n la enervacin del m8sculo esqueltico, los receptores se congregan en la unin o en el
-rea postsin-ptica de la placa terminal. 'n la denervacin, los receptores est-n distribuidos a lo largo
de la super*icie del m8sculo.
)os receptores nicot/nicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsin-pticas tanto en los
ganglios simp-ticos como en los parasimp-ticos + en la gl-ndula adrenal. )os receptores muscar/nicos
son responsables de la neurotransmisin parasimp-tica postganglional. 6lgunas reacciones simp-ticas,
como la sudoracin + piloereccin, son tambin mediadas a travs de los receptores muscar/nicos.
'n el S.C se han caracteri(ado unos pocos caminos centrales colinrgicos espec/*icos. 7or ejemplo,
las clulas de Renshaw en la mdula espinal tienen un papel en la modulacin de la actividad de las
motoneuronas por un mecanismo de *eedbacG. 'l transmisor es la 6Ch que act8a sobre los receptores
nicot/nicos. 6lgunas -reas del cerebro, como el tectum ptico cuentan principalmente en las reacciones
nicot/nicas. )os receptores muscar/nicos con alta a*inidad por 7J parecen predominar en el hipocampo
+ corte(a cerebral, mientras los receptores con baja a*inidad por 7J predominan en el cerebelo +
tronco cerebral.
Aespecto a la neurotransmisin en los ganglios autonmicos, ha+ que resaltar varios aspectos. 'l
hecho electro*isiolgico primario que sigue a la estimulacin nerviosa preganglionar, es la
despolari(acin r-pida de los lugares postsin-pticos por liberacin de 6Ch que act8a en los receptores
nicot/nicos. Su activacin da lugar a un potencial sin-ptico e5citatorio 37'7S4 inicial, lo cual es debido
a una corriente interna a travs de un canal catinico. 'ste mecanismo es virtualmente idntico al que
se da en la unin neuromuscular, con un comien(o inmediato de la despolari(acin + decaimiento en
cree que regula la sensibilidad de la neurona postsin-ptica a despolari(aciones repetidas. ') 7>7S
parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, +/o noradrenalina. 'l 7>7S es bloqueado por los
antagonistas a!adrenrgicos + la atropina. )a acetilcolina liberada desde los terminales presin-pticos
puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberacin de
noradrenalina o dopamina. Como en el caso del 7'7S lento, el 7>7S tiene una ma+or latencia +
duracin de accin que el 7'7S r-pido. 'stos hechos secundarios var/an dependiendo de los ganglios
individuales + se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. 7or eso, sustancias que bloquean
selectivamente el 7'7S lento, como la atropina, disminuir-n la e*iciencia de la transmisin ganglionar
m-s que eliminarla completamente. Be *orma semejante, sustancias como muscarina + los agonistas
muscar/nicos selectivos de los ganglios ?c.!6!1&1 no se consideran estimulantes ganglionares
primarios. ?-s bien, aumentan el 7'7S inicial bajo condiciones de estimulacin repetida.
Receptores Nicotinicos
Son prote/nas pentamricas compuestas de
subunidades heterlogas. 0a+ varios subtipos, de estos,
los del sistema nervioso central e5isten tambin como
pent-meros, pero compuestos por
subunidades , , + : + cada sub!unidad parece estar
codi*icada por genes di*erentes. 'l receptor nicot/nico
de la 6Ch consta de cinco subunidades ordenadas
alrededor de un pseudoeje de simetr/a. )as subunidades
muestran secuencias de amino-cidos homlogas con un
1" a &"I de identidad en los residuos de amino-cidos.
=na de las subunidades, llamada se e5presa en dos
copias: las otras tres , + , se presentan como copias
8nicas. Se han identi*icados al menos dos tipos de
receptores nicot/nicos: )os .% presentes en los ganglios
del Sistema .ervioso 6utnomo, + los .$ en la placa
terminal muscular.
Se caracteri(an por una respuesta r-pida, act8a
mediante despolari(acin directa de al membrana
postsin-ptica, a la activar canales de sodio. 's un receptor ionotropico: las sinapsis nicotinicas
colinrgicas act8an en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios + en lugares centrales del
sistema nerviosos central. 'l receptor nicot/nico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisin
mejor caracteri(ado. Se ha establecido que las to5inas de serpiente, como a!bungaroto5ina, inactivan
irreversiblemente la *uncin de receptor en el m8sculo esqueltico intacto, + este descubrimiento llev
directamente a la identi*icacin + consecuente aislamiento del receptor nicot/nico de la 6Ch en el pe(
torpedo.
)a cavidad central, se cree que es el canal inico, el cual en estado de descanso es impermeable a
iones: en activacin, no obstante, se abre de *orma selectiva para cationes. )as subunidades a *orman el
lugar para adherencia de agonistas + antagonistas competitivos + proporciona la super*icie primaria
con la cual las to5inas a de serpiente se asocian.
)a e5posicin continuada de receptores nicot/nicos a agonistas lleva a una disminucin de la
respuesta, incluso aunque la concentracin de agonistas disponible al receptor no var/e. )a prdida de
respuesta por una e5posicin previa al agonista se llama desensibilizacin.
Receptores Muscarinicos
Constitu+en el tipo predominante de receptor
colinrgico en el cerebro, donde parecen hallarse
involucrados en la memoria + aprendi(aje: se ha reportado
que estos receptores est-n involucrados en los trastornos
a*ectivos, como depresin + man/a. 'stos receptores son
glucoprote/nas pertenecientes a una super*amilia de
glucoprote/nas receptoras cu+as *unciones est-n mediadas
por interaccin con 7rote/nas 9. 9racias a la clonacin
molecular se han detectado subtipos de receptores
muscar/nicos, de estos los m-s conocidos son el ?% + el
?$.
Son m-s lentos en su respuesta + parecen actuar a
travs de 9?7 c/clico como segundo mensajero, por lo que
se denomina un receptor metabotrpico.
)as sin-psis muscarinicas se hallan en el m8sculo liso,
m8sculo cardiaco, ganglios + muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores
muscarinicos superan a los nicotinicos en n8mero, en un
*actor de %" a %"".
'n cuanto a los receptores muscar/nicos, ha+ que
decir que el receptor nicot/nico es m-s semejante a otros
canales inicos asociados a ligandos 3ej. el receptor del
96<64 que al receptor muscar/nico. 'l receptor
muscar/nico pertenece a la misma *amilia, como
cantidad de otros receptores, de la super*icie de la clula
3ej. los receptores adrenrgicos4, el cual transduce su
se;al a travs de las membranas por interaccin con
prote/nas adheridas a 9@7.
)as respuestas celulares a la estimulacin del receptor
muscar/nico inclu+en inhibicin de la adenil ciclasa,
estimulacin de la *os*olipasa C + regulacin de canales
inicos. )a inhibicin muscar/nica de la *ormacin de
6?7c es m-s aparente cuando la adenil ciclasa se
estimula, por ejemplo, por activacin de receptores
adrenrgicos con catecolaminas. )a adicin simult-nea
de agonistas colinrgicos disminu+e la cantidad de 6?7c *ormado en respuesta a la catecolamina, en
algunos tejidos incluso completamente. 'l resultado es una disminucin de la activacin de la prote/na
quinasa dependiente de 6?7c + una disminucin de la *os*orilacin del sustrato catali(ado por esta
quinasa. 'l mecanismo por el cual el receptor muscar/nico inhibe la adenil ciclasa es a travs de la
activacin de una prote/na inhibitoria adherida a 9@7, 9j. 'sta molcula compite con la prote/na 9
activada por agonistas estimuladores 39s4 para la regulacin de la adenil ciclasa.
<loqueo de la transmisin neuromuscular
'5isten tres tipos de receptores nicot/nicos en la unin neuromuscular, dos situados en la super*icie
muscular + uno en la terminacin del nervio parasimp-tico.
6 la llegada del impulso nervioso se liberan molculas de acetilcolina a partir de la terminacin
nerviosa presin-ptica, cru(a el espacio sin-ptico + estimula los receptores postsin-pticos permitiendo el
*lujo de iones a travs de ellos despolari(ando la placa terminal, luego es hidroli(ada por la en(ima
acetilcolinesterasa.
)os receptores postsin-pticos est-n situados
justo al lado opuesto de donde se liberan las
molculas de acetilcolina, estos, en n8mero de
cinco, tienen las denominaciones de a, b, d + e,
distribuidas concntricamente e5isten dos subunidades a, una molcula de acetilcolina ocupa estos dos
receptores a + cuando dos molculas de acetilcolina estimulan simult-neamente a las dos unidades al*a,
se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio + calcio hacia el miocito + potasio hacia
*uera, se ha estimado que &""""" receptores se abren para crear el est/mulo su*iciente para crear el
potencial que desencadena la contraccin muscular.
)as drogas despolari(antes ocupan las dos subunidades al*a al igual que la acetilcolina, por lo que
estimulan inicialmente los canales de sodio + calcio produciendo contracciones conocidas como
*asciculaciones pero como estas drogas no son a*ectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas
subunidades por mucho m-s tiempo causando despolari(acin + posteriormente el bloqueo
neuromuscular.
)as drogas no despolari(antes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad al*a por lo
menos, inhibicin competitiva, lo que causa que no ha+a apertura del canal inico, no se despolari(ar-
la membrana + el m8sculo quedar- *l-cido.
'5isten dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:
Bespolari(antes.
.o Bespolari(antes.
Brogas Bespolari(antes
)a succinilcolina es la 8nica droga no despolari(ante disponible, posee una estructura similar a la de
dos molculas de acetilcolina. 'l inicio de accin de esta droga, es r-pido, alrededor de % minuto + su
duracin es cortas %L a H minutos, por las caracter/sticas de la succinilcolina, esta es utili(ada para
intubaciones traqueales r-pidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiracin
g-strica. )os e*ectos colaterales son cl/nicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular,
la hipercalemia + el aumento de las presiones intraoculares e intrag-strica. Se ha asociado al uso de
esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente *atal, se estima
una incidencia de % en """" adultos, la crisis hipermetablica puede ser controlada con la in*usin de
Bantrolene lo que demostr una reduccin a menos del %"I de la mortalidad. Se atribu+e a una
mutacin gen receptor de rianodina, responsable del control del *lujo de calcio en el m8sculo
esqueltico como causante de este desorden.
Brogas .o Bespolari(antes
'stas drogas se desarrollaron a partir del a;o %E&$, son compuestos derivados del amonio
cuaternario + poseen en su estructura molculas por lo menos un -tomo de nitrgeno cargado
positivamente.
Se pueden dividir en:
<encilisoquinolinas: B!tubocurarina, ?etocurina, 6lcuronio, 6tracurio, Bo5acurio, ?ivacurio, +
cisatracurio.
6minas Cuaternarias: 9alamina
6mino esteroides: 7ancuronio, 7ipecuronio, Vecuronio + Aocuronio.
7or su mecanismo de accin, estas drogas no tienen los mismos e*ectos colaterales que la
succinilcolina por lo que su e*ecto de accin es m-s lento, tienen un ma+or tiempo de duracin lo que
las hace m-s aptas para su uso en procedimientos que requieren uso prolongado de relajacin muscular
como cirug/as prolongadas.
6gonistas muscar/nicos
)os agonistas muscar/nicos estimulan la hidrlisis de *os*oinositol por activacin de una *os*olipasa C
espec/*ica de *os*oinositol. )a activacin de la *os*olipasa C puede ser mediada a travs de una prote/na
adherida a 9@7. )a hidrlisis de *os*atidilinositol bi*os*ato produce dos segundos mensajeros
potenciales, inositol tri*os*ato 3>ns714 + diacilglicerol. 'l diacilglicerol aumenta la actividad de Ca$F +
de la prote/na quinasa dependiente de *os*ol/pidos 3prote/na quinasa C4. 'l inositol tri*os*ato movili(a
Ca$F desde las ves/culas intracelulares en el ret/culo endoplasm-tico + de ah/ eleva el Ca$F libre
citos/lico. )as respuestas subsiguientes son disparadas por e*ectos directos del Ca$F sobre prote/nas
reguladas por Ca$F + por *os*orilacin mediada a travs de las quinasas + prote/na quinasa C
dependiente de Ca$F/calmodulina. )a estimulacin de una *os*olipasa B que hidroli(a *os*atidilcolina
tambin se da en respuesta a la activacin del receptor muscar/nico. 'sto parece ser secundario a la
activacin de la prote/na quinasa C + contribu+e a un aumento secundario a diacilglicerol.
)os agonistas muscar/nicos tambin aumentan la conductancia espec/*ica a MF + por eso
hiperpolari(an membranas celulares card/acas.
)os agonistas var/an en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. 6lgunos, como 6Ch,
carbamilcolina + metacolina, se unen con alta a*inidad a un gran porcentaje de los sitios totales. 2tros,
como o5otremorina + pilocarpina, se unen a una 8nica clase de lugares, + pueden mostrar
relativamente poca adherencia a a*inidades altas.
?etacolina. 's m-s estable a la hidrlisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina +
mantiene la actividad muscar/nica, pero no tiene actividad nicot/nica.
Carbacol. 's un carbamato de colina: es tambin m-s resistente a la hidrlisis que la
acetilcolina + se emplea tpicamente en el tratamiento del glaucoma.
<etanecol. Se emplea oralmente en los casos de aton/a gastrointestinal + urinaria, sobre todo en
el tratamiento post!operatorio.
?uscarina. 6unque de*ine al propio receptor colinrgico no se utili(a por ser mu+ t5ico. Se
obtiene de la 6manita muscaria, que es la seta venenosa m-s caracter/stica.
7ilocarpina. 's tambin un alcaloide natural, en este caso del arbusto 7+locarpus + se utili(a
como mitico en el tratamiento del glaucoma. 'ntre sus e*ectos autnomos se observa
r-pidamente la hipersecrecin salivar + la sudoracin.
6recolina. 's un alcaloide de la nue( areca + se est- empleando en los tratamientos de las
demencias, cu+a primera sintomatolog/a es la prdida de la capacidad mnsica. Sin embargo,
o*rece muchos problemas ante los e*ectos secundarios autnomos como las n-useas, diarrea,
broncoconstriccin, hipotensin, etc.
@remorina + o5otremorina. Son derivados acetilnicos de s/ntesis que producen temblor, por lo
que son utili(ados para comprobar la e*ectividad de los *-rmacos anticonvulsivantes.
6gonistas nicot/nicos
Son *undamentalmente los steres de la colina con -cidos que en ve( de ser el actico son carbo5/licos.
.o obstante, tienen poca transcendencia teraputica. )a propia nicotina, la .!acetiltiocolina, la
muscarina + las sales de arecolona.
6ntagonistas muscar/nicos
Como apro5imacin general podemos re*erirnos a su accin como antiespasmdicos +
parasimpaticol/ticos. Como podr/amos esperar, disminu+en la secrecin salivar, lacrimal, bronquial +
g-strica: es decir, presentan un claro e*ecto autnomo t/picamente parasimpaticol/tico. 'n su uso
teraputico destacan en el tratamiento del glaucoma + de las 8lceras ppticas.
6tropina + escopolamina. Son antagonistas ?% + ?$. Se emplean como antiespasmdicos en
diarrea + clicos + como ant/doto de los e*ectos anticolinester-sicos.
7iren(epina. 's un antagonista t/pico ?%, lo que le de*ine como un anticolinrgico puro sin
e*ectos secundarios de tipo autnomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc.
6ntagonistas nicot/nicos
7ueden ser bloqueantes ganglionares + bloqueantes
neuromusculares. 'ntre los primeros podemos citar el
he5ametonio + la mecamilamina. 'l problema que
presentan es que a*ectan tanto a los receptores
simp-ticos como parasimp-ticos, de ah/ que su uso en el
tratamiento de la hipertensin ha+a sido sustituido por el
empleo de bloqueantes b!adrenrgicos. 'ntre los
segundos se encuentran la tubocurarina, que es el t/pico
veneno de las *lechas parali(antes de algunos indios
ama(nicos: la succinilcolina que, al igual que el curare,
bloquea los receptores + los m8sculos no responden a la
accin de la acetilcolina: + el decametonio, que tiene los
mismos e*ectos, pero mu+ prolongados, al ser menos *-cil de hidroli(ar que la succinilcolina.
)a 6cetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendi(aje + memoria en el sistema
nervioso central. 0a sido vinculada con los procesos cognitivos como la atencin, el aprendi(aje + las
*unciones mnmicas, aunque otros sistemas neurotransmisores, como el serotoninrgico, que
aisladamente slo posee e*ectos menores sobre la *uncin cognitiva, al actuar con la *uncin colinrgica
+ combinar sus e*ectos, pueden tener una marcada accin conductual. )a de*iciencia de 6cetilcolina se
ha vinculado con la demencia de 6l(heimer. 'studios neuroqu/micos de la patolog/a de la en*ermedad
de 6l(heimer + de la en*ermedad de 7arGinson revelan una prdida severa + espec/*ica de receptores
colinrgicos nicot/nicos a nivel central. )a administracin aguda de .icotina mejora el *uncionamiento
cognitivo en pacientes con en*ermedad de 6l(heimer, sin embargo tiene sus desventajas. =n nuevo
agonista nicot/nico 3activador de los canales colinrgicos4 ha sido desarrollado para producir
estimulacin nicot/nica con menos e*ectos colaterales: la estimulacin aguda de los receptores
nicot/nicos del sistema nervioso central con 6<@!&%H, nuevo agonista selectivo activador de los canales
colinrgicos, parece tener e*ectos positivos sobre la en*ermedad de 6l(heimer. 7or otro lado, la
degeneracin de las neuronas colinrgicas del n8cleo basal de pacientes con en*ermedad de 6l(heimer
ha generado una serie de terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de 6cetilcolina en la
hendidura sin-ptica de estas terminaciones. =n estudio reali(ado en cerebros obtenidos en autopsias
r-pidas 3unas dos horas desde el *allecimiento4 ha demostrado un incremento signi*icativo del
transportador de alta a*inidad para la Colina en distintas (onas de la corte(a cerebral de pacientes con
en*ermedad de 6l(heimer en comparacin con controles. 'l incremento de actividad + e5presin del
transportador de Colina en estos en*ermos indican que e5iste una clara descompensacin entre las
necesidades de 6cetilcolina + su s/ntesis.
)a Colina desempe;a un rol importante como precursor del neurotransmisor 6cetilcolina + en la
*ormacin de CB7!colina 3o Citicolina4, precursor de Fos*atidilcolina un componente esencial de las
membranas celulares. Burante los procesos de isquemia se ha observado que la Fos*atidilcolina se
metaboli(a *ormando -cidos grasos libres, que pueden generar radicales libres + agravar la situacin de
isquemia +a e5istente. 'n modelos animales de isquemia se ha observado que la administracin e5gena
de Citicolina incrementa la s/ntesis de Fos*atidilcolina +, por tanto, se reduce la *ormacin de -cidos
grasos libres: ello va acompa;ado de una mejora en los s/ntomas neurolgicos, en el aprendi(aje + en la
supervivencia de estos animales. 'stos resultados se han corroborado en diversos ensa+os cl/nicos,
donde se ha observado que la CB7!colina en dosis de $" a %""" mg/d/a mejora la *uncin global +
neurolgica de pacientes que han padecido un ictus. 'n resumen, se puede decir que la Citicolina se
muestra bene*iciosa en pacientes con ictus debido a sus propiedades: .europrotectoras 3al disminuir el
nivel de -cidos grasos libres4, .eurorreparadoras 3al aumentar la biodisponibilidad de *os*ol/pidos +
acelerar la reparacin de la membrana neural4 + .eurocognitiva 3al incrementar la s/ntesis de
6cetilcolina4