A) Metotrexato:

El metotrexato (tambin llamado ametopterina) es un antimetabolito de la familia de los folatos. Es un

anlogo de la aminopterina, producto que tambin deriva del cido flico.
El metotrexato fue utilizado inicialmente, en 1948 en el tratamiento de la leucemia linfoctica de la infancia,
y desde entonces, ha sido empleado contra numerosas enfermedades malignas, incluyendo osteosarcomas,
linfoma no de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, linfoma cutneo de clulas T (micosis fungoides) y cnceres
de cabeza y de cuello. El metotrexato es uno de los pocos frmacos que puede ser administrado
intratecalmente y atizando en los casos de metstasis que afectan el sistema nervioso central.
El metotrexato tambin posee efectos inmunosupresores y es utilizado en el tratamiento de la artritis
reumatoide, en la prevencin de la enfermedad injerto contra husped y en otras enfermedades
autoinmunes como la psoriasis.
Mecanismo de accin: el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzima
responsable de convertir el cido flico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un
carbono en muchas reacciones metablicas. Algunas de estas reacciones afectan la proliferacin celular,
incluyendo la sntesis de cido timidlico y de los precursores nucletidos del DNA y RNA. La inhibicin de la
timidilato-sintasa es, quizs, el efecto ms importante del metotrexato resultando en una inhibicin de la
sntesis del DNA. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones intracelulares, y
los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento ms rpido son los ms afectados. Entre estos, se
encuentran los tejidos neoplsicos, los folculos capilares, las clulas epiteliales del tracto digestivo y las
clulas de la mdula sea. El metotrexato inhibe la proliferacin celular en las fase S del ciclo celular. En
dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las clulas en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S.
Adicionalmente, el metotrexato puede inhibir la sntesis de protenas debido a la reduccin que
experimentan los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de
metotrexato paran las clulas en la fase G1. Un factor crtico sobre los efectos citotxicos del metotrexato es
la duracin de la exposicin al mismo, por lo que una exposicin prolongada, incluso a dosis bajas, puede
producir una citotoxicidad y toxicidad significativas. El metotrexato penetra en las clulas utilizando 2
sistemas de transporte: el primero utiliza un transportador de folato reducido que muestra una alta afinidad
hacia el metotrexato y tambin para los folatos reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusin
pasiva. Este ltimo mecanismo no reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en
dosis muy altas (concentraciones sricas > 100 mM). Una vez en el interior de la clula, el metotrexato
experimenta la polimerizacin de la cadena lateral de cido glutmico para formar el poliglutamato de
metotrexato. Tanto el metotrexato como su derivado poliglutmico inhiben la dihidrofolato-reductasa. Sin
embargo, el derivado poliglutmico, al ser de mayor tamao resiste mejor que el metotrexato el transporte
hacia afuera, mecanismo por el cual, las clulas se libran de productos txicos. La formacin del derivado
poliglutmico del metotrexato se lleva a cabo con mayor facilidad en las clulas tumorales que en las clulas
de mamfero lo que explica la relativa selectividad del frmaco hacia las clulas tumorales. La formacin del
poliglutamato de metotrexato (PG-MTX) depende tanto de la concentracin intracelular del frmaco, como
de la duracin de la exposicin. La administracin de dosis elevadas de metotrexato para originar altas
concentraciones extracelulares es una forma de soslayar la aparicin de resistencias que se producen
durante el tratamiento convencional secundaria a los cambios en los sistemas de transporte de la
membrana.
La resistencia al metotrexato se desarrolla a travs de una serie de mecanismos:
disminucin de la entrada del frmaco en la clula
reduccin de la unin del metotrexato a la dihidrofolato-reductada o
aumento de la concentracin o actividad de la dihidrofolato-reductasa
disminucin de la formacin del PG-MTX, lo que supone desarrollo de resistencias incluso a grandes
dosis del frmaco
Los dos primeros mecanismos son los usualmente involucrados en el desarrollo de resistencia al
metotrexato. La disminucin de la formacin del PG-MTX slo tiene lugar cuando las exposiciones son cortas
(< 24 horas)
Los blastos de la leucemia mieloctica son intrnsecamente resistentes al metotrexato. Se cree que esta
resistencia se debe a que estas clulas retienen menos tiempo el metotrexato al ser ms reducida la
poliglutamacin.
El metotrexato posee igualmente propiedades inmunosupresoras y tambin puede mostrar propiedades
anti-inflamatorias. En dosis bajas, el metotrexato inhibe la proliferacin y funcin de los linfocitos T y B,
siendo capaz de suprimir la liberacin de interleukina-1, interfern gamma, el factor de necrosis tumoral y
otras citokinas que intervienen en la funcin de los neutrfilos. As, en la psoriasis, la produccin de clulas
epiteliales que est aumentada en relacin con la piel normal es reducida por el metotrexato.
Farmacocintica: el metotrexato se administra por va oral, intravenosa, intramuscular o intratecal. Cuando
se administra por va oral, el metotrexato se absorbe en el tracto digestivo mediante un mecanismo de
transporte activo, que puede saturarse si las dosis del frmaco son muy elevadas. Las dosis orales de 30
mg/m2 muestran un biodisponibilidad del 60%, reducindose esta si las dosis son de > 50 mg/m2. En estos
casos, se aconseja dividir las dosis para evitar los procesos de saturacin.
En los pacientes con leucemia, la absorcin del metotrexato es muy variable. As, despus de una dosis de
20 mg/m2, se han visto diferencias en hasta 20 veces entre las concentraciones plasmticas mximas (Cmax
entre 0.11-2.3 M). Por otra parte, el metotrexato oral experimenta un metabolismo de primer paso en el
hgado lo que limita su biodisponibilidad. Los alimentos retrasan la absorcin y reducen las Cmax.
Por va intramuscular, el metotrexato es bien absorbido alcanzando las concentraciones plasmticas
mximas en un plazo de 30 a 60 minutos. Despus de la inyeccin intratecal, el metotrexato pasa
lentamente a la circulacin general. El volumen de distribucin es similar al volumen total de agua. El
metotrexato se une a las protenas del plasma en un 50-60%, sobre todo a la albmina. Por ser un cido
dbil es desplazado de su unin a las protenas por otros cidos dbiles tales como el cido acetil-saliclico,
las tetraciclinas, el cloramfenicol o las sulfonamidas.
El metotrexato difunde lentamente en los fluidos del tercer compartimento (efusiones pleurales, ascitis,
etc), debindose evacuar estas efusiones antes de la siguiente dosis.
El metotrexato experimenta un metabolismo intracelular al poliglutamil-metotrexato (PG-MTX), pudiendo
ser convertido de nuevo a metotrexato por las hidrolasas celulares. El PG-MTX puede quedar retenido en
algunos tejidos durante perodos de tiempo considerables, dependiendo de la naturaleza de los tejidos y de
los tumores. Una pequea parte del metotrexato es metabolizado a 7-hidroximetotrexato, metabolito que
supone entre el 7 y 33% de la excrecin del frmaco en la fase terminal de eliminacin. Adicionalmente,
parte del metotrexato es metabolizado por la flora intestinal ocasionando un metabolito inactivo. Cuando el
metotrexato es administrado en dosis bajas por va intravenosa (30 mg/m2) aproximadamente el 10% se
elimina en forma de metabolitos. Cuando la misma dosis se administra por va oral, los metabolitos
ascienden al 35% de la dosis.
La eliminacin del metotrexato ocurre en tres fases: la primera fase, con una semi-vida de 45 minutos es la
fase de distribucin. Sigue la fase de eliminacin de unas 3.5 horas consistente en la eliminacin renal y,
finalmente una fase terminal con una semi-vida de 10-12 horas. Esta fase refleja la distribucin
enteroheptica del frmaco y es la que determina la toxicidad hematolgica y gastrointestinal del frmaco.
La principal va de eliminacin del metotrexato es la va renal, dependiendo de la dosis y la va de
administracin. La mayor parte de la dosis administrada es eliminada en la orina de 12 horas mediante un
mecanismo de secrecin tubular y, por tanto, algunos cidos dbiles como el probenecid o las penicilinas
pueden retardar su eliminacin. La excrecin biliar supone aproximadamente el 10% de la dosis.
Cuando el metotrexato se administra en dosis elevadas, pueden producirse concentraciones elevadas del
frmaco en orina, concentraciones que pueden exceder los lmites de solubilidad del metotrexato y el 7-
hidroximetotrexato, en particular cuando el pH es inferior a 7. En estos casos se recomienda la intensa
hidratacin del paciente y la alcalinizacin de la orina.
Ni la hemodilisis ni la dilisis peritoneal de rutina afectan el aclaramiento del metotrexato. Sin embargo se
han comunicado casos en que se consigui la eliminacin del frmaco mediante hemodilisis intermitente
en un dializador de alto flujo.

INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de la leucemia linfoctica aguda:
Vas oral o intramuscular:
Adultos y nios: 3.3 mg/m2 p.os/i.m. diariamente durante 46 semanas o hasta que se produzca la
remisin, seguida de una dosis de mantenimiento de 2030 mg/m2 p.os/i.m. dos veces por
semana. Los nios que reciban las dosis de 20-30 mg/m2/semana (0.651 mg/kg/semana) pueden
tener una mejor absorcin y menos efectos secundarios gastrointestinales si el metotrexato se
administra por va i.m. s.c.
Va intravenosa:
Adultos y nios: 3.3 mg/m2 i.v.diariamente durante 46 semanas o hasta que se produzca la
remisin; seguidamente se administraran dosis de mantenimiento de 2.5 mg/kg i.v.cada 14 das o
30 mg/m2 i.m. semanalmente.
En el caso de una leucemia refractaria, pueden darse dosis ms altas de metotrexato (110 mg/m2),
precedidos de una dosis de carga de de 200 mg/m2. Las concentraciones plasmticas de metotrexato deben
ser monitorizadas y debe tenerse listo un tratamiento de rescate con leucovorina
Tratamiento del linfoma no-Hodgkin y del linfoma de Burkitt:
Administracin intravenosa:
Adultos y nios: se utilizan mltiples regmenes de tratamiento, si bien los dos ms comunes son el
m-BACOD (metotrexato 200 mg/m2 los das 8 y 15 cada 21 das en combinacin con bleomicina,
doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona) y el Pro-MACE-CytaBOM ( (metotrexato
120 mg/m2 i.v.el da 8 cada 28 das en combinacin con ciclofosfamida, doxorrubicina, etoposide,
prednisona, citarabina, bleomicina, y vincristina). Para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin
refractario o el linfoma de Burkitt, pueden darse dosis altas de metotrexato ((110 g/m2 i.v. o
incluso ms). En estos casos, es necesario la leucovorina como medicacin de rescate y la
monitorizacin de los niveles plasmticos de metotrexato.
Tratamiento del linfoma de clulas T cutneo (micosis fungoides):
Administracin oral:
Adultos: 2.510 mg al da en una dosis nica.
Administracin parenteral
Adultos: 50 mg IM/i.v.una vez a la semana o 25 mg i.m./i.v. dos veces a la semana
Tratamiento de cncer de cabeza y cuello:
Administracin intravenosa
Adultos y nios: 40 mg/m2 i.v. los das 1 y 15, cada tres semanas, en monoterapia o en
combinacin con bleomicina y cisplatino
Administracin oral
Adultos: 2550 mg/m2 p.os una vez a la semana
Nios: 7.530 mg/m2 cada 7-14 das
Tratamiento o profilaxis de leucemia carcinomatosa o leucmica
Administracin intratecal (utilizar solo soluciones sin preservativos)
Adultos y nios de > 3 aos: 12-15 mg cada 2-7 das hasta que el lquido cefalorraqudeo vuelve a la
normalidad.
Ancianos: puede estar indicada una reduccin en la dosis por ser menor el volumen del lquido
cefalorraqudeo y su renovacin en esta poblacin
Nios de 24 a 35 meses; 10 mg intratecales cada 2 a 5 das hasta retorno a la normalidad del lquido
cefalorraqudeo
Nios de 12 a 23 meses: 8 mg cada 2 a 5 das hasta normalizacin del lquido cefalorraqudeo
Nios de < 12 meses: 6 mg cada 2-5 das hasta normalizacin del lquido cefalorraqudeo
Administracin intravenosa
Adultos y nios: dosis altas de metotrexato ((> 1 g/m2) producen concentraciones citotxicas en el
lquido cefalorraqudeo. Estas dosis suelen producir respuestas positivas en la leucemia y linfoma
del SNC
Tratamiento del sarcoma osteognico:
Administracin intravenosa
Adultos y nio: 12 g/m2 cada 2 semanas. Si estas dosis no producen unas concentraciones pico de
1000 al final de la infusin, la dosis puede aumentarse a 15 g/m2 en tratamientos subsiguientes.
Estas dosis requieren leucovorina como medicacin de rescate y la monitorizacin de las
concentraciones del frmaco en la sangre
Tratamiento del cncer de ovario:
Administracin intravenosa
Adultos y nios: 40 mg/m2 los das 1 y 8 cada 4 semanas en combinacin con hexametilmelamina,
ciclofosfamida, y fluorouracilo.
Tratamiento de neoplasmas trofoblsticos (corioadenoma destruens, coriocarcinoma, mola hidatidiforme):
Administracin oral e intramuscular
Adultos: 1530 mg una vez al da durante 5 das. Repetir al cabo de una o ms semanas
dependiendo de la respuesta y de la toxicidad
Tratamiento de la enfermedad de Crohn
Administracin intramuscular
Adultos: se han administrado dosis de 25 mg/semana en un estudio controlado por placebo en
pacientes tratados previamente con prednisona durante tres meses. Se observ una respuesta
favorable al metotrexato durante las 16 semanas del estudio, permitiendo una reduccin gradual
de las dosis necesarias de prednisona para mantener la remisin
Prevencin de la enfermedad injerto frente a husped
Administracin intravenosa
Adultos, adolescentes, y nios 15 mg/m2 i.v. el da 1 despus del trasplante y luego 10 mg/m2 i.v.
los das 3, 6, and 11. Alternativamente pueden administrarse 5 mg/m2 i.v. los das 1, 3, 6, y 11
despus del trasplante. A menudo, el metotrexato se combina con ciclosporina o tacrolimus y
corticosteroides.
ratamiento de artritis juvenil poliarticular en nios que no responden a una terapia con AINES
Administracin oral o parenteral:
Nios: se recomienda iniciar el tratamiento con 10 mg/m2/semana en una dosis nica o la misma
cantidad dividida en 3 dosis a intervalos de 12 horas, tambin una vez por semana. Seguidamente,
las dosis se deben ajustar individualmente hasta conseguir la respuesta ptima. Se han utilizado
dosis entre 4-17 mg/m2/semana con duraciones de tratamiento que han oscilado entre 1 mes y
ms de 7 aos. Se desconoce cual es la duracin ptima del tratamiento y tampoco se sabe si dosis
> 20 mg/m2/semana pueden aumentar el riesgo de toxicidad. La administracin intramuscular y
subcutnea ocasiona menos efectos adversos gastrointestinales y una mayor absorcin que las
dosis orales

Dosis mximas recomendadas
La dosis mxima recomendada de metotrexato depende de la enfermedad, del estado general del paciente,
de que se administren al mismo tiempo otros quimioterpicos o radiacin. Antes de iniciar cualquier
tratamiento se recomienda consultar los diversos protocolos y las referencias adecuadas
- Adultos:
Psoriasis: 30 mg/semana por va oral.
Artritis reumatoide: 20 mg/semana por va oral
Enfermedades neoplsicas: las mximas dosis toleradas varan desde 80-900 mg/m2 i.v. sin
leucovorina como medicacin de rescate hasta 900-30.000 mg/m2 con leucovorina
Mximas dosis intratecales: 15 mg
- Ancianos: las dosis mximas recomendadas son las mismas que las de los adultos
- Nios: en el tratamiento de las enfermedades neoplsicas las dosis mximas toleradas varan entre 90 y
900 mg/m2 por va intravenosa sin leucovorina como medicacin de rescate y entre 900 y 30.000 mg/m2
con la leucovorina. Las mximas dosis toleradas por va intratecal son de 15 mg.
Por va oral no se recomiendan dosis menores de 30 mg/m2 debido a la baja absorcin gastrointestinal del
frmaco
- Pacientes con insuficiencia renal: en general, en los pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min
est contraindicada la administracin de dosis elevadas y medias de metotrexato. Las dosis del frmaco se
deben ajustar de acuerdo con los siguientes valores para el ClCr:
ClCr > 80 ml/min: no es necesario un reajuste de la dosis
ClCr 70-79 ml/min: administrar el 75% de la dosis estndar
ClCr 60-69 ml/min: administrar el 63% de la dosis estndar
ClCr: 50-50 ml/min: administrar el 56% de la dosis estndar
ClCr < 50 ml/min; considerar otro tratamiento
- Pacientes con insuficiencia heptica: no se recomienda la administracin de metotrexato para el
tratamiento de la psoriasis o de la artritis reumatoide. En otras indicaciones hay que tener presenta que los
pacientes con insuficiencia heptica muestran una semi-vida ms prolongada del metotrexato, y por lo
tanto, requieren una mayor monitorizacin y un tratamiento con leucovorina
Monitorizacin del metotrexato: la determinacin de los niveles plasmticos de metotrexato solo es
necesaria cuando el frmaco forma parte de una combinacin quimioterpica, en los pacientes que hayan
mostrado sntomas de toxicidad al frmaco o en el caso de insuficiencia renal. Usualmente no es necesaria la
monitorizacin de los niveles plasmticos del metotrexato si las dosis son < 100 mg/m2 a menos que el
paciente padezca insuficiencia renal o tolere mal el frmaco. Si los niveles plasmticos del frmaco son > 0,1
M durante ms de 42 horas, puede ser necesaria la administracin de leucovorina para evitar o minimizar
la toxicidad hematolgica o gastrointestinal ( 1 M de metotrexato = 0.454 mg/ml)
Cuando el metotrexato se administra en dosis de > 1000 mg/m2, se recomienda monitorizar los niveles
plasmticos a las 24 y 48 horas, continuando la monitorizacin hasta que los niveles en sangre son <
0.05 mM

PRECAUCIONES PARA LA ADMINISTRACION
Tomar las precauciones usuales en la manipulacin, preparacin y administracin de los frmacos
citotxicos. Debe evitarse el contacto del frmaco con los ojos y las mucosas
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Debido a la frecuencia e intensidad de las reacciones adversas, el metotrexato ser administrado
nicamente por profesionales con experiencia en el manejo de los frmacos antineoplsicos. Los pacientes
deben ser informados acerca de las reacciones adversas que pueden experimentar. Los pacientes mayores y
los pacientes con insuficiencia renal estn mas expuestos a las reacciones adversas del metotrexato.
El metotrexato produce la muerte o malformaciones fetales, por lo que no debe ser utilizado bajo ningn
concepto durante el embarazo (grupo X de riesgo segn la clasificacin de la FDA). Se recomienda que los
mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas no utilicen el metotrexato, a menos los beneficios del
tratamiento superen el riesgo potencial de un embarazo. El embarazo tiene que ser igualmente evitado si es
la pareja la que se encuentra bajo tratamiento con metotrexato. Igualmente, se debe evitar el embarazo en
los tres meses siguientes a la discontinuacin del tratamiento. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo
de un embarazo y utilizar medidas contraceptivas adecuadas.
El metotrexato se excreta en la lecha materna (proporcin leche/plasma, 0.08) debindose evitar la
lactancia durante su administracin.
El metotrexato est contraindicado en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que muestren una
supresin persistente de la mdula sea, representada por leucopenia, trombocitopenia, o anemia
significativa. Igualmente, si durante un tratamiento se origina una supresin de la mdula sea el
metotrexato debe ser inmediatamente retirado. En los pacientes con una enfermedad neoplsica, se debe
esperar a que se recupere la funcin medular antes de iniciar un nuevo ciclo con metotrexato. No obstante,
el tratamiento con metotrexato est indicado en la leucemia aguda, independientemente de una profunda
supresin medular. Los pacientes que muestren una grave neutropenia y fiebre deben ser evaluados de
inmediato: por lo general requieren antibiticos de amplio espectro
La presencia de pancitopenia incluyendo leucopenia, neutropenia y trombocitopenia contraindica la
administracin de un nuevo ciclo con metotrexato. En estos casos, la administracin del frmaco se debe
retrasar hasta que el recuento hematolgico muestra un recuento de leucocitos > 1500/mm3, > 200
neutrfilos/mm3 y > de 75.000 plaquetas/mm3.
Si durante un tratamiento con metotrexato se desarrollase un infeccin, debe considerarse la interrupcin
del tratamiento, o por lo menos, una reduccin de la dosis. Los pacientes con mayor riesgo de padecer una
infeccin son los que tienen historia de varicela, infecciones por herpes u otras enfermedades vricas. Los
pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que muestren un sndrome de inmunodeficiencia no debe ser
tratados con metotrexato,
El metotrexato puede ocasionar efectos pulmonares adversos como neumonitis o fibrosis pulmonar. Se
debe discontinuar el tratamiento si el paciente muestra sntomas de una enfermedad pulmonar tales como
tos, fiebre, disnea, dolor torcico o hipoxemia, o si se aprecian en las radiografas infiltrados pulmonares. La
diabetes mellitus, la edad avanzada, el uso de otros frmacos modificadores de la enfermedad reumtica, la
sulfasalazina, las sales de oro y la penicilamina son factores de riesgo adicionales para el desarrollo de una
enfermedad pulmonar.
El metotrexato es metabolizado en el hgado, experimentando una circulacin enteroheptica, por lo que
debe ser administrado con precaucin a pacientes con enfermedades hepticas. Los pacientes con psoriasis
o artritis reumatoide con alcoholismo, u otra enfermedad heptica no debern ser tratados con
metotrexato. La hepatotoxicidad del metotrexato depende de las dosis acumuladas del frmaco,
aumentando en la diabetes, obesidad, edad avanzada y alcoholismo. Los enfermos con psoriasis que reciban
un tratamiento con metotrexato debern ser monitorizados en su funcin heptica, aunque solo la biopsia
heptica es capaz de revelar la toxicidad del frmaco. En presencia de una cirrosis o fibrosis moderada se
debe discontinuar la administracin del metotrexato. Por el contrario, en los pacientes con artritis, los tests
anormales de la funcin heptica son indicadores de una hepatotoxicidad. Durante un tratamiento de la
artritis con metotrexato se recomienda la determinacin peridica de los indicadores de la funcin heptica,
discontinuando el tratamiento si estos indicadores se mantuvieran persistentemente anormales.
Los efectos mielosupresores del metotrexato aumentan el riesgo de hemorragias y de infecciones. Por lo
tanto cualquier intervencin odontolgica deber esperar hasta que los recuentos sanguneos se hayan
normalizado. Tampoco se debern administrar inyecciones intramusculares si el recuento de plaquetas es <
50,000/mm3. Las inyecciones intramusculares pueden ocasionar hemorragias y hematomas cuando se
administran a pacientes con trombocitopenia.
Algunos preparados inyectables de metotrexato contiene como preservativo alcohol benclico y no se deben
inyectar intratecalmente en pacientes con hipersensibilidad a este producto o en los neonatos
Durante el tratamiento con metotrexato puede ocurrir el sndrome de la lisis tumoral. Para evitar la
hiperuricemia, se deben tomar las medidas apropiadas (hidratacin agresiva y administracin de alopurinol)
en particular si el tumor es de gran tamao. La hiperuricemia resultante puede provocar gota o nefrolitiasis
por uratos
El metotrexato se debe utilizar con precaucin en pacientes con enfermedades gastrointestinales tales como
lcera pptica o colitis ulcerativa. Si se produjeran vmitos, diarrea o estomatitis que pudieran producir una
deshidratacin se deber suspender el tratamiento hasta que el paciente se recupere.
El metotrexato es un radiosensibilizante, por lo que su administracin durante la radioterapia aumenta el
riesgo de necrosis tisular y sea. La irradiacin de la cabeza antes o durante un tratamiento con metotrexato
ha sido asociada a leucoencefalopatas. Igualmente, las lesiones psorisicas pueden agravarse por el uso
concomitante de metotrexato y radiacin UV.
INTERACCIONES
La leucovorina es un folato reducido que, al administrarse con el metotrexato, circunvala el bloqueo
enzimtico intracelular producido por este ltimo y permite que la sntesis de DNA tenga lugar. Por este
motivo, la leucovorina se utiliza como agente de rescate para reducir la toxicidad del metotrexato en los
tejidos normales. La monitorizacin de los niveles de metotrexato determinar las dosis apropiadas y la
duracin del tratamiento con leucovorina. Si las dosis de leucovorina no son las adecuadas, el metotrexato
puede producir una excesiva toxicidad hematolgica y gastrointestinal.
La leucovorina parece interferir poco en la respuesta de las clulas tumorales al metotrexato; en efecto, las
clulas tumorales tienen una mayor formacin de poliglutamato de metotrexato y son ms resistentes a la
accin de la leucovorina. El cido flico (vitamina B9) no es efectivo como frmaco de rescate contra el
metotrexato, dado que necesita para su bioactivacin de una enzima, la dihidrofolato-reductasa, que es
inhibida por el metotrexato. Por lo tanto, no se debe utiliza el cido flico para prevenir la toxicidad del
metotrexato. En ningn caso, se debe aplicar a la leucovorina el nombre de "cido folnico". Adems, el
cido flico puede competir con el metotrexato a la hora de entrar en las clulas
Los frmacos anti-inflamatorios no esterodicos (AINES), no se deben administrar antes, al mismo tiempo o
despus de dosis altas de metotrexato. La administracin concomitante de AINES con metotrexato aumenta
y prolonga las concentraciones sricas del mismo, pudiendo ocasionar la muerte como resultado de una
severa toxicidad hematolgica y gastrointestinal. Cuando se administran dosis bajas de metotrexato, se
deben tomar precauciones si se prescriben simultneamente anti-inflamatorios no esterodicos. Se han
administrado AINES conjuntamente con metotrexato a pacientes con artritis reumatoide sin problemas
aparentes. Debe hacerse la observacin, de que las dosis de metotrexato utilizadas en el tratamiento de la
artritis reumatoide son menores que las utilizadas en los casos de enfermedades malignas o psoriasis. Son
estas dosis ms altas las que pueden ocasionar episodios inesperados de toxicidad si se administran al
mismo tiempo anti-inflamatorios no esterodicos.
En general, los AINES reducen el aclaramiento del metotrexato, lo que resulta en unos niveles sricos ms
altos y prolongados de metotrexato. Adems, el uso concomitante de los AINES y del metotrexato aumenta
el riesgo de una sangrado gastrointestinal en pacientes con trombocitopenia inducida por el metotrexato.
La interaccin potencial entre el metotrexato y el celecoxib o rofecoxib no ha sido evaluada. Por lo tanto, se
recomienda vigilar cuidadosamente a los pacientes en lo que se refiere a los sntomas txicos del
metotrexato si se administran al mismo tiempo estos frmacos. En un pequeo estudio, la farmacocintica
del metotrexato no fue afectada por el celecoxib en pacientes artrticos tratados con la dosis de
mantenimiento de metotrexato. Por el contrario, se ha comunicado que el rofecoxib reduce el aclaramiento
del metotrexato.
Se deben tomar precauciones cuando se administren salicilatos en combinacin con el metotrexato. Ambos
tipos de compuestos son cidos dbiles por lo que los salicilatos pueden afectar la secrecin tubular renal
del metotrexato, aumentando el riesgo de toxicidad. Adems, los salicilatos pueden desplazar al
metotrexato de su unin a las protenas del plasma, lo que incrementa tambin los efectos txicos. Aunque
el riesgo de una toxicidad por metotrexato es mayor cuando se administran dosis altas, se recomienda una
vigilancia cuidadosa en enfermos con artritis a los que administren al mismo tiempo salicilatos y dosis bajas
de metotrexato. Se ha observado una incidencia significativamente mayor de leucopenia en los pacientes
que recibieron salicilatos durante el tratamiento con metotrexato. Adems, los salicilatos en grandes dosis
(> 6 g/da) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo de sangrado adicional en los pacientes
con trombocitopenia debida al metotrexato.
El metotrexato se encuentra parcialmente unido a las protenas del plasma, por lo que los frmacos que se
unen fuertemente a las protenas del plasma, pueden desplazarlo aumentando el riesgo de toxicidad. Los
frmacos como las sulfonilureas orales, la fenitona o las sulfonamidas pueden causar serios problemas, an
cuando el metotrexato se administre en dosis bajas como ocurre en la artritis reumtica.
Por su parte, el trimetoprim-sulfametoxazol, puede mostrar adems, efectos aditivos antifolato
aumentando la supresin de funcin de la mdula sea, debidos al trimetoprim.
Los antibiticos orales como las tetraciclinas, el cloramfenicol o los macrlidos pueden reducir la absorcin
intestinal del metotrexato o interferir con su circulacin enteroheptica al suprimir la flora intestinal, lo que
reduce el metabolismo del frmaco por las bacterias. Adems, el cloramfenicol y las tetraciclinas pueden
desplazar al metotrexato de las protenas del plasma a las que se encuentra unido. Se han descrito casos de
toxicidad cuando se administr doxiciclina a pacientes tratados con altas dosis de metotrexato.
Las penicilinas pueden reducir el aclaramiento renal del metotrexato, habindose observado
concentraciones sricas ms altas de metotrexato cuando se administraron penicilinas. Cuando se
administren estos antibiticos a pacientes bajo tratamiento con metotrexato, estos se debern vigilar
cuidadosamente para evitar episodios txicos
De igual manera, el probenecid reduce la eliminacin renal del metotrexato, disminuyendo su secrecin
tubular. Tambin se ha observado que el probenecid disminuye el aclaramiento del metotrexato del lquido
cefalorraqudeo. Los pacientes que reciban esta combinacin de frmacos, debern ser cuidadosamente
vigilados
Los frmacos nefrotxicos como la amfotericina B, los antibiticos aminoglucsidos y el cisplatino pueden
interferir con la eliminacin renal del metotrexato. Tambin se ha comunicado que la amfotericina B puede
afectar la estructura de la membrana celular, lo que resulta en un aumento de la penetracin del
metotrexato en las clulas.
Se ha comunicado que el omeprazol retrasa la eliminacin del metotrexato, debido probablemente a que el
omeprazol interfiere con una ATPasa renal. Aunque solo se ha observado un caso, se debern tomar
precauciones si se administran inhibidores de la bomba de protones conjuntamente con el metotrexato, en
particular cuando se utilizan altas dosis de este.
Los pacientes que reciban frmacos hepatotxicos tienen un mayor riesgo de toxicidad heptica cuando se
tratan al mismo tiempo con metotrexato. As, el etretinato ha mostrado aumentar las concentraciones
sricas de metotrexato y producir fetotoxicidad. Adicionalmente, del uso concomitante de retinoides y
metotrexato puede resultar una fotosensibilidad aditiva. El metotrexato puede aumentar los efectos
fotosensibilizantes de los frmacos empleados en la terapia fotodinmica.
El uso simultneo del metotrexato con otros agentes que producen inmunosupresin o que afectan a la
mdula sea tales como los frmacos antineoplsicos o los inmunosupresores, puede ocasionar efectos
aditivos. En algunos casos, estos efectos pueden ser beneficiosos, como por ejemplo en el caso del
infliximab. Cuando este anticuerpo monoclonal se administr a pacientes inmunosuprimidos con
metotrexato, se redujo notablemente la produccin de anticuerpos al infliximab en comparacin con los
pacientes no inmunosuprimidos. Adems, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la infusin
de infliximab fue menor en estos pacientes. Los pacientes con artritis reumatoide que recibieron
metotrexato en combinacin con infliximab mostraron unos mayores niveles sricos de infliximab en
comparacin con los que recibieron el anticuerpo monoclonal solamente. Sin embargo, se desconoce el
impacto que pueda tener una inmunosupresin con metotrexato e infliximab sobre el desarrollo de
enfermedades malignas.
Se han comunicado interacciones entre varios corticosteroides y metotrexato. La hidrocortisona ha
mostrado reducir la sntesis de timidilato por el metotrexato y disminuir la citotoxicidad de este in vitro. La
prednisona bloquea la inhibicin de la sntesis de DNA inducida por el metotrexato. La dexametasona y la
prednisolona, por el contrario, no interfieren con la citotoxicidad del metotrexato.
La respuesta inmune de los pacientes inmunosuprimidos a las vacunas es muy reducida por lo se requieren
dosis ms altas y ms frecuentes. An as, la inmunizacin resultante puede no ser ptima. Las vacunas con
virus vivos estn contraindicadas durante el tratamiento con antineoplsicos o inmunosupresores que
podran potenciar la replicacin del virus. De igual forma, los pacientes tratados con metotrexato u otros
inmunosupresores no deben ser expuestos a personas que hayan recibido recientemente la vacuna oral
contra el poliovirus. Antes de ser vacunados, los pacientes debern esperar entre 3 meses y un ao despus
de la discontinuacin del tratamiento.
El metotrexato y el 5-fluorouracilo inhiben la sntesis de la deoxitimidina monofosfato y trifosfato mediante
mecanismos diferentes pero parecidos, siendo posibles varios tipos de interacciones. El metotrexato
administrado 324 horas antes que el 5-fluoruracilo aumenta la formacin de flurouridina-trifosfato y la
mortalidad celular. El metotrexato inhibe la sntesis de novo de las purinas ocasionando un aumento del
fosforibosilpirofosfato, que entonces puede ser utilizado para la conversin de 5-fluoruracilo a fluorouracilo-
monofosfato que se incorpora al RNA ms rpidamente. Adicionalmente, el pretratamiento con
metotrexato reduce los niveles de folatos reducidos que necesita la fluorodeoxiuridina-monofosfato para
unirse a la timidilato-sintasa. El pretratamiento con metotrexato tambin resulta en la acumulacin de
deoxiuridina monofosfato que compite con la fluorodeoxiuridina monofosfato para unirse a timidilato-
sintasa.
Cuando el 5-fluoruracilo se administra antes que el metotrexato (024 horas), la citotoxicidad del
metotrexato es disminuida. Dado que el 5-fluoruracilo inhibe la timidilato-sintasa, la conversin de los
folatos reducidos a FH2, que es inhibidor de la sntesis de novo de las purinas, es bloqueada.
La secuencia ms favorable es, por lo tanto, la administracin del metotrexato previa a la del 5-fluoruracilo,
lo que incrementa la toxicidad de este hacia el RNA
La L-asparaginasa ha mostrado efectos teraputicos sinrgicos o antagonistas con el metotrexato segn la
pauta utilizada para la administracin de ambos frmacos. Cuando el metotrexato se administra 3-24 horas
antes que la L-asparaginasa, la L-asparaginasa bloquea los efectos antifolato del metotrexato y reduce su
toxicidad. Las clulas se hacen refractarias al metotrexato durante los 10 das siguientes a una dosis nica de
L-asparaginasa.
Por el contrario, durante el perodo que sigue a la inhibicin que produce la L-asparaginasa sobre la sntesis
de protenas, la sntesis del DNA est aumentada lo que conduce a una mayor sensibilidad de las clulas al
metotrexato. Se recomienda, por lo tanto, administrar la L-asparaginasa al menos 1014 das antes que el
metotrexato, o poco despus.
El metotrexato mejora la actividad citotxica de citarabina, ya sea su administracin previa o posterior a la
de esta. El mecanismo por el cual el metotrexato potencia la citarabina es desconocido. Sin embargo,
algunos estudios clnicos en los que la citarabina y el metotrexato fueron administrados concomitantemente
por infusin a nios con leucemia no han mostrado efectos beneficiosos de la combinacin
La vincristina administrada entre 01 horas antes que el metotrexato bloque la salida del metotrexato de
las clulas. La administracin de vincristina a las 8-48 horas de la administracin del resulta en una mejora
de los efectos teraputicos del metotrexato y de su recaptacin por las clulas. Cuando el metotrexato se
utiliza con la 6-mercaptopurina, se observa un incremento del 30% en los niveles plasmticos de esta.
Debido a los efectos trombocitopnicos del metotrexato cuando se usa como frmaco antineoplsico,
puede producir un riesgo aditivo de sangrado en los pacientes que reciban un tratamiento anticoagulante,
tromboltico o antiagregante plaquetario con aspirina, cloruro estroncio-89 u otros frmacos. As, se ha
observado una incidencia de trombocitopenia significativamente mayor en los pacientes que tomaron
aspirina durante un tratamiento con metotrexato.
El metotrexato administrado antes que la ciclofosfamida ha mostrado retardar la biotransformacin y
probablemente la activacin de este frmaco, mejorando su eficacia. Por este motivo, la combinacin de
ciclofosfamida-metotrexato forma parte de muchas pautas de tratamiento de cnceres (conjuntamente con
5-fluoruracilo, con etoposide-dexametasona, etc)
La administracin concurrente de etoposide o de teniposide con metotrexato resulta en una reduccin del
salida del metotrexato fuera de las clulas y, en una recirculacin del mismo. Tanto la eficacia como la
toxicidad del metotrexato pueden aumentar en estas combinaciones. Los resultados parecen ser mejores
cuando el etoposide se aplica 3 horas antes que el metotrexato
Estudios in vitro, han puesto de manifiesto que el alopurinol administrado una hora antes del metotrexato
puede reducir los efectos teraputicos de este. Esta alteracin de la actividad antitumoral puede ser debida
a una reduccin del catabolismo del purinas producida por el alopurinol, un potente inhibidor de la xantina-
oxidasa. Se desconoce el impacto clnico de esta interaccin.
El metotrexato puede reducir el aclaramiento de la teofilina, por lo que es conveniente monitorizar los
niveles de este frmaco si se administra concomitantemente con el metotrexato. En un estudio en pacientes
con leucemia o linfoma y neurotoxicidad producida por el metotrexato, la teofilina atenu los sntomas de
neurotoxicidad. En algunos estudios farmacolgicos, la teofilina ha mostrado reducir marcadamente los
efectos antirreumticos del metotrexato en un modelo de artritis reumatoide en la rata. Se desconoce la
significancia clnica de esta interaccin
La administracin concomitante de metotrexato con azatioprina o sulfasalazina puede aumentar el riesgo de
hepatotoxicidad. Por otra parte, no se han comprobado beneficios teraputicos de la combinacin de ambos
frmacos, al menos en la artritis reumatoide. Se ha asociado el uso concomitante del metotrexato con otros
frmacos antirreumticos (sales de oro, penicilamina y sulfasalazina) con una mayor incidencia de la
toxicidad pulmonar inducida por el metotrexato.
Datos preliminares sealan que cuando se co-administran metotrexato y ciclosporina a enfermos con artritis
reumatoide, las concentraciones de metotrexato aumentan en un 30%, mientras que las de su metabolito
hidroxilado disminuyen en un 80%. Las concentraciones de ciclosporina no parecen alterarse. Se desconoce
el significado clnico de esta interaccin, dado que amplios estudios clnicos con la combinacin de ambos
frmacos en la artritis reumatoide han mostrado, por regla general, una mejor eficacia sin aumento
sustancial de las reacciones adversas
El tacrolimus ha sido administrado en combinacin con el metotrexato para la prevencin del rechazo en el
trasplante de mdula sea, en la artritis reumatoide y en la enfermedad de injerto contra husped. En
general, la combinacin produjo una eficacia teraputica superior a la de los frmacos individuales, sin un
aumento significativo de las reacciones adversas
Debido a sus efectos txicos sobre las clulas progenitoras hematopoytica de crecimiento rpido, el
metotrexato, como otros frmacos antineoplsicos, no se debe utilizan concomitantemente con productos
que inhiben los factores de crecimiento de estas clulas como son el filgrastim, el sargamostim, y otros
frmacos similares.
Algunos frmacos antineoplsicos han mostrado reducir la absorcin de los comprimidos de digoxina debido
a sus efectos sobre las mucosas del tracto digestivo. La disminucin de la absorcin resulta en unos niveles
plasmticos de digoxina un 50% menores que los del pretratamiento, niveles que han sido clnicamente
significativos en algunos pacientes. Para evitar esta interaccin deben elegirse formulaciones de digoxina en
cpsulas y monitorizar frecuentemente a los enfermos para detectar precozmente cualquier prdida de
eficacia de la digoxina si se tratan al mismo tiempo con metotrexato
La administracin del metotrexato oral con las comidas puede retrasar su absorcin y reducir sus
concentraciones plasmticas, Se recomienda administrar el metotrexato oral una hora antes o dos horas
despus de las comidas.
Debido a su potencial hepatotoxicidad no se recomienda el consumo de bebidas alcohlicas durante el
tratamiento con metotrexato.
REACCIONES ADVERSAS
En general, la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas producidas por el metotrexato son
dependientes de las dosis y de la frecuencia de las mismas.
Las reacciones adversas que se observan con mayor frecuencia son la estomatitis ulcerativa,
nuseas/vmitos y molestias abdominales. Las nuseas y vmitos empeoran con las dosis altas y requieren
una premedicacin con antagonistas de la serotonina y corticosteroides. Aproximadamente el 10% de los
pacientes con psoriasis o artritis reumatoide tratados con metotrexato experimentan este tipo de
reacciones adversas.
La estomatitis es tambin muy frecuente cuando se emplean dosis elevadas de metotrexato: los primeros
sntomas aparecen a los 3-5 das de un tratamiento. La estomatitis se presenta en un 20% de los pacientes
con enfermedades malignas tratados con metotrexato, pudiendo ser minimizada si se administran unas
dosis adecuadas de leucovorina.
Otros efectos secundarios gastrointestinales incluyen gingivitis, glositis, faringitis, anorexia, diarrea,
hematemesis, sangrado GI incluyendo melena, perforacin G I, enteritis, y pancreatitis. En el caso de
vmitos y diarrea intensos puede producirse una deshidratacin. Las reacciones adversas digestivas pueden
ser el factor limitante de las dosis a utilizar en un tratamiento oncolgico.
Despus de un tratamiento con metotrexato y dependiendo de la dosis y pauta de tratamiento aparece
rpidamente la supresin de la mdula sea. El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis produciendo
anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia y/o trombocitopenia. La neutropenia alcanza usualmente su
efecto mximo a los 4-10 das, recuperndose entre los das 14-21. La trombocitopenia alcanza su mximo a
los 5-13 das. La mayor disminucin de la hemoglobina se observa despus de 6-10 das. La funcin
hematolgica debe ser monitorizada durante un tratamiento con metotrexato, permitiendo que esta se
recupere antes de iniciar un nuevo tratamiento. La administracin previa de leucovorina minimiza la
supresin medular. Adems, la mielotoxicidad puede ser mayor en pacientes con alteraciones de la funcin
renal.
Raras veces se han comunicado casos de hipogammaglobulinemia despus de un tratamiento con
metotrexato.
El metotrexato puede causar una elevacin de las enzimas hepticas y hepatotoxicidad representada por
fibrosis portal y cirrosis. En el 15% de los pacientes con psoriasis o artritis reumtica se produce un aumento
de las transaminasas. Estos incrementos suelen ser pasajeros y asintomticos y no son predictores de una
enfermedad heptica subsiguiente. Sin embargo, el uso prolongado de metotrexato puede conducir a una
hepatotoxicidad crnica, potencialmente fatal. Se han desarrollado casos de hepatotoxicidad despus de
tratamientos > 2 aos y dosis acumuladas de > 1.5 g. Como las pruebas de la funcin heptica pueden ser
normales durante un tratamiento prolongado con metotrexato independientemente de que se est
desarrollando una fibrosis o cirrosis, se recomiendan llevar a cabo peridicamente biopsias hepticas.
En los pacientes con enfermedades neoplsicas tratados con > 1 g/m2 de metotrexato puede desarrollarse
una hepatitis qumica, si bien esta reaccin adversa no es frecuente. Igualmente, en estos pacientes pueden
desarrollarse enfermedades oportunsticas graves. La neumona por Pneumocystis carinii es la infeccin ms
frecuente. En cualquier paciente con sintomatologa pulmonar se debe considerar la posibilidad de una
infeccin por dicho germen. Tambin se han comunicado otras infecciones bacterianas, fngicas y vricas,
cuya gravedad aumenta a medida que es mayor la mielosupresin del paciente.
Se ha observado ocasionalmente un sndrome neurolgico similar al sndrome neurolgico maligno en
algunos pacientes tratados con dosis elevadas de metotrexato. Las manifestaciones de una encefalopata
pueden incluir confusin, hemiparesia, convulsiones y coma.
Se han comunicado serios efectos neurotxicos manifestados por convulsiones focales o generalizadas en
nios con leucemia linfoblstica aguda tratados con 1 g/m2 de metotrexato. La retirada del frmaco no
siempre resulta en una recuperacin total.
Con dosis bajas de metotrexato se han descrito ocasionalmente episodios de disfuncin cognitiva,
alteraciones del estado de nimo, leucoencefalopatas y encefalopatas, reacciones adversas que requieren
medidas de soporte. La leucoencefalopata crnica ha sido asociada sobre todo a pacientes que recibieron 2
o 3 tratamientos con metotrexato sistmico, metotrexato intratecal e irradiacin craneal. Para el
tratamiento de la leucoencefalopata inducida por el metotrexato se utilizan altas dosis de leucovorina o
teofilina
La administracin intratecal de metotrexato puede producir sntomas de neurotoxicidad que se manifiestan
como cefaleas, dolor de espalda, rigidez de la nuca y fiebre. Tambin puede producirse una mielopata
subaguda caracterizada por paraparesis/paraplejia afectando a una o varias races espinales. La reaccin
adversa ms usual es una aracnoiditis qumica y se encuentra probablemente relacionada con las
concentraciones mximas que alcanza el metotrexato en el lquido cefalorraqudeo.
Puede ocurrir una leucoencefalopata desmielinizante necrotizante meses o aos despus de una terapia
con metotrexato. Esta enfermedad se caracteriza por un deterioro neurolgico progresivo que puede llegar
a ser fatal.
Se han descrito neumonitis intersticiales que pueden llegar a ser fatales y enfermedad pulmonar intersticial
obstructiva durante el tratamiento con metotrexato. La aparicin de sntomas pulmonares (incluyendo tos
seca no productiva o neumonitis inespecfica) puede ser indicativa del desarrollo de una fibrosis que
requiere la discontinuacin del tratamiento. El paciente con enfermedades pulmonares inducidas por el
metotrexato usualmente se presenta con fiebre, tos, disnea, hipoxemia e infiltrados pulmonares visibles en
las radiografas. Estas lesiones pueden producirse en cualquier momento y con dosis tan bajas como las de
7.5 mg/semana.
La toxicidad renal asociada al metotrexato incluyen azoemia, cistitis, hematuria e insuficiencia renal. Estos
efectos suelen ir asociados con las dosis ms altas de metotrexato. La nefrotoxicidad es debido
primariamente a la precipitacin del metotrexato o del 7-hidroximetotrexato en los tbulos renales
produciendo cristaluria y obstruccin tubular. Por este motivo, durante los tratamientos con dosis medias y
altas de metotrexato, se recomienda alcalinizar la orina con bicarbonato oral o parenteral as como
mantener una buena hidratacin del paciente que permita mantener una excrecin de orina de > 100
ml/hora. La nefrotoxicidad inducida por el metotrexato puede, a su vez, prolongar los niveles sricos del
frmaco con las correspondientes reacciones adversas, en particular estomatitis y mielosupresin. Es
esencial monitorizar la funcin renal, incluyendo los niveles de creatinina srica, el estado de hidratacin, la
alcalinizacin de la orina y los niveles sricos de metotrexato
Se han descrito ocasionalmente graves reacciones adversas dermatolgicas, incluyendo necrlisis
epidrmica txica, sndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrosis de piel y eritema
multiforme en pacientes tratados con metotrexato por va intravenosa, intramuscular, intratecal y oral,
tanto en adultos como en nios. Otras reacciones adversas hematolgicas son rash eritematoso, prurito,
urticaria, alopecia, fotosensibilidad, equimosis, telangiectasia, acn y forunculosis. Los pacientes tratados
con metotrexato evitarn la exposicin al sol y se debern proteger con filtros solares con elevados factores
de proteccin durante al menos 15 das despus de una administracin
El metotrexato puede ocasionar una pequea supresin gonadal representada por una oognesis
defectuosa, inhibicin de la espermatognesis, oligospermia transitoria, disfuncin menstrual, amenorrea,
flujo vaginal, ginecomastia e infertilidad. Las alteraciones de la espermatognesis suelen ser leves y
transitorias, desapareciendo en unas pocas semanas despus de discontinuar el frmaco. Despus de dosis
altas de metotrexato, la oligospermia puede afectar hasta al 50% de los pacientes y durar ms tiempo.
La amenorrea no es muy frecuente entre las mujeres, incluso despus de dosis altas. La amenorrea est
relacionada con la edad de las mujeres y las que tienen ms de 40 aos, suelen experimentar la menopausia
en el ao siguiente al tratamiento con metotrexato.
Son muy raras las ocasiones en las que se ha comunicado impotencia o prdida de la libido.
Aproximadamente en el 25% de los pacientes tratados con metotrexato se desarrolla una irritacin ocular
con conjuntivitis y deterioro de la visin. Esta reaccin adversa comienza a la semana de iniciarse el
tratamiento y desaparece una semana despus de discontinuar el frmaco.
En los pacientes tratados con dosis bajas de metotrexato puede desarrollarse un linfoma que puede
desaparecer al suspender la mediacin sin necesidad de tratamiento.
Otras reacciones adversas ms raras que se han atribuido al metotrexato incluyen vasculitis, artralgia,
mialgia, osteoporosis, diabetes y reacciones anafilcticas.
B) Midazolam:
Mecanismo de accin: Incrementa la actividad del GABA al facilitar su unin con el receptor gabargico.
Indicaciones teraputicas y Posologa:
- Sedacin consciente antes y durante procedimientos diagnsticos o teraputicos con o sin anestesia local:
IV: ads. < 60 aos: inicial: 2-2,5 mg; dosis de ajuste: 1 mg; total: 3,5-7,5 mg. Ads. 60 aos/debilitados o con
enf. crnicas: inicial: 0,5-1 mg; ajuste: 0,5-1 mg; total: < 3,5 mg. Nios de 6 meses a 5 aos: inicial: 0,05-0,1
mg/kg; total: < 6 mg. Nios de 6-12 aos: inicial: 0,025-0,05 mg/kg; total: < 10 mg.
Rectal: nios > 6 meses: 0,3-0,5 mg/kg.
IM: nios 1-15 aos: 0,05-0,15 mg/kg.
- Premedicacin de la anestesia:
IV: ads. < 60 aos: 1-2 mg repetidos. Ads. 60 aos/debilitados o con enf. crnicas: inicial 0,5 mg, escalado
de dosis lento, segn necesidad.
IM: ads. < 60 aos: 0,07-0,1 mg/kg. Ads. 60 aos/debilitados o con enf. crnicas: 0,025-0,05 mg/kg. Nios
de 1-15 aos: 0,08-0,2 mg/kg.
Rectal: Nios > 6 meses: 0,3-0,5 mg/kg.
- Induccin de la anestesia:
IV: ads. < 60 aos: 0-15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 sin premedicacin). Ads. 60 aos/debilitados o con enf.
crnicas: 0,1-0,2 mg/kg (0,15-0,3 sin premedicacin).
- Componente sedante en anestesia combinada:
IV: ads. < 60 aos: dosis intermitentes de 0,03-0,1 mg/kg o perfus. continua de 0,03-0,1 mg/kg/h. Ads. 60
aos/debilitados o con enf. crnicas: dosis < a las recomendadas para ads. < 60 aos.
- Sedacin en UCI:
IV: ads.: inicial: 0,03-0,3 mg/kg en incrementos de 1-2,5 mg; mantenimiento: 0,03-0,2 mg/kg/h. Recin
nacidos < 32 sem de edad gestacional: 0,03 mg/kg/h. Recin nacidos > 32 sem. y hasta 6 meses: 0,06
mg/kg/h. Nios > 6 meses: inicial 0,05-0,2 mg/kg/h; mantenimiento: 0,06-0,12 mg/kg/h.
Solucin para infusin: diluir 15 mg en 100-1.000 ml de ClNa 0,9% o glucosa 5% y 10% o levulosa 5% o
solucin de Ringer y de Hartmann, las soluciones ms concentradas pueden precipitar.
Nios con peso < a 15 kg no utilizar concentraciones de midazolam > 1 mg/ml.
- Insomnio, cuando limita la actividad del paciente o lo somete a una situacin de estrs importante:
Oral, ads.: 15 mg/da. Ancianos o I.R.: 7,5 mg. En I.H. reducir dosis. No sobrepasar 2 sem; proceso de
reduccin gradual ajustar en cada paciente.
Modo de administracin: Oral, administrar inmediatamente antes de acostarse.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a benzodiazepinas, miastenia gravis, insuf. respiratoria severa,
sndrome de apnea del sueo, nios (oral), I.H. severa, para sedacin consciente de pacientes con insuf.
respiratoria grave o depresin respiratoria aguda.

Advertencias y precauciones: Nios, ancianos, insuf. respiratoria crnica, I.H., I.R., alteracin de la
funcin cardiaca, miastenia gravis. Riesgo de inducir amnesia antergrada, reacciones psiquitricas y
paradjicas (ms frecuentes en nios y ancianos). Despus de un uso continuado hay riesgo de
tolerancia, dependencia (fsica y psquica). La interrupcin brusca tras un uso continuado provoca
sndrome de abstinencia. No usar en ansiedad asociada a depresin ni como tto. primario de enf.
psictica. Precaucin en pacientes sensibles pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad.
Reevaluar la situacn clnica del paciente a intervalos regulares (ver Posologa). Por va parenteral
utilizacin exclusiva en hospital con equipos de reanimacin adecuados. Precaucin extrema en recin
nacidos y lactantes prematuros, riesgo de apnea. Evitar administracin IV rpida en pacientes
peditricos con inestabilidad cardiovascular. Insuficiencia heptica.

Contraindicada en I.H. severa por riesgo asociado de encefalopata. Precaucin en I.H. leve-moderada,
retraso en la eliminacin. Insuficiencia renal. Precaucin, reducir dosis.
Interacciones: Accin y toxicidad potenciada por: verapamilo, diltiazem, itraconazol, fluconazol,
ketoconazol, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, atorvastatina, nefazodona.
Toxicidad potenciada por: inhibidores de proteasa.
Disminucin de concentracin mnima alveolar de: anestsicos en inhalacin (va IV).
Accin potenciada por: antipsicticos, hipnticos, ansiolticos/sedantes, antidepresivos, analgsicos
narcticos, antiepilpticos, anestsicos, antihistamnicos sedantes, antihipertensivos de accin central.
Efecto sedante potenciado por: alcohol.
Concentracin plasmtica disminuida con: rifampicina, carbamazepina/fenitona, efavirenz, hierba de
San Juan.
Embarazo: No utilizar a menos que sea absolutamente necesario.
Lactancia: Se excreta en pequea cantidad en la leche materna. Se recomienda a las madres lactantes que
no den de mamar durante 24 h despus de la administracin de midazolam.
Midazolam induce el sueo. Puede alterar la capacidad de reaccin, dificultar la concentracin y producir
amnesia, especialmente al inicio del tratamiento o despus de un incremento de la dosis. Asimismo, es
posible que la somnolencia persista a la maana siguiente de la administracin del medicamento. No se
aconseja conducir vehculos ni manejar maquinaria cuya utilizacin requiera especial atencin o
concentracin, hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.
Reacciones adversas: Depresin respiratoria y apnea (IV), dolor punto de aplic. (IM), somnolencia,
sedacin prolongada, confusin, euforia, alucinaciones, fatiga, cefalea, mareos, ataxia, amnesia
antergrada, depresin, reacciones psiquitricas y paradjicas. Convulsiones en lactantes y recin
nacidos.
Antdoto flumazenilo.
C) Bicarbonato
Es un agente alcalinizante, usado para el tratamiento de acidosis metablica. En reanimacin, con adecuada
ventilacin y circulacin. En acidosis tubular renal. Alcalinizacin en hipertensin pulmonar.
Administracin y dosis: 1 mEq/kg/ dosis (I.V). No debe administrarse sin diluir.
Efectos Adversos:
Puede provocar Hipocalcemia, hiperosmolaridad, hipernatremia, hipocaliemia e Hipercapnea..
La excesiva administracin de bicarbonato u otros compuestos que son metabolizados para formar el anin
bicarbonato pueden producir alcalosis metablica, especialmente en pacientes con disfuncionamiento renal.
Los sntomas pueden incluir dificultades respiratorias y debilidad muscular (asociados con la disminucin en
los niveles de potasio). Precipita si se administra junto a calcio fosfatos.
Sensacin de sed, Retorcijones, Cefalea severa (dolor de cabeza), Malestar estomacal con y/o vmito,
Necesidad de orinar con frecuencia, respiracin ms lenta que lo usual, Inflamacin de los pies.
Cuidados de Enfermera: Valorar y observar signos de alcalosis metablica, Control de signos vitales con
nfasis FR y signos de dificultad respiratoria, administrar IV slo en casos de urgencia, no administrar
junto con Ampicilina, Adrenalina, Dopamina y Penicilina G por incompatibilidad, Administrar por
infusin lenta, en BIC, Realizar control seriado de gases arteriales y electrolitos plasmticos. Va venosa
permeable, puede causar necrosis tisular, al extravasarse.
D) Ketamina
La ketamina es una droga disociativa , derivada de la fenciclidina con potencial anestsico, y propiedades
hipnticas, analgsicas y amnsicas a corto plazo. Se utiliza como nico anestsico en operaciones
quirrgicas superficiales o menores como en la ciruga ortopdica, ciruga ginecolgica rutinaria menor
(raspados, dilataciones, etc), desbridamiento de quemaduras, operaciones dentales, etc.
Administracin y dosis: induccin: 1-2 mg/kg IV o 5-10 mg/kg IM. Mantenimiento: mitad de la dosis de
induccin.
Efectos adversos: un 10 a 25% de los casos presenta reacciones psicolgicas como estados de
somnolencia desagradables, vivencias imaginarias, alucinaciones y delirios de emergencia a veces
acompaado por confusin, excitacin y comportamiento irracional la duracin es de unas pocas horas,
aunque puede recaer a las 24 hrs, hipertensin, taquicardia y taquipnea, hipotensin, bradicardia,
arritmia cardiaca, depresin respiratoria o apnea laringoespasmo, diplopa, nistagmo, Efectos
gastrointestinales como anorexia, nauseas y vomitos moderados, Efectos dermatolgicos erupcin y/o
eritema transitorio hipertensin ocular, hipertona muscular.
Cuidados de enfermera: Recomendar al paciente no tomar nada por via oral al menos durante 6 hrs.
Antes de la anestesia. Advertirle de que posiblemente se le administre medicacin previa a la anestesia,
como anticolinergicos para la prevencin de la hipersalivacion, droperidol o diazepam para reducir la
incidencia de reacciones en la recuperacin. La administracion de este frmaco por via IV se hara al
menos en 60 seg. Para prevenir la depresin respiratoria e hipotensin. No administrar barbitricos y
ketamina en la misma jeringa, ya que puede producirse precipitacin. Se debe tener en cuenta que un
porcentaje de pacientes puede presentar alteraciones psicolgicas por lo tanto valorar cambios de la
personalidad y el humor. Tener en cuenta la aparicin de otros efectos adversos como la depresin
respiratoria que puede requerir ventilacin mecnica.
E) Ciclofosfamida:
La ciclofosfamida es un frmaco antineoplsico que tambin tiene propiedades inmunosupresoras.
Pertenece a la familia de los frmacos alquilantes entre los que se encuentran el busulfan, clorambucil y
melfalan. La ciclofosfamida es activa en la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no de Hodgkin, la leucemia
linfoctica aguda, el carcinoma de mama, el cncer de ovario, los cnceres pulmonares, la micosis fungoide,
el mieloma mltiple, el neuroblastoma y el retinoblastoma. Tambin se ha utilizado para tratar
enfermedades inmunolgicas como el sndrome nefrtico, la granulomatosis de Wegener, la artritis
reumatoide, la enfermedad injerto contra husped y el rechazo despus de los trasplantes de rganos
Mecanismo de accin: la ciclofosfamida es un profrmaco que necesita ser activado por el sistema de
enzimas microsomales hepticas para ser citotxico. Esta enzimas hepticas convierten la ciclofosfamida en
primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y luego a acrolena y fosforamida, dos potentes
sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes forman unos puentes que
impiden la duplicacin del mismo y provocan la muerte de la clula
Farmacocintica: despus de una dosis oral de hasta 100 mg, la ciclofosfamida se absorbe por el tracto
digestivo. Las dosis de 300 mg o ms, muestran una biodisponibilidad del 75%. Los metabolitos activos de la
ciclofosfamida se distribuyen por todos los tejidos, pero el frmaco no pasa la barrera hematoenceflica en
dosis suficientes como para tratar la leucemia menngea. La ciclofosfamida se detecta en la leche materna y
alcanza unas concentraciones en el lquido amnitico que son un 25% las observadas en el plasma. El
frmaco se une slo en pequea proporcin a las protenas del plasma. Aproximadamente el 15% de la dosis
se elimina como frmaco sin alterar en la orina.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de induccin en la leucemia linfoctica aguda, neuroblastoma, retinoblastoma, o micosis
fungoide:
Administracin intravenosa:
Adultos: Por regla general, las dosis totales administradas son de 40-50 mg/kg (1500-1800 mg/m2),
por infusin intravenosa a lo largo de 1 a 5 das. Esta dosis puede ser administrada de una vez o
dividida en 2 a 5 dosis ms pequeas, cada una de las cuales se administra en das consecutivos
(por ejemplo, 10 mg/kg administrados una vez al da durante 5 das). En los pacientes con la funcin
medular suprimida o cuando se administra en combinacin con otros agentes mielosupresores, las
dosis recomendadas son algo ms bajas, de 30-40 mg/kg (500-1500 mg/m2)i.v. a lo largo de 2-5
das
Nios: en el tratamiento de induccin de la leucemia linfoctica aguda, se han administrado desde
dosis intermitentes de 400 mg/m2 i.v. en una sola dosis el da 1, repitiendo la dosis una vez cada
tres semanas hasta dosis de 1200 mg/m2 como una nica dosis i.v. Tambin se ha utilizado una
infusin intravenosa continua 400 mg/m2/da durante 5 das
Administracin oral:
Adultos y nios: las dosis recomendadas son de 1 a 5 mg/kg, ajustndolas en funcin de la
respuesta y de la toxicidad
Tratamiento de la leucemia mielgena aguda:
Administracin intravenosa:
Adultos y nios: 750-1000 mg/m2 IV el da 1.
Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin:
Administracin intravenosa:
Adultos y nios: la ciclofosfamida se ha incluido en varios regmenes. Algunos de ellos son:
o dosis de 300 mg/m2 i.v. los das 1 y 8;
o 600 mg/m2 el da 1
o 650 mg/m2 i.v. los das 1 y 8 en combinacin con otros agentes quimioterpicos
Tratamiento del linfoma no de Hodgkin o el linfoma de Burkitt:
Administracin intravenosa: Adultos y nios: 350-1500 mg/m2 IV administrados en una sola dosis. En un
ciclo mensual, esta dosis puede ser administrada durante la semana 1, una vez durante la semana 2, o bien
una vez durante la semana 1 y 1 vez durante la semana 3. En el rgimen ProMACE-CytaBOM para el
tratamiento del linfoma de Burkitt se administran 650 mg/m2 una vez cada 21 das. En el rgimen M-BACOD
para el linfoma de Burkitt, se administran 600 mg/m2 una vez cada 21 das
Administracin oral :
Adultos y nios: 400 mg/m2 una vez al da durante 5 das.
Tratamiento de la leucemia linfoctica crnica:
Administracin oral:
Adultos: 300 mg/m2 una vez al da durante 5 das
Tratamiento del mieloma mltiple:
Administracin intravenosa: Adultos: 200-300 mg/m2 i.v. el da 1 en combinacin con carmustina,
prednisona y doxorrubicina o cisplatino. En el protocolo M-2, la ciclofosfamida se administra en dosis de 10
mg/kg i.v. el da 1 en combinacin con vincristina, carmustina, melfalan, y prednisona.
Administracin oral:
Adultos: se ha administrado la ciclofosfamida en dosis de 125 mg/m2 los das 1-4 en combinacin
con vincristina, melfalan, y prednisona.
Tratamiento previo al trasplante de mdula sea:
Administracin intravenosa:
Adultos: dosis nicas diarias de 60 mg/kg/da durante 2 das, comenzando 2 das antes del
trasplante. Alternativamente, se pueden dar dosis de 50 mg/kg/da durante los cuatro das previos
al trasplante. Las dosis mayores de 60 mg/kg/da i.v. durante 2 das (p.ej> 120 mg/kg en dos das)
estn asociadas a un mayor riesgo de cardiotoxicidad
Profilaxis del rechazo en el trasplante de rin:
Administracin oral e intravenosa:
Adultos y nios: se han administrado dosis de 1-2 mg/kg/da p.os o i.v. durante perodos de hasta 2 aos
Tratamiento del sndrome nefrtico:
Administracin oral:
nios: las dosis recomendadas son de 2.5-3 mg/kg/da p.os durante un periodo de 60-90 das
Tratamiento de la artritis reumatoide:
Administracin oral:
Adultos: Las dosis de 1.8-2.0 mg/kg/da han sido consistentemente efectivas, mientras que dosis <
1.0 mg/kg/da no siempre ha sido eficaces. En algunos estudios, se recomiendan dosis de
ciclofosfamida de 50-100 mg/da (max: 2.5 mg/kg/da)
renal. Sin embargo, de acuerdo con la experiencia existente, no parecen necesarios reajustes en las dosis.
CONTRAINDICACIONES
La ciclofosfamida tiene un ndice teraputico muy bajo, por lo que es muy probable que las dosis
teraputicas ocasionen sntomas de toxicidad. La ciclofosfamida se debe utilizar con precaucin en aquellos
pacientes que hayan recibido una terapia inmunosupresora previa tal como quimioterapia o radioterapia.
Aunque los pacientes con leucemia o linfoma son tratados con ciclofosfamida, la neutropenia y
trombocitopenia constituyen contraindicaciones relativas para la ciclofosfamida. En cualquier caso, este
frmaco slo debe ser utilizado por clnicos experimentados en el manejo de la quimioterapia. Durante todo
el tratamiento, el estado hematolgico del paciente deber ser cuidadosamente monitorizado, siendo
posibles mantener recuentos de leucocitos de 3.000-4.000/mm3 durante todo el tratamiento.
Los pacientes con historia de infecciones recientes por varicela zoster, herpes simplex u otras infecciones
vricas tienen un riesgo de reactivacin de la infeccin al recibir quimioterapia.
Los tratamientos mielosupresores aumentan el riesgo de infecciones y de sangrado. Por lo tanto, las
intervenciones dentales debern ser pospuestas hasta que las analticas de sangre hayan retornado a la
normalidad. Los pacientes con enfermedades dentales debern ser advertidos sobre la necesidad de
mantener una buena higiene dental.
No se deben administrar inyecciones intramusculares a los pacientes cuyos recuentos de plaquetas sean <
50.000/mm3 y que se encuentren bajo tratamiento con ciclofosfamida. Las inyecciones intramusculares
pueden ocasionar hemorragias, hematomas y contusiones debidos a la trombocitopenia inducida por este
frmaco.
La ciclofosfamida es metabolizada a metabolitos txicos que son eliminados por va renal. Con objeto de
minimizar la exposicin de los riones a estos productos, se recomienda no administrar la ciclofosfamida por
la noche, con objeto de evitar la acumulacin de los metabolitos en la vejiga. Adems los pacientes debern
ser hidratados para prevenir la cistitis hemorrgica y para diluir no slo los metabolitos de la ciclofosfamida,
sino tambin todos los desechos celulares producidos por los efectos citotxicos del frmaco
La ciclofosfamida es potencialmente teratognica y se desaconseja su uso durante el embarazo, en
particular durante el primer trimestre. la ciclofosfamida se clasifica dentro de la categora D de riesgo para el
embarazo. De igual forma, se desaconseja su uso durante la lactancia, dado que la ciclofosfamida se excreta
en la leche materna.
Cuando se prevee una quimioterapia, las vacunaciones se deben practicar al menos dos semanas antes del
comienzo de esta. Los pacientes que reciban quimioterapia no deben ser expuestos a personas que hayan
recibido recientemente la vacuna oral del poliovirus. La vacuna de la rubela-sarampin-paperas no est
contraindicada en las personas en contacto con los pacientes tratados con quimioterapia (familiares y
personal sanitario)
INTERACCIONES
El bloqueo neuromuscular de la succinilcolina o suxametonio puede prolongarse en los pacientes tratados
con ciclofosfamida. Esta interaccin puede tener lugar varios das despus de interrumpir el tratamiento con
ciclofosfamida. Se cree que la ciclofosfamida reduce los niveles de seudocolinesterasas, enzimas que
desactivan la succinilcolina. Este mecanismo tambin explicara el aumento de toxicidad de la cocana
cuando esta droga es utilizada por pacientes tratados con la ciclofosfamida
Para ser efectiva, la ciclofosfamida debe ser activada en el hgado. Los frmacos que influyen sobre el
metabolismo heptico pueden, por tanto, afectar la toxicidad de la ciclofosfamida. Los inductores hepticos
como los barbitricos, la fenitona y el hidrato de cloral, aumentan los efectos farmacolgicos y txicos de la
ciclofosfamida. De igual forma, la ciclofosfamida afecta el metabolismo de los barbitricos y aumentan la
sedacin producida por los mismos.
La administracin oral de quinolonas conjuntamente con antineoplsicos puede dar lugar a una reduccin
de la absorcin digestiva del derivado quinolnico con el riesgo de prdida de la eficacia antibacteriana. Esta
interaccin ha sido observada en trminos farmacocinticos, habindose descrito descensos de un 50% en
los niveles sricos del antibacteriano. Este efecto se debe a la reduccin de la absorcin digestiva de la
quinolona, por un efecto citotxico sobre el epitelio digestivo por parte de los antineoplsicos.
Dado que los pacientes tratados con quimioterapia estn ms expuestos que el resto a infecciones, el
descenso en los niveles sricos del antibacteriano puede facilitar el desarrollo de tales de infecciones. Por
otro lado, considerando que la interaccin se produce a nivel de absorcin digestiva y que es generalizable
para otros muchos antibacterianos, la mejor alternativa parece ser administrar el derivado quinolnico por
va parenteral.

Los frmacos que interfieren con la actividad del citocromo P450 (cloramfenicol, cloroquina o
corticosteroides) pueden reducir la actividad de la ciclofosfamida. De igual manera, se comportan los
inhibidores de las enzimas hepticas. Por su parte, la cimetidina puede alterar la detoxificacin de los
metabolitos activos de la ciclofosfamida a travs de sus efectos sobre el sistema P-450 con el riesgo
correspondiente de toxicidad. La ranitidina, por contra, no tiene ningn efecto
En un pequeo nmero de pacientes (4 sujetos), la administracin conjunta de azatioprina y ciclofosfamida
resulto en el desarrollo de hepatotoxicidad Esta informacin no es concluyente dado que en otros estudios
dosis de 30 mg/da de ciclofosfamida y 70 mg de azatioprina se han administrado durante una media de 43
meses sin sntomas apreciables de toxicidad. Sin embargo, como medida de precaucin se recomienda
vigilar las enzimas hepticas si se utiliza la ciclofosfamida en combinacin con la azatioprina
La administracin conjunta de ciertos citostticos con diurticos tiazdicos o similares (clortalidona) puede
dar lugar a un importante efecto mielosupresor, superior al que normalmente aparece tras el uso de estos
citostticos. Las implicaciones de la granulocitopenia observada no estn claras. Sin embargo, la
administracin prolongada de un citosttico ms un diurtico de este tipo, podra comprometer las dosis del
quimioterpico o bien exponer al paciente a infecciones importantes. Por otro lado, se podran observar en
posteriores tratamientos quimioterpicos una disminucin de la tolerancia de la mdula sea. Por ello, se
sugiere sustituir el diurtico tiazdico o la clortalidona por otro de diferente tipo.
El uso concomitante de ciclofosfamida con otros agentes que producen depresin de mdula sea o
inmunosupresores o antineoplsicos causan por regla general, efectos aditivos. Esta propiedad es utilizada
para aumentar el espectro de actividad de la ciclofosfamida, que se utiliza muy a menudo en ciclos de
quimioterapia en combinacin con fludarabina, docetaxel, adriamicina, etoposide, etc. En la artritis
reumatoide, la ciclofosfamida se ha utilizado asociada a la metilprednisolona, azatioprina y la
hidroxicloroquina
La respuesta inmune de los pacientes inmunosuprimidos a las vacunas es muy reducida por lo se requieren
dosis ms altas y ms frecuentes. An as, la inmunizacin resultante puede no ser ptima. Las vacunas con
virus vivos estn contraindicadas durante el tratamiento con antineoplsicos o inmunosupresores que
podran potenciar la replicacin del virus. De igual forma, los pacientes tratados con metotrexato u otros
inmunosupresores no deben ser expuestos a personas que hayan recibido recientemente la vacuna oral
contra el poliovirus. Antes de ser vacunados, los pacientes debern esperar entre 3 meses y un ao despus
de la discontinuacin del tratamiento.
Debido a los efectos trombocitopnicos de la ciclofosfamida, existe un riesgo aditivo de sangrado en los
pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes, globulina antitimocito, anti-inflamatorios no
esterodicos (AINES) y antiagregantes plaquetarios, incluyendo la aspirina, el cloruro de estroncio-89 y los
agentes trombolticos. Los salicilatos en grandes dosis pueden producir trombocitopenia, un factor de riesgo
adicional para posibles hemorragias
Los frmacos antineoplsicos ejercen sus efectos teraputicos atacando preferentemente a clulas de
crecimiento rpido como las clulas hematopoyticas progenitoras. Los agentes que estimulan el
crecimiento de estas clulas, como los factores estimulantes de colonias de granulocitos o de
granulocitos/monocitos como el filgrastim o el sargramostin, respectivamente, se deben administrar antes o
despus del ciclo de quimioterapia. En los estudios en los que se utiliz filgrastim para recudir la
neutropenia producida por la ciclofosfamida, el tratamiento con el factor estimulantes de colonias comenz
24 horas a 3 das despus de la ciclofosfamida
La rpida lisis de las clulas leucmicas y linfticas por la ciclofosfamida ocasiona un aumento de los niveles
sricos a cido rico. Este aumento puede comprometer la eficacia de frmacos uricosricos como el
probenecid y la sulfinpirazona. Son necesarios reajustes en las dosis de estos antigotosos para mantener el
control de la hiperuricemia. Para prevenir la nefropata en estos casos, se prefiere el alopurinol a otros
frmacos uricosricos
El ondasetron puede puede reducir los niveles plasmticos de ciclofosfamida. En un estudio reciente en
pacientes con cncer de mama, la infusin continua de ondasetron durante el tratamiento con una
combinacin ciclofosfamida, cisplatino y carmustina, result en unos niveles de ciclofosfamida 17% menores
que los de los controles Al mismo tiempo, los niveles plasmticos de cisplatino aumentaron en un 10%. Se
desconoce el mecanismo de esta posible interaccin y si los pacientes tratados con ondasetron pueden
responder peor a la quimioterapia
Algunos frmacos antineoplsicos han mostrado reducir la absorcin de los comprimidos de digoxina debido
a sus efectos sobre las mucosas del tracto digestivo. La disminucin de la absorcin resulta en unos niveles
plasmticos de digoxina un 50% menores que los del pretratamiento, niveles que han sido clnicamente
significativos en algunos pacientes. Para evitar esta interaccin deben elegirse formulaciones de digoxina en
cpsulas y monitorizar frecuentemente a los enfermos para detectar precozmente cualquier prdida de
eficacia de la digoxina si se tratan al mismo tiempo con metotrexato
Se ha asociado una mayor incidencia de disfuncin ventricular e insuficiencia cardaca congestiva en
pacientes en los que el trastuzumab fue utilizado concomitantemente con ciclofosfamida y antraciclinas
(doxorrubicina, epirrubicina, o mitoxantrona)
REACCIONES ADVERSAS
La toxicidad hematolgica es la principal reaccin adversa de la ciclofosfamida. Se manifiesta como
pancitopenia con leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia. La leucopenia alcanza su mximo a
los 8 a 14 das desde el tratamiento, recuperndose despus entre los das 18 a 25. La trombocitopenia es
menos frecuente, pero tambin ocurre despus de dosis elevadas de ciclofosfamida.
Unidos a los efectos hematolgicos se han descrito astenia y malestar general.
Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo incluye anorexia y nuseas o vmitos. La emesis es ms
probable despus de dosis intravenosas elevadas y suele aparecer a las 8 horas de la administracin
mantenindose varios das despus. Otras reacciones adversas sobre el tracto digestivo menos frecuentes
son dolor abdominal y diarrea. En raras ocasiones se han descrito ictericia, ulceraciones de la mucosa oral o
colitis hemorrgica.
Se puede desarrollar cistitis hemorrgica como consecuencia del tratamiento con ciclofosfamida. Puede
producirse despus de una nica dosis elevada, o como resultado de una tratamiento prolongado. As, por
ejemplo, en un estudios en pacientes tratados con ciclofosfamida oral (2 mg/kg/da) asociada a prednisona,
el 50% desarroll hematuria al cabo de una media de 37 meses. Es de destacar que los fumadores fueron
mucho ms susceptibles a este efecto que los no fumadores. La hematuria, visible o microscpica, puede
desarrollarse incluso aos despus de haber discontinuado el tratamiento. La toxicidad de la ciclofosfamida
sobre la vejiga se atribuye a los efectos irritantes de uno de los metabolitos, la acrolena, sobre la mucosa.
Algunas medidas preventivas para reducir esta irritacin son una hidratacin abundante, vaciados
frecuentes y la administracin de mesna.
La ciclofosfamida puede ocasionar infertilidad debido a la supresin de las funciones de las gnadas. Las
mujeres tratadas con ciclofosfamida pueden incluso cesar de menstruar. Despus de la discontinuacin del
tratamiento, se recuperan estas funciones.
La ciclofosfamida ocasiona alopecia reversible en muchos pacientes (50%) y fragilidad capilar en la mayor
parte de los mismos.
La rpida lisis de las clulas leucmicas y linfticas por la ciclofosfamida ocasiona un aumento de los niveles
sricos de cido rico. Si no se administran uricosricos se observan niveles anormales de este cido en las
bioqumicas de rutina pudiendo resultar una nefropata por cido rico, nefrolitiasis y fallo renal. Este
problema es tanto mayor, cuanto ms grande es la masa tumoral tratada. La alcalinizacin agresiva de la
orina y la administracin de alopurinol pueden prevenir la nefropata por uratos.
Se han comunicado casos de neumonitis intersticial, que pueden ser fatales, en pacientes tratados con dosis
bajas de ciclofosfamida durante perodos prolongados. Tambin se han comunicado casos de visin borrosa
transitoria durante tratamientos con dosis altas.
Se ha observado cardiotoxicidad en pacientes tratados con altas dosis de ciclofosfamida. Los principales
efectos fueron miocarditis, necrosis miocrdica difusa y pericarditis difusa.
El sndrome de la arginina-vasopresina inadecuada (SIADH) rara vez ocurre durante el tratamiento con
ciclofosfamida, y solo con dosis superiores a los 50 mg/m2 i.v. Este efecto adverso puede complicar la
hidratacin necesaria para evitar una cistitis hemorrgica.
Durante el tratamiento con ciclofosfamida se han reportado casos de choques anafilcticos que han
desembocado en la muerte.
Los frmacos alquilantes estn asociados al posible desarrollo de una segunda neoplasia, incluyendo
leucemia, linfoma y tumores slidos. En el 5% de los pacientes tratados con ciclofosfamida se ha
desarrollado cncer de vejiga, una incidencia 39 veces mayor que la de la poblacin en general. En 6 de 7
pacientes que desarrollaron cncer de vejiga, la dosis total acumulada de ciclofosfamida era superior a los
100 g y la duracin del tratamiento superior a los 2.7 aos
PRESENTACION
GENOSAL, 1 g 1 VIAL PRASFARMA
GENOSAL, 50 mg 20 GRAGEAS PRASFARMA
GENOSAL, 200 mg 2 VIALES PRASFARMA

F) Vincristina:
Composicin: Cada frasco-ampolla con liofilizado contiene: Sulfato de Vincristina 1 mg.
Accin Teraputica: Antineoplsico. Antitumoral (antileucmico).
Indicaciones: Tratamiento de leucemia aguda. Leucemia aguda linfoblstica. Como monofrmaco o
asociado a otros antineoplsicos en el tratamiento de carcinomas: neuroblastomas, tumor de Wilms.
Carcinoma mamario. Linfomas, enfermedad de Hodgkin y no Hodgkin, linfosarcomas, sarcoma
reticulocelular, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing.
Posologa: Solamente por va I.V., a intervalos semanales o mayores. La determinacin de la dosis de
vincristina a administrar al paciente debe ser objeto de un cuidado extremo, ya que una dosis
demasiado elevada arriesga un gran peligro, pudiendo ser fatal. El clculo de la dosis se basa ya sea en
el peso del paciente o en la superficie corporal. La dosis usual es de 2 mg/m
2
de superficie corporal en el
nio y de 1.4 mg/m
2
en el adulto, sin sobrepasar los 2 mg. Para nios de 10 kg o menos, la dosis es de
0.05 mg/kg/semana y se aumentar posteriormente en funcin de la dosis inicial. En caso de
insuficiencia heptica, las dosis sern disminuidas, no sobrepasando 2 mg/m
2
. Frecuencia de las
inyecciones: en monoterapia, las inyecciones se administran semanalmente. En asociacin con otros
antineoplsicos, la frecuencia en la administracin ser en funcin del protocolo establecido. Con
frecuencia es mensual. La solucin puede ser administrada directamente en la vena o en el tubo de la
venoclisis, segn sea lo ms adecuado para el paciente. La inyeccin puede completarse en
aproximadamente, 1 minuto. Tambin puede diluirse en una solucin I.V. de gran volumen y
administrarse como una infusin lenta (sobre 4-8 horas).
Efectos Colaterales: En general las reacciones adversas son reversibles y estn relacionadas con las dosis
empleadas y las acumuladas. La reaccin ms comn es la alopecia. Las reacciones ms molestas son de
tipo neuromuscular. Neuromusculares: a menudo se presentan siguiendo un orden. Al principio slo se
observan insuficiencia sensorial y parestesias. Luego neurolgicas y trastornos motores. Neurotxicas
centrales y digestivas: se ha observado leo paraltico y crisis convulsivas, frecuentemente acompaadas
de hipertensin. Gastrointestinales:constipacin, dolor abdominal, vmitos y diarrea. Renales: se han
observado poliuria y disuria. Broncopulmonares: los alcaloides de la vinca en general son susceptibles de
provocar un estado disneico agudo y broncoespasmo severo, especialmente cuando se administran
asociados con mitomicina C. Otros efectos secundarios comunicados son prdida de peso, fiebre,
manifestaciones de los nervios craneales, ulceracin bucal, dolor de cabeza, neuritis del nervio ptico,
atrofia del nervio ptico con ceguera y ceguera cortical transitoria. Cuando se emplean dosis nicas
semanales, las reacciones adversas en forma de leucopenia, neuralgia y estreimiento por lo general
son de corta duracin, menos de 7-10 das. Algunas reacciones pueden disminuir o desaparecer al
reducir la dosis. Otras, tales como cada del cabello, prdida sensorial, parestesia, marcha atxica,
citoxis locomotriz, arreflexia tendinosa profunda y emaciacin muscular pueden persistir por lo menos
mientras dure el tratamiento. En la mayora de los casos, dichas reacciones desaparecen alrededor de la
sexta semana de haber suspendido el tratamiento, pero en algunos pacientes los trastornos
neuromusculares pueden persistir durante un tiempo prolongado.
Contraindicaciones y Advertencias: Embarazo y lactancia. No usar en recin nacidos, especialmente
prematuros. Vincristina debe administrarse nicamente por va I.V. No debe administrarse por va
intratecal, ya que por lo general es letal.
Precauciones: Se debe considerar cuidadosamente la administracin de vincristina en presencia de gota
y clculos renales, por el riesgo de hiperuricemia. En presencia de una leucopenia o de una infeccin
agregada se debe considerar cuidadosamente una demora en la administracin de la dosis siguiente de
vincristina. Si se diagnostica afectacin del S.N.C., tal vez sea necesario administrar medicamentos
adicionales, pues aparentemente la vincristina no atraviesa la barrera hematoenceflica en cantidades
adecuadas. Se debe prestar especial atencin a la posologa y a las reacciones adversas neurolgicas de
la vincristina, si se administra a pacientes con enfermedades neuromusculares preexistentes y tambin
cuando se estn empleando otros medicamentos con potencial neurotxico. Debe tenerse cuidado para
evitar la contaminacin accidental de los ojos, por el riesgo de irritacin muy severa con ulceracin de la
crnea si el producto se ha proyectado bajo presin. Es extremadamente importante que la aguja sea
introducida correctamente en la vena antes de iniciar la inyeccin de vincristina. Si la solucin se infiltra
en tejidos cercanos puede provocar una irritacin considerable.
Interacciones Medicamentosas: En los casos que se asocie el tratamiento con vincristina y l-
asparaginasa debe administrarse 12 a 24 horas antes que la enzima, para reducir al mnimo la toxicidad.
El uso concomitante con otros frmacos depresores de la mdula espinal o con radioterapia, puede
aumentar los efectos depresores y puede ser necesaria una reduccin de la dosis de vincristina. Puede
interactuar tambin con alopurinol, probenecid o sulfinpirazona, elevando la concentracin de cido
rico pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis de los agentes antigotosos.
Presentaciones: Envase conteniendo 1 frasco-ampolla con polvo liofilizado.