Mecanismos de Resistência Aos Antibióticos - Maria Galvão Ba

Maria Galvo de Figueiredo Mendes Baptista
Mecanismos de Resistncia aos Antibiticos

Orientadora: Prof. Doutora Maria Joo Simes

Universidade Lusfona de Humanidades e Tecnologia
Faculdade de Cincias e Tecnologias da Sade

Lisboa
2013
Maria Galvo de Figueiredo Mendes Baptista

Mecanismos de Resistncia aos Antibiticos

Tese apresentada para a obteno do Grau de Mestre em Cincias Farmacuticas ao
Curso de Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas, conferido pela Universidade
Lusfona de Humanidades e Tecnologia

Orientadora: Prof. Doutora Maria Joo Simes

Universidade Lusfona de Humanidades e Tecnologia
Faculdade de Cincias e Tecnologias da Sade

Lisboa
2013
I

Antibiotic are truly miracle drugs that have
saved countless millions of lives.
But antibiotic resistance is a critical public
health issue that is eroding the effectiveness of
antibiotics and may affect the health of each and
every one of us.
Betsy Bauman

Os antibiticos so medicamentos milagrosos
que tm salvo milhes de vidas. Mas a
resistncia bacteriana um tema delicado de
sade pblica que est a diminuir a
efectividade dos antibiticos e pode afectar a
sade de todos e que cada um de ns
Traduo, Betsy Bauman

II

Agradecimentos
O escrever desta tese de mestrado o culminar de cinco anos de estudo rduo.
Aps a passagem por diversas dificuldades, principalmente ao nvel pessoal, quero
agradecer o grande e incondicional apoio dos meus pais, Maria Lusa Baptista e Jlio
Baptista.
Agradeo Professora Dr Maria Joo Simes, do Instituto Nacional de Sade
Doutor Ricardo Jorge, toda a ajuda dada na realizao desta tese de mestrado, tendo
sido uma excelente orientadora.
Quero, ainda, agradecer a todas as equipas dos locais de estgio realizados no ano
de 2012, o LAC Reymo Pinto, nomeadamente Dr Maria da Graa Tom, da rea
de microbiologia, aos colegas da Farmcia do hospital CUF Infanto Santo,
especialmente Dr Paula Barreto e aos colegas da Farmcia Joleni.
Por ltimo, mas no menos importante, um obrigado a todos os Amigos e colegas
presentes ao longo destes cinco anos, que me ajudaram e apoiaram bastante.

III

Resumo
Este trabalho aborda como principal tema os mecanismos de resistncia aos
antibiticos. Em primeiro lugar, refere-se s bases genticas desta resistncia, em que
os genes que conferem esta resistncia esto contidos em plasmdeos R, A
transmisso horizontal de genes por conjugao.
A resistncia pode ser intrnseca, se a bactria possuir caractersticas estruturais ou
enzimticas que levam resistncia a um determinado antibitico, ou, na maioria das
vezes, adquirida. A resistncia adquirida refere-se a quatro grandes grupos, a
alterao da permeabilidade ou do local de aco do antibitico, bombas de efluxo e o
mecanismo enzimtico da degradao ou inactivao do antibitico.
Diversas organizaes, tanto nacionais, como o Instituto Nacional de Sade Doutor
Ricardo Jorge, como internacionais como a OMS, tm tido um desempenho essencial
no combate resistncia bacteriana, nomeadamente na descrio de estratgias. No
entanto necessrio a contribuio dos governantes, dos profissionais de sade bem
como da sociedade em geral.
Palavras Chave: bases genticas, resistncia bacteriana, resistncia natural,
resistncia adquirida e combate resistncia.
Abstract
The main theme of this work is the antibiotic mechanisms of resistance. First it is
referred the genetic basis of this resistance, namely R plasmids and horizontal gene
transfer by conjugation. The resistance can be either intrinsic, when the wild bacterial
strain has structural or enzymatic features that lead to resistance to a particular
antibiotic or, in most cases, acquired resistance. Acquired resistance is due to four
main reasons: the change of permeability, changes on the site of action of the
antibiotic, the efflux pumps and the mechanism of enzymatic degradation of the
antibiotic. Several organizations, either national as the National Institute of Health Dr.
Ricardo Jorge, or international as the WHO, have been playing an essential role
establishing strategies to fight against bacterial resistance. However, to achieve the
proposed goals, it is required the contribution of the governments, health professionals
and general society.
Key-word: Genetic basis, bacterial resistance, intrinsic resistance, acquired resistance
and fight against bacterial resistance.
Esta monografia no foi realizada de acordo com o novo acordo ortogrfico.

IV

Abreviaturas e smbolos
AAC Acetiltransferase aminoglicosdeos
ABC Adenosine triphosphate binding
cassette
Acil D Ala D Ala D Alanina D
Alanina
Acil D Ala D Lac - Acil D Alanina
D Lactato
Acil D Ala D Ser Acil D Alanina
D Serina
ADN cido desoxirribonucleico
APH Fosfotransferase aminoglicosdeos
ANT Adenililtransferase aminoglicosdeos
ARN cido ribonucleico
ARNm cido ribonucleico mensageiro
ARNr cido ribonucleico robossmico
ARNt cido ribonucleico de transferncia
cAMP Adenosina monofosfato cclico
CAT Acetiltransferase do cloranfenicol
CIM Concentrao mnima inibitria
D-Ala D - Alanina
ESBLs lactamases de espectro
estendido
Factor F Factor de fertilidade
IM Intramuscular
INSA Instituto Nacional de Sade Doutor
Ricardo Jorge
IV Intravenosa
MATE Multidrug and toxic efflux
MFS Major facilitator family
Mg
2+
Io de magnsio
MLS
B
Macrlitos, Lincosamida e
Estreptogramina B
MRSA Methicilin resistante S. aureus
NAD
+
Dinucletido de nicotinamida e
adenina
NAG N-acetilglucosamina
NAM cido N-acetilmurmico
PABA cido para-aminobenzico
PBP Protenas de ligao de penicilina
RND Resistance nodulation division family
ROS Espcies reactivas de oxignio
SMR Small multidrug resistance
Tn Transposo
UDP glucose Uracil-difosfato de glucose
UDP NAM cido N-acetilmurmico-
fosfato
UMP Uridina monofosfato
UTP Uridina trifosfato
WHO World Health Organization
I

ndice geral
Epgrafe...I
Agradecimentos..II
Resumo........III
Abstract....III
Abreviaturas e smbolos..IV
ndice geral...V
ndice de tabelas....VI
ndice de figuras...VII
1. Introduo ............................................................................. 1
1.1. Abordagem geral sobre os Antibiticos .................................... 1
1.2. Classificao das famlias dos antibiticos ............................... 2
1.2.1. Antibiticos que inibem a sntese da parede celular ................. 2
1.2.2. Antibiticos que inibem a sntese da membrana citoplasmtica . 7
1.2.3. Antibiticos que inibem da sntese proteica nos ribossomas ..... 8
1.2.4. Antibiticos que alteram na sntese dos cidos nucleicos ........ 11
1.2.5. Antibiticos que alteram os metabolismos celulares ............... 13
2. Mecanismos de Resistncia aos Antibiticos ............................... 15
2.1. Bases genticas da resistncia aos antibiticos ........................ 15
2.2. Resistncia Natural ............................................................. 20
2.3. Resistncia Adquirida .......................................................... 21
2.3.1. Alterao da permeabilidade.............................................. 22
2.3.2. Alterao do local de aco ............................................... 23
2.3.3. Bomba de Efluxo ............................................................. 27
2.3.4. Mecanismo enzimtico ..................................................... 28
3. Discusso ............................................................................. 32
3.1. Estratgias de combate resistncia aos antibiticos ................ 32
3.2. Impacto da resistncia bacteriana na sociedade ........................ 34
4. Concluso ............................................................................ 37
5. Bibliografia ........................................................................... 38
6. Glossrio .............................................................................. 41

II

ndice de tabelas

Tabela 1 - Sumrio dos antibiticos inibidores da sntese da parede celular e
respectivo espectro de aco ....................................................................................... 4
Tabela 2 - Sumrio dos antibiticos inibidores da sntese da membrana citoplasmtica
e respectivo espectro de aco .................................................................................... 7
Tabela 3 - Sumrio dos antibiticos inibidores da sntese proteica nos ribossomas e
respectivo espectro de aco ....................................................................................... 8
Tabela 4 - Sumrio dos antibiticos que actuam em alteraes na sntese dos cidos
nucleicos e respectivo espectro de aco ................................................................... 11
Tabela 5 - Sumrio dos antibiticos que actuam em alteraes de metabolismos
celulares e respectivo espectro de aco ................................................................... 13
Tabela 6 - Descrio dos tipos de mutao que podem ocorrer ................................. 16
Tabela 7 - Exemplos de bases genticas em alguns antibiticos ............................... 19
Tabela 8 - Resistncia intrnseca de algumas bactrias na presena de certos
antibiticos .................................................................................................................. 20
Tabela 9 Percentagem de resistncia, por ano, aos antibiticos em diversas
bactrias, em Portugal ................................................................................................ 36

III

ndice de figuras

Figura 1 - Esquema representativo dos diversos mecanismos de aco dos diversos
antibiticos .................................................................................................................... 2
Figura 2 - Ilustrao da parece celular das bactrias Gram positiva e Gram negativa . 3
Figura 3 - Representao da estrutura qumica dos antibiticos -lactmicos, com
realce no anel -lactmico ............................................................................................ 4
Figura 4 - Aco de diversos antibiticos ao nvel da sntese proteica ......................... 8
Figura 5 - Representao esquemtica dos locais de aco das sulfonamidas e
trimetoprim .................................................................................................................. 14
Figura 6 - Representao esquemtica da transferncia horizontal de gene ............. 16
Figura 7 - Representao ilustrada da transferncia horizontal de gene .................... 16
Figura 8 - Representao esquemtica da transferncia de genes por conjugao ... 18
Figura 9 - Representao esquemtica da transposio ............................................ 19
Figura 10 - Representao dos diversos tipos de mecanismos de resistncia
bacteriana ................................................................................................................... 21
Figura 11- Antibiticos afectados pelos diversos mecanismos de resistncia das
bactrias ..................................................................................................................... 21
Figura 12 - Representao da alterao da permeabilidade da membrana externa de
algumas bactrias ....................................................................................................... 22
Figura 13 - Representao da alterao do local de aco do antibitico .................. 24
Figura 14 - Representao dos mecanismos de resistncia atravs da existncia de
bombas de efluxo ....................................................................................................... 27
Figura 15 Representao da destruio enzimtica do antibitico em algumas
bactrias ..................................................................................................................... 28
Figura 16 Alterao enzimtica do antibitico amoxicilina pla Ser--lactamse (A) e
metalo--lactamse (B) ................................................................................................. 29
Figura 17 - Esquematizao da alterao enzimtica dos aminoglicosdeos ............. 30
Figura 18 - (Esquerda) Resistncia meticilina em Staphylococcus aureus e (Direita)
resistncia s cefalosporinas de 3 gerao em Klebsiella pneumoniae, na europa em
2011 ........................................................................................................................... 35
1

1. Introduo
1.1. Abordagem geral sobre os Antibiticos
As infeces tm sido uma das principais causas de doena ao longo da histria da
humanidade. Com a introduo dos antibiticos, este problema tendeu a desaparecer.
No entanto, os microrganismos tm vindo a desenvolver mecanismos de resistncia
que tm contrariado os avanos alcanados no tratamento de infeces.
(Goodman &
Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Tenover, 2006)
Os primeiros antibiticos eram substncias produzidas por diversas espcies de
microrganismos que impediam o desenvolvimento de outros microrganismos. Assim o
Homem comeou a associar os antibiticos a uma forma de tratamento das doenas
infecciosas. Estes diferem uns dos outros nas suas propriedades fsicas, qumicas,
farmacolgicas, no espectro e mecanismos de aco.
(Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007)

Para que os antibiticos tenham um efeito eficaz importante que a sua
concentrao, no local da infeco, seja suficiente. Os antibiticos podem apresentar
duas funes distintas, a inibio do crescimento bacteriano atravs da aco
bacteriosttica, e a destruio de uma populao bacteriana, por uma aco
bactericida. A aco bacteriosttica impede o crescimento das bactrias, mantendo o
mesmo na fase estacionria.
(Pankey & Sabath, 2013)
Um bactericida actua em processos
vitais para a clula levando morte celular.
(Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Lago, 2011)
Os antibiticos ideais definem-se por diversas caractersticas, tais como, alvo
selectivo, alcanar rapidamente o alvo, bactericida, espectro estreito de forma a no
afectar a flora saprfita, com baixo nvel txico e elevados nveis teraputicos, poucas
reaces adversas, quer seja toxicidade ou alergia, vrias vias de administrao, tais
como, oral, intravenosa (IV) e intramuscular (IM). Deve ter uma boa absoro e caso
seja administrado por via oral, ter uma boa absoro intestinal, boa distribuio no
local de infeco e ser um antibitico pr-hospedeiro, isto , que no contraria as
defesas imunolgicas, no deve induzir resistncias e deve ter uma boa relao
custo/eficcia. No entanto nem todas estas caractersticas conseguem ser obtidas,
pois a relao entre os antibiticos e as bactrias no linear.
(Katzung, 2007)

2

1.2. Classificao das famlias dos antibiticos
Ao longo dos anos foram descobertos e posteriormente descritos os antibiticos
hoje conhecidos. Desta forma foi necessrio arranjar uma classificao. A
classificao mais comum dos antibiticos baseia-se no seu mecanismo de aco.
Assim so descritos cinco mecanismos de aco, tal como representado na figura 1:
Inibio da sntese da parede celular;
Inibio da sntese ou dano da membrana citoplasmtica;
Inibio da sntese proteica nos ribossomas;
Alteraes na sntese dos cidos nucleicos;
Alterao de metabolismos celulares.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008;
Katzung, 2007; Tenover, 2006)

1.2.1. Antibiticos que inibem a sntese da parede celular
Para a sobrevivncia de qualquer bactria essencial manter a integridade da
parede celular, sendo importante referir que a parede celular das bactrias Gram
positivas e das bactrias Gram negativas diferente, como se pode visualizar na
figura 2. A parede celular suficientemente flexvel em virtude da sua estrutura
entrelaada do seu principal constituinte, o peptidoglicano, com o alto ndice de
ligaes cruzadas.
(Goodman & Gilman's, 2008)

A primeira fase da sntese do peptidoglicano ocorre no citoplasma, onde a
glicosamina convertida a cido N-acetilmurmico (NAM). De seguida, o NAM
activado atravs da reaco com a uridina trifosfato (UTP) de forma a produzir o cido
N-acetilmurmico-fosfato (UDP-NAM). Posteriormente, o NAM passa por vrias etapas
Figura 1 - Esquema representativo dos diversos mecanismos de aco dos diversos
antibiticos.
(ANVISA, 2007)
3

enzimticas e transformado em UDP-NAM-pentapeptdeo. Este liga-se ao
bactoprenol, presente na membrana citoplasmtica, por ligao pirofosfato e libertao
de uma uridina monofosfato (UMP). A ligao do N-acetilglucosamina (NAG) origina o
dissacrido NAG-NAM, que transportado para fora da clula pelo bactoprenol. O
dissacrido NAG-NAM ligado cadeia de peptidoglicano, por ligao pirofosfato.
Este tipo de ligao permite obter energia para a aco das enzimas transglicosilases.
O pirofosfato-bactoprenol reconvertido em fosfobactoprenol, e por conseguinte
reutilizado. Por ltimo, junto da membrana, as cadeias de glicanos so cruzadas por
ligao peptdica entre a amina livre do aminocido na terceira posio do
pentapeptdeo ou o N-terminal da cadeia ligada de pentaglicina, e a D-Alanina (D-Ala)
na quarta posio de uma outra cadeia peptdica, libertando a D-Ala terminal do
percursor. Estas ligaes cruzadas so catalizadas pelas transpeptidases ligadas
membrana, e as enzimas DD-carboxipeptidases removem as D-Ala que no reagiram
de forma a limitar a extenso das ligaes cruzadas.
(Murray, Rosenthal, & Pfaller, 2010)

So exemplo de antibiticos com aco ao nvel da sntese do peptidoglicano os
antibiticos -lactmicos, a bacitracina e os glicopptidos, como se pode verificar na
tabela 1.

Figura 2 - Ilustrao da parece celular das bactrias Gram positiva e Gram negativa.
(S., 2010)

4

Tabela 1 - Sumrio dos antibiticos inibidores da sntese da parede celular e respectivo
espectro de aco.
(Infarmed)

Os antibiticos -lactmicos so bastante prescritos nos dias que correm, dada a
sua eficcia teraputica e baixa toxicidade. Este grupo de antibiticos engloba as
penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactmicos e alguns inibidores das -
lactamases. Todos estes antibiticos contm na sua estrutura molecular um anel -
lactmico, diferindo nas cadeias laterais, como se verifica na figura 3.
(Goodman & Gilman's,
2008)

Inibidores da sntese da parede celular
-Lactmicos
Penicilinas
Benzilpenicilina
(Penicilina G)
Fenoximetilpenicilina
(Penicilina V)
Espiroquetas e cocos (excepto
estafilococos)
Gonococo
Aminopenicilina
(Amoxicilina e Ampicilina)
Haemophilus influenzae,
Escherichia coli, Proteus
mirabilis
Isoxazolilpenicilina
(Flucloxacilina)
Estafilococos produtores de
penicilinases
Ureidopenicilina
(Piperacilina, Azlocilina e
Mezlocilina)
Bactrias Gram negativas
Carboxipenicilina
(penicilinas anti-
pseudomonas)
Pseudomonas
Cefalosporinas
1 Gerao (Cefalotina,
Cefazolina e Cefradina)
Bactrias Gram positivas
2 Gerao (Cefoxitina,
Cefotetano e
Cefmetazole)
eficcia em bactrias Gram
negativas
eficcia em bactrias Gram
positivas
3 Gerao (Ceftazidima,
Cefotaxima e
Ceftriaxona)
Bactrias
Gram negativas
4 Gerao (Cefepima)
Igual 3 gerao, mas maior
estabilidade na presena de
-lactamases
Carbapenemes Imipenem e Meropenem
Bactrias Gram positivas e
Gram negativas
Monobactmicos Aztreonam
aerbias
Bacitracina Bactrias Gram positivas
Glicopeptdeos
Vancomicina
Bactrias Gram positivas
Teicoplanina
Penicilina Cefalosporina Monobactmico
Carbapenems
Figura 3 - Representao da estrutura qumica dos antibiticos -lactmicos, com realce no anel -lactmico.

(Williams, 1999)

5

A penicilina G e V tm grande eficcia na presena de cocos Gram positivos, em
infeces como a erisipelide e a listeriose. As penicilinas resistentes s penicilinases,
como a nafcilina, so activas em Staphylococcus aureus, a ampicilina e outros -
lactmicos de espectro aumentado so activos na presena de bactrias Gram
negativas e, por ltimo, as penicilinas de largo espectro, como a ticarcilina e
piperacilina, so activas em Pseudomonas aeruginosas.
(Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007;
Merk, 2009)
As cefalosporinas so classificadas por geraes: 1 gerao exibe actividade
na presena de microrganismos Gram positivos e actividade moderada na presena
de bactrias Gram negativas; 2 gerao tem actividade melhorada na presena de
Gram negativos e incluem frmacos com actividade anti-anaerbica; 3 gerao
apresenta actividade na presena de Gram positivos e Gram negativos,
nomeadamente na presena da famlia de Enterobacteriaceae (como por exemplo,
Pseudomona aeruginosa); as cefalosporinas de 4 gerao tm um espectro
semelhante ao das cefalosporinas de 3, porm com maior estabilidade face s -
lactamases.
Em agosto de 2012 foi aprovado pelo Infarmed, a
comercializao de uma cefalosporina de 5 gerao, a ceftarolina. Segundo o resumo
das caractersticas do medicamento activa em infeces por Staphylococcus aureus
meticilina resistentes e Streptococcus pneumoniae no susceptvel penicilina.
utilizada em duas situaes clinicas, como infeces complicadas da pele e tecidos
moles e na pneumonia adquirida na comunidade.
(EMA, 2012; Infarmed)

Os inibidores da -lactamases como o cido clavulnico, tazobactam ou sulbactam
so utilizados para ampliar o espectro das penicilinas na aco de destruio dos
microrganismos produtores de -lactamase. Os inibidores possuem uma estrutura
idntica penicilina, modificando apenas a cadeia lateral. Desta forma as -
lactamases actuam nos inibidores, de forma a deixar disponvel o antibitico para a
actuar na infeco em causa. Dois exemplos comuns so a combinao da
amoxicilina com o cido clavulnico, utilizado no combate a infeces do tracto
respiratrio e a piperacilina com tazobactam administrada em infeces do tracto
respiratrio inferior e vias urinrias. A piperacilina com tazobactam administrado em
doentes imunocomprometidos, sempre em associao com os aminoglicosdeos, para
a profilaxia de infeces por estirpes de Pseudomona aeruginosa.
(Infarmed; Ministrio da Sade,
Maro de 2011)
Os carbapenemes, como o imipenem e o meropenem, so dos antibiticos
-lactmicos, que tm o espectro mais amplo. Estes dois antibiticos so similares na
sua aco, simplesmente na formulao do imipenem conjuga-se a cilastatina, que
inibidor da enzima de-hidropeptidase presente nos tbulos renais. Estes so activos
na presena de bactrias da famlia de Enterobacteriaceae, pseudomonas, e muitos
cocos Gram positivos. Os monobactmicos, como o aztreonam, tm actividade apenas
6

em bactrias Gram negativas, como por exemplo, Klebsiella pneumoniae, Proteus
mirabilis, Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa, Neisseria meningitidis, Yersinia
enterocolitica, entre outras. O aztreonam apresenta uma elevada afinidade para as
protenas de ligao penicilina (PBPs) e inibe a sntese da parece celular. A sua
estrutura altamente resistente hidrlise pelas -lactamases, como a penicilinase e
cefalosporinase, da a apresentar aco mesmo nas bactrias produtores de -
lactamases.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

As enzimas, transpeptidases e carboxipeptidases, referidas acima so designadas
como protenas de ligao penicilina, pois so o alvo da penicilina e de outros
lactmicos.
(Neu & Gootz, 1996)

Cada bactria possui vrias PBPs, sendo que o Staphylococcus aureus tem quatro
PBPs, e a Escherichia coli tem, pelo menos sete PBPs. As afinidades das PBPs com
os diferentes antibiticos -lactmicos divergem, no entanto as interaces ocorrentes
so covalentes. Em Escherichia coli, as PBPs com maior peso molecular, abrangem
as transpeptidases responsveis pela sntese de peptidoglicano. As restantes PBPs
incluem as enzimas importantes para manter a forma bastonete da bactria e para a
formao do septo na diviso bacteriana. A inibio destas enzimas leva formao
de esferoplastos e rapidamente lise. Entretanto a inibio das actividades de outras
PBPs, tais como PBP2 ou PBP3, pode causar uma de duas coisas, ou a lise ou a
formao de formas filamentosas longas da bactria, respectivamente. A aco
bactericida da penicilina inclui mecanismos lticos e no lticos. A ruptura do equilbrio
entre a formao do peptidoglicano, mediada pela PBP, e a actividade hidroltica na
murena, induz a autlise. Para ocorrer destruio no ltica, pode ser necessrio a
presena de protenas semelhantes holina na membrana bacteriana, que
desequilibram o potencial de membrana.
(Neu & Gootz, 1996)

A bacitracina um antibitico produzido pela bactria Bacillus subtilis, que exerce
o seu mecanismo de aco ao bloquear a passagem do pirofosfato-bactoprenol a
fosfobactoprenol, em bactrias Gram positivas.
(Murray, Rosenthal, & Pfaller, 2010; Neu & Gootz, 1996)

O glicopptido tricclico, como a vancomicina um complexo, que tem como
mecanismo de aco a inibio da sntese da parede celular das bactrias sensveis
por meio da sua ligao de alta afinidade extremidade terminal D-alanil-D-alanina de
unidades percursoras da parede celular, impedindo o alongamento do peptidoglicano e
a ligao cruzada. A vancomicina utilizada em situaes de sepsis ou endocardite
causadas pelos estafilococos resistentes meticilina, apesar de no ser to efectiva
como a penicilina. Assim, tende a ser usada em associao com a gentamicina, em
caso de alergia penicilina. Tambm recomendada, em associao com a
7

ceftriaxone, cefotaxima ou rifampicina no tratamento da meningite pneumoccica
resistentes penicilina.
(Katzung, 2007; Murray, Rosenthal, & Pfaller, 2010; Neu & Gootz, 1996)

1.2.2. Antibiticos que inibem a sntese da membrana citoplasmtica
Existem antibiticos que conseguem desorganizar a membrana citoplasmtica,
podendo ser agentes anies, caties ou neutros. Os polimixinas so disto exemplo, tal
como referenciado na tabela 2.
Tabela 2 - Sumrio dos antibiticos inibidores da sntese da membrana citoplasmtica e
respectivo espectro de aco.
(Infarmed)

Inibio da sntese da membrana citoplasmtica
Polimixinas
Polimixina C ou Colistina
Pseudomona aeruginosa,
Enterobacter sp.,
Escherichia coli, Klebsiella
sp., Salmonella sp.,
Pasteurella sp., Bordetella sp.
e Shigella sp.
Polimixina E
So antibiticos produzidos por vrias estirpes de Bacillus polymyxa, um bastonete
aerbico formador de esporos encontrados no solo. Dois exemplos bem conhecidos
so as polimixinas C e E. A polimixina E, tambm conhecida como colistina
produzida por Bacillus colistinus. A actividade da polimixina B e colistina semelhante
e restringem-se s bactrias Gram negativas, incluindo a Pseudomonas aeruginosa,
Enterobacter sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Salmonella sp., Pasteurella sp.,
Bordetella sp. e Shigella sp..
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu &
Gootz, 1996)

As polimixinas so molculas anfipticas tensioactivas, pois contm grupos tanto
lipoflicos como lipofbicos. Estas interagem com a molcula de polissacardeo
presente na membrana externa, retirando o clcio e magnsio necessrios
estabilidade da mesma. A permeabilidade na membrana modifica-se imediatamente
em contacto com o frmaco e a subsequente entrada de gua na clula causa a sua
destruio. A sensibilidade polimixina B est relacionada com o contedo
fosfolipdico da parede celular. Tambm apresenta actividade anti-endotoxina, atravs
da ligao da polimixina B poro lipdica A do lipossacardeo das Gram negativas e
inactivando a endotoxina.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz,
1996)

8

1.2.3. Antibiticos que inibem da sntese proteica nos ribossomas
Os ribossomas bacterianos so organelos celulares constitudos por duas
subunidades, 30s e 50s, onde ocorre a ligao dos frmacos de forma a inibir ou
modificar a sntese proteica.
So exemplo de antibiticos
que inibem a sntese proteica, os aminoglicosdeos, tetraciclinas, anfenicis,
macrlitos, lincosamida e oxazolinidonas, tal como se refere na tabela 3 e figura 4.
Tabela 3 - Sumrio dos antibiticos inibidores da sntese proteica nos ribossomas e respectivo
espectro de aco.
(Infarmed)

Inibio da sntese proteica nos ribossomas
30s
Aminoglicosdeos
(Estreptomicina,
Gentamicina, Canamicina e
Amicacina)
aerbias (Klebsiella sp., Serratia
sp., Enterobacter sp.,
Pseudomonas sp.) e
Staphylococcus aureus
Tetraciclinas
(Doxiciclina)
Vibrio cholerae, Mycobacterium
leprae, Brucella sp.,
Rickettsiaceae, Chlamydia sp. e
Mycoplasma sp.
50s
Anfenicis
(Cloranfenicol)
Salmonella typhi
Macrlitos
(Eritromicina e Claritromicina)
Chlamydia sp., Mycoplasma sp.,
Legionella pneumophila,
Haemophilus influenzae,
Haemophilus ducreyi,
Campylobacter sp. e Moraxella
catarrhalis
Lincosamida
(Clindamicina)
Bactrias Gram positivas e
bactrias anaerbias
ARNt
Oxazolinidonas
(Linezolide)
Estafilococos (incluindo os
resistentes meticilina) e
enterococos (incluindo os
resistentes
vancomicina)

Figura 4 - Aco de diversos antibiticos ao nvel da sntese proteica.
(Neu & Gootz, 1996)

9

Aco na Subunidade 30s
Os aminoglicosdeos so usados no tratamento de infeces causadas por
bactrias Gram negativas aerbias. Exemplos desta classe de antibiticos so a
gentamicina, tobramicina e amicacina usados no tratamento inicial de spsis graves
como infeces nosocomiais em combinao com os -lactmicos e a estreptomicina
e a canamicina indicados no tratamento da tuberculose e brucelose.
(Brody, Larner, &
Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

Os antibiticos aminoglicosdeos caracterizam-se por um efeito ps- antibitico, isto
, a actividade bactericida permanece mesmo com a diminuio da concentrao
srica abaixo da concentrao mnima inibitria (CIM). Estes antibiticos penetram no
interior das bactrias Gram negativas, por difuso facilitada nas porinas presentes na
membrana externa. O local de aco a subunidade 30s dos ribossomas, que
composto por vinte e uma protenas e uma molcula 16s de ARN. O antibitico
aminoglicosdeo liga-se protena 12s na subunidade 30s ribossmica, o que leva a
um erro de leitura do cdigo gentico. A sntese proteica pode ser inibida de duas
formas diferentes, por interferncia sobre o complexo de iniciao ou a leitura errnea
do ARNm, que leva incorporao de diferentes aminocidos, resultando numa
protena no funcional.
1996)

As tetraciclinas apresentam um espectro de aco amplo, que engloba a maioria
das bactrias Gram positivas e Gram negativas, quer anaerbias como aerbias. As
tetraciclinas penetram nas bactrias Gram negativas por difuso passiva, atravs de
canais hidroflicos nas porinas da membrana externa, ou por transporte activo atravs
de um sistema dependente de energia, que bombeia todas as tetraciclinas atravs da
membrana citoplasmtica.

Estas inibem a sntese proteica atravs da sua ligao
reversvel subunidade 30s, impedindo o acesso do aminoacil-ARNt ao local de aco
no complexo ARNm-ribossoma. Desta forma impedem a adio de aminocidos aos
pptidos em formao.
1996)

Aco na Subunidade 50S
O cloranfenicol (classe dos anfenicis) um antibitico produzido pelo
Streptomyces venezuelae, que actua na inibio da sntese protena nas bactrias.
Este antibitico apresenta-se como bacteriosttico, embora tenha aco bactericida na
presena de algumas bactrias como, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis
e Streptococcus pneumoniae. Em menor escala tambm afecta as clulas
eucariticas, porque o ribossoma bacteriano 50s assemelha-se bastante com os
10

ribossomas 80s das clulas eucariticas. Este penetra na bactria por difuso
facilitada, e actua ao nvel da subunidade 50s do ribossoma de forma reversvel.
Apesar da ligao do ARNt ao local de reconhecimento do codo na subunidade 30s
no tenha sido atingida, o frmaco parece impedir a ligao da extremidade aminoacil-
ARNt ao local do receptor da subunidade ribossmica 50s. A interaco entre a
peptidiltransferase e o seu substrato aminocido no pode ocorrer, levando inibio
da ligao peptdica. de referir que este antibitico prescrito, de preferncia, em
hospital de forma ao estado de sade do doente seja controlado, pois o cloranfenicol
apresenta uma elevada toxicidade. Por este motivo a administrao de cloranfenicol
feita em ultimo caso, como por exemplo na brucelose em que h resistncia s
tetraciclinas.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996; Wolters
Kluwer Health, et al., 2012)

Os macrlitos possuem na sua constituio anis de lactona aos quais se ligam
um ou mais acares. Deste grupo fazem parte a eritromicina, claritromicina e
azitromicina. Os macrlitos inibem a sntese das protenas atravs da sua ligao
reversvel subunidade 50s. A eritromicina bacteriosttica, no entanto em
concentraes elevadas bactericida contra microrganismos muito sensveis.
bastante eficaz na presena de cocos Gram positivos aerbios e bacilos, sendo as
estirpes de Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae sensveis a este
antibitico. Esta no inibe directamente a formao das ligaes peptdicas, mas a
etapa de translocao na qual a molcula peptil-ARNt recm-sintetizada move-se do
local receptor no ribossoma para o local peptidil (local aceitador). As bactrias Gram
positivas acumulam cerca de cem vezes mais eritromicina do que as Gram negativas,
pois as clulas so mais permeveis forma no ionizada do frmaco e isso pode
explicar o aumento da sua actividade em pH alcalino.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman &
Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

A clindamicina (classe das lincosamidas) derivada do aminocido trans-L-4-n-
propiligrnico, ligando-se a uma octose que contm enxofre. mais activa na presena
das bactrias anaerbias, especialmente em Bacillus fragilis. Este antibitico s se liga
subunidade 50s ribossmica, impossibilitando a sntese proteica. O uso da
clindamicina comum em bactrias Gram positivas em doentes que apresentem
alergia penicilina. A sua prescrio mdica engloba patologias, como faringites,
amigdalites, otite mdia, erisipela entre outros.

A clindamicina, eritromicina e cloranfenicol so estruturalmente diferentes, no
entanto, exercem a sua aco em locais bastante prximos, apresentando-se como
antagonistas, pois a ligao de um deles inibe a ligao dos restantes, no devendo
11

ser administrados concomitantemente.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung,
2007)
Aco sobre a tARN
Os antibiticos da classe das oxazolinidonas, como a linezolide so eficazes na
presena de Gram positivos, incluindo estafilococos, estreptococos, enterococos,
cocos anaerbicos Gram positivos e bastonetes Gram positivos, como
Corynebacterium sp. e Listeria monocytogenes. A utilizao teraputica deste
antibitico so as pneumonias nosocomiais e infeces complicadas na pele e nos
tecidos moles. Esta inibe a sntese proteica por ligao ao local 23s da subunidade
50s, impedindo a formao do fMet-ARNt que inicia a sntese proteica.
(Brody, Larner, &
Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007)

1.2.4. Antibiticos que alteram na sntese dos cidos nucleicos
Os antibiticos que interferem na sntese dos cidos nucleicos so as
fluoroquinolonas e a rifampicina, tal como descrito na tabela 4.
(Infarmed)

Tabela 4 - Sumrio dos antibiticos que actuam em alteraes na sntese dos cidos nucleicos
e respectivo espectro de aco.
(Infarmed)

Alteraes na sntese dos cidos nucleicos
Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina,
Norfloxacina e Ofloxacina)
Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp.,
Enterobacter sp., Campylobacter sp. e
Neisseria sp.
Rifampicina
Mycobacterium leprae, Mycobacterium
tuberculosis, Neisseria meningitidis e
Brucella sp.

As quinolonas so os antibiticos mais antigos, em particular o cido nalidxico,
que era usado no tratamento de infeces do sistema urinrio. Tem uma utilidade
teraputica limitada e um rpido desenvolvimento de resistncia bacteriana. Face a
isto, a introduo mais recente das fluoroquinolonas, como a ciprofloxacina,
norfloxacina e ofloxacina, representa um avano teraputico particularmente
importante, visto que estes frmacos so dotados de ampla actividade antimicrobiana
e mostram-se eficazes aps a administrao oral no tratamento de diversas doenas
infecciosas. No caso da norfloxacina indicada nas infeces urinrias baixas, pois
concentra-se na urina tornando-se desprovida de aco sistmica. Estas
fluoroquinolonas tm um pequeno nmero de efeitos secundrios e no se verifica o
rpido desenvolvimento de resistncias. Apresentam actividade na presena de
12

Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp., Enterobacter sp., Campylobacter sp.,
Neisseria sp..
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

O mecanismo de aco centra-se nas enzimas ADN girase e topoisomerase IV
bacteriana. Para muitos Gram positivos (e.g., Staphylococcus aureus) a
topoisomerase IV o local primrio de inibio das quinolonas. Em contraste para
muitos Gram negativos (e.g., Escherichia coli) o principal alvo a ADN girase. Os dois
filamentos de ADN dupla hlice devem ser separados para permitir a replicao ou
transcrio do mesmo. Entretanto, qualquer factor capaz de separar os filamentos
resulta no superenrolamento positivo excessivo do ADN em frente do ponto de
separao. Para combater este processo a enzima bacteriana ADN girase
responsvel pela introduo contnua de superespirais negativas no ADN. Trata-se de
uma reaco dependente de adenosina trifosfato (ATP) e requer a ruptura de ambos
os filamentos de ADN para permitir a passagem de um segmento do ADN atravs da
separao, que posteriormente selada.
Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

A enzima ADN girase presente em Escherichia coli apresenta duas subunidades A
e B, codificadas pelos genes gyrA e gyrB respectivamente. As duas subunidades A
desempenham a funo de corte dos filamentos da enzima girase, constituindo o local
de aco das quinolonas. Os frmacos inibem a superespiral do ADN de forma a
impedir o crescimento bacteriano. As mutaes do gene que codifica o polipeptdeo
das subunidades A podem conferir resistncia a esses frmacos.
(Brody, Larner, & Minmeman,
1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

A topoisomerase IV constituda por quatro subunidades codificadas pelos genes
parC e parE na bactria Escherichia coli. A topoisomerase separa as duas novas
molculas de ADN interligadas, que so produto da replicao do ADN pr-existente.
Apesar das clulas eucarticas no possurem a ADN girase, exibem a topoisomerase
II, que idntica. Desta forma desfaz o superenrolamento positivo do ADN eucaritico.
As quinolonas s inibem a topoisomerase II das clulas eucariticas em
concentraes bastante elevadas.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007;
Neu & Gootz, 1996)

A rifampicina um antibitico activo na presena de quase todos os
microrganismos. No entanto as indicaes teraputicas restringem-se lepra
(Mycobacterium leprae), tuberculose (Mycobacterium tuberculosis), brucelose
(Brucella sp.), portadores de meningococos (Neisseria meningitidis) e a profilaxia de
infeces por Haemophilus influenzae tipo b, porque no existem antibiticos to
efectivos, pois o uso da rifampicina limita-se ao mximo, de forma a no criar
resistncias bacterianas. uma classe de antibiticos que so inibidores das ARN-
13

polimerase. As cadeias peptdicas da ARN-polimerase ligam-se a um factor que
confere especificidade para o reconhecimento ao stio do promotor, onde se inicia a
transcrio do ADN. A rifampicina actua ligando-se s cadeias peptdicas de forma
no-covalente e interfere especificamente no incio do processo de transcrio.
(Brody,
Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
1.2.5. Antibiticos que alteram os metabolismos celulares
O metabolismo celular retratado neste ponto a sntese do cido flico, que pode
ser inibido pelas sulfonamidas ou da sua combinao com o trimetroprim e est
sumariamente descrita na tabela 5.
(Infarmed)

Tabela 5 - Sumrio dos antibiticos que actuam em alteraes de metabolismos celulares e
respectivo espectro de aco.
(Infarmed)

Alterao de metabolismos celulares
Sulfonamidas
(Sulfadiazina)
Cocos Gram positivos e cocos Gram
negativos
Sulfametoxazol + Trimetroprim
Pneumocystis jirovecii e estreptococs
hemoltico do grupo A
As sulfonamidas foram dos primeiros antibiticos a serem utilizados em doenas
infecciosas. Estes possuem um espectro de aco bastante amplo, na presena de
Gram positivos e Gram negativos. No entanto nos ltimos anos surgiu o
desenvolvimento de estirpes resistentes. As sulfonamidas exercem o efeito
bacteriosttico em Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae e ducreyi, Nocardia sp., Actinomyces sp., Calymmatobacterium
granulomatis e Chlamydia trachomatis. As estirpes de Neisseria meningitidis dos
sorogrupos B e C tornaram-se resistentes a este antibitico.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998;
Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

O mecanismo de aco baseia-se na analogia face ao cido para-aminobenzico
(PABA), fazendo com que este no seja utilizado pelas bactrias para a sntese de
cido flico. Mais especificamente, as sulfonamidas so inibidores competitivos da
diidropteroato-sintase
1
. Os microrganismos sensveis so todos aqueles que precisam
de sintetizar o seu prprio cido flico, as restantes no so afectadas pois so
capazes de utilizar o folato pr-formado
2
.
Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)

O trimetoprim o agente mais activo que exerce um efeito sinrgico quando
utilizado com uma sulfonamida. Trata-se de um percursor inibidor competitivo e

1
Esta enzima responsvel pela integrao do PABA no cido diidropterico, percursor imediato do
cido flico;
2
Este o motivo pelas quais as clulas mamferas no so afectadas;
14

selectivo da diidrofolato redutase microbiana
3
. Desta forma a administrao
concomitante destes leva a bloqueios sequenciais na sntese de tetraidrofolato do
microrganismo a partir de molculas percursoras.
(Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's,
2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
O cotrimoxazol a combinao de uma sulfonamida, a sulfametoxazol, com o
trimetoprim, sendo usado em caso de infeces renais e urogenitais, no aparelho
gastrointestinal e na pele. Este o antibitico utilizado como primeira linha para a
pneumonia por Pneumocystis jirovecii, e o mecanismo de aco dos dois antibiticos
est representado na figura 5.
(Infarmed)

Figura 5 - Representao esquemtica dos locais de aco das sulfonamidas e trimetoprim.
Adaptado de (Osrio & Morgado, 2011)

3
Esta enzima reduz o diidrofolato a tetraidrofolato.
Diidropteroato
sintetase
Diidrofolato
redutase

Sulfonamida
Trimetoprim
15

2. Mecanismos de Resistncia aos Antibiticos
Os mecanismos de resistncia podem ser intrnsecos do microrganismo ou
adquiridos por transmisso de material gentico ou mutao.
(Rice & Bonomo, 2005; Veiga, 1984)

2.1. Bases genticas da resistncia aos antibiticos
A resistncia acontece atravs de dois grandes mecanismos: mutao num loci do
cromossoma ou transferncia horizontal de genes, isto , por aquisio de genes de
resistncia anteriormente presentes noutros microrganismos.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007)
Os
genes responsveis pela resistncia contidos em plasmdeos, normalmente codificam
enzimas que inactivam os antibiticos ou reduzem a permeabilidade das clulas. Em
contraste, a resistncia conferida por mutaes cromossomais envolve a modificao
do alvo.
(Neihardt, 2004)

Quando se fala da evoluo das bactrias imprescindvel referir as mutaes que
possam ocorrer, quer sejam induzidas quer sejam espontneas. As mutaes so
alteraes na estrutura dos genes, que podem ocorrer durante a replicao, e
encontram-se sumariamente descritas na tabela 6. As mutaes induzidas devem-se
aco da radiao, como por exemplo a ultravioleta ou ionizante, os agentes
alquilantes, a hidroxilamina ou a presena de espcies reactivas de oxignio (ROS).
Se o erro for um benefcio para a bactria, como no caso da resistncia aos
antibiticos, ento tender a predominar naquela espcie. Assim o maior problema da
resistncia mediada por mutao a sua transmisso s geraes seguintes, o que
torna a bactria resistente predominante.
(Mayer, 2012; Neihardt, 2004; Veiga, 1984)

16

Tabela 6 - Descrio dos tipos de mutao que podem ocorrer.
(Neihardt, 2004)

Tipo de mutao Descrio
Consequncias da
mutao
Reposio
Transio
Troca de uma pirimidina por
outra ou de uma purina por
outra
Formao de codes
nonsense que origina
pptidos incompletos ou
formao de codes
missense que alterao a
protena.
Transverso
Troca de uma purina por uma
pirimidina ou vice-versa
Deleco
Macrodeleco
Remoo de vrios
nucletidos
Pptidos incompletos
Microdeleco
Remoo de um ou dois
nucletidos
Frame shift resulta em
codes nonsense ou em
pptidos incompletos
Insero
Macroinsero Incluso de vrios nucletidos Pptidos incompletos
Microinsero
Incluso de um ou dois
nucletidos
Frame shift resulta em
codes nonsense ou em
pptidos incompletos
Inverso
Remoo de uma poro de
ADN e insero da mesma
noutro local do cromossoma
de forma invertida
Codificao de protenas
no funcionais

A transferncia horizontal de genes um processo de aquisio de material
gentico entre bactrias da mesma espcie ou espcies diferentes. Pode ocorrer por
trs mecanismos, transformao, transduo ou conjugao (ver figura 6 e 7) e ainda
por transposio.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Todar, 2012)
Este processo de transmisso de genes possvel devido presena de estruturas
especficas no ADN designadas de integres. Estes so pores de ADN com
capacidade para capturar genes que codificam a resistncia a antibiticos por
recombinao num local especfico.
(Rice & Bonomo, 2005)

Figura 6 - Representao esquemtica da
transferncia horizontal de gene.
(Holmes & Jobling, 1996)

Figura 7 - Representao ilustrada da transferncia
horizontal de gene.
(Furuya & Lowy, 2006)
17

Transferncia horizontal de genes por transformao
Na transformao a bactria recebe partes de ADN presentes no meio envolvente.
A bactria receptora ir englobar no seu material gentico as fraces de ADN
adquiridas. Esta poro de ADN tem de ter pelo menos 500 nucletidos para se
conseguir integrar no ADN hospedeiro, e resulta da morte ou lise de outra bactria.
Este mecanismo foi descoberto em Streptococcus pneumoniae, em 1928 por F.
Griffith, tendo sido mais tarde encontrado em Haemophilus influenzae, Neisseria
gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bacillus subtilis e Staphylococcus sp.. Esta
capacidade de englobar material gentico extracelular e sofrer transformao
designada de competncia. Em muitas bactrias, esta capacidade est codificada nos
genes cromossmicos, que se tornam activos em determinadas condies externas.

Em Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis ocorre a baixa afinidade para
as PBPs, devido formao de genes mosaicos das PBPs. Os genes mosaicos
contm segmentos de genes normais que codificam as PBPs de pneumococos,
meningococos e gonococos, mas tambm regies que sofreram transformao, por
aquisio de segmentos genticos relativos a resistncia penicilina em
Streptococcus pneumoniae ou na Neisseria sp..
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Holmes & Jobling, 1996;
Neihardt, 2004; Ryan & Ray; Todar, 2012)

Transferncia horizontal de genes por transduo
A transduo envolve a presena de bacterifagos (tambm designados de fagos),
que funcionam como vectores do ADN, do dador para o hospedeiro. Cada fago
transporta uma poro pequena de ADN da bactria destruda anteriormente,
protegendo a sua integridade das nucleases existentes no meio envolvente.
(Mayer, 2012)

Ao infectar uma nova bactria, a poro de ADN ir integrar-se no ADN da bactria
infectada.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Rice & Bonomo, 2005; Todar, 2012)
Este mecanismo explica a rpida
propagao e aumento das -lactamases que conferem resistncia em algumas
bactrias como em Staphylococcus aureus. Pensa-se que a resistncia adquirida em
Staphylococcus aureus meticilina advm do mecanismo de transduo. Tal
fundamentado pelo tamanho reduzido da poro cromossmica puder ser
transportada pelo bacterifago.
Transferncia horizontal de genes por conjugao
A conjugao um processo que ocorre entre clulas bacterianas, da mesma ou de
diferentes espcies, que ao entrarem em contacto directo trocam pequenas pores
de material gentico, como plasmdeos.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Neihardt, 2004; Rice & Bonomo, 2005;
Todar, 2012)
Este mtodo foi descoberto por J. Lederberg e E. Tatum, em 1946, ao
18

observarem a transferncia de genes cromossmicos entre duas estirpes Escherichia
coli. O plasmdeo apresenta-se como uma poro de ADN extracromossmico, que
contm genes que permitem a sua replicao autnoma e transferncia para outras
clulas.
(Mayer, 2012)
Alguns plasmdeos contm um grupo de genes, designados de tra,
que significa transfer, e que tm a capacidade de realizar a transferncia do mesmo da
bactria dadora (F
+
) para a receptora (F
-
), por formao do pili, codificado pelo factor F
(ou factor de fertilidade), representado na figura 8.
(Neihardt, 2004)
No que respeita
resistncia aos antibiticos, o plasmdeo designa-se de R plasmdeo, pois inclu genes
que conferem resistncia aos antibiticos.
(Neihardt, 2004)

Nas bactrias Gram positivas, como por exemplo Enterococcus faecalis, a
conjugao ocorre mediada por plasmdeos e o envolvimento de genes
cromossmicos. A interaco entre a clula dadora e a clula receptora d-se atravs
de protenas de adeso presentes na dadora. A clula receptora reconhecida pela
libertao de fero-hormonas. Desta forma d-se a interaco entre as duas clulas,
sendo transferindo o plasmdeo.
(Neihardt, 2004)

Transposio
A transposio um processo de transferncia gentica, resultante da interaco
entre duas bactrias diferentes, que na maioria das vezes utiliza a conjugao como
via, tal como se pode verificar na figura 9 e tabela 7. Os fragmentos de ADN
Figura 8 - Representao esquemtica da transferncia de genes
por conjugao.
(iGEM, 2013)

19

transferidos designam-se de transposes (Tn). Estes so genes ou grupos de genes
que se incorporam num genoma, plasmdeo ou cromossoma atravs de
recombinao. Desta forma, a mobilidade apresentada deve-se ausncia de
homologia entre os ADNs recombinates. Um transposo pode ser estvel ao
incorporar um dado cromossoma ou plasmdeo de uma bactria. de citar que o
transposo responsvel pela -lactamase TEM da resistncia ampicilina (Tn
A
) pode
passar de um plasmdeo para outro, do plasmdeo para o cromossoma e do
cromossoma para o plasmdeo.
(Mayer, 2012; Neihardt, 2004; Veiga, 1984; Pdua, 2009)
Um exemplo de
transposo conjugativo o Tn
916
, encontrado em Enterococcus faecalis, e contm o
gene que confere resistncia tetraciclina. Desta forma ocorre a conjugao entre
bactrias, por transferncia do respectivo transposo.
(Neihardt, 2004)

Tabela 7 - Exemplos de bases genticas em alguns antibiticos.
(Foster, 1996)
Antibitico Mecanismo de resistncia
Base gentica dos mecanismos
de resistncia
Penicilina
Inactivao enzimtica pela -
lactamase
Transferncia por plasmdeo
Meticilina Expresso de nova PBP
Novo locus cromossomal
adquirido
Tetraciclina
Efluxo Transferncia por plasmdeo
Modificao do ribossoma
Novo locus cromossomal
adquirido
Cloranfenicol
Inactivao enzimtica Transferncia por plasmdeo
Modificao enzimtica o ARN
ribossomal (previne a ligao do
ARN ao ribossoma)
Transferncia por plasmdeo
Estreptomicina
Mutao na protena ribossomal
(previne a ligao do antibitico)
Mutao no gene cromossomal
que codifica o alvo do antibitico
Inactivao enzimtica Transferncia por plasmdeo
Canamicina e
Gentamicina
Inactivao enzimtica
Transferncia por plasmdeo e
transposo no cromossoma
Trimetoprim Diidrofolato redutase Transferncia por plasmdeo
Fluoroquinolonas
Alterao da enzima ADN girase
Mutao no gene cromossomal
que codifica o alvo do antibitico
Efluxo
Mutao aumenta a expresso
natural do mecanismo de efluxo
Cromossoma
Transposo
Exciso e
Insero
Insero
Exciso
Transferncia por
conjugao para outra
bactria
Transposo

Plasmdeo
Figura 9 - Representao esquemtica da transposio.
Adaptado de (Pdua, 2009)

20

2.2. Resistncia Natural
A resistncia natural uma caracterstica intrnseca de um microrganismo, que
ocorre sem uma exposio prvia ao antibitico. O conhecimento da resistncia
intrnseca das diferentes espcies ajuda a escolher as estratgias de tratamento
emprico.
Na tabela 8 pode-se encontrar alguns exemplos de
resistncia natural.
A resistncia das bactrias a determinados antibiticos deve-se a trs possveis
razes:
A ausncia de um processo metablico influencivel pelo antibitico;
(Veiga, 1984)

Existncia de enzimas que apresentem a capacidade de inactivar o
antibitico;
(Veiga, 1984)

Presena de particularidades inerentes morfologia bacteriana.
(Veiga, 1984)

Tabela 8 - Resistncia intrnseca de algumas bactrias na presena de certos antibiticos.

(Michigan State University, 2011)
Microorganismo Antibitico Mecanismo de resistncia intrnseco
Bactrias estritamente
anaerbias
Aminoglicosdeos
Incapacidade de atravessar a membrana interna,
que se caracteriza por um processo dependente de
oxignio. A resistncia ocorre, pois estas bactrias
carecem do transporte adequado entrada do
antibitico. As bactrias aerbias facultativas s
apresentam resistncia quando crescem em
condies de anaerbiose
(Fluit, Visser, & Schmitz, 2001)

Gram positivos Aztreonam
Baixo nmero de PBPs onde se d a ligao do
antibitico
Gram positivos
(Lactobacilli sp. e
Leuconostoc sp.)
Vancomicina
Reduo do alvo na parede celular impedindo a
entrada do antibitico
Klebsiella sp. Ampicilina
Deve-se produo de -lactamases, que inactivam
o antibitico
Stenotrophomonas
maltophila
Imipenem
Pseudomonas
aeruginosa
Sulfonamida,
trimetoprim,
tetraciclina e
cloranfenicol
Diminuio da entrada do antibitico, levando a
concentraes intracelulares muito baixas
Macrlitos
A membrana externa destas bactrias apresenta
uma baixa permeabilidade a substncias
hidrofbicas
(Prez, 2012)

Mycoplasma sp. -lactmicos
Ausncia de parede celular, onde actua o antibitico

(Prez, 2012)

Enterococos
Aminoglicosideos
Diminuio do metabolismo oxidativo para que
ocorra a entrada do antibitico
Todas
cefalosporinas
Decrscimo de PBPs e a produo de -lactamases.

Bacilos Gram
negativos
MLS
B

Diminuio da permeabilidade na membrana externa
aos compostos hidrofbicos

21

2.3. Resistncia Adquirida
Existem quatro grandes mecanismos de resistncia aos antibiticos que so: a
alterao da permeabilidade, a alterao do local de aco, a bomba de efluxo e o
mecanismo enzimtico que altera a estrutura qumica do antibitico. Estes
mecanismos esto representados na figura 10 e os antibiticos afectados pelos
mesmos esto enumerados na figura 11.

Figura 11- Antibiticos afectados pelos diversos mecanismos de resistncia das
bactrias.
(Schmieder & Edwards, 2012)
Figura 10 - Representao dos diversos tipos de mecanismos de resistncia bacteriana.

(S., 2009)
22

2.3.1. Alterao da permeabilidade
A permeabilidade da membrana celular essencial para que o antibitico tenha o
efeito desejado, quer seja bactericida quer bacteriosttico.

Nas bactrias Gram negativas, a membrana interna constituda por fosfolpidos e
a membrana externa por lpidos. A sua constituio confere uma lenta penetrao do
frmaco e a passagem pela membrana externa realizada atravs das porinas, que
formam canais hidroflicos. Os frmacos podem penetrar atravs da membrana celular
de trs formas, atravs da difuso pela porinas, por difuso na bicamada fosfolipdica
ou por self promoted uptake. A penetrao na bactria depende das caractersticas
intrnsecas das molculas de antibitico. Desta forma os compostos hidroflicos
penetram atravs das porinas (e.g., -lactmicos) ou por self promoted uptake (e.g.,
aminoglicosideos).
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Declour, 2009)

Neste tipo de resistncia, a modificao da permeabilidade do antibitico pode
dever-se s alteraes estruturais, do nmero, da selectividade ou do tamanho das
porinas.
(Ryan & Ray)
Os antibiticos como os -lactmicos, fluoroquinolonas e tetraciclinas
penetram no interior da clula atravs de porinas presentes na membrana externa.
Qualquer diminuio na funo ou quantidade de porinas levar resistncia da
bactria ao antibitico, baixando o nvel de antibitico no interior da bactria, tal como
est representado na figura 12.
(Declour, 2009)

Este o mecanismo de resistncia observado relativamente aos aminoglicosdeos,
fosfomicina, quinolonas e tetraciclinas.
(Neu & Gootz, 1996)

Resistncia aos aminoglicosdeos
Os antibiticos aminoglicosdeos conseguem penetrar tanto em bactrias Gram
positivas como em Gram negativas. A resistncia a estes antibiticos, em parte, est
relacionada com a falta de transporte dependente de oxignio. Pode dever-se a um
defeito na protena de ligao, isto na enzima adenilato ciclase ou na adenosina
monofosfato cclica (cAMP). Esta alterao ocorre em certos Gram positivos como a
Figura 12 - Representao da alterao da permeabilidade da membrana
externa de algumas bactrias.
(Anvisa, 2007)
23

Staphilococcus aureus. No que respeita famlia Enterobacteriaceae e Pseudomona
aeruginosa a resistncia deve-se alterao das porinas.
(Neu & Gootz, 1996)

Resistncia fosfomicina
A fosfomicina entra na clula por um sistema de transportes de glucose-6-fosfato ou
glicerol-fosfato. Este sistema de transporte no est muito desenvolvido nas bactrias
Gram positivas, sendo que a concentrao do antibitico no interior da clula, no
alcana o mnimo para inibir a sntese da parece celular. Em relao s bactrias
Gram negativas a resistncia d-se pois algumas bactrias conseguem sobreviver
sem este transportador, enquanto outras recebem plasmdeos e transposes que
codificam a resistncia a estes antibiticos, como por exemplo Serratia marcescens.

(Neu & Gootz, 1996)

Resistncia s quinolonas
Para que as fluoroquinolonas exero a sua funo necessrio alcanarem o
citoplasma, onde esto localizadas as enzimas ADN girase e topoisomerase IV. No
entanto as alteraes que ocorrem na membrana externa das bactrias Gram
negativas esto relacionadas com um decrscimo do uptake e aumento da resistncia
a esta classe de antibiticos. No que respeita s Gram positivas, esta diminuio do
uptake ainda no foi comprovada, no entanto, verificam-se baixos nveis intrnsecos de
fluoroquinolonas.

Resistncia s tetraciclinas
No que respeita s tetraciclinas, um dos mecanismos plausveis para a alterao de
permeabilidade destes antibiticos a alterao das porinas, como a OmpF. Assim h
a limitao da difuso do antibitico para a zona periplasmtica das bactrias Gram
negativas.
(Speer, Shoemaker, & Salyers, 1992)
2.3.2. Alterao do local de aco
Este tipo de resistncia caracteriza-se pela diminuio ou mesmo ausncia de
afinidade do antibitico ao local de ligao. Esta ocorre por alterao da estrutura do
peptidoglicano, interferncia na sntese de protenas ou na sntese de ADN, tal como
se verifica na representao na figura 13.
(Rice & Bonomo, 2005; Fluit, Visser, & Schmitz, 2001)

24

Alterao da estrutura do peptidoglicano
A alterao da estrutura do peptidoglicano consiste na inibio das enzimas que
participam na construo do mesmo. Este mecanismo de resistncia observado em
diversos antibiticos tais como, -lactmicos e glicopeptdeos.

Resistncia aos -lactmicos
No que respeita resistncia aos antibiticos -lactmicos, provm de mutaes
nas PBPs que levam diminuio da afinidade da ligao do antibitico ao local de
aco. As bactrias Staphylococcus aureus resistentes meticilina, e Streptococcus
pneumoniae resistentes penicilina so exemplos da resistncia aos antibiticos -
lactmicos.
O Staphylococcus aureus e Staphylococcus sp. de coagulase negativa adquiriram o
gene cromossmico, mecA, codificando a PBP, que os torna resistentes aos -
lactmicos. A resistncia meticilina e oxacilina por parte do S. aureus (MRSA
methicilin-resistant Staphylococcus aureus), ocorre na presena do gene mecA, que
codifica a PBP2a. Esta uma nova PBP distinta das restantes presentes nesta
bactria e que diminui a afinidade pela maioria dos antibiticos -lactmicos. A
elevada resistncia deste gene provoca inibio de todos os -lactmicos, e mantm
activa a sntese da parede celular mesmo na presena de concentraes letais do
antibitico.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Hawkey, 1998)

Os estreptococos apresentam codificao para seis PBPs diferentes, tais como
PBP1a, PBP1b, PBP2a, PBP2b, PBP2x e PBP3. Tanto em Streptococcus
pneumoniae, como em Streptococcus mitis ocorre a presena de PBPs especiais,
como a PBP2a, que reduz a afinidade pela penicilina e a PBP2x que diminui a
afinidade pela cefotaxima.

Figura 13 - Representao da alterao do local de aco do
antibitico.
(Anvisa, 2007)

25

Resistncia aos glicopeptdeos, tais como a vancomicina e a
teicoplanina
A resistncia adquirida aos antibiticos glicopeptdeos, como a vancomicina e
teicoplanina, tem como base a alterao do local de ligao, isto , a passagem da
acilD-Ala-D-Ala para acilD-Ala-D-Lac ou acilD-Ala-D-Ser no terminal C. Esta
mutao deve-se presena do gene vanA, que resulta no fentipo VanA, uma nova
enzima D-Ala-D-Ala ligase. Com esta mutao a afinidade da vancomicina e
teicoplanina diminui face camada de peptidoglicanos primitiva. Caso a alterao
ocorra devido ao gene vanB, ento a resistncia adquirida s conferida
vancomicina.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Fluit, Visser, & Schmitz, 2001; Wright, 2003)

Interferncia na sntese de protenas
Uma das formas de resistncia a modificao do alvo especfico, interferindo com
a sntese de protenas (e.g., aminoglicosdeos, tetraciclinas, macrlitos,
estreptograminas, oxazolidinonas) ou na transcrio atravs da ARN-polimerase (e.g.,
rifampicina).
Resistncia a macrlitos, lincosamida e estreptogramina B
Os macrlitos, lincosamida e estreptogramina B (MLS
B
) actuam ligando-se
subunidade 50s do ribossoma, das bactrias Gram negativas, bloqueando a sntese
proteica. A resistncia d-se por alterao no 23s ARNr, sendo que acontece na ps
transcrio por aco da enzima adenina-N
6
-metiltransferase. O gene erm est
envolvido na sntese destas metilases. Para alm das mutaes no 23s ARNr, tambm
se podem suceder alteraes nas protenas L4 e L22 da subunidade 50s, o que
confere resistncia aos macrlitos em Streptococcus pneumoniae.

Resistncia s oxazolinonas, como a linezolide
O mecanismo de aco das oxazolinonas, como a linezolide, envolve diversos
estgios na sntese de protenas. Quando ocorre a ligao, no se d a formao do
complexo de iniciao, o que interfere com a translocao do peptidil-ARNt do stio A
para o stio P. A resistncia tem sido relatada numa srie de microrganismos, incluindo
em Enterococcus sp. e est associada s mutaes no 23s ARNr, resultando na
diminuio da afinidade da ligao.

Quando ocorrem mutaes no gene 16s ARNr verificam-se resistncia aos
aminoglicosdeos. Por exemplo, ao haver metilao ps-transcricional do 16s ARNr,
afecta a ligao dos antibiticos aminoglicosdeos. Em relao resistncia
26

estreptomicina em Mycobacterium tuberculosis adquirida, por mutaes
cromossomais no gene rpsL, que codifica para a protena ribossmica 12s.
(Dzidic, Suskovic,
& Kos, 2007)

Existem protenas no citoplasma que protegem o ribossoma de ser alvo das
tetraciclinas. Estas actuam ligando-se ao ribossoma e alteram a sua conformao,
protegendo o ribossoma da aco destes antibiticos. Os antibiticos mais afectados
com este mecanismo so a doxiciclina e minociclina. Esta forma de resistncia mais
acentuada do que a verificada pela presena de protenas de efluxo, explicado no
ponto 2.3.3.
(Fluit, Visser, & Schmitz, 2001; Rice & Bonomo, 2005)

Interferncia na sntese de ADN
Este mecanismo de resistncia por interferncia na sntese da ADN est descrito
para os antibiticos fluoroquinolonas.

Resistncia s fluoroquinolonas
A resistncia s fluoroquinolonas deve-se s mutaes em regies especficas nos
genes estruturais, que fazem com que o antibitico no se ligue s enzimas. Esta a
mutao mais comum encontrada na presena destes antibiticos. Nas bactrias
Gram negativas a ADN girase o principal alvo de todas as quinolonas. Nas bactrias
Gram positivas tanto pode ser a ADN girase como a topoisomerase IV, dependendo
da fluoroquinolona considerada.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Fluit, Visser, & Schmitz, 2001)
A regio que determina a resistncia s quinolonas caracterizada por uma
pequena regio de codes do 67 ao 106 no GyrA, na bactria Escherichia coli.
(Fluit,
Visser, & Schmitz, 2001)
Embora se pense que as quinolonas interajam principalmente com a
subunidade A da ADN girase, foram descobertas mutaes na subunidade B, o que
confere resistncia no caso das bactrias Escherichia coli. No entanto a frequncia de
mutaes no gene gyrB menor do que no gene gyrA, na maioria das espcies. Em
relao enzima topoisomerase IV, a sua subunidade ParC homloga GyrA e a
subunidade ParE anloga GyrB. As bactrias Gram positivas, tais como
Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, tm sido alvo de estudo desta
resistncia. As mutaes ocorrentes codificam uma alterao de aminocido, na
amina terminal do ParC, em ambos estafilococos.

27

2.3.3. Bomba de Efluxo
As bombas de efluxo so protenas presentes nas membranas, representadas na
figura 14. Neste tipo de resistncia ocorre um efluxo, isto , o transporte activo dos
antibiticos do meio intracelular para o meio extracelular.

Este mecanismo afecta todas as classes de antibiticos, no entanto apresenta
maior eficcia na presena de macrlitos, tetraciclinas e fluoroquinolonas, pois estes
inibem a biossntese de protenas e de ADN.

Existem diversos tipos de bombas de efluxo, que se categorizam em cinco classes
de transportadores, tais como, major facilitator family (MFS), multidrug and toxic efflux
(MATE), resistance-nodulation-division family (RND), small multidrug resistance
(SMR), adenosine triphosphate binding cassette (ABC).
3
A MFS, MATE, RND e SMR
funcionam por troca de protes, enquanto que a ABC actua por hidrlise de ATP.
(Dzidic,
Suskovic, & Kos, 2007)
No caso das tetraciclinas pode haver efluxo devido a bombas de efluxo da classe
MFS. Estas protenas exportadoras esto associadas s protenas de membrana cuja
a sntese codificada pelo gene tet. Com o aumento do efluxo, a concentrao de
antibitico ir diminuir intracelularmente, fazendo com que a aminoacil-ARNt se ligue
no local A do ribossoma.

Resistncia aos MLS
B

Nas ltimas dcadas, o nmero de resistncias em bactrias Gram positivas tm
vindo a aumentar na presena do grupo de antibiticos MLS
B
. Esta situao deve-se
presena de genes, que codificam a sntese das protenas que constituem as bombas
de efluxo nestas bactrias. Em tempos, julgava-se que a resistncia aos macrlitos era
simplesmente codificada pelo gene erm. No entanto, hoje em dia sabe-se que esta
resistncia codificada pelos genes mef, msr e vga, em cocos Gram positivos. Estes
codificam as bombas de efluxo que levam sada dos antibiticos MLS
B
, diminuindo a
Figura 14 - Representao dos mecanismos de resistncia atravs da existncia de
bombas de efluxo.
(Anvisa, 2007)

28

sua concentrao no interior da clula, deixando o ribossoma disponvel para a sntese
proteica. Foram caracterizados dois genes mef, o gene mefA, descoberto no
Streptococcus pyogenes e o gene mefE, encontrado em Streptococcus pneumoniae.
Os estreptococos s possuem o gene mef, o que confere resistncia aos macrlitos, e
no aos restantes antibiticos do grupo MLS
B
. No que respeita aos genes msr, estes
codificam a resistncia aos macrlitos e estreptogramina B. Foram caracterizados
dois genes msr, o msrA e o msrB em Staphylococcus aureus. Tambm foram
encontrados outros genes, como o vga e o vgaB em estafilococos, que codificam a
resistncia estreptogramina A. As bombas de efluxo especficas para a lincomicina
so codificadas pelo gene lmrA, encontrado em Streptomyces lincolnensis.
(Fluit, Visser, &
Schmitz, 2001)

Resistncia s fluoroquinolonas
As fluoroquinolonas para conseguirem exercer a sua aco, necessrio entrarem
na clula bacteriana. Tanto as bactrias Gram negativas como as bactrias Gram
positivas apresentam sistemas de efluxo dependente de energia no especficos. Por
exemplo, nas bactrias Escherichia coli a bomba de efluxo AcrAB-TolC a principal
responsvel pelo efluxo destes antibiticos. O mecanismo de resistncia presasse
pela mutao no gene acrR que aumenta a actividade da bomba de efluxo.
(Jacoby, 2005)

2.3.4. Mecanismo enzimtico
O mecanismo enzimtico de resistncia devido a inactivao do frmaco resulta da
produo, pela bactria, de enzimas que degradam ou inactivam o antibitico, como
se verifica na figura 15. Existem trs grandes estratgias, tais como, hidrlise,
transferncia de um grupo ou processo redox.

Hidrlise de antibiticos
A estrutura dos antibiticos contm grupos steres e amidas, fazendo com que
sejam susceptveis s hidrolases. A quebra da ligao destes grupos feita na
Figura 15 Representao da destruio enzimtica do
antibitico em algumas bactrias.
(Anvisa, 2007)

29

presena destas enzimas, que podem ser excretadas pelas bactrias, actuando na
inactivao do antibitico antes que este atinja o seu alvo.

Resistncia aos -lactmicos
O caso clssico so as amidases hidrolticas, isto , as -lactamases, que quebram
o anel -lactmico das penicilinas e cefalosporinas. Existem dois mecanismos
moleculares empregados pelas enzimas -lactamases para hidrlise destes
antibiticos. Assim, a quebra do anel -lactmico pode dever-se aco do nuclefilo
Ser ou atravs do grupo dependente de zinco, nas designadas metalo--lactamase,
que activado na presena de gua (ver figura 16). Muitas bactrias Gram negativas
e Gram positivas produzem diversas enzimas, entre as quais diversos tipos de -
lactamases. As -lactamases de espectro estendido (ESBLs) medeiam a resistncia a
todas as penicilinas, cefalosporinas (por exemplo ceftazidima, cefotaxima e
ceftriaxona) e aztreonam. Existem mais de 180 ESBLs identificadas, principalmente
em Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e outras
Enterobacteriaceae.
(Fluit, Visser, & Schmitz, 2001; Hawkey, 1998; Rice & Bonomo, 2005; Wright, 2003; Dzidic, Suskovic, &
Kos, 2007)

Transferncia de grupos
O segundo mecanismo de inactivao dos antibiticos o de transferncia de
grupos, nos quais se realam as enzimas transferases. Os antibiticos mais afectados
so os aminoglicosdeos, anfenicis, fosfomicina, estreptograminas e macrlitos, nos
quais h a aquisio dos diversos grupos qumicos, como o adenilil, fosforil ou acetil.
Desta forma a ligao antibitico alvo fica comprometida. As reaces que podem
suceder so O-acetilao, N-acetilao, O-fosforilao, O-nucleotidilao, O-
ribosilao, O-glicosilao e transferncia do grupo tiol. Estas dependem da presena
Figura 16 Alterao enzimtica do antibitico amoxicilina pla Ser--lactamse (A) e metalo--
lactamse (B)
(Wright, 2003)

30

de co-substratos como ATP, acetil Coenzima A, NAD
+
, UDP-glucose ou glutationa,
restringindo-se ao citoplasma.
(Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007; Rice & Bonomo, 2005)
No caso dos aminoglicosideos j esto descritas mais de cinquenta enzimas,
estando a maioria associadas a Gram negativos. Dependendo do tipo de modificao
que suceda, estas enzimas so classificadas como acetiltransferases
aminoglicosdeos (AAC), adenililtransferases aminoglicosdeos (ANT) e
fosfotransferases aminoglicosdeos (APH), representadas na figura 17. Os
aminoglicosdeos so modificados no grupo amino pela enzima AAC e no grupo
hidroxilo pelas enzimas ANT e APH, perdendo a capacidade de ligao ao ribossoma.
(Fluit, Visser, & Schmitz, 2001; Leclerco, Glupczynski, & Tulkiens, 1999)

Os estafilococos, so uma das bactrias que consegue inactivar estes antibiticos,
atravs da aco enzimtica. A enzima ANT(4)-I codificada pelo gene ant(4)-Ia, e
confere resistncia gentamicina, tobramicina e canamicina. Este gene encontra-se
em pequenos plasmdeos e integra a regio mec do cromossoma do Staphylococcus
aureus. A enzima bifuncional AAC(6) e APH (2) codificada pelo gene aac(6)-I +
aph(2), que se localiza no transposo 4001 (Tn
4001
). Assim confere resistncia
gentamicina, tobramicina e canamicina. A neomicina e canamicina tambm podem ser
inactivadas pela enzima APH(3)-III, codificada pelo gene aph(3)-IIIa, presente no
Tn
5405
, tanto em cromossomas como em plasmdeos.

As bactrias Gram negativas, como a Serratia marcescens tambm altera
enzimaticamente os aminoglicosdeos como a gentamicina. A enzima que medeia esta
reaco a AAC(3)-V. Na maioria dos estudos realizados o gene que codifica esta
enzima est num plasmdeo de conjugao.

Figura 17 - Esquematizao da alterao enzimtica dos aminoglicosdeos.
(Neu & Gootz, 1996)

31

Resistncia a anfenicis, como o clorenfenicol
A resistncia ao cloranfenicol deve-se inactivao enzimtica do mesmo, na
presena da enzima acetiltransferase. Muitas enzimas descobertas esto codificadas
pelos genes cat, tanto nas bactrias Gram positivas como nas Gram negativas. As
enzimas acetiltransferases do cloranfenicol so subdivididas em duas classes, A e B,
face sua estrutura. A CAT da classe A, CAT-III, pertence a Escherichia coli,
enquanto que a CAT da classe B pertence a Pseudomonas aeruginosa. Em termos
moleculares o que acontece um ataque nucleoflico da CAT III ou CAT classe B, com
grupo His, ao grupo hidroxilo do cloranfenicol.

Resistncia fosfomicina
A fosfomicina pode ser degradada enzimaticamente atravs da enzima FosA, que
uma metalo-enzima, que est codificada em plasmdeos encontrados em bactrias
Gram negativas e nos cromossomas em Pseudomonas aeruginosa. Esta enzima, por
exemplo, catalisa a abertura do anel da fosfomicina, usando o tiolato ou glutationa
como centro nucleoflico.
(Wright, 2003)

Resistncia aos MLS
B

No grupo MLS
B
, foram descobertos alguns genes que contribuem para a resistncia
bacteriana, por inactivao enzimtica. As enzimas EreA e EreB hidrolisam o anel da
lactona dos macrlitos e as fosfotransferases que inactivam os mesmos por introduo
de um fosfato no grupo hidroxilo (2) do antibitico, na famlia Enterobacteriaceae e em
Staphylococcus aureus. Muitas nucleotidiltransferases que inactivam a licomicina
foram identificadas, tais como, a linA, em Staphylococcus haemolyticus, a linA em
Staphylococcus aureus e a linB em Enterococcus faecium.
(Fluit, Visser, & Schmitz, 2001; Rice &
Bonomo, 2005)

Processos redox
Por ltimo, tambm atravs de mecanismos enzimticos, pode ocorrer a
inactivao do antibitico por um processo redox, em que ocorre oxidao ou reduo
induzida pela bactria patognica.
(Wright, 2003)

A oxidao da tetraciclina pela enzima TetX o mecanismo mais estudado. Nesta
inactivao ocorre a monohidroxilao da tetraciclina na posio 11a, de forma a
romper a ligao Mg
2+
que essencial aco antibacteriana.

32

3. Discusso
3.1. Estratgias de combate resistncia aos antibiticos
Hoje em dia inquestionvel dizer que a resistncia aos antibiticos se tornou um
risco para a sociedade. A Unio Europeia viu-se obrigada a tomar um conjunto de
medidas destinadas a controlar o fenmeno de resistncia. Vrias entidades, quer
nacionais quer internacionais, esto em alerta para este fenmeno, tendo j sido
criadas estratgias para o combate s resistncias.
(WHO, 2001; INSA, 2010)

A preocupao em torno deste problema rege-se pelo facto de que se o
microrganismo se torna resistente a um determinado antibitico, significa que quando
ocorre uma infeco com essa bactria, o efeito do antibitico ir ser nulo, levando ao
prolongamento da doena e um maior risco de morte. Ao ser prolongado o tempo de
infeco existe uma maior probabilidade de transmisso entre indivduos. de notar
que aumenta o custo dos cuidados de sade, visto que a infeco no responde ao
tratamento de primeira linha, ser necessrio impor terapias mais dispendiosas. Por
outro lado os antibiticos tambm so usados na profilaxia de diversas situaes como
transplante de rgos, tratamentos quimioterpicos e cirurgias, desta forma a eficcia
do seu uso fica comprometida. A disseminao da infeco facilitada pela
comunicao entre pessoas infectadas, que nos dias de hoje se deslocam com todo
vontade entre pases do mundo. A era pr-antibitica.
(WHO, 2001; INSA, 2010)

Ao nvel nacional, o Instituto Nacional de Sade Doutor Ricardo Jorge (INSA)
atravs do Laboratrio Nacional de Referncia das Resistncias aos Antimicrobiano
(LNR/RA), apresenta actividade no desenvolvimento de estratgias para combater o
problema de emergncia e propagao da resistncia aos antibiticos. Neste sentido,
colaborou na realizao de uma proposta de recomendao, Uso Prudente de
Agentes Antimicrobianos na Medicina Humana
(INSA, 2010)
, a qual visa sensibilizar os
prescritores para uma prescrio correcta de antibiticos e a sociedade para o uso
racional de acordo com o receiturio.
(INSA, 2010)

Ao nvel internacional pode-se referir a World Health Organization (WHO) que
desenvolveu, de igual forma, estratgias de combate resistncia antimicrobiana.
Antes de demarcar estratgias necessrio ter noo dos factores que levam a este
problema na sociedade. Desta forma o uso inadequado e irracional dos medicamentos
proporciona as condies ideais resistncia do microrganismo. As medidas
adoptadas englobam atitudes da sociedade, profissionais de sade, hospitais e dos
veterinrios no uso de antimicrobianos na alimentao dos animais.
(WHO, 2001)

Em termos gerais a preveno deve ter em linha de conta vrios pontos
(Ryan & Ray)
:
33

Os antibiticos s devem tomados em situaes em que a doena requer
mesmo esse tipo de teraputica;
Durante a teraputica administrar a dose adequada bem como respeitar o
tempo de tratamento;
Aquando da prescrio dos antibiticos, ter uma confirmao da
susceptibilidade da bactria ao antibitico;
Sempre que possvel utilizar antibiticos de espectro estreito, de forma a no
atingir microrganismos sem ser os responsveis pela infeco;
Usar combinao de antibiticos caso esta previna o surgimento de
mutaes;
A profilaxia s deve ser aplicada em situaes de provvel infeco;
Evitar a contaminao do ambiente com os antibiticos;
Regulamentao, nomeadamente, na promoo dos antibiticos pela
indstria farmacutica;
Estudo dos mecanismos de resistncia e da sua disseminao, e obteno de
novos medicamentos com novos alvos;
Em caso de infeces com bactrias mutantes, isolar o doente durante o
tratamento de forma no haver propagao.
No que respeita sociedade necessrio educ-la sobre este tema, explicar como
se toma e o quo importante seguir as recomendaes do prescritor, bem como a
importncia de prevenir as infeces, atravs de imunizao ou mesmo proteco
contra vectores como os mosquitos em diversas zonas do mundo e procurar os
melhores cuidados de sade. Dar a conhecer a importncia de que simples aces
como lavar as mos, a higiene na cozinha podem prevenir a transmisso de infeces.
Nos dias que correm, as pessoas dirigem-se s farmcias muitas vezes com a
iniciativa de se auto-medicarem. Em Portugal proibida a venda de antibiticos sem
receita mdica, no entanto, verifica-se que as pessoas recorrem s farmcias para a
dispensa de antibiticos sem a recomendao mdica. As farmcias so o principal
local de assistncia sade que deve explicar sociedade a importncia da
existncia de uma receita mdica para o combate a uma infeco. Os profissionais
tm um papel educativo junto da sociedade, sem contudo esquecer as regras a
praticar pelos mesmos, de forma a evitar ou minimizar o problema das resistncias
bacterianas. Os mdicos, farmacuticos, enfermeiros e veterinrios, em suma todos os
profissionais de sade devem ter acesso a programas educacionais de diagnstico,
tratamento e medidas de controlo de infeces, de modo a trabalharem em conjunto
na preveno e minimizao da resistncia bacteriana. essencial que cada
profissional de sade dar a conhecer sociedade a importncia de cumprir com as
34

prescries mdicas. Os mdicos na presena de uma infeco de etiologia duvidosa,
devem solicitar um teste laboratorial, de forma a confirmar o melhor tratamento a
prescrever. Nos locais de prestao de servios de sade, como hospitais e centros
de sade, so locais privilegiados para a propagao infeces no caso de no
existirem medidas, tais como, estabelecer programas de controlo da infeco. Aplicar
a superviso do uso de antibiticos nos hospitais, incluindo os padres de consumo e
feedback aos resultados obtidos nos tratamentos, actualizar ou mesmo desenvolver
directrizes para o tratamento e profilaxia de infeces.
(WHO, 2001)

A administrao de antibiticos nos animais deve ser mais controlada, criando
sistemas nacionais de monitorizao do uso de antibacterianos nos animais
destinados alimentao. importante avaliar a segurana dos medicamentos, face
ao risco de potenciarem a resistncia a medicamentos humanos, monitorizar as
resistncias de forma a identificar os problemas de sade emergentes, para poder
tomar iniciativas de proteco da sociedade e por fim desenvolver directrizes para
evitar o uso excessivo e m aplicao de antimicrobianos em animais para consumo
humano, por parte dos veterinrios.
(WHO, 2001)

Os governantes devem tambm ter parte activa neste combate, incentivar e
estabelecer directrizes nacionais de tratamento e a sua implementao. Realizar uma
lista de medicamentos essenciais de acordo com as directrizes referidas
anteriormente, de forma a assegurar a acessibilidade e qualidade desses
medicamentos.
(WHO, 2001)
3.2. Impacto da resistncia bacteriana na sociedade
A partir do sculo XX, a utilizao dos antibiticos no combate s infeces
bacterianas foi um grande passo na medicina moderna, no entanto, a resistncia
bacteriana no deu trguas e rapidamente se propagou. Assim a resistncia
bacteriana no um problema de cada individuo, mas sim um problema da sociedade.
essencial consciencializar a sociedade para este problema.
(INSA, 2010)

Estudos realizados em 29 pases da comunidade europeia, relativos resistncia
bacteriana entre 2008 e 2011 (dois dos estudos indicados na figura 18) revelam um
crescimento da mesma em bactrias Gram negativas, como Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa. J a resistncia nas bactrias
Gram positivas, como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus,
Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis, est a estabilizar ou mesmo a diminuir.
Em 2011, a resistncia combinada s cefalosporinas de 3 gerao, fluoroquinolonas e
aminoglicosdeos, em Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae foram as mais
predominantes.
(ECDPC, 2011)

35

As resistncias bacterianas levam existncia de poucas opes teraputicas, em
infeces que podem ser fatais. Segundo o INSA, em Portugal as resistncias mais
importantes so: Staphylococcus aureus resistentes meticilina (MRSA), enterococos
resistentes vancomicina, bactrias Gram negativas produtoras de -lactamase de
espectro alargado e meningococos com susceptibilidade diminuda penicilina.
(INSA,
2010)

Em termos percentuais e tal como se pode verificar na tabela 9, um dos maiores
problemas a resistncia meticilina em Staphylococcus aureus que tem vindo a
aumentar ao longo dos anos, e embora nos ltimos quatro anos se tenham mantido
estvel, a sua percentagem continua elevada. No que respeita resistncia
Vancomicina em Enterococcus faecium tem-se mantido estvel, diminuindo
gradualmente.
(ECDPC, 2011)

Figura 18 - (Esquerda) Resistncia meticilina em Staphylococcus aureus e (Direita) resistncia s
cefalosporinas de 3 gerao em Klebsiella pneumoniae, na europa em 2011.
(ECDPC, 2011)

36

Tabela 9 Percentagem de resistncia, por ano, aos antibiticos em diversas bactrias, em
Portugal.
(ECDPC, 2011)

Bactria Antibitico
(%resistncia/ano)
2008 2009 2010 2011
Staphylococcus
aureus
Meticilina 52,9 49,1 53,4 54,6
Rifampicina 6,9 3,5 2,4 1,7
Streptococcus
pneumoniae
Macrlitos 20,8 21,1 21,8 14,1
Penicilina 0 18,1 14,7 8,4
Enterococcus
faecalis
Aminopenicilina 4,4 6,7 17,3 24,2
Doses elevadas
de gentamicina
43,2 34,3 39,1 29,8
Vancomicina 4,2 4,1 1,8 3,7
Enterococcus
faecium
Aminopenicilina 85,5 90,6 91,0 81,0
Doses elevadas
de gentamicina
27,9 48,6 53,3 37,5
Vancomicina 23,7 22,6 23,4 20,2
Escherichia coli
Cefalosporina 3
gerao
10,1 9,2 10,4 11,3
Aminoglicosdeos 13,6 10,8 12,0 16,1
Carbapenems 0,0 0,2 0,3 0,0
Fluoroquinolonas 28,6 27,7 27,3 27,2
Klebsiella
pneumoniae
Cefalosporina 3
gerao
25,7 27,5 28,3 35,4
Carbapenems 0,7 0,8 1,4 0,3
Pseudomona
aeruginosa
Amicacina 4,5 3,8 5,3 8,9
Carbapenems 17,7 16,3 16,1 19,8
Ceftazidine 15,9 12,5 12,2 15,2
Piperacilina 17,4 17,0 17,6 19,0

37

4. Concluso
Ao longo desta monografia foram descritos os mecanismos de resistncia
existentes, quer naturais quer adquiridos. Para tal existem bases genticas que
explicam como que ocorre a proliferao da resistncia bacteriana. O uso
inadequado de antibiticos, bem como o no cumprimento da prescrio ajudam
aquisio de resistncias. de extrema importncia cumprir com as estratgias
traadas pelas diversas entidades mundiais. Segundo estas, coloca-se a questo se
se vive numa era igual pr-antibitica, em que era impossvel a administrao de
antibiticos por falta do reconhecimento dos mesmos. No entanto, hoje em dia o
problema no se prende com a existncia, mas sim com a resistncia, isto , na
administrao de um dado antibitico saber se o mesmo ter o efeito desejado sobre a
infeco existente. Uma escolha adequada, como por exemplo, a escolha de um
antibitico de espectro estreito, e com o conhecimento prvio da etiologia da infeco,
haver melhores condies do tratamento da mesma.
de ressalvar, o possvel exagero da profilaxia, por um lado, nos pases
desenvolvidos existe um plano nacional de vacinao de extrema importncia para
impedir diversas infeces, mas, por outro lado em muitas situaes so realizadas
prescries / administraes de antibiticos para profilaxia, nomeadamente em meio
hospitalar. Nesta segunda forma de profilaxia, pode-se questionar o seu impacto na
resistncia antimicrobiana, pois existem situaes em que a profilaxia indispensvel,
como por exemplo numa operao cirrgica, transplante ou imunocomprometidos,
mas existem outras, desde que o sistema imunitrio da pessoa esteja bem, no ser
necessrio sobrecarregar a pessoa com uma grande dose de antibiticos.

38

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6. Glossrio
Aerbiose Processo que decorre na presena de oxignio, para a obteno de
energia;
(Pdua, 2009)

Amigdalite Infeco nas amgdalas, normalmente provocada por estreptococos;

(Merk, 2009)

Anaerbiose Em condies sem oxignio, a obteno de energia por processos de
fermentao ou respirao anaerbia;
(Pdua, 2009)

Antagonismo O resultado da associao inferior ao de cada um dos antibiticos
usados separadamente;
(Pdua, 2009)

Antibitico Agentes antibacterianos capazes de destruir/inibir o crescimento uma
dada bactria, por diversas aces;
(Pdua, 2009)

lactamase Enzimas hidrolticas capazes de abrir o anel -lactmico inutilizando
esta classe de antibiticos;
(Pdua, 2009)

Bactria Gram negativa Clula procarionte, que apresenta uma camada de
peptidoglicanos fina. Apresentam esta designao devido ao resultado obtido aquando
da colorao de Gram, ficam vermelhas;
(Pdua, 2009)

Bactria Gram positiva Clula procarionte, que apresenta uma camada de
peptidoglicanos relativamente espessa. Apresentam esta designao devido ao
resultado obtido aquando da colorao de Gram, mantm-se violetas aps a lavagem
com a safranina;
(Pdua, 2009)

Brucelose Infeco provocada pela famlia de bactrias Brucellaceae, conhecida
por febre de Malta ou febre de Creta entre outros, uma zoonose de distribuio
mundial;
(Merk, 2009)

42

Codes missense Caracterizam-se por uma troca dos aminocidos, codificando
uma protena diferente;
Codes nonsense Caracterizam-se pela troca de um codo que codifica um
aminocido por um codo stop;
Concentrao mnima inibitria Concentrao mnima do antibitico em soluo
capaz de inibir o crescimento de uma estirpe bacteriana;
(Pdua, 2009)

Endocardite Inflamao do endocrdio do corao de origem bacteriana;
(Merk, 2009)

Erisipela Infeco cutnea de origem bacteriana;
(Merk, 2009)

Erisipelide Infeco cutnea provocada pela bactria Erysipelothrix
rhusiopathiae;
(Merk, 2009)

Faringite Infeco causada por estreptococos na maioria das vezes, causando
inflamao da faringe;
(Merk, 2009)

Infeco nosocomial Infeco adquirida em meio hospitalar;
(Merk, 2009)

Listeriose Infeco provocada pela Listeria, que pode ser adquirida pelas grvidas
que pode causar partos prematuros e por imunocomprimidos;
(Merk, 2009)

Otite Infeco bacteriana ou viral do ouvido mdio;
(Merk, 2009)

Spsis Situao clinica grave, de origem infecciosa;
(Merk, 2009)

Sinergismo O efeito da associao potencia a aco de cada uma dos antibiticos;

(Pdua, 2009)

Tuberculose Doena granulomatosa crnica, em que o agente etiolgico o
Mycobacterium tuberculosis.
(Pdua, 2009)

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