Estructura, funcin y gentica

mitocondrial
1 INTRODUCCIN
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos causados por una disfuncin patolgica de
la cadena respiratoria mitocondrial. Se presentan con una amplia gama de la expresin clnica [ 1 ] .
Aunque el deterioro neurolgico es una manifestacin comn (por ejemplo , en los encefalomiopatas
mitocondriales ), los trastornos mitocondriales tambin puede afectar a otros rganos y sistemas , ya
sea exclusivamente o en combinacin.
ESTRUCTURA Y FUNCIN - Las mitocondrias son orgnulos intracelulares que se encuentran en
casi todas las clulas humanas. Ellos son responsables del metabolismo aerbico a travs de la
fosforilacin oxidativa , que conduce a la produccin de energa en forma de trifosfato de adenosina
(ATP ) .
Las mitocondrias se cree que se deriva de las bacterias aerbicas que invadieron la clula eucariota
proto hace ms de mil millones de aos y vivan en una relacin simbitica con ella, el intercambio de
energa en forma de ATP para la residencia . Sin embargo, esta "hiptesis de la endosimbiosis " no es
universalmente aceptada y ha sido puesta en duda [ 2 ] .
Cada clula humana contiene en promedio cientos de miles de mitocondrias. La excepcin es los
glbulos rojos maduros , que se basan exclusivamente en el metabolismo anaerbico y no contienen
mitocondrias .
Las mitocondrias tienen cuatro componentes principales ( Figura 1):
La membrana externa , que es permeable a ciertos iones y pequeas molculas
El espacio intermembrana , que tiene una composicin similar a la de la citosol
La membrana interna , que se pliega en mltiples crestas con el fin de aumentar su rea de superficie
y que contiene las protenas de la cadena respiratoria
La matriz o la parte interna de la mitocondria , donde la mayora de las reacciones metablicas tienen
lugar
Adems de la generacin de ATP a travs de la cadena respiratoria , mitocondrias realizan mltiples
otras funciones metablicas , incluyendo la oxidacin de piruvato , el ciclo de Krebs , la oxidacin de
cidos grasos , y el metabolismo de aminocidos . Todas estas tareas se llevan a cabo en la matriz.
Aunque cualquier anormalidad en las vas anteriores podra ser tcnicamente designado como un
trastorno mitocondrial , nicamente los defectos de la cadena respiratoria se refiere tradicionalmente a
las enfermedades mitocondriales como primarios .
CADENA RESPIRATORIA - La cadena respiratoria se compone de cinco complejos enzimticos (figura 2 ) .
Sus polipptidos se originan parcialmente de la 13 codificada por el ADN mitocondrial . (Ver "ADN
mitocondrial " a continuacin. )
Complejo I ( NADH - deshidrogenasa ubiquinona oxidorreductasa ) se compone de aproximadamente
46 subunidades , siete de los cuales son de origen mitocondrial ( ND1 , ND2 , ND3 , ND4 , ND4L , ND5 y
ND6 ) . Complejo I , recibe electrones de NADH.
complejo II ( succinato - deshidrogenasa ubiquinona oxidorreductasa ) se compone de slo cuatro
subunidades , todos de origen ADN nuclear . Se recibe electrones de succinato .
Tanto succinato y NADH son productos del ciclo de Krebs . Sus electrones se transfieren horizontalmente
desde el complejo I y II a un vehculo lipdico mvil en la membrana interna , la co - enzima Q10 , que a
su vez los transfiere al complejo III .
Complejo III ( ubiquinona - citocromo c oxidorreductasa ) est compuesto por 11 subunidades. Slo
uno de ellos , citocromo b , est codificada por el ADN mitocondrial .
Los electrones son transferidos desde el complejo III de complejo IV por el citocromo c , otro operador
de telefona mvil de protenas, en el espacio intermembrana .
Complejo IV ( citocromo c oxidasa ) se compone de 13 subunidades , tres de ellos ( COXI , COXII y
COXIII ) de origen mitocondrial . Complejo IV utiliza oxgeno como aceptor final de electrones para
producir molculas de agua .
Complejo V ( ATP sintasa ) se compone de 16 subunidades , dos de ellos ( ATP6 y ATP8 ) a partir de
ADN mitocondrial .
El uso de la energa liberada por las transferencias de electrones , los complejos I , III , y IV de la bomba
de molculas de hidrgeno (H + ) de la matriz al espacio intermembrana , creando un gradiente de
protones electroqumico a travs de la membrana interna . El ATP se genera a continuacin , en un
mecanismo comparable a un pequeo motor rotativo , cuando los protones de hidrgeno fluyen de
nuevo a la matriz mitocondrial a travs de V. complejo

GENTICA MITOCONDRIAL - Las mitocondrias se encuentran bajo el control dual de ADN nuclear
y ADN mitocondrial. Una vez se crey que los trastornos de ADN nuclear tienden a presentarse en la
infancia , mientras que los trastornos de ADN mitocondrial ( ya sea primaria o secundaria a anomalas
del ADN nuclear) tendan a presentar en la infancia tarda o la edad adulta . Sin embargo , la creciente
evidencia sugiere que muchas mutaciones en el ADN nuclear que causan trastornos mitocondriales
presentes en la edad adulta , mientras que muchos trastornos de ADN mitocondrial presentes en la
infancia [ 3 ] .

EL ADN MITOCONDRIAL - Mientras que el genoma nuclear es diploide , la acogida slo dos copias de
cada cromosoma homlogo (uno del padre y otro de la madre ) , el genoma mitocondrial es poliploide ,
que contiene de 1 a 10 molculas idnticas de ADN mitocondrial dentro de su matriz . Este nmero de
copias variable combinada con la variable nmero de mitocondrias en cada clula, tiene implicaciones
importantes para la expresin fenotpica de una mutacin. ( Ver ' Heteroplasmy ' a continuacin. )
El ADN mitocondrial es una molcula circular cerrada de doble hebra , compuesta de 16.569 pares de
bases , que codifica para 13 unidades de polipptidos , todos los cuales son componentes de la cadena
respiratoria . Sin embargo , cada mitocondria tiene aproximadamente 900 productos de genes ,
incluyendo 85 a 90 protenas de la cadena respiratoria [ 4 ] . Por lo tanto , la gran mayora de estos son
codificadas por el ADN nuclear . (Ver " El ADN nuclear " a continuacin. )
Las mitocondrias tienen su propia maquinaria para la transcripcin de ADN y luego la traduccin del
ARN . Adems de 13 genes de polipptidos , ADN mitocondrial codifica para 22 ARN de transferencia y 2
ARN ribosmicos , dando un total de 37 genes mitocondriales . El cdigo gentico del ADN mitocondrial
difiere ligeramente del cdigo gentico universal de ADN nuclear en que ciertos trinucletidos
mitocondrial codifican diferentes aminocidos o codones de parada que los del cdigo gentico
universal.
Adems de un cdigo gentico diferente , ADN mitocondrial tienen varias caractersticas que las
distinguen de sus homlogos nucleares [ 5 ] . Se resumen a continuacin .
LA TASA DE MUTACIN - ADN mitocondrial tiene una alta tasa de mutacin debido a la falta de
histonas y a los daos de las especies de radicales de oxgeno . Se han descrito ms de 200 mutaciones
en el ADN mitocondrial [1,6 ] .
HERENCIA MATERNA - Una de las caractersticas ms distintivas de ADN mitocondrial es el de la
herencia materna . Durante la fertilizacin de ovocitos , el esperma aporta slo una pequea cantidad
de mitocondrias , aproximadamente 100 veces menos que el ovocito [ 7 ] . Adems , las mitocondrias
paternos se diluyen con divisiones celulares posteriores y la segregacin mittica . Por otra parte,
algunas mitocondrias paternas estn dirigidos y destruidas , posiblemente a travs de la ubiquitinacin
[ 8 ] .
Por lo tanto , un huevo fertilizado posee mitocondrias deriva principalmente de la madre , de manera
que el genotipo mitocondrial est esencialmente transmite slo a travs de la madre . Si bien la
transmisin mitocondrias paterna en los animales se produce [ 9 ] , ha habido slo uno inform caso
humano de transmisin paterna en las clulas musculares [ 10 ] .
Una variedad de eventos puede complicar el patrn de herencia mitocondrial , incluyendo la alta tasa de
mutacin mitocondrial y el hecho de que mutaciones de novo en lneas de clulas germinales maternas
pueden afectar a uno, pero no otra descendencia materna . As, mientras que la mayora de los
trastornos de ADN mitocondrial se hereda por va materna , algunos son espordicos (por ejemplo ,
supresiones gigantes ) .
HETEROPLASMY/ HETEROPLASMA - Cada mitocondria tiene varias molculas de ADN y cada clula
tiene varios cientos de mitocondrias. En un estado normal, todos estos ADNs mitocondriales son
idnticos ( homoplasmia ) . Cuando una mutacin patgena se produce, generalmente est presente en
algunas, pero no todas estas copias de ADN mitocondrial ( heteroplasmia ) .
La heteroplasma puede aplicarse a una nica mitocondria ( es decir , algunas copias de ADN patolgico
mezcladas con el normal dentro de una mitocondria), a la clula (es decir, las mitocondrias sanos
mezclados con mitocondrias que albergan el ADN mutado ) o a tejidos especficos (es decir, algunas
clulas patolgicas se mezclan con los sanas) .
Una vez se crey que todas las mutaciones patgenas son heteroplasmicas . Este punto de vista ya no es
aceptado , ya que se han encontrado mutaciones homoplsmicas raras que causan enfermedad [ 11 ] .
Del mismo modo, las diferencias de haplotipos no patgenas son por lo general pero no siempre
homoplsmicas.
EFECTO UMBRAL
Dado que la heteroplasmia es variable, no todas las clulas en un tejido son anormales . Como
consecuencia , un nmero mnimo de ADN mutadas debe estar presente antes de que ocurra un fracaso
de la cadena respiratoria y la consecuente disfuncin celular. Los signos clnicos no se manifiestan hasta
que suficientes clulas se ven afectadas. Esto se conoce como el efecto de umbral .
El umbral vara entre diferentes tejidos del cuerpo , pero es ms baja en los tejidos que dependen
principalmente de la fosforilacin oxidativa de la produccin de energa , tales como el cerebro , la
retina , los msculos esquelticos, y el corazn . Esto explica por qu los defectos mitocondriales
sistmicos a menudo se manifiestan clnicamente en estos rganos . Adems , la cantidad de
heteroplasmia ( o "carga de mutacin" ) en un tejido especfico a menudo se correlaciona con la
gravedad de la enfermedad en ese tejido [ 12 ] .
SEGREGACIN MITTICA
Organelos se distribuyen al azar en el momento de la divisin celular , esto puede conducir a un cambio
en la cantidad de ADN mutante en una clula y superar su umbral. El fenotipo clnico luego puede
cambiar en un tejido previamente afectado.
REPLICACIN POSTMITOTICA - la replicacin del ADN mitocondrial no est vinculada a la del ciclo
celular . Esto permite la replicacin del ADN mitocondrial postmitotica en clulas terminales
diferenciadas tales como neuronas o msculo en respuesta a estmulos especficos (P ej: Ejercicio ,
aumento de la demanda metablica). Esto explica como el umbral sintomtico puede excederse ms
tarde en la vida en los tejidos previamente asintomticos .
EL ADN NUCLEAR - Cada mitocondria tiene aproximadamente 900 productos de genes , incluyendo 85
a 90 protenas de la cadena respiratoria [ 4 ] . La gran mayora de estos estn codificadas por ADN
nuclear y sintetiza en el citosol , luego se importa a la mitocondria . Las nicas excepciones son los
componentes polipeptdicos 13 de la cadena respiratoria mitocondrial codificada por ADN . (Ver "ADN
mitocondrial " arriba. )
En contraste con el ADN mitocondrial , las mutaciones de ADN nuclear que afectan a las mitocondrias
siguen gentica mendeliana y se heredan de forma autosmica dominante, autosmica recesiva o ligada
al cromosoma X patrn .
La mayora de los genes nucleares que son importantes en el control mitocondrial slo estn
empezando a ser reconocido. Por lo tanto , en muchos pacientes con un trastorno mitocondrial basado
en el ADN nuclear sospechoso , ninguna mutacin gentica especfica puede ser identificada. No
obstante , las mutaciones de genes nucleares se cree que son la causa principal de enfermedad
mitocondrial en bebs y nios [ 13 ] .
Clasificacin gentica de los trastornos mitocondriales - Los trastornos mitocondriales pueden ser
clasificados de acuerdo a si las mutaciones causales afectan el ADN mitocondrial o ADN nuclear ( tabla
1 ) [ 13,14 ] .
Cada grupo ( mutaciones ADN mitocondrial y nuclear ) se puede subdividir en :
Las mutaciones de genes que codifican directamente las protenas de la cadena respiratoria .
Las mutaciones de los genes que codifican la maquinaria auxiliar requerido para la sntesis de las
protenas de la cadena respiratoria .

Para el ADN mitocondrial , esto implica mutaciones en ARN de transferencia mitocondrial o ARN
ribosmico , o deleciones a gran escala que afectan a la sntesis de mltiples genes de ADN mitocondrial .
Para el ADN nuclear , se trata de mutaciones en las protenas auxiliares necesarios para el montaje o la
funcin de las protenas de la cadena respiratoria adecuada , o mutaciones que afectan ya sea el medio
o la sealizacin de lpidos intergenomic entre el ADN mitocondrial y el ADN nuclear.
Si bien es esencial para la comprensin de la fisiopatologa de estos trastornos ( y tal vez ms
importante como base para terapias futuras ) , esta clasificacin gentica de los trastornos
mitocondriales ha limitado relevancia clnica en el momento actual . (Ver " Las miopatas
mitocondriales : aspectos clnicos y de diagnstico " . )

RESUMEN
Las mitocondrias son orgnulos intracelulares que son especializados para el metabolismo y la
produccin de energa aerbica a travs de la fosforilacin oxidativa. (Ver " Estructura y funcin "
arriba. )
Las mitocondrias tienen cuatro componentes principales ( figura 1). La fosforilacin oxidativa se lleva
a cabo a lo largo de la membrana mitocondrial interna , que contiene las protenas de la cadena
respiratoria . La cadena respiratoria se compone de cinco complejos enzimticos (figura 2 ) . (Ver "
Estructura y funcin" arriba y "cadena respiratoria " arriba. )
Las mitocondrias estn bajo el control dual de ADN mitocondrial y ADN nuclear . Cdigos de ADN
Mitocondrial para 13 unidades de polipptidos , todos los cuales son componentes de la cadena
respiratoria . Sin embargo, hay 85 a 90 protenas de la cadena respiratoria . As, la mayora de ellos estn
codificados por el ADN nuclear y sintetizan en el citosol, luego importados a la mitocondria. ( Ver '
gentica mitocondrial ' arriba y ' ADN mitocondrial "arriba. )
El ADN mitocondrial tiene varias caractersticas que los distinguen de sus homlogos nucleares. Estos
incluyen:
herencia materna ( ver " herencia materna " ms arriba)
Heteroplasmy ( ver ' Heteroplasmy "ms arriba)
El efecto de umbral (ver "efecto umbral " ms arriba)
La segregacin mittica (ver ' la segregacin mittica "ms arriba)
Replicacin postmitotic (ver ' la replicacin postmitotic "ms arriba)

En contraste con el ADN mitocondrial , las mutaciones de ADN nuclear que afectan a las mitocondrias
siguen gentica mendeliana . (Ver " El ADN nuclear " arriba. )
Los trastornos mitocondriales pueden ser clasificados de acuerdo a si las mutaciones causales afectan
el ADN mitocondrial o ADN nuclear ( tabla 1 ) . Sin embargo , esta clasificacin ha limitado la utilidad
clnica . (Ver " La clasificacin gentica de los trastornos mitocondriales " arriba. )

REFERENCIAS
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