QUIMIOCINAS

Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIN
Los factores quimiotcticos son sustancias que dirigen a migraci!n ceuar a tra"#s de
un gradiente de concentraci!n que se incrementa $acia e sitio de %roducci!n &foco
infeccioso o infamatorio'. Incu(en mo#cuas tan di"ersas como C)a fracci!n de
com%emento* intermediarios i%+dicos de infamaci!n como e Leucotrieno ,- &L,-'* e
factor acti"ador de as %aquetas &P./'* fragmentos de /ibrina ( Cogeno ( una
e0tensa famiia de quimiocinas* as anteriores mo#cuas son factores quimiotcticos
end!genos ( tambi#n $a( de origen e0!geno como os %#%tidos /ormi1metioni*
%roducidos %or degradaci!n de as %rote+nas bacterianas.
Las quimiocinas constitu(en una su%erfamiia de citocinas de ba2o %eso moecuar &31
4- 5Da'* se unen r%idamente una "e6 %roducidas a %rotegucanos como a $e%arina*
estn estructuramente reacionadas* que cum%en una funci!n mu( im%ortante a
dirigir a migraci!n de distintas %obaciones eucocitarias a os sitios anat!micos donde
desem%e7an sus funciones. No soo dirigen e trfico eucocitario* %artici%an adems
en a organog#nesis* a angiog#nesis* a $omeostasis de os eucocitos* es%eciamente
de os infocitos T ( ,* ( e %roceso de diseminaci!n de metstasis tumoraes.
.ctuamente $a( a%ro0imadamente )8 quimiocinas $umanas* agru%adas en cuatro
famiias en base a diferencia de estructura ( funci!n. Iniciamente tu"ieron nombre de
%rote+nas que efectuaban una funci!n determinada* siendo a %rimera en descubrirse
en os a7os 38 como IL13 ( a cua fue conada en esos a7os* uego em%e6! a crecer a
famiia %or o cua $ubo necesidad de una nue"a nomencatura sistemtica que es a
que se usa actuamente ( e aminocido Ciste+na &C' que se encuentra en a
estructura bsica de estas mo#cuas de a regi!n N1termina* a que caracteri6ar
estas cuatro famiias.
9us rece%tores son mo#cuas de membrana que tienen : dominios $idrof!bicos de
transmembrana* ; asas intraceuares ( ; $idrof+icas e0traceuares. La regi!n
intraceuar est unida a una %rote+na < que est su2eta a fosforiaci!n reguatoria. 9u
n=mero es de 4>. Por o que "arias quimiocinas %ueden usaros.
QUIMIOCINAS: MOLCULAS O LIGANDOS Y SUS RECEPTORES
La famiia ms grande de as quimiocinas son as quimiocina CC* codificadas en e
cromosoma 4:* se aman as+* %orque as %rimeras ? de as - ciste+nas en as
mo#cuas estn ad(acentes una a a otra. @ste gru%o de quimiocinas atrae c#uas
mononuceares a os sitios de infamaci!n cr!nica. La ms estudiada es a Prote+na
Auimiotctica Monoc+tica 4 &MCP14'* actuamente igando de CCL1?* es una %otente
agonista de monocitos* c#uas dendr+ticas* c#uas T de memoria ( bas!fios. Otras
quimiocinas CC incu(en a %rote+na infamatoria de os macr!fagos &MIP14 ' &CCL;'*
MIP14 B &CCL-' ( Rantes &CCL)'. 9e sabe que d+meros o incuso tetrmeros son a
forma acti"a de muc$as quimiocinas CC.
Tambi#n se $a obser"ado que recutan monocitos en os sitios de trauma* infecciones
bacterianas ( micobacterianas* e0%osici!n a to0inas* de Isquemia.
La quimiocina CCL?* CCL:* CCL3 ( CCL4;* no se sabe %or qu# tienen una misma
funci!n* no se $a identificado otra. @ CCR? es e =nico rece%tor conocido %ara CCL?
( CCL4;* as+ como CCL3 se une a CCR? ( CCR) ( e CCL: se une a CCR4* CCR? (
CCR;. 9in embargo a no e0%resi!n CCL? ( CCR? %roduce recutamiento deficiente
de monocitos en os te2idos.
9in embargo a deficiencia de CCL? tambi#n afecta e funcionamiento de os Linfocitos
T* %ues diminu(e a %roducci!n de citoquina IL-* IL) e ILC* en os infocitos TD?*
disminu(endo a %roducci!n de anticuer%os ( en os TD4 in$ibe a %roducci!n de
<amma Interfer!n afectando a inmunidad ceuar ( res%uesta infamatoria.
Otra funci!n de este gru%o de quimiocinas es a $omeostasis ( estructuraci!n de as
reas de infocitos T en os !rganos infoideos secundarios.
@ CCR: ( sus igandos CCL4> ( CCL?4 estabecen un %uente de uni!n entre as
inmunidades innatas ( adquiridas. Los macr!fagos ( es%eciamente as c#uas
dendr+ticas inmaduras a fagocitar microorganismos (Eo %rocesar ant+genos* se
estimua en eas a e0%resi!n de rece%tores CCR: en su membrana ( em%ie6an a
migrar a os gangios infticos regionaes* a tra"#s de infticos eferentes o de torrente
sangu+neo. Las quimiocinas CCL4> ( CCL?4 atraen en forma unidirecciona a os
macr!fagos ( c#uas dendr+ticas que $an em%e6ado a madurar ( os gu+an a as reas
%aracorticaes* donde se e"a a cabo en forma eficiente a %resentaci!n de %#%tidos*
unidos a com%e2o ma(or de Distocom%atibiidad* incrementando a %robabiidad de
reconocer dic$os %#%tidos antig#nicos %or infocitos T "+rgenes o de memoria*
formando cones de infocitos acti"ados.
La %#rdida de CCR: deecci!n gen#tica o mutaci!n natura de CCL4> ( CCL?4 que
%rodu6can disminuci!n de os mismos* se %roduce una desorgani6aci!n estructura de
as 6onas de infocitos T en os n!duos infticos con una deficiencia de inmunidad
ceuar T.
Otra de as funciones de as quimiocinas CC es a %rotecci!n de a %ie ( e tracto
gastrointestina contra microorganismos %at!genos ( en estos !rganos e0isten
igandos es%ec+ficos que se e0%resan cuando os infocitos T "+rgenes reconocen
ant+geno en dic$os !rganos ( estos infocitos quedan marcados de %or "ida %ara
regresar ( reconocer como su casa &$oming' estos !rganos. .s+ e CCR- se une
ant+geno eucocitario cutneo 4 &CL.14' ( %ara e a%arato digesti"o e CCR> con e -
B: integrina. Cada !rgano %robabemente tenga un =nico Fc!digo de reaG que
consiste en que os infocitos e0%resen una mo#cua de F$omingG es%ec+fica de
!rgano ( en e endoteio de os ec$os "ascuares de ese !rgano e rece%tor. 9e $an
encontrado estas mo#cuas igando en e %um!n* articuaciones ( cerebro* %ero
%osibemente e0istan muc$as ms.
La segunda famiia de quimiocinas consiste en as mo#cuas igando CHC* %ues tienen
un aminocido &H' inter%uesto entre as dos %rimeras ciste+nas.
@stn codificadas en arregos de mutigenes en e cromosoma -. a %rimera de eas
que fue descrita es a IL13 &CHCL3' que atrae %oimorfonuceares neutr!fios* a os
sitios de infamaci!n* acti"a monocitos ( %uede recutaros directamente de os ec$os
"ascuares. Otra im%ortante quimiocina CHC es a CHCL4C que tiene un dominio
unido a una mo#cua %arecida a a mucina que e sir"e %ara unirse a c#uas ( tambi#n
es iberada soo como factor quimiotctico soube %or iberaci!n de a mo#cua en as
c#uas %roductoras %or as citoquinas infamatorias como e /NT .fa* que tiene a
ca%acidad de rom%er estas %rote+nas* tambi#n 2uega un %a%e im%ortante (a que est
%resente en os macr!fagos ( c#uas dendr+ticas durante a %resentaci!n de ant+genos
a os infocitos T* adems e CHC4C tiene acti"idad como un rece%tor de%urador
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&eiminador de desec$os' %ara +%idos o0idados que contienen fosfatidiserina ( %uede
%artici%ar en aterog#nesis.
Una subfamiia de as quimiocinas CHC que tiene una mo#cua &moti"' com%uesto %or
<utamato1eucina1arginina &@LR'* cerca de a N Termina* son quimioatra(entes de
neutr!fios ( contribu(en a a re%araci!n de as $eridas. Las quimiocinas CHC @LRI*
como e CHCL3* se unen a os rece%tores de os neutr!fios CHCR4 ( CHCR? o a
ambos. Una funci!n de as quimiocinas CHC @LRI es atraer a os neutr!fios a os
sitios de infamaci!n e inducir degranuaci!n ( a e0%osi!n res%iratoria.
Las quimiocinas afectan os fagocitos a unirse a su rece%tor que tiene siete dominios
de transmembrana unido a una %rote+na <. La uni!n de a quimiocina a su rece%tor
acti"a e <DP &<uanocina difosfato' a fosforiarse formando <TP* consiste a
disociaci!n de a %rote+na < en ? fracciones* a subcase <1.fa ( a < ,eta1gamma.
@stas subunidades acti"an en6imas como a fosfoi%asa C que con"ierte e
fosfatidiinosito -1) difosfato &IP?' en fosfatidiinosito 41-1) trifosfato &IP;' (
diac(gicero &D.<'. @ IP; estimua e infu2o de iones de cacio ( a D.< acti"a as
isoformas de %roteincinasa C &P5C'. Lo anterior inicia una cascada de e"entos de
fosforiaci!n que en"ue"en una serie de cinasas. Como a %rotein tri%sina cinasa (
%eque7as <TP asas como e Ras ( R$o* que se induce en una serie de trasducci!n de
se7ai6aci!n que afectan funciones ceuares como ad$esi!n* quimiotcticas*
degranuaci!n ( e0%osi!n res%iratoria.
Las cascadas de se7ai6aci!n cuminan con e rearrego* cambio de forma (
mo"imiento ceuar de a actina. @stos cambios dan un nue"o enfoque a a emisi!n de
%seud!%odos %or os cambios que sufre a actina en os fagocitos* eiminando e
conce%to de <eosin.
Los mediadores de a infamaci!n como a IL14 ( /NT .fa* o %roductos bacterianos
como os i%o%oisacridos &LP9' inducen a %roducci!n de quimiocinas CHC @LRI
orquestando as fases tem%ranas de a cicatri6aci!n de as $eridas.
Otra de as funciones im%ortantes de este gru%o de quimiocinas* es a angiogen#sis*
tanto as quimiocinas CHC @LRI* como as @LR1.
La "ascuari6aci!n de a%arato gastrointestina no se desarroa adecuadamente sino
se %roducen cantidades adecuadas de CHC-R o su igando CHCL4?* que en un
estudio %re"io* a fata de uno o ambos en a "ida feta %roduce muerte %erinata.
@ CHCR? se e0%resa en e te2ido endoteia cercano a as $eridas e inicia a
e%itei6aci!n ( neo"ascuari6aci!n de os mismos. Por estos $aa6gos e boqueo de
os rece%tores CHCR4 o CHCR? es uno de os bancos de os nue"os medicamentos
%ara tratar os %rocesos infamatorios agudos en enfermedades como artritis
reumatoidea. .s+ como a acci!n angiog#nica de as quimiocinas CHC tambi#n se
estudian en e tratamiento de cncer.
Jarios quimiocinas sin e @RL como e CHCL- ( os igando %ara CHCR;* antagoni6an
a angiog#nesis e incuso antagoni6an factores angiog#nicos bsicos como e factor de
crecimiento endoteia ( e factor de crecimiento bsico de os fibrobastos. 9e $a
descubierto que as quimiocinas CHC @RLI se %roducen tem%ranamente en as
$eridas ( que %romue"en a formaci!n de granuoma ( a %rotecci!n de os sitios de a
$erida atra(endo neutr!fios e induciendo a diferenciaci!n de os fibrobastos (
angiog#nesis ( que as quimiocinas CHC @LR %roducidas tard+amente restringen a
angiog#nesis ( fa"orecen a cicatri6aci!n fina de as $eridas.
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Las quimiocinas CHC* tambi#n %artici%an en a organi6aci!n de as 6onas de infocitos
, en os n!duos infticos %roduciendo as c#uas dendr+ticas foicuares e CHCR) (
e CHCL4; que estabecen ( coordinan dic$as c#uas ( e rea ,. Des%u#s de
reconocer ant+geno* os infocitos , e0%resan CCR: ( se mue"en a as fronteras de as
reas , ( T donde reciben a coo%eraci!n de as c#uas T.
La tercera famiia de quimiocinas es a CH;C en a que /ractacina &CH;CL4' es e
=nico miembro. @s a quimiocina ms grande* su %orci!n quimiotctica es a regi!n
carbo0i Termina* est unida a una mo#cua atamente gucosiada como mucina ( con
regiones de transmembrana ( cito%asmtica %or o que forma un rece%tor ceuar de
ad$esi!n ca%a6 de atra%ar c#uas en condiciones de fu2o "ascuar norma* se e0%resa
en c#uas endoteiaes acti"adas de te2idos infectados o da7ados o a %resencia de
citoquina infamatoria IL14* /NT o LP9.
@ /actor de Necrosis Tumora .fa act=a como una en6ima con"ertidora ca%a6 de
rom%er a CH;CL4 de a membrana ceuar* iberando a quimiocina como un factor
quimiotctico soube.
La cuarta famiia de as quimiocinas soo tiene un miembro ( tiene una =nica ciste+na
en su mo#cua a Linfotactina &HCL4' que tiene un =nico rece%tor e HCR4* se e0%resa
en os infocitos T acti"ados ( N5.
Taba 4
4
Taba ?
Taba ;
6
Figura 1
GUA DE ESTUDIO
QUIMIOCINAS
Dr. Mario Roberto Pinto
O,K@TIJO9L
Aue e estudiante adquiera conocimientos sobreL
4. Las AuimiocinasL sus igandos o mo#cuas ( sus rece%tores.
?. 9u im%ortancia en a res%uesta inmune innata ( adquirida.
<UM. D@ @9TUDIO
4. NAu# son factores quimiotcticos* ti%os e im%ortanciaO
?. NAu# son as AuimiocinasO
;. NCuntas son as famiias de as quimiocinas ( cues sonO
-. NCues son as quimiocinas de a famiia CC que mo"ii6an os monocitosO
). NCu es su im%ortancia de as quimiocinas en a res%uesta infamatoriaO
C. NCues son as quimiocinas que organi6an ( dirigen os infocitos T a as
reas %aracorticaes en os gangios infticos ( cues %ara os ,O
:. NCues son as quimiocinas de im%ortancia %ara a angiog#nesisO
3. NAu# im%ortancia tiene a /ractacina ( a que famiia %erteneceO
>. NAu# im%ortancia tiene e conocimiento de as mo#cuas ( rece%tores de
as quimiocinas en e dise7o de futuros medicamentos en infamaci!n (
cncerO
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