Cromossomas sexuais e

diferenciao sexual
SUMRIO
- Importncia do estudo gentico do sexo
- Determinismo sexual
- Diferenciao sexual
Importncia do estudo gentico do sexo
em animais aquticos

Interesse acadmico
(estudos de evoluo)

Interesse econmico
(aquacultura)

Interesse ecolgico
(influncia de poluentes)

Grande variabilidade de sistemas de
determinismo sexual: estudos sobre
evoluo de espcies
Controlo da reproduo: uma propagao
mais eficiente dos organismos
Capacidade reprodutiva das populaes
de peixes comprometida por fatores
ambientais: importante indicador da
sade ambiental
Estudo gentico do sexo
Determinao gentica do sexo
conjunto de fatores e mecanismos genticos que definem
especificamente o sexo masculino ou feminino


Diferenciao sexual
expresso fenotpica da constituio gentica global

Diferenciao sexual ambiental:
- quer no reino vegetal quer no animal (nomeadamente em anfbios e
em peixes) est descrita a influncia ambiental (a temperatura, por
exemplo) na diferenciao sexual

Determinao gentica do sexo
Determinao cromossmica: cromossomas sexuais, diferenciados
para esse fim (heteromrficos)
Determinao gnica: genes responsveis, no localizados em pares
de cromossomas especialmente diferenciados (homomrficos)

Evoluo
Mecanismo de reproduo
dominante entre eucariotas
Tipos de constituio dos cromossomas sexuais
Sistema XX / XY
o sexo heterogamtico o masculino
Sistema ZW / ZZ
o sexo heterogamtico o feminino
Sistemas compostos
X
1
X
2
X
1
X
2
/ X
1
X
2
Y
XX / XY
1
Y
2
Sistema XX / X
o sexo masculino X, com ausncia de Y
X / XY
o sexo feminino X
Sistema Y-A
fuso do Y com um autossoma
Sistemas mais generalizados
Sistema XX/XY (Exs: tilapia; truta)
Sistema ZW/ZZ
Sistemas compostos
Sistema XX / X
Sistema Y-A

Constituio dos cromossomas sexuais nos peixes
10% das 1700 espcies de peixes j caraterizadas citogeneticamente tm
diferenciao morfolgica dos cromossomas sexuais (Arkhipchuk, 1995)
Dentro dos poucos dados citogenticos que demonstram a existncia de
cromossomas sexuais nos peixes, j esto descritos:
Evoluo dos cromossomas sexuais X e Y
Evoluo de cromossomas sexuais a
partir de diferentes pares homomrficos
(ZW ou XY), e diferenciao estrutural
que assegura um isolamento meitico
no sexo heterogamtico (impedindo a
recombinao).
Evoluo dos cromossomas sexuais X e Y
Processo evolutivo lento, que envolveu:

- limitao da recombinao
- perda de funo gnica de um dos cromossomas do par inicial
(par de cromossomas X)
- perda do material gnico no funcional (formao do cromossoma Y)
Desigualdade gentica entre o X e o Y que tem de ser resolvida
X X X Y
Os genes que se encontram no X
e que faltam no Y tm nveis
diferentes entre os dois sexos
A maioria destes genes no esto
relacionados com os aspetos do
dimorfismo sexual
A diferena nos produtos gnicos
levaria a uma diferena funcional
entre os sexos da mesma espcie
Mecanismo de compensao de dose
Desigualdade gentica a ser resolvida:
Evoluo dos cromossomas sexuais X e Y
X X X Y
Mecanismo de compensao em diferentes organismos
Organismos no-relacionados parecem ter
mecanismos semelhantes para atingir a
igualdade de expresso gnica entre sexos
Embora esses mecanismos, primeira vista, paream diferentes, existe
um processo na natureza, comum mesmo entre espcies distantes
evolutivamente, com uma persistncia de elementos, que so:
1. Necessidade de um mecanismo de contagem, para determinar o ndice
autossomas/heterossomas.

2. Implicao de RNAs reguladores especficos do sexo (Xist); localizao
de mediadores semelhantes no cromossoma Z.

3. Epigenia como passo final; esta regulao epigentica a nvel das
histonas um princpio biolgico quase universal.
X X X Y
Mecanismo de compensao em diferentes organismos
O processo de compensao de dose estende-se
a vrios animais evolutivamente diferentes:
peixes, aves, anfbios, repteis, mamferos.
Em todos os casos, um par heteromrfico de cromossomas
parece ser o maior determinante do sexo, sendo este par XX / XY
ou ZZ / ZW
Nota evolutiva: possivelmente existe uma teoria unificadora comum a estes
dois processos, embora as sequncias genmicas dos cromossomas X e Z sejam
completamente diferentes.
Incio da inativao ao acaso:
- durante o desenvolvimento embrionrio,
relativamente sincronizada com a
diferenciao
X X X Y
Mecanismo de compensao em diferentes organismos
Consequncias da Inativao ao acaso
- Compensao de dose
- Mosaicismo
- Variabilidade de expresso em heterozigotia
Consequncias da Inativao ao acaso
- A variabilidade de expresso em heterozigotia pode explicar a variabilidade
de cores dos machos nas espcies com cromossomas sexuais ZW
Desvios inativao ao acaso
Seleo positiva
aumento do ndice de proliferao celular, evoluo de
novos loci com funes novas vantajosas
Seleo negativa
diminuio do ndice de proliferao celular por alteraes
gnicas ou elevada apoptose por alteraes
cromossmicas
Desvio total inativao ao acaso em casos de alteraes cromossmicas
Translocao equilibrada X/autossoma Deleo do X
Processo de inativao ao acaso:
ou ou
ou ou
Processo de inativao ao acaso:
Xist
Xist
Xist
Xist
Padres de inativao
no caso de anomalias do X
Clula normal: inativao do X ao acaso

alterao estrutural do X: inativao do X anormal

t(X;autossoma) equilibrada: inativao do X normal

clula com mais de dois X: inativao de todos os X menos um
Resumo do padro de inativao do X
desde que esteja presente o gene Xist
i(X)(p10)
No existe viabilidade para um isocromossoma do
brao curto do X, pois no tem centro de inativao
Gonocorismo
sem dimorfismo sexual

Hermafroditismo

Unisexualidade
Diferenciao sexual
Nos bivalves: inexistncia de cromossomas sexuais diferenciados
A nvel celular individual (ex: insectos)

A nvel celular coletivo (vertebrados)
Diferenciao sexual nos Vertebrados
Hartmann (1939):
Lei da potencialidade bisexual de ambos os sexos
A diferenciao sexual ao longo da evoluo
Processo geral nos
mamferos: depende de
fatores de regulao
(genticos, hormonais).
No depende diretamente
de fatores externos.
Nos peixes e anfbios, a
diferenciao depende de fatores
de regulao (genticos, hormonais)
e tambm de flutuaes de diversos
fatores externos (exs: temperatura,
poluio)
Sexualidade normal: gonocorismo

Hermafroditismo:

- Hermafroditismo normal: expresso
funcional da bisexualidade

- Hermafroditismo cclico: h oscilao
cclica entre os dois sexos

- Hermafroditismo anormal: sexualidade
gonocrica normal, mas com material
ovrico e testicular simultaneamente

Unisexualidade: s fmeas, a reproduo
sexual depende de machos de outras espcies
Diferenciao sexual nos Peixes
Protgino: desenvolvem-
se 1 como fmeas (mais
comum)
Protandro: desenvolvem-
se 1 como machos
Estando os peixes no limite inferior de especiao dos cromossomas sexuais,
possuem uma enorme diversidade nas formas de diferenciao
Estabilidade da diferenciao sexual
Gnada
indiferenciada
testculo ovrio
SRY
androgneos
receptor
Caracteres sexuais
secundrios masculinos
Caracteres sexuais
secundrios femininos
receptor
Nos peixes, a diferenciao depende
de fatores de regulao e tambm de
flutuaes de diversos fatores
-Fatores intrnsecos:
-crescimento
- comportamento

-Fatores ambientais:
-temperatura
-sistema hormonal
-poluio
Processo geral nos mamferos: depende
de fatores de regulao, no depende
diretamente de fatores externos
Fatores de regulao envolvidos na diferenciao das gnadas
Gnada
indiferenciada
testculo
ovrio
Canais de Wolff
Canais de Mller
Genitais internos
masculinos
Genitais externos
masculinos
Genitais internos
femininos
Genitais externos
femininos
SF-
1
WT-1 Lim1, Lhx9
Emx2, GATA-4
SRY
XY
XX
Sox9
DAX-1
1x
Foxl2
Rspo1, Wnt4
-Catenin
estradiol AMH/MIF
testosterona
inibio
dihidrotestosterona Insl3
DMRT1
MAMLD1
DAX-1
2x
AR
Localizao cromossmica de genes envolvidos na diferenciao das gnadas
Nos cromossomas sexuais:

SRY: Yp11.3 - determinante testicular, ativador de DAX1 e SOX9
DAX-1: Xp21 - determinante testicular, associado a reverso
de sexo quando em dose dupla
AR: Xq - recetor de androgneos. Quando inativo, d origem a
feminilizao testicular
MAMLD1: X CXorf6 regula a produo de testosterona.

Nos autossomas:

WT1: 11p13 - regula precocemente o desenvolvimento renal e gonadal.
SF1: 9q34 - regula a funo endcrina A sua expresso necessria em 3 momentos:
1. na gnada bipotencial; 2. nas clulas de Sertoli, na regulao da hormona AMH; 3. nas
clulas de Leydig, na regulao da produo de hormonas esteride.
Rspo1: 1p34.3 ativador de WNT4
WNT4: 1p36 - regula o desenvolvimento do ovrio e dos canais de Mller.
SOX9: 17q24 - determinante testicular, dependente da regulao dos genes SRY e DAX1. A protena
SOX9 necessria para transcrio da hormona anti-mulleriana (AMH/MIF);
AMH/MIF: 19p13 - hormona responsvel pela regresso dos canais de Mller.
DMRT1: 9p24 - mantm o SOX9 ativo e suprime Foxl2. Em hemizigotia, ativa o Foxl2 e reprograma a
gnada no sentido feminino.
Insl3: 19 - expresso nas clulas de Leydig, responsvel pela descida testicular.
5 -reductase: 2p23-->p22 (tipo 2) converte a testosterona em dihidrotestosterona. Apenas a 5-R
tipo 2 est relacionada com a diferenciao dos genitais externos
SRY
androgneos
Sox9
DMRT1
Wnt4
DAX-1
AMH/MIF
Insl3
Rspo
1
SF-1
WT-1
5 alpha-reductase
MAMLD1
DMRT1
Interao entre fatores de regulao envolvidos no desenvolvimento das gnadas
(apenas a ttulo informativo)
Outros fatores determinantes no
desenvolvimento do ovrio
Interao entre as duas vias antagnicas de
determinao sexual
Nos cromossomas
Sexuais humanos:
SRY: Yp11.3
DAX-1: Xp21

Nos autossomas humanos:
WNT4: 1p36 - regula o desenvolvimento do ovrio e dos canais de Mller.
WT1: 11p13 - regula precocemente o desenvolvimento renal e gonadal.
SF1: 9q34 - regula a funo endcrina . A sua expresso necessria
em 3 momentos:
1. na gnada bipotencial;
2. nas clulas de Sertoli, na regulao da hormona AMH;
3. Nas clulas de Leydig, na regulao da produo de hormonas esterides.
SOX9: 17q24 - determinante testicular, dependente da regulao de SRY
e DAX1.
Insl3: 19 - expresso nas clulas de Leydig, responsvel pela descida
testicular.
AMH: 19p13 - hormona inibidora dos canais de Mller.
DMRT1 9p24 - determinante testicular, associado a reverso de sexo
quando em hemizigotia.
Fatores de regulao envolvidos na diferenciao das gnadas
Nos cromossomas
sexuais dos peixes:
DMY: Y
Zfy: Y

Nos autossomas dos
peixes:


Homlogo SF1



Homlogo SOX9



Homlogo DMRT1


Regulatory RNAs and chromatin modification in dosage compensation: A
continuous path from flies to humans?

R Angelopoulou, G Lavranos and P Manolakou
Reprod Biol and Endocrinol (2008) 6:12
http://www.rbej.com/content/6/1/12

Sex determination and sex differentiation in fish: na overview of genetic,
physiological, and environmental influences

R.H. Devlin and Y Nagahama
Aquaculture (2002) 208:191-364
http://www.elsevier.com/locate/aqua-online


Bibliografia adicional