Farm Acolo Gia Delhi Err o

Aprobado y Recomendado por el
Anemia Working Group Latin America (AWGLA) y la

Asociacin Latinoamericana de Farmacologa (ALF)
Hoover Canaval, MD
Hernn Prez, DDS
Diego Rincn, MD
Jorge Vargas, MD
F
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Hierro Hierro
Hierro Hierro Hierro
1
Hoover O. Canaval Erazo, MD
Profesor Auxiliar - Departamento de Ginecologa y Obstetricia -
Facultad de Salud Universidad del Valle.
Gerente de la Unidad Estratgica de Servicios de Ginecologa y
Obstetricia - Hospital Universitario del Valle Evaristo Garca
E.S.E. Cali Colombia.
Presidente del Anemia Working Group Latin America.
Hernn Prez Torres, DDS, Farmaclogo
Profesor Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Profesor Facultad de Medicina
Universidad El Bosque
Diego Rincn Castillo, MD, MSc Farmacologa
Profesor Auxiliar - Seccion de Farmacologia
Departamento de Ciencias Basicas
Facultad de Salud
Universidad Industrial de Santander
Bucaramanga, Colombia
Jorge Vargas, MD, Farmaclogo
Ex-profesor de Farmacologa Universidades
Militar Nueva Granada, Javeriana y
Nacional de Colombia
Asesor en farmacologa para industria farmacutica
2
Hierro Hierro
Hierro Hierro
3
1. Liberacin del hierro 7
Jorge Vargas
2. Absorcin del hierro 22
Jorge Vargas
3. Distribucin del hierro 35
Jorge Vargas
4. Metabolismo del hierro 43
Hernn Prez
5. Hierro y funcin cerebral 69
Diego Rincn Castillo
6. Sndrome anemia cardio-renal 87
7. Anemia y embarazo 99
Hoover O. Canaval
8. Ferropenia, desarrollo y crecimiento en la infancia 114
Jorge Vargas
9. Profilaxis de la anemia ferropnica 120
Jorge Vargas
10. Hierro y estrs oxidativo 127
4
Hierro Hierro
Hierro Hierro
5
La deficiencia subclnica de hierro y la expresin clnica franca de la
anemia ferropnica son de amplia prevalencia en Latinoamrica. Al
revisar la literatura, es evidente la gravedad de la deficiencia de hierro,
por ejemplo, su nefasto impacto sobre el desarrollo cerebral. Por estas
razones, la anemia por deficiencia de hierro dej de ser una situacin
en la cual solamente se busca alcanzar rangos normales en los par-
metros clnicos y de laboratorio.
Se han dado valiosos pasos en la conformacin de equipos de trabajo
para combatir la anemia por deficiencia de hierro. Entre ellos tenemos
la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) y el Anemia Working
Group Latin America (AWGLA).
La realizacin de la presente obra cont con la notable participacin
de Hoover Canaval, actual presidente para Colombia y Latinoamrica
del AWGLA. Igualmente, se han sumado en su realizacin, Hernn
Prez, Diego Rincn y Jorge Vargas, miembros de la Asociacin Lati-
noamericana de Farmacologa (ALF), quienes plasman su experiencia
docente e investigativa.
Este libro est destinado a fortalecer el entendimiento de las bases
farmacolgicas de la teraputica con hierro y los avances en el desa-
rrollo galnico, para lograr una ptima administracin oral o parente-
ral. La difusin de estos conocimientos en nuestros pases permitir
obtener el mximo beneficio en la lucha contra la anemia por deficien-
cia de hierro.
Jorge Olarte, QF, PhD
Profesor Emrito de la
Universidad Nacional de Colombia
Secretario de la ALF
E
l hierro es un elemento
qumico de smbolo Fe
cuyo nmero atmico es
26 y su peso atmico es 55.847.
El hierro es el cuarto elemento
ms abundante en la corteza te-
rrestre (5%), es un metal malea-
ble, tenaz, de color plateado y
magntico.
1
El hierro tiene una
fuerte reactividad, esencial en
muchos procesos metablicos,
pero tambin puede ser poten-
cialmente nocivo. Por ejemplo,
puede participar en varias reac-
ciones capaces de producir ra-
dicales libres que pueden lesio-
nar componentes celulares, es-
pecialmente los hierros bivalen-
tes (Fe
2+
).
El hierro es considerado como
uno de los nutrientes ms impor-
tantes, y muchas enfermedades
estn relacionadas ya sea con su
deficiencia o sobrecarga. Aproxi-
madamente 70% del hierro en el
cuerpo est localizado en el hem
o heme, participando en la funcin
de la hemoglobina, mioglobina y
el citocromo P450. El hierro pro-
piamente dicho tiene muchas fun-
ciones catalticas a travs de la ac-
cin conjunta hierro-azufre. Estu-
dios recientes muestran que el
hierro y/o heme juegan papeles
significativos inclusive en la regu-
lacin gentica.
No solamente se ha identificado
al hierro sino tambin al hem como
reguladores importantes de la acti-
vacin gentica a travs de la sen-
sibilidad al oxgeno. Por ejemplo, el
hierro controla la respuesta al ox-
geno de la actividad del Factor 1
Inducible por Hipoxia (HIF-1), el cual
es uno de los reguladores clave de
la homeostasis del oxgeno. El HIF-
1 regula las respuestas fisiolgicas
a los niveles bajos de oxgeno (hi-
poxia) y la fisiopatologa del ataque
cardaco, el cncer, el accidente ce-
rebrovascular y la neumopata cr-
nica. Se ha encontrado que las he-
moprotenas en los procariotes ta-
les como FixL, Dos, y HemAT son
sensores de oxgeno. Investigado-
res japoneses informan el hallazgo
de la Bach1, la cual parece ser la
primera evidencia de regulacin ge-
ntica mediada por heme y oxge-
no en nosotros, los vertebrados
2
.
Jorge Vargas
8
Hierro Hierro
Notables hallazgos como el
mencionado, amplan nuestra
concepcin sobre la importancia
biolgica que adquiere un ade-
cuado suministro de hierro. El hie-
rro se encuentra en el medio am-
biente principalmente como xido
o hidrxido frrico o como polme-
ros. En este estado, su disponibi-
lidad biolgica est limitada a
menos que sea solubilizado por
cidos o quelatos. Por ejemplo,
para satisfacer sus necesidades,
las bacterias y algunas plantas ela-
boran agentes quelantes con alta
afinidad que extraen el hierro del
medio circundante. La mayora de
los mamferos tiene poca dificul-
tad para adquirir hierro; esta ca-
pacidad se explica por una inges-
ta ms abundante de hierro y tal
vez por una mayor eficiencia en
su absorcin. Sin embargo, el
hombre es una excepcin ya que,
si bien la ingesta total de hierro
con la dieta supera los requeri-
mientos, su biodisponibilidad es
limitada.
3
1. Requerimientos de hierro
Los requerimientos de hierro es-
tn determinados por las prdidas
fisiolgicas obligadas y por las ne-
cesidades impuestas por el creci-
miento. As, el hombre adulto re-
quiere slo 13 g/kg/da (alrede-
dor de 1 mg), mientras que una
mujer en edad frtil, unos 21 g/
kg/da (1,4 mg). En los dos ltimos
trimestres del embarazo, los re-
querimientos aumentan hasta 80
g/kg/da (5 a 6 mg) y son simila-
res para el lactante por su rpido
crecimiento. Estos requerimientos
deben ser considerados en el con-
texto de la cantidad de hierro dis-
ponible para su absorcin.
En los pases desarrollados, el
contenido de hierro en la dieta es
de unos 6 mg/1.000 kcal; esta can-
tidad coloca la ingesta diaria pro-
medio del hombre adulto entre 12
y 20 mg y de la mujer adulta entre
8 y 15 mg.
3
La anemia por deficiencia de hie-
rro es la carencia nutricional de
mayor prevalencia en el mundo,
especialmente en los pases en
desarrollo. Los nios son particu-
larmente vulnerables, ya que se
asocia con un alto riesgo de dete-
rioro a largo plazo en el desarro-
llo mental y motor. Ellos tambin
sufren de menores puntajes en las
pruebas de coeficiente intelectual,
falta de concentracin, transcur-
sos de atencin corta y fcil dis-
tractibilidad
1
. Particularmente pre-
ocupante es que los dficit de de-
sarrollo asociados con la anemia
por deficiencia de hierro han mos-
Hierro Hierro
9
trado ser irreversibles
5
. Los nios
entre 6 y 24 meses son un grupo
particularmente de alto riesgo
para el desarrollo de deficiencia
de hierro debido al bajo conteni-
do de hierro biodisponible en los
alimentos de la lactancia de los
pases en desarrollo. Adems, los
requerimientos son especialmen-
te altos en mujeres embarazadas,
lactantes, nios menores y ado-
lescentes, quienes estn en ma-
yor riesgo de padecer deficiencia
de hierro. En los pases en desa-
rrollo, la principal causa de defi-
ciencia de hierro es la baja biodis-
ponibilidad del hierro de la dieta.
Las consecuencias de la deficien-
cia de hierro son muchas y serias,
afectando no solamente la salud
de los individuos sino tambin el
desarrollo de las sociedades y los
pases. La prevencin y el control
de la deficiencia de hierro y la ane-
mia en todos los grupos de una
poblacin con diferentes requeri-
mientos de hierro implican coor-
dinar diferentes intervenciones.
En ciertos perodos de la vida,
especialmente durante el embara-
zo y en los nios desde los 6 me-
ses de edad, los requerimientos
de hierro son altos. Para las muje-
res embarazadas, el abordaje ac-
tual favorece la suplementacin
de hierro-folato durante el emba-
razo pero los resultados en trmi-
nos de salud pblica no son alen-
tadores. La suplementacin de
hierro-folato preventiva semanal
de mujeres durante su vida repro-
ductiva, cuya eficacia est reco-
nocida, ofrece una alternativa pro-
misoria; su impacto en trminos
de salud pblica actualmente se
encuentra en evaluacin.
3
El hierro corporal presente al
nacer es suficiente para los reque-
rimientos fisiolgicos de los bebs
de peso normal al nacimiento du-
rante los primeros seis meses de
vida. Despus de esto, el lactante
rpidamente se vuelve dependien-
te de un suministro adecuado de
hierro dietario fcilmente absorbi-
ble. El contenido de hierro corpo-
ral se debe incrementar en ~70%
dentro de los 4 y 12 meses de
edad
1
. Con base en un modelo
factorial, se ha estimado que el re-
querimiento diario promedio para
el hierro absorbido desde los 7-
12 meses de edad es 0.69 mg
2
.
Se necesita un poco menos de
hierro despus de los 12 meses
de edad, ~0.63 mg/da para nios
de 18 meses de edad. Los lactan-
tes alimentados con leche mater-
na con peso normal al nacimien-
to, rara vez desarrollan deficien-
cia de hierro antes de los 6 meses
de edad. Sin embargo, el riesgo
10
Hierro Hierro
se incrementa rpidamente duran-
te los siguientes 3 meses en aque-
llos que continan alimentndose
con leche materna si otros tems
dietarios no incluyen una fuente
rica en hierro altamente biodispo-
nible.
3
2. Fuentes de hierro en la dieta
La carne animal es la fuente ms
fcilmente disponible de hierro
para los humanos, porque contie-
ne heme, el cual siempre es bien
absorbido y promueve la absor-
cin de otro hierro dietario (no
heme). Los alimentos vegetales a
menudo son ricos en factores que
hacen del hierro no heme menos
disponible para la absorcin. Todo
el hierro no heme en un metal que
es soluble en los jugos gstricos
ingresa a un depsito comn.
3
La promocin de la alimentacin
con leche materna es un elemento
esencial de las intervenciones nu-
tricionales durante la lactancia y la
niez temprana. Cualquier intento
de suplir las necesidades de hie-
rro adicionales con la introduccin
de alimentos complementarios
debe asegurar que estos no reem-
plazan la leche materna disponible.
Esto es especialmente importante
en el segundo ao de vida, el tiem-
po en que los requerimientos de
hierro son los ms altos. Las canti-
dades de alimentos complementa-
rios consumidas pueden ser rela-
tivamente pequeas.
Los alimentos ricos en hierro
(ms de 5 mg/100 g) son las vs-
ceras, como hgado y corazn, le-
vadura de cerveza, germen de tri-
go, yema de huevo, ostras y cier-
tas legumbres y frutas secas; los
alimentos deficientes en hierro
(menos de 1 mg/100 g) incluyen
leche y productos lcteos y la ma-
yora de los vegetales no verdes.
El contenido de hierro en los ali-
mentos es afectado por la forma
de preparacin, ya que puede ser
agregado por contaminacin con
suciedad o por su coccin en re-
cipientes de hierro (Tabla 1).
6
Tabla 1. Algunas fuentes alimenti-
cias de hierro.
6
Alimentos Porcin Hierro (mg)
Hgado de res 3 oz. 7.5
Hgado de pollo 2 oz. 6.0
Carne de res 3 oz. 2.7
Morcilla 1 oz. 18.0
Yema de huevo 1 u. 1.2
Tortilla de maz 1 u. 3.9
Granos taza 2.1
(frjol, lenteja,
poroto,
garbanzo)
Hojas verdes taza 3.0
(espinaca)
Meln fruta 1.4
Agua de coco 1 vaso 1.4
Leche de coco 1 taza 3.6
Hierro Hierro
11
3. Hierro oral
Evidentemente, la primera op-
cin, adems de mejorar la dieta,
es suplir el hierro por va oral. El
promedio de la dosis de hierro para
adultos, requerido por da para el
tratamiento de la anemia es de 200
mg (2-3 mg/kg), nios entre 15-30
kg requieren la mitad de la dosis de
los adultos, nios ms pequeos re-
quieren 5 mg/kg/da, la profilaxis y
las deficiencias nutricionales leves
de hierro, como por ejemplo en el
embarazo, pueden ser manejadas
con dosis de 30-60 mg/da.
Si se administra en su forma fe-
rrosa (Fe
2+
)-como las sales ferro-
sas-, tiene que ser oxidado para
poder incorporarse a las protenas
de transporte, transferrina y ferri-
tina, respectivamente. Este proce-
so de oxidacin causa la libera-
cin de radicales libres, capaces
de producir los efectos nocivos,
tales como peroxidacin lipdica y
por consiguiente dao celular.
El proceso es diferente si se ad-
ministra en forma de hierro frrico
(Fe
3+
), debido a que este no ne-
cesita oxidarse para ligar a las pro-
tenas de transporte, y por lo tan-
to no genera liberacin de radica-
les libres, disminuyendo la presen-
tacin de efectos secundarios.
7
3.1. Sales ferrosas
Existen diversas preparaciones
de sales y compuestos de hierro.
El sulfato ferroso es una sal hidra-
tada la cual contiene 20% de hie-
rro elemental, el fumarato ferroso
contiene 33% de hierro elemental
y es moderadamente soluble en
agua, el gluconato ferroso contie-
ne 12% de hierro. La cantidad de
hierro elemental, es ms importan-
te, que la masa total de la sal de
hierro en la tableta. Variaciones
especficas en las diferentes sales
ferrosas, tienen relativamente poco
efecto en la biodisponibilidad.
7
La dosis usada est regulada en-
tre los beneficios teraputicos de-
seados y los efectos txicos pre-
sentados, este es uno de los in-
convenientes ms frecuentes en-
contrados con el uso de las sales
ferrosas. La intolerancia a las pre-
paraciones orales de hierro se
debe principalmente a la cantidad
de hierro soluble en el tracto gas-
trointestinal superior, los efectos
secundarios incluyen pirosis, nu-
seas, plenitud gstrica, estrei-
miento y diarrea. Estos efectos se-
cundarios pueden presentarse en
aproximadamente el 26% de los
pacientes y se incrementa
aproximadamente al 40% cuando
se dobla la dosis de hierro.
7
12
Hierro Hierro
Cualquier sobredosis de la sal
puede superar fcilmente la ba-
rrera de la mucosa para causar
toxicidad aguda [en los Estados
Unidos, el Centro de Control de
Intoxicaciones inform en 1997
que durante la dcada de 1986-
1996 hubo 100.000 informes de in-
toxicacin aguda por hierro en ni-
os menores de 6 aos, lo que su-
braya los posibles peligros del uso
indiscriminado.
8
3.2. Sales frricas
Las sales frricas tradicional-
mente no han sido preferidas so-
bre las sales ferrosas ya que el
hierro frrico requiere primero la
reduccin a la forma ferrosa en la
luz intestinal y usualmente esta
capacidad de reduccin no es su-
ficiente para reducir las dosis de
hierro teraputicamente adminis-
trado. La biodisponibilidad del hie-
rro de las sales frricas es 3 a 4
veces menor que la del sulfato fe-
rroso. Mientras que 100 mg de hie-
rro de sulfato ferroso/da son sufi-
cientes para una compensacin
oral ptima de terapia de hierro en
adultos y para producir tasas de
regeneracin de hemoglobina ini-
ciales de aproximadamente 0.26
g/100 mL/da, 400 a 1000 mg de
hierro frrico/da son necesarios
para el mismo efecto teraputico
debido a la pobre biodisponibili-
dad del hierro frrico. Las sales f-
rricas, sin embargo, llevan la ven-
taja inherente de un pobre poten-
cial de intoxicacin dada la limita-
da disponibilidad del contenido
gstrico. Otras propiedades son
esencialmente similares a las sa-
les ferrosas.
9
3.3. Hierro aminoquelado
El hierro aminoquelado resulta
de la unin covalente del hierro en
forma ferrosa (Fe
2+
) a un ligante
orgnico, lo cual reduce la carga
del catin y provee alguna protec-
cin espacial en el sitio de la
unin, lo que podra disminuir la
toxicidad gastrointestinal debida a
la irritacin local. El grado de pro-
teccin inherente en la molcula
variar de acuerdo a la fortaleza
de la unin del ligante, logrando
bloquear: al menos un lado en la
estructura espacial del in metli-
co, o la potencial carga remanen-
te del catin de hierro, o las reac-
ciones de radicales libres compro-
metidos, los cuales contribuyen a
los efectos txicos en el organis-
mo.
7
El hierro amino-cido quelado
corresponde a conjugados de hie-
rro ferroso o frrico con amino-
cidos. Aunque se han formulado
Hierro Hierro
13
numerosos conjugados, los ms
estudiados de estos son el bis-gli-
cinato ferroso (hierro elemental
20%), trisglicinato frrico y glicina
sulfato ferroso. Ellos no tienen
efecto sobre el color o el sabor de
los productos alimenticios. Ade-
ms, tienen bajas propiedades
pro-oxidantes.
10
La molcula resultante es un
metal quelado, donde las uniones
de quelacin deben ser lo sufi-
cientemente fuertes, para resistir
a la divisin por efecto de la di-
gestin o por los reactivos natu-
rales presentes en los alimentos
(como cido ftico, fosfatos, cido
tnico), y adems proteger los to-
mos del mineral para ser absorbi-
dos y utilizados.
7
Los ligantes orgnicos ms fre-
cuentemente utilizados son los
aminocidos, debido a que estos
son predominantemente capta-
dos en el yeyuno, donde las pro-
tenas son tpicamente hidroliza-
das y absorbidas.
7
Estos compuestos quelados teri-
camente disminuyen los efectos se-
cundarios descritos con relacin a
otras presentaciones ferrosas (Fe
2+
),
pero no en relacin con los comple-
jos polimaltosados, evidencindose
en la prctica clnica que persisten fre-
cuentes molestias gastrointestinales.
7
La biodisponibilidad de los hie-
rros aminoquelados presenta va-
riaciones marcadas con relacin a
otros suplementos, disminuyendo
la absorcin y el hierro disponible
para la sntesis de la hemoglobi-
na, por esta razn la FDA solo lo
recomienda para la fortificacin de
alimentos, pero no como un suple-
mento teraputico, prefirindose
otras opciones de hierro disponi-
bles.
7
Para que un quelado sea nutricio-
nalmente funcional, este debe tener
un bajo peso molecular. El hierro
bis-glicinato tiene un peso molecu-
lar menor a los 800 Da.
11
3.4. Complejo de hierro polimaltosa-
do (III) (IPC)
El complejo de hidrxido de hie-
rro frrico (Fe
3+
) polimaltosado no
inico (IPC) es un complejo hidro-
soluble de hidrxido de hierro f-
rrico (Fe
3+
) polinuclear y dextrina
parcialmente hidrolizada (polimal-
tosa). La superficie de los ncleos
de hidrxido de hierro (Fe
3+
) poli-
nuclear est rodeada de varias
molculas de polimaltosa de
unin no covalente, lo que resulta
en un complejo con un peso mo-
lecular total de aproximadamente
52.300 Da. Esta molcula es tan
14
Hierro Hierro
grande que la difusin a travs de
la membrana de la mucosa es
unas 40 veces menor que aquella
de la unidad del hierro(II) hexacuo.
El complejo es estable y no libera
hierro inico bajo condiciones fi-
siolgicas.
7
Las propiedades farmacolgi-
cas y el potencial toxicolgico del
IPC son diferentes a las que se
han observado con el sulfato fe-
rroso. El potencial prcticamen-
te no txico del IPC se asume que
se debe al hecho de que existe
un transporte activo de hierro y
una tasa determinante del inter-
cambio con ligantes, en vez de
una difusin pasiva, y que este
proceso ocurre con total ausen-
cia de iones libres de hierro en
todo momento.
Se sugiere que el IPC transfiere
el hierro cuando entra en contac-
to con los sitios de unin del hie-
rro en la superficie de las clulas
mucosas. Un complejo mixto en-
tre el hierro, el ligando polimato-
sa y los sitios de unin de las c-
lulas mucosas se forma para que
se lleve a cabo un proceso de ab-
sorcin (intercambio competitivo
de ligandos). No es posible de-
mostrar la bioequivalencia del IPC
aplicando los mtodos usuales de
determinacin del rea bajo la
curva del plasma del hierro, esto
debido a que el IPC tiene un com-
portamiento de absorcin comple-
tamente diferente a las sales de
hierro (Fe
2+
), resultando en una
absorcin con niveles de hierro
srico diferentes, as como distin-
tas constantes de consumo y eli-
minacin de hierro srico y dife-
rentes volmenes de distribucin.
En conjunto, se puede decir que
las pruebas de las preparaciones
de hierro complejo de hidrxido
de hierro(III) polimaltosado y las
preparaciones de sales ferrosas,
esencialmente se comportan en
forma diferente. Las diferencias en
los hallazgos toxicolgicos as
como en el comportamiento far-
macocintico se pueden explicar
y pronosticar con base en las pro-
piedades fsico-qumicas de las
preparaciones.
7
La toxicidad aguda del IPC es
baja; aproximadamente 10 veces
menor que la del sulfato ferroso.
La LD
50
de IPC en ratones o ratas
cuando se les administra por va
oral es > 2000mg/kg de peso cor-
poral. Debe mencionarse que la
principal parte de los depsitos de
hierro del IPC se encontraron en
el sistema retculo-endotelial
(SRE) y no en el parnquima. Esto
representa una ventaja esencial de
Hierro Hierro
15
este compuesto, la peroxidacin
lipdica radical inducida por el hie-
rro, que slo ocurre en el parn-
quima, no se evidencia con esta
preparacin. Por consiguiente,
con el IPC no se esperan lesiones
en el hgado, lo que ha sido con-
firmado por medio de resultados
experimentales e histolgicos.
Estudios de interaccin in-vitro,
demostraron que el IPC es apro-
piado para administracin oral si-
multnea con otras drogas sin
afectar la absorcin del hierro o
de los otros componentes. En un
reporte de Kaltwasser y Werner
(1993) se resumen los resultados
de varios estudios, realizados en
la investigacin de la absorcin
intestinal de diversas preparacio-
nes de hierro tomando en consi-
deracin la forma de consumo
(con o sin comidas), los autores
concluyeron que comidas toma-
das simultneamente con prepa-
rados de hierro tienen una influen-
cia negativa en la absorcin de
hierro de sales ferrosas, pero
muestran un efecto favorable en
el caso de la absorcin de hierro
del IPC.
El IPC debido a su mecanismo
de absorcin fisiolgicamente
controlado, tiene efectos secunda-
rios y toxicidad mucho menores
que otras formas de suplementos
de hierro, manteniendo unos p-
timos niveles de absorcin y bio-
disponibilidad que aseguran la
respuesta teraputica esperada.
De hecho, sus particulares venta-
jas y el grado de aceptacin alcan-
zado lo convierten en lder mun-
dial dentro de las preparaciones
de hierro. Adems, es importante
destacar que el alto grado de tec-
nologa requerido obliga a dudar
de preparaciones que fabricantes
diferentes al original ofrecen sin te-
ner la equivalencia sustentada.
7
3.5. Hierro carbonilo
El hierro carbonilo es una pre-
paracin de partculas pequeas
de hierro metlico altamente puri-
ficado. Carbonilo describe el
proceso de manufactura de las
partculas de hierro (de gas pen-
tacarbonilo de hierro). Dado el pe-
queo tamao de las partculas
(<5 mcm) el cido del estmago
solubiliza este hierro. En el proce-
so de esta solubilizacin, los io-
nes H
+
son consumidos por lo tan-
to, incrementando el pH. Igual-
mente, como resultado la absor-
cin del hierro es lenta (permitien-
do la liberacin continua de 1 a 2
das) y autolimitada por la tasa de
secrecin de cido por la muco-
sa gstrica.
9
16
Hierro Hierro
El hierro carbonilo es mucho me-
nos txico que las formas ioniza-
das de hierro. En humanos, la do-
sis letal de SF es ~200 mg/kg. Es-
tudios de toxicidad de hierro car-
bonilo en animales, demostraron
una dosis letal de 50000 a 60000
mg/kg (comparados con 200 mg/
kg de SF). En una reciente serie
de casos no se inform toxicidad
seria en todos los 33 pacientes con
ingestiones de hierro carbonilo
promedio de 11.2 mg/kg.
13
3.6. Otras formulaciones de hierro
Otras preparaciones de hierro
estn en diversas etapas de de-
sarrollo, se destacan las prepara-
ciones basadas en heme. La he-
moglobina como una fuente de
hierro fue promovida sobre la base
de la alta biodisponibilidad del hie-
rro heme. Sin embargo, el conte-
nido de hierro de la hemoglobina
es 0.34%. Como resultado, 300
mg de hemoglobina se requieren
para liberar 1 mg de hierro ele-
mental el cual conduce a grandes
volmenes y costos inhibitorios.
Preparaciones ms recientes en
estudio incluyen oxalato ferroso,
sulfato ferroso microencapsulado
y fumarato ferroso microencapsu-
lado. El oxalato ferroso ha sido en-
contrado recientemente que tiene
buena eficacia y baja toxicidad en
estudios conducidos en cerdos.
Recientemente, un suplemento
que contiene fumarato ferroso mi-
croencapsulado (ms cido as-
crbico) ha sido desarrollado y
puede ser dispersado sobre cual-
quier alimento complementario.
El hierro siendo encapsulado no
cambia el color y sabor del alimen-
to y se ha encontrado que es igual-
mente biodisponible al SF (31). De
forma similar, una preparacin de
sulfato ferroso microencapsulada
con fosfolpidos se encontr que
tiene biodisponibilidad equivalen-
te al SF.
14-16
En trminos de eficacia, todas
las preparaciones de hierro dispo-
nibles son efectivas aunque el
tiempo de la respuesta puede va-
riar. Los aminocidos quelados de
hierro ofrecen tericamente la
mayor ventaja. De ellos, se desta-
ca que El IPC ha probado tener
menos efectos colaterales. El hie-
rro carbonilo no ha sido evaluado
extensamente en nios pero si se
extrapolan los datos de los adul-
tos es seguro y efectivo.
4. Hierro parenteral
Cuando la terapia oral es insufi-
ciente y/o se requiere mayor velo-
Hierro Hierro
17
cidad en la respuesta, la adminis-
tracin de hierro parenteral es una
alternativa efectiva. Se recurre a
esta va en las siguientes condi-
ciones: malabsorcin del hierro
(esprue tropical, sndrome intesti-
no corto, etc.), intolerancia seve-
ra al hierro oral, suplementacin
en nutricin parenteral total, pa-
cientes con insuficiencia renal cr-
nica que presentan deficiencia
funcional de hierro (pacientes en
hemodilisis, pacientes con dep-
sitos bajos de hierro), anemia mo-
derada a severa en el embarazo,
terapia conjunta con eritropoyeti-
na, programas de autotransfusin
predepsito, necesidad de recu-
peracin rpida de los niveles de
hemoglobina y/o depsitos de
hierro (pre y post quirrgico, pos-
tparto, embarazo), enfermedad in-
flamatoria intestinal. En las reas
donde ms experiencia y difusin
del hierro parenteral existe son la
nefrologa, la gineco-obstetricia y
los programas de autotransfusin.
Existen tres formas de hierro pa-
renteral: hierro dextrano, glucona-
to frrico sdico y hierro sacarato.
17
4.1. Hierro dextrano
Es una solucin coloide de oxi-
hidrxido frrico con dextrano po-
limerizado, que puede ser adminis-
trado por va intravenosa o intra-
muscular, con un peso molecular
de 96.000 Da.
Administrado intravenosamente
en dosis menores de 500 mg, el
hierro dextrano es depurado ex-
ponencialmente, con una vida me-
dia plasmtica de 6 horas; cuan-
do se administran dosis iguales o
mayores de 1g la depuracin por
las clulas reticuloendoteliales es
constante en 10-20 mg/hora. Esta
tasa de depuracin lenta resulta
en una coloracin marrn del plas-
ma por varios das y en una eleva-
cin del hierro plasmtico por una
a dos semanas.
Una vez el hierro es liberado del
dextrano en el SRE, es incorpora-
do en los depsitos o transporta-
do por la transferrina a la mdula
sea. La tasa de liberacin es va-
riable, mientras que una porcin
del hierro procesado est rpida-
mente disponible para la mdula
sea, una fraccin significativa es
nicamente incorporada al hierro
de los depsitos. Todo el hierro es
eventualmente liberado, aunque se
requieren muchos meses antes de
que este proceso se complete.
Durante este tiempo, la apariencia
visible de los depsitos de hierro
dextrano en el SRE puede confun-
dir a los clnicos que evalan el
estado de hierro del paciente.
18
Hierro Hierro
La aplicacin intramuscular de
hierro dextrano, nicamente pue-
de ser iniciada despus de reali-
zada una dosis de prueba de 0.5
ml (25 mg de hierro). Si no se pre-
sentan reacciones adversas, se
puede llevar a cabo la aplicacin
de la dosis total. Se informan con
frecuencia reacciones locales, in-
cluyendo dolor crnico y colora-
cin local de la piel. Una dosis de
prueba tambin debe preceder la
administracin intravenosa de la
dosis teraputica del hierro dex-
trano.
El paciente debe ser observado
durante la administracin para sig-
nos de anafilaxis inmediata, y por
una hora despus de la aplicacin
para cualquier signo de inestabili-
dad vascular o hipersensibilidad,
incluyendo dificultad respiratoria,
hipotensin, taquicardia o dolor
torcico.
Cuando el paciente recibe cr-
nicamente dextrano, una dosis de
prueba debe ser aplicada previa
a cada infusin, debido a que la
hipersensibilidad puede aparecer
en cualquier momento. Igualmen-
te, se observan reacciones de hi-
persensibilidad retardada, espe-
cialmente en pacientes con artri-
tis reumatoidea o con historia de
alergias. Fiebre, malestar general,
linfadenopatas, artralgias, y urti-
caria pueden presentarse das o
semanas posteriores a la aplica-
cin. Una vez la hipersensibilidad
es documentada, la terapia con
hierro dextrano debe ser abando-
nada. Sus reacciones anafilcticas
crticas constituyen el riesgo ms
serio, ocurren en cerca del 0.1-1%
de los pacientes; esta condicin
ha hecho que se prefieran otras
formas de hierro parenteral para
ser utilizadas. La reaccin puede
tener un desenlace fatal an con
tratamiento adecuado, es por este
motivo que su utilizacin en dili-
sis en los EE.UU. en los ltimos
aos ha sido gradualmente sus-
pendida y reemplazado por for-
mas ms seguras como el hierro
sacarato.
17
En agosto de 2004, en Dinamar-
ca, las autoridades tuvieron que
intervenir al observarse que no se
estaba presentando informacin
objetiva y completa sobre el hie-
rro dextrano. Puntualmente, se
exigi a los fabricantes que: a) no
es aceptable que se afirme que el
hierro dextrano es una formula-
cin especialmente fraccionada
de hierro de bajo peso molecular,
b) no se puede promocionar que
el peso molecular del hierro dex-
trano es similar al hierro sacarato
o sacarosa.
Hierro Hierro
19
4.2. Hierro gluconato
El complejo de gluconato frrico
sdico, tiene un peso molecular de
aproximadamente 350.000
23.000 Da, contiene el mismo cen-
tro de hidrxido de hierro que el
hierro dextrano, pero utiliza el glu-
conato para estabilizar y solubili-
zar el compuesto; este carbohidra-
to puede tener tambin un poten-
cial anafilctico.
Las reacciones anafilcticas con
hierro gluconato, ocurren con me-
nor frecuencia e intensidad que
con hierro dextrano, se han repor-
tado hasta en el 0.8% de los pa-
cientes en algunas series.
17
4.3. Hierro sacarato
Consiste en un complejo de hie-
rro polinuclear similar a la ferritina
(complejo proteico de hierro (Fe
3+
)
con hidrxido fosfato), en que el
ligando de protena apoferritina es
sustituido por un compuesto car-
bohidratado. Esta sustitucin es
necesaria debido a que la ferritina
posee propiedades antignicas al
ser aplicada por va parenteral.
Contiene el hierro en forma no i-
nica, como un complejo soluble
en agua de hierro (Fe
3+
) con hi-
drxido de sacarato. Los filamen-
tos polinucleares de hierro (Fe
3+
)
hidrxido se hallan rodeados pe-
rifricamente por un gran nmero
de molculas de sacarato unidas
por enlaces no covalentes. De
este modo, se forma un complejo
frrico de alto peso molecular
(PM), aproximadamente 43 kDa,
que no es excretado por va renal.
La estabilidad del complejo es
ptima lo que asegura que, en
condiciones fisiolgicas, no se li-
bere hierro no inico. Los aspec-
tos sobre absorcin y distribucin
del hierro sacarato se presentan
en el captulo 2: absorcin del hie-
rro.
17
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22
Hierro Hierro
1. Control molecular
A
unque la cantidad de hie
rro extrada de la dieta es
pequea, la regulacin de
la absorcin intestinal del hierro es
crtica porque los humanos no te-
nemos una va fisiolgica para la
excrecin. Las clulas de la cripta
duodenal detectan los requeri-
mientos de hierro del organismo
y son programadas por esta infor-
macin a medida que maduran a
enterocitos absortivos. Los ente-
rocitos que cubren las vellosida-
des absortivas cercanos a la unin
gastroduodenal son responsables
de la absorcin de todo el hierro.
El hierro debe pasar desde la luz
intestinal a travs de las membra-
nas apical y basolateral del ente-
rocito para alcanzar el plasma. El
hierro obtenido de los alimentos
no est unido a la transferrina, y
no existe funcin para la transfe-
rrina dentro de la luz del intestino.
En vez de ello, el bajo pH del
efluente gstrico ayuda a disolver
el hierro ingerido y proporciona un
medio rico en protones. Esto faci-
lita la reduccin enzimtica del
hierro frrico a su forma ferrosa
por una ferrireductasa en el bor-
de en cepillo intestinal.
El transportador metlico diva-
lente 1 (DMT1; conocido anterior-
mente como Nramp2 o DCT1), es
una protena que transfiere el hie-
rro a travs de la membrana api-
cal hacia la clula por medio de
un proceso acoplado a protones.
El DMT1 no es especfico del hie-
rro, puede transportar una amplia
variedad de iones metlicos diva-
lentes, incluyendo manganeso,
cobalto, cobre, zinc, cadmio y plo-
mo. El hierro heme es captado por
un proceso separado que no est
bien caracterizado. En el interior
del enterocito absortivo, el hierro
tiene dos posibles destinos: pue-
de ser almacenado como ferritina,
o puede ser transferido a travs
de la membrana basolateral para
alcanzar el plasma.
Estos no son mutuamente exclu-
yentes, y el factor determinante es
probablemente un punto defini-
do de absorcin del hierro que
Jorge Vargas
Hierro Hierro
23
fue establecido cuando el entero-
cito se desarroll de una clula de
la cripta.
El hierro que permanece en for-
ma de ferritina a medida que el en-
terocito completa su limitado ciclo
de vida exfoliar y abandonar el
organismo a travs del tracto gas-
trointestinal. Este proceso repre-
senta un mecanismo importante
de prdida de hierro. El transpor-
tador basolateral en el enterocito
de hierro no ha sido identificado
definitivamente, pero una prote-
na recientemente descrita, Ireg1,
es un probable candidato. Ade-
ms, la ceruloplasmina tambin
tiene un importante papel en el
metabolismo del hierro.
La absorcin del hierro intestinal
est regulada en varias formas. Pri-
mero, puede ser modulada por la
cantidad de hierro recientemente
consumido en la dieta, un meca-
nismo referido como el regulador
dietario. Durante varios das des-
pus de un bolo de hierro dietario,
los enterocitos absortivos son re-
sistentes a adquirir hierro adicional.
Este fenmeno ha sido llamado
bloqueo de la mucosa. Esta ac-
cin de bloqueo probablemente
resulta de la acumulacin de hie-
rro intracelular, la cual conducira
a que al enterocito detecte que se
han satisfecho sus requerimientos
de punto definido. Esto puede ocu-
rrir incluso en la presencia de defi-
ciencia sistmica de hierro.
Un segundo mecanismo regula-
dor tambin detecta los niveles de
hierro, pero responde al hierro cor-
poral total, ms que al hierro de la
dieta. Este mecanismo ha sido
denominado regulador de los de-
psitos. Es capaz de cambiar la
cantidad de hierro absorbida en
una extensin limitada.
El tercer mecanismo regulatorio,
conocido como el regulador eri-
tropoytico, no responde a los ni-
veles de hierro. Ms bien, modula
la absorcin de hierro en respues-
ta a los requerimientos para la eri-
tropoyesis.
El regulador eritropoytico tiene
una mayor capacidad de incre-
mentar la absorcin de hierro que
el regulador de los depsitos. Es
lgico que el eritrn debe tener al-
guna influencia sobre la tasa de
absorcin de hierro intestinal, ya
que la mayora del hierro corporal
es usado para la eritropoyesis. Se
desconoce cmo se cumple esto.
El regulador eritropoytico proba-
blemente involucra una seal so-
luble que es llevada por el plasma
desde la mdula sea al intestino.
24
Hierro Hierro
En aos recientes, se ha avan-
zado de forma notable en el cono-
cimiento del control de la homeos-
tasis del hierro a partir de estudios
moleculares del metabolismo del
hierro del mamfero. La captacin
de hierro plasmtico por la trans-
ferrina involucra la unin de la
transferrina rica en hierro (FeTf) por
la protena receptora transferrina
(TfR) sobre la superficie celular,
seguida por la endocitosis del com-
plejo FeTf-TfR con la subsecuente
liberacin de hierro de la vescula
endocittica a un depsito de hie-
rro intracelular lbil (LIP).
El hierro del LIP es utilizado para
las necesidades metablicas inme-
diatas de la clula (protenas heme,
citocromos, enzimas mitocondria-
les, etc.) o almacenado en la pro-
tena de depsito del hierro ferritina
(Ft). Las necesidades metablicas
de una clula de mamfero deficien-
te de hierro requiere la produccin
incrementada de TfR para facilitar
la captacin de hierro y la supresin
de la sntesis de ferritina. Por el con-
trario, en caso de exceso de hierro,
se necesita aumentar la sntesis de
ferritina para prevenir una expansin
potencialmente txica de LIP, mien-
tras que al mismo tiempo la produc-
cin de TfR debe ser suspendida
para prevenir la captacin de hie-
rro innecesario.
Ambos procesos son regulados
simultneamente por un elegante
control de traduccin recproco y
coordinado que involucra el
ARNm citoplsmico por el elemen-
to que responde al hierro (IRE) y
el mecanismo de la protena que
responde al hierro (IRP).
Se han descrito protenas res-
ponsables de exportar el hierro a
travs de la membrana basolate-
ral de la mucosa intestinal. Ireg1
codifica una protena con mlti-
ples dominios transmembrana y
su ARNm contiene una estructura
IRE que se une especficamente
a IRP1 y IRP2. Los niveles de Ireg1
ARNm se correlacionan positiva-
mente con tres condiciones inde-
pendientes asociadas con incre-
mento de la absorcin de hierro:
deficiencia de hierro, hipoxia y
atransferrinemia.
Otra protena involucrada en la
exportacin de hierro desde la c-
lula intestinal es la hefaestina, una
ferroxidasa unida transmembrana
la cual como aspecto interesante
tiene una identidad del 50% con
la ceruloplasmina. La hefaestina
no se localiza en la membrana
basolateral, y su relacin con la
Ireg1 en la actualidad no est cla-
ra. Sin embargo, su actividad fe-
rroxidasa putativa debe facilitar la
Hierro Hierro
25
salida de hierro desde la clula
creando un gradiente de concen-
tracin transmembrana de hierro
ferroso. Igualmente, se ha descri-
to una reductasa frrica en la mu-
cosa del duodeno, la cual es una
citocromo reductasa que contie-
ne un hem tipo b y se asume que
es responsable de la actividad re-
ductora frrica de la mucosa duo-
denal, requerida para el transpor-
te de hierro luminal asociada con
el DMT1.
Otro descubrimiento reciente
que se suma al fascinante fen-
meno de la fina regulacin del hie-
rro es la hepcidina. Este regula-
dor parece comunicar el estado
de hierro corporal y la demanda
para la eritropoyesis al intestino,
y a su vez, modula la absorcin
del hierro intestinal. La hepcidina
fue purificada de la sangre y orina
humana como un pptido antimi-
crobiano y se encontr que se ex-
presa predominantemente en el
hgado.
Se ha asociado la falta de expre-
sin de la hepcidina con la sobre-
carga de hierro y la sobreexpre-
sin de hepcidina produce anemia
por deficiencia de hierro en rato-
nes. Adems, las concentraciones
de hepcidina disminuyen en los
ratones alimentados con una die-
ta alta en hierro. Estas observacio-
nes apoyan el papel de la hepci-
dina como una seal que limita la
absorcin intestinal del hierro.
La expresin de la hepcidina es
afectada tambin por la hipoxia y
la inflamacin y es disminuida en
los pacientes con hemocromato-
sis. As, la relacin entre estado de
hierro corporal y hepcidina est
alterada en los pacientes con he-
mocromatosis. Por lo que vemos,
todava queda mucho por investi-
gar en la regulacin de la hepcidi-
na por el hierro, la hipoxia y la in-
flamacin.
2. Hierro oral
2.1. Compuestos solubles en agua
Los compuestos de hierro so-
lubles en agua incluyen el sulfa-
to ferroso. Su solubilidad es ins-
tantnea en el estmago. La ab-
sorcin puede variar de aproxi-
madamente un 1% a quizs un
50%, segn el estado nutricional
de hierro del individuo, la presen-
cia de promotores e inhibidores
de absorcin del hierro en la co-
mida y el contenido de hierro de
la comida.
La desventaja del sulfato ferro-
so es que reacciona fcilmente
26
Hierro Hierro
con otras sustancias que existen
naturalmente en la matriz alimen-
taria. Esto puede causar cambios
sensoriales (sabor, color y olor)
debido a la oxidacin de grasas
(rancidez). El sulfato ferroso tam-
bin puede modificar las propie-
dades fsicas del producto final he-
cho con los alimentos fortificados
y precipitarse como complejos de
hierro insolubles cuando se usa en
preparaciones lquidas.
Estas sales tienen una biodis-
ponibilidad uniformemente bue-
na. Sin embargo, la biodisponi-
bilidad disminuye marcadamen-
te en la presencia de inhibidores
en la dieta como fitatos, cido t-
nico, etc.
2.2. Sales frricas
Se diferencian de las sales ferro-
sas por no contener el hierro en
forma ferrosa (Fe
2+
), y del comple-
jo de hidrxido frrico y polimal-
tosa (IPC) por no venir en forma
de un complejo. La biodisponibi-
lidad de hierro de las sales frri-
cas es 3 a 4 veces menor que la
del sulfato ferroso.
Mientras que 100 mg de hierro
de sulfato ferroso/da son suficien-
tes para una compensacin oral
ptima de terapia de hierro en
adultos y para producir tasas de
regeneracin de hemoglobina ini-
ciales de aproximadamente 0.26
g/100 mL/da, 400 a 1000 mg de
hierro frrico/da son necesarios
para el mismo efecto teraputico
debido a la pobre biodisponibili-
dad del hierro frrico.
Las sales frricas, sin embargo,
llevan la ventaja inherente de un
pobre potencial de intoxicacin
dada la limitada disponibilidad del
contenido gstrico. Otras propie-
dades son esencialmente simila-
res a las sales ferrosas.
2.3. Poco solubles en agua/solubles
en soluciones cidas
Estos compuestos se disuelven
lentamente en la concentracin
cida normal del estmago. El fu-
marato ferroso es el compuesto
principal en esta categora.
Se absorbe tan bien como el sul-
fato ferroso en los adultos y ado-
lescentes, pero los datos recien-
tes indican que se absorbe menos
en las personas con una concen-
tracin de cido gstrico inferior,
en particular los nios pequeos.
La ventaja de este compuesto es
que interacta menos con la ma-
triz alimentaria, y causa menos
cambios sensoriales.
Hierro Hierro
27
2.4. Insolubles en agua/poco solu-
bles en soluciones cidas
Este grupo rene los siguientes
compuestos: 1) el hierro elemen-
tal, del cual existen tres tipos: a)
reducido, b) electroltico, y c) hie-
rro carbonilo; 2) el pirofosfato f-
rrico; y 3) el ortofosfato frrico.
Estos compuestos son usados
ampliamente por la industria de
los alimentos en los pases indus-
trializados porque son bastante
inertes y tienen efectos muy pe-
queos sobre las propiedades
sensoriales de los alimentos. Sin
embargo, su aporte a la absorcin
de hierro es dudosa debido a sus
muy bajos niveles de solubilidad
y absorcin.
2.5. Compuestos quelados
El compuesto quelado de hierro
al cual se hace referencia ms co-
mnmente es el NaFeEDTA (eti-
lendiaminotetraacetato ferrosdi-
co). La ventaja principal del uso
del NaFeEDTA en la fortificacin
de alimentos es que, en esta for-
ma, el hierro est protegido de los
inhibidores de absorcin del hie-
rro de los alimentos en el estma-
go. La absorcin de hierro a partir
del NaFeEDTA agregado a los ali-
mentos hechos con harinas de ce-
reales de alta extraccin o a una
comida que contenga fitato es dos
a tres veces mayor que en el caso
del sulfato ferroso. Aunque no pro-
mueve la oxidacin de grasas
(rancidez) en la harina de trigo al-
macenada, el NaFeEDTA puede
causar cambios de color inadmi-
sibles en algunos vehculos ali-
mentarios.
Se ha determinado que la absor-
cin de hierro a partir de bisglici-
nato ferroso es 1.1 a 5.0 veces
mayor que la absorcin de sulfa-
to ferroso, pero inferior a la absor-
cin de NaFeEDTA en estudios
comparativos. El bisglicinato ferro-
so tiende a causar reacciones no
deseadas sobre el color y la oxi-
dacin de grasas (rancidez) en las
harinas de cereal almacenadas, lo
cual limita su uso en estos alimen-
tos. Sin embargo, parece ser til
para fortificar la leche. El trisglici-
nato frrico causa menos reaccio-
nes en los alimentos, pero su bio-
disponibilidad es mucho menor
que la del bisglicinato ferroso.
2.6. Complejo de hierro polimaltosa-
do (III) (IPC)
En el captulo 1 se presenta en
forma amplia las caractersticas
farmacolgicas de esta formula-
cin de hierro. Respecto a otras
caractersticas interesantes, el
28
Hierro Hierro
complejo de hierro polimaltosa-
do (IPC) y el sulfato ferroso (SF)
han demostrado tener biodisponi-
bilidad equivalente en lactantes. La
absorcin del IPC no es afectada
por los alimentos o la leche, lo que
permite la administracin indepen-
dientemente del tiempo de la ali-
mentacin. Igualmente, hasta la fe-
cha, no hay informe de ninguna in-
teraccin con alimentos o medica-
mentos.
Estudios realizados en nios
han mostrado que el IPC no tiene
efectos adversos sobre los nive-
les de cobre y zinc; lo que s se
ha visto con SF despus de un
mes de suplementacin. Del mis-
mo modo, el IPC no tie los dien-
tes como el SF y se presenta una
tasa ms baja de efectos colate-
rales respecto al SF.
El hierro del IPC se absorbe en
el intestino a travs de un inter-
cambio competitivo autolimitado
de ligandos, por lo que el siste-
ma de transporte intestinal se sa-
tura en caso de una sobredosis.
La intoxicacin accidental con
IPC por lo tanto se observa rara
vez. Muller, et al. observaron que
la LD
50
del sulfato ferroso (SF) es
350 mg/kg, mientras que la LD
50
de IPC podra estar registrada in-
cluso a dosis mayores de 2000
mg/kg.
12
2.7. Hierro carbonilo
Como una fortificacin de ali-
mentos, el hierro carbonilo ha
mostrado ser bien absorbido y
utilizado en la sntesis de la he-
moglobina, tanto en animales ex-
perimentales como en humanos
(25). Sus ventajas incluyen au-
sencia de cambio en el color o
sabor de los alimentos y ambien-
talmente estable.
3. Hierro parenteral
De las tres formas de hierro pa-
renteral, revisaremos los aspectos
sobre la absorcin del hierro dex-
trano, el gluconato frrico sdico
y el hierro sacarato.
3.1. Hierro dextrano
Cuando se utiliza por va intra-
muscular profunda, es movilizado
gradualmente por los linfticos y
transportado al sistema reticuloen-
dotelial (SRE), el hierro luego es
liberado de la molcula de dextra-
no. Una proporcin variable (10-
50%) puede ser fijada localmente
en el msculo por varias semanas
o meses, especialmente si hubo
reaccin inflamatoria. La adminis-
tracin intravenosa (en la cual no
hay absorcin) proporciona una
respuesta ms adecuada y es la
preferida. Una limitacin importan-
Hierro Hierro
29
te es la posibilidad de desenca-
denar reacciones anafilcticas.
3.2. Hierro gluconato
Los niveles plasmticos (con-
centracin mxima), varan signi-
ficativamente dependiendo de la
dosis y la velocidad de adminis-
tracin; la concentracin mxima
se encuentra cuando de adminis-
tran 125 mg en 7 minutos y tiene
un valor de 19 mg/L. El volumen
inicial de distribucin es de 6 L.
La vida media de eliminacin ter-
minal para el hierro unido es de
aproximadamente 1 hora. La de-
puracin total es de 3.02 - 5.35 L/
h. El rea bajo la curva del hierro
unido vara de 17.5 - 35.6 mg-h/L.
Aproximadamente el 80% del hie-
rro es entregado a la transferrina
como un hierro inico dentro de
las 24 horas posteriores a la ad-
ministracin. Con relacin al hie-
rro dextrano el gluconato tiene una
mayor y completa utilizacin. El ta-
mao y la rpida disociacin pue-
den aumentar el riesgo de toxici-
dad aguda debida al hierro libre
ionizado.
En 1996, Zanen y Colaborado-
res, publicaron un estudio sobre
el aumento excesivamente rpido
de la liberacin de hierro por el
gluconato frrico sdico, encon-
trando que los pacientes que pre-
sentan disminucin de la presin
arterial y flushing posterior a la ad-
ministracin del gluconato, tienen
una sobre-saturacin de la trans-
ferrina mayor al 100%, lo que lle-
va a un aumento en la toxicidad
del hierro debido al hierro libre.
3.3. Hierro sacarato
El hierro sacarato es captado casi
exclusivamente por el sistema reti-
culo endotelial (SRE) heptico, el
bazo y la mdula sea, lo mismo
que por la transferrina y la apofe-
rritina. Es rpidamente metaboliza-
do subsecuentemente y disponible
para la eritropoyesis. Como la ma-
yor parte de los depsitos de hie-
rro se encuentran en el SRE, y no
en el parnquima, el hierro saca-
rato posee la ventaja de no provo-
car peroxidacin lipdica inducida
por los radicales de hierro. La far-
macocintica del hierro sacarato
muestra que se obtienen niveles
mximos de hierro, de alrededor
de 538 mol/L, 10 minutos des-
pus de la inyeccin de 100 mg
de hierro. El volumen de distribu-
cin del compartimiento central
es de aproximadamente 3L. El
volumen de distribucin en el es-
tado previo es de alrededor de
8L. Langstrm y col (1995) inves-
tigaron las propiedades frmaco-
30
Hierro Hierro
cinticas del hierro sacarato, al-
rededor de 5 minutos despus de
la inyeccin se encontr un alto
nivel de actividad no slo en el
hgado sino tambin a nivel de la
mdula sea, indicando una alta
concentracin del hierro en estas
reas. En conclusin, es posible
afirmar que el hierro del hierro sa-
carato es muy rpidamente utili-
zado para la eritropoyesis.
Estas propiedades del hierro
sacarato resultan especialmente
tiles en pacientes con requeri-
mientos clnicos de rpida libera-
cin de hierro a los depsitos de
hierro, en pacientes con anemia
por deficiencia de hierro debida
a administracin insuficiente de
hierro o prdida exagerada del
mismo, que no toleran o que res-
ponden insuficientemente a la
terapia con hierro oral o en pa-
cientes con mal absorcin o mala
tolerancia del hierro por va oral.
En los pacientes en tratamiento
con eritropoyetina (rHuEpo), la
optimizacin de la eritropoyesis
es capaz de reducir significativa-
mente, gracias al hierro, los re-
querimientos de rHuEpo. Compa-
rado con los complejos de hierro
del tipo lbil y dbil, como son por
ejemplo el gluconato frrico o el
citrato frrico, el hierro sacarato
ofrece la ventaja de ser rpida-
mente utilizable para la eritropo-
yesis. En relacin con los efectos
colaterales potenciales, la menor
masa molecular de hierro sacara-
to puede considerarse una venta-
ja sobre los complejos de hierro
del tipo robusto y fuerte. Debido a
la ausencia de biopolmeros len-
tamente degradables, la frecuen-
cia de reacciones alrgicas indu-
cidas por la aplicacin i.v. de hie-
rro sacarato es muy baja.
En un estudio que involucro
8100 pacientes/ao, con mas de
160.000 dosis de 100 mg de hie-
rro sacarato, no se presento nin-
guna reaccin adversa que pusie-
ra en peligro la vida, documentan-
do la seguridad de esta forma de
presentacin. La FDA lo aprob
para su uso en USA, donde es am-
pliamente utilizado en los pacien-
tes en dilisis y predilisis. Recien-
temente su uso en ginecologa y
obstetricia ha mostrado beneficios
clnicos importantes, sustentado
en ms de 100 publicaciones que
evidencian resultados satisfacto-
rios.
4. Aumentadores de la absorcin
del hierro no heme
El cido ascrbico es el promo-
tor ms eficiente de la absorcin del
hierro no heme. Tanto los jugos de
Hierro Hierro
31
frutas como el cido ascrbico cris-
talino son efectivos. Las propieda-
des aumentadoras estn relaciona-
das con la dosis y dependen de la
presencia de cido ascrbico en la
luz del tracto gastrointestinal supe-
rior. El cido ascrbico inyectado in-
travenosamente no tiene efecto.
Se ha sugerido que otros cidos
orgnicos tambin pueden au-
mentar la absorcin de hierro. Sin
embargo, los efectos de otros ci-
dos orgnicos sobre la biodispo-
nibilidad del hierro no han sido es-
tudiados rigurosamente. Los ex-
perimentos que se han hecho han
mostrado resultados inconsisten-
tes. Algunos investigadores infor-
maron modestas propiedades au-
mentadoras para cido lctico, c-
trico, mlico y tartrico.
Se han usado dos quelados de
hierro para promover la absor-
cin adecuada del hierro de co-
midas vegetales. El hierro en el
EDTA de hierro sdico se absor-
be dos a tres veces tambin
como el hierro de los alimentos,
cuando se agrega a comidas in-
hibitorias. No es adecuado para
la fortificacin de alimentos com-
plementarios porque no es po-
sible agregar suficiente hierro sin
exceder la ingesta diaria acepta-
ble para ste.
Alguna evidencia sugiere que
los quelados de aminocidos, ta-
les como bisglicinato de hierro,
pueden ser tiles para la fortifica-
cin de productos lcteos. Infor-
macin disponible no es suficien-
te para hacer recomendaciones
del posible uso de estos com-
puestos. En resumen, la incorpo-
racin del heme o la adicin de
cido ascrbico y una sal de hie-
rro soluble son los nicos mto-
dos prcticos establecidos para
proporcionar cantidades adecua-
das de hierro biodisponible en ali-
mentos complementarios.
Otro compuesto que mejora la
absorcin del hierro es el
Na2EDTA (etilendiaminotetraace-
tato disdico), el cual quela, o une,
fcilmente el hierro solubilizado en
el estmago y el intestino. El
Na2EDTA aumenta la absorcin
de hierro de dos a tres veces en
los regmenes alimentarios que
contienen cantidades altas de in-
hibidores de la absorcin del hie-
rro, siempre que el hierro proven-
ga de fuentes fcilmente solubles
en agua (por ejemplo, sulfato fe-
rroso). Si el rgimen alimentario es
bajo en inhibidores de la absor-
cin, el efecto estimulante del
Na2EDTA tiene poca importancia,
pero si el rgimen alimentario es
alto en inhibidores de la absorcin
32
Hierro Hierro
del hierro (por ejemplo, en las ha-
rinas de cereal de alta extraccin),
el Na2EDTA es una buena opcin.
5. Eliminacin o degradacin de
inhibidores
Los principales inhibidores de
absorcin de hierro, presentes en
los alimentos, son los fitatos, cuya
presencia es abundante en los
cereales y algunas leguminosas,
y los polifenoles, que estn pre-
sentes en el t, el caf, el choco-
late y los granos de sorgo.
Estos inhibidores de la absor-
cin forman complejos insolubles
con el hierro, lo que hace que este
no est disponible para la absor-
cin. La desfitinizacin podra ser
una estrategia particularmente til
para mejorar la absorcin del hie-
rro de los cereales, los alimentos
complementarios y la leche de
soya. Sin embargo, debe extraer-
se prcticamente todo el fitato
para obtener un aumento impor-
tante de la absorcin de hierro.
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Hierro Hierro
35
L
a distribucin del hierro en
los tejidos se muestra en
la Tabla 1. Los hombres
adultos normalmente tienen 35 a
45 mg de hierro por kg de peso
corporal. Las mujeres premeno-
pusicas tienen depsitos de hie-
rro ms bajos como resultado de
su prdida recurrente de sangre
a travs de la menstruacin. Ms
de dos tercios del contenido de
hierro corporal es incorporado en
la hemoglobina en el desarrollo de
los precursores eritroides y los eri-
trocitos maduros.
El intercambio interno del hierro
se realiza mediante la transferrina
plasmtica. El hierro es entrega-
do por la transferrina a los sitios
intracelulares mediante recepto-
res especficos para la transferri-
na que se encuentran en la mem-
brana plasmtica.
El flujo de hierro a travs del
plasma llega a un total de 30 a 40
mg diarios en el adulto (alrededor
de 0,46 mg/kg de peso corporal).
La circulacin interna principal del
hierro incluye al eritrn y las clu-
Jorge Vargas
Tabla 1. Distribucin del hierro en adultos.
Tipo de Hierro Concentracin (mg Fe/kg)
Mujeres Hombres
Hierro funcional
Hemoglobina (Hb) 28 31
Mioglobina 4 5
Enzimas Hem 1 1
Enzimas no-Hem 1 1
Transporte de hierro
Transferrina <1 (0,2) <1 (0,2)
Depsito de hierro
Ferritina 8 4
Hemosiderina 4 2
Total 50 40
36
Hierro Hierro
las reticuloendoteliales. Alrededor
del 80% del hierro presente en el
plasma pasa a la mdula eritroide
para ser incorporado a los nuevos
eritrocitos; normalmente, stos cir-
culan durante unos 120 das an-
tes de ser catabolizados por el re-
ticuloendotelio. En este momen-
to, una fraccin del hierro retorna
de inmediato al plasma unido a la
transferrina, mientras que otra
fraccin pasa a los depsitos de
ferritina de las clulas reticuloen-
doteliales y regresa a la circula-
cin en forma ms gradual.
1
1. Transporte
Prcticamente todas las clulas
y organismos requieren hierro
para llevar a cabo los procesos ce-
lulares bsicos. En la respiracin,
las protenas del hierro capturan
energa liberada de la oxidacin
de los alimentos sintetizando com-
puestos de alta energa, tales
como el NADH, que son usados
en el metabolismo celular. El hie-
rro tambin permite que la hemo-
globina de los eritrocitos una y
transporte oxgeno a los tejidos
por todo el cuerpo. Ya que el hie-
rro es indispensable para la respi-
racin y el transporte del oxgeno,
no sorprende que la adquisicin
celular del hierro no haya sido
dejada al azar. Ciertamente, pue-
de ser un verdadero desafo para
los organismos obtener suficien-
te hierro debido a que mucho del
hierro ambiental es muy insoluble.
Por esto, se encuentran sistemas
elaborados para la captacin y
distribucin del hierro dentro de
los organismos en todos los rei-
nos vivos.
2
Transportadores especficos del
hierro estn presentes en las c-
lulas epiteliales que cubren el duo-
deno, y estos transportadores son
mucho ms abundantes en los
animales deficientes de hierro. Los
mamferos incluyendo a los hu-
manos tienen la capacidad de
comunicar sus necesidades de
hierro al duodeno.
3,4
Los mecanis-
mos moleculares por los cuales se
detecta la necesidad de hierro y
se activan respuestas que restau-
ren el equilibrio o balance del hie-
rro son materia de intensa investi-
gacin. La regulacin anormal de
la captacin del hierro es la causa
de la hemocromatosis, en la cual
se capta hierro en exceso lo que
conduce eventualmente a sobre-
carga de hierro y hepatopata, car-
diopata y dao en otros rga-
nos.
3,5
Una vez que el hierro ha cruza-
do las barreras celulares del duo-
deno, es liberado en la sangre y
Hierro Hierro
37
circula hacia los tejidos del cuer-
po. Sin embargo, no es prctico
que el hierro libre elemental circule
porque el hierro puede unirse in-
discriminadamente a muchas pro-
tenas. Por lo tanto, el hierro es
transportado en una forma no
reactiva por una protena transpor-
tadora especfica, la transferrina.
6
La mayora del hierro que logra
acceso a la sangre circulante se
une estrechamente a la transferri-
na srica, una protena abundan-
te que une uno (monofrrica) o
dos tomos de hierro frrico (di-
frrica u holotransferrina) con alta
afinidad.
Cuando el hierro frrico se une
a la transferrina, ste no es reacti-
vo, lo que significa que no partici-
pa en la transferencia de electro-
nes y no pone en riesgo, por de-
cirlo as, a otras protenas y las
paredes de los vasos sanguneos
con su reactividad. Igualmente,
como la transferrina en una pro-
tena grande, permanece en la cir-
culacin en vez de excretarse en
la orina al pasar por el rin. De
este modo, las clulas y tejidos
que necesitan rellenar sus dep-
sitos de hierro lo pueden hacer
captando la transferrina que con-
tiene hierro unido. Las clulas
cumplen esta tarea sintetizando
receptores de transferrina, prote-
nas que estn presentes como
pares (dmeros) sobre la superfi-
cie celular. Las clulas deficientes
de hierro contienen muchos ms
receptores de transferrina que las
que tienen sus reservas comple-
tas, lo que indica que las clulas
tienen la capacidad de detectar
sus propias necesidades de hie-
rro e incrementar la sntesis del
receptor de transferrina cuando
consumen su hierro.
7
2. Transferrina
El nombre transferrina fue dado
originalmente a la protena srica
que une y transporta el hierro para
distribuirlo a las clulas. Actual-
mente tambin se aplica a una fa-
milia ms amplia de protenas ho-
mlogas que incluyen transferina
srica (sTf), lactoferrina (Lf), ovo-
transferrina (oTf), y melanotrans-
ferrina (mTf).
8,9
nicamente la sTf tiene una fun-
cin transportadora comprobada,
pero todas las transferrinas con-
trolan los niveles de hierro libre en
donde se encuentran. Lf, por
ejemplo, est presente en la leche,
muchas otras secreciones exocri-
nas, y en los leucocitos, y une el
hierro con incluso mayor intensi-
dad que la sTf
10
y lo retiene a un
pH ms bajo;
11
su funcin parece
38
Hierro Hierro
ser principalmente protectora.
12
El
papel de mTf, la cual se encuen-
tra en formas unida a membrana
y soluble,
13
es incierto pero clara-
mente se relaciona de alguna ma-
nera con el control del hierro. To-
das estas protenas son glucopro-
tenas de cadena simple, con 670
690 residuos de aminocidos y un
peso molecular aproximado de 80
kDa.
14
El sitio de unin est exqui-
sitamente configurado para unir el
hierro como Fe
3+
, esto se destaca
por el hecho de que aunque la
constante de unin para el Fe
3+
es
de aproximadamente 10
20
, la del
Fe
2+
es de slo unos 10
3
.
El hierro es liberado en el con-
texto de la endocitosis mediada
por receptor, en la cual la sTf car-
gada con hierro se une a los re-
ceptores de la superficie celular,
es internalizada, libera su hierro
dentro del endosoma, y es poste-
riormente retornada a la superfi-
cie para continuar sus rondas de
unin y transporte.
16,17
Al parecer, dos factores operan
en la facilitacin de la liberacin
del hierro. Primero, existe eviden-
cia de que el receptor propiamen-
te dicho puede actuar selectiva-
mente sobre el sitio de unin. Se-
gundo, el pH en el endosoma es
cercano a 5.5, substancialmente
inferior al del pH extracelular de
7.4, y a este pH menor la sTf es-
pontneamente comienza a libe-
rar el hierro.
18
3. Hemopexina
El heme (tambin conocido
como hem o hemo), es usado en
una amplia variedad de procesos
biolgicos, incluyendo la respira-
cin y la transferencia de energa.
El recambio de las protenas
heme, especialmente hemoglobi-
na, conduce a la liberacin del
heme en los lquidos extracelula-
res, con potencialmente conse-
cuencias severas para la salud. As
como el hierro libre, el heme es
una fuente de hierro esencial para
los patgenos bacterianos invaso-
res
19
y es altamente txico debido
a su capacidad de catalizar la for-
macin de radicales libres.
Los niveles de heme usualmen-
te son bajos pero pueden llegar a
ser peligrosamente altos en con-
diciones de enfermedad hemolti-
ca. La proteccin est dada por
la hemopexina, una glucoprote-
na srica de 60 kDa que captura
al heme con una afinidad muy alta
del torrente sanguneo,
20
lo trans-
porta a receptores especficos
sobre los hepatocitos, donde su-
fre endocitosis mediada por re-
Hierro Hierro
39
ceptor, y libera el heme unido en
las clulas.
21
Sirve por esto tanto
para proteger contra la toxicidad
del heme como para la conserva-
cin y reciclamiento del hierro.
La hemopexina une una sola
molcula de heme. El heme se
une a dos residuos histidina.
Como en el caso de la liberacin
del hierro de la transferrina, el
heme es liberado de la hemopexi-
na en el ambiente de pH bajo del
endosoma, despus de la endo-
citosis mediada por receptor.
21
4. Almacenamiento
El exceso de hierro se deposita
o almacena intracelularmente
como ferritina y hemosiderina, fun-
damentalmente en el sistema ret-
culo-endotelial (SRE) del bazo, el
hgado y la mdula sea.
La molcula de apoferritina es
un heteropolmero de 24 subuni-
dades de 2 tipos diferentes: L y H,
con un peso molecular de 20 kDa
cada una, formadas por 4 cade-
nas helicoidales. Las variaciones
en el contenido de subunidades
que componen la molcula deter-
minan la existencia de diferentes
isoferritinas, las que se dividen en
2 grandes grupos: isoferritinas ci-
das (ricas en cadenas H) localiza-
das en el corazn, los glbulos
rojos, los linfocitos y los monoci-
tos, y las isoferritinas bsicas (ri-
cas en cadenas L) predominantes
en el hgado, el bazo, la placenta
y los granulocitos.
Las subunidades se organizan
entre s de manera tal que forman
una estructura esfrica que rodea
a los cristales de hierro. Esta cu-
bierta proteica posee en su entra-
mado 6 poros de carcter hidrof-
lico y tamao suficiente para per-
mitir el paso de monosacridos,
flavinmononucletidos, cido as-
crbico o desferroxamina. Se
plantea que estos poros tienen
una funcin catalizadora para la
sntesis de los cristales de hierro
y su incorporacin al interior de la
molcula de ferritina.
La funcin fundamental de la fe-
rritina es garantizar el depsito in-
tracelular de hierro para su poste-
rior utilizacin en la sntesis de las
protenas y enzimas. Este proceso
implica la unin del hierro dentro de
los canales de la cubierta proteica,
seguido por la entrada y formacin
de un ncleo de hierro en el centro
de la molcula. Una vez formado un
pequeo ncleo de hierro sobre su
superficie, puede ocurrir la oxida-
cin de los restantes tomos del
metal a medida que se incorporan.
40
Hierro Hierro
Se han observado diferencias
entre la velocidad de captacin de
hierro por las diferentes isoferriti-
nas; as las isoferritinas ricas en
cadenas H tienen una mayor ve-
locidad de captacin y se ha de-
mostrado que sta es precisamen-
te la funcin de este tipo de subu-
nidad. No obstante, las cadenas
H y L cooperan en la captacin del
hierro, las subunidades H promue-
ven la oxidacin del hierro y las L,
la formacin del ncleo. Tanto el
depsito de hierro como su libe-
racin a la circulacin son muy r-
pidos, e interviene en este ltimo
proceso el flavinmononucletido.
El hierro es liberado en forma fe-
rrosa y convertido en frrico por
la ceruloplasmina plasmtica,
para que sea captado por la trans-
ferrina que lo transporta y distri-
buye al resto del organismo.
1
La hemosiderina est qumica-
mente emparentada con la ferriti-
na, de la que se diferencia por su
insolubilidad en agua. Aunque
ambas protenas son inmunolgi-
camente idnticas, la hemosideri-
na contiene un por ciento mayor
de hierro (30 %) y en la microsco-
pia se observa como agregados
de molculas de ferritina con una
conformacin diferente de los cris-
tales de hierro.
1
El volumen de las reservas de
hierro es muy variable, pero ge-
neralmente se considera que un
hombre adulto normal tiene entre
500 y 1 500 mg y una mujer entre
300 y 1 000 mg, aunque estos va-
lores dependen notablemente del
estado nutricional del individuo.
5. Regulacin
La va fundamental de captacin
celular de hierro es la unin y sub-
secuente internalizacin de la
transferrina cargada con hierro por
su receptor. La cantidad de hierro
que penetra a la clula por esta
va est relacionada con el nme-
ro de receptores de transferrina
presentes en la superficie celular.
Una vez dentro, el hierro es utili-
zado para sus mltiples funciones
o almacenado en forma de ferriti-
na o hemosiderina. Por lo tanto,
cuando las necesidades de hierro
de la clula aumentan, se produ-
ce un incremento en la sntesis de
receptores de transferrina y, en el
caso contrario, cuando hay un ex-
ceso de hierro, ocurre un aumen-
to de la sntesis de ferritina. Esto
se logra mediante un estricto sis-
tema de control al nivel postrans-
cripcional.
Tanto la expresin del receptor
de transferrina como de la ferriti-
Hierro Hierro
41
na son reguladas en funcin de la
disponibilidad y demanda de hie-
rro para asegurar la homeostasia
celular. En esta regulacin est
implicada una protena citoslica
de aproximadamente 98 kDa de
peso molecular, altamente conser-
vada a lo largo de la evolucin,
conocida como factor regulador
de hierro (IRF) o protena de unin
al elemento de respuesta al hie-
rro (IRE-BP). Esta protena posee
un centro 4Fe-4S que le permite
cambiar entre 2 actividades dife-
rentes en dependencia del nivel
de hierro celular;

as cuando los ni-
veles de hierro son bajos, el cen-
tro se disocia y la apoprotena se
une a una estructura tallo-lazo es-
pecfica en el RNA mensajero
(mRNA) del receptor de transferri-
na y de la ferritina, conocida como
elemento de respuesta al hierro
(IRE). Esta misma protena se con-
vierte en una aconitasa citoslica
con un centro 4Fe-4S en clulas
cargadas de hierro.
1
Existe un IRE localizado cerca
del extremo 5terminal, de la re-
gin 5no traducida de los mRNA
de las cadenas L y H de la ferriti-
na. La unin del IRF a este IRE in-
hibe la traduccin del mRNA de
la ferritina por interferencia en el
orden de unin de los factores de
iniciacin de la traduccin.
1
Por su parte, la regin 3no tra-
ducida del mRNA del receptor de
transferrina contiene 5 IREs; en
este caso, la unin del IRF prote-
ge los mRNA de la degradacin,
con lo cual estimula la expresin
del receptor.
Cuando los niveles intracelula-
res de hierro estn elevados, el
IRF se disocia de los IREs, con lo
que aumenta la traduccin del
mRNA de la ferritina y se acelera
la degradacin del mRNA de los
receptores de transferrina. As la
interaccin del IRF/IRE regula la
expresin de estas protenas en di-
recciones opuestas por 2 meca-
nismos diferentes, con lo cual se
logra mantener el equilibrio entre
la captacin y almacenamiento in-
tracelular del hierro.

Mecanismos
similares estn implicados en la
regulacin de otras protenas que
participan en la distribucin del
hierro.
1
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Hierro Hierro
43
C
omo se sabe el hierro es
un elemento esencial
para la vida puesto que
participa en casi todos los proce-
sos de oxido-reduccin. Forma
parte importante del ciclo de
Krebs, de la respiracin celular y
participa en el trasporte de elec-
trones en los citocromos celula-
res. Est presente en diferentes
enzimas relacionadas con el man-
tenimiento de la integridad celu-
lar como son las catalasas, pe-
rioxidasas y oxigenasas(1). El hie-
rro es controlado por un importan-
te sistema regulador debido a su
alto potencial redox y su facilidad
para estimular la formacin de
sustancias muy txicas y reacti-
vas.
El hombre es un organismo aer-
bico, es decir que requiere oxgeno
para vivir. Nuestro organismo cuen-
ta con hemoglobina para el trans-
porte de O
2
, desde el medio exter-
no hasta el medio interno, de all
pasa a cada clula para concluir el
proceso de respiracin celular. El
hierro es el constituyente principal,
el ncleo de la molcula de hemo-
globina y tambin de la moglobi-
na, la cual transporta al oxgeno
dentro de la clula muscular, hasta
el interior de las mitocondrias. Es
un oligoelemento, un individuo de
70 Kg de peso tiene solo unos cua-
tro gramos de hierro.
El hierro tambin acta como ac-
tivador de numerosas enzimas.
Generalmente la hemoglobina tie-
ne una vida de 120 das. Pero el
hierro no se pierde, es enviado de
nuevo a la mdula sea para fa-
bricar nueva hemoglobina, mien-
tras que el resto de esta molcula
es convertido en bilis y enviado al
hgado para completar el proce-
so y eliminarla por la va digesti-
va, convirtindose en parte de la
materia fecal. Eventualmente el h-
gado puede actuar como reservo-
rio de las molculas de hierro.
El hierro forma parte de dos
compartimientos en el organismo:
A. funcional que incluye la hemo-
globina, mioglobina, transferrina y
las enzimas que requieren hierro
como cofactor o como grupo
prosttico en forma inica o como
Hernn Prez
44
Hierro Hierro
FIgura 1. Contenido total de hierro en un individuo normal (Forrellat M
y Cols Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16(3)149
grupo hemo. B: depsito confor-
mado por la ferritina y la hemosi-
derina que forman las reservas or-
gnicas del metal. El paso de hie-
rro entre estos dos compartimien-
tos se realiza mediante un proce-
so especfico y eficiente.
El hierro se puede considerar
como un metal que se requiere en
cantidades relativamente peque-
as como un cofactor para mu-
chas enzimas, pero en concentra-
ciones ms altas en la hemoglo-
bina hace que los requerimientos
del organismo se alcancen con
mayor dificultad y el desbalance
sea ms frecuente. El contenido
normal de hierro en la mujer es de
3,5 gramos en la mujer y de 4 a 5
gramos en el hombre(2) En per-
sonas con nutricin normal aproxi-
madamente el 65% del metal for-
ma parte de la hemoglobina, 10%
forma parte de la mioglobina, de
las enzimas el 5% y como hierro
de depsito el 20%; menos del 1%
se une a la transferrina como hie-
Enzimas
Mioglobina
Hierro de depsito (20%)
Ferritina
Hemosiderina
Hierro de transporte
(0,1 - 0,2 %) transferina
Hemoglobina
Hierro activo 80 %
Hemoglobina 65 %
Mioglobina 10 %
Enzimas 5%
Catalasas
Peroxidasas
Citocromos
Hierro Hierro
45
Figura 2. El hierro es permanentemente conservado y reciclado para
utilizarlo en enzimas hem y no-hem.
rro de circulante(3). De la cantidad
diaria de hierro que se moviliza
solo se pierde una pequea can-
tidad a travs de las heces, orina
y sudor. La recuperacin de la
perdida se realiza a travs de la
ingestin de alimentos a pesar
que esta es muy baja.
El adulto normal contiene 2 gra-
mos de hierro en su hemoglobina
que de acuerdo con la vida media
de los eritrocitos se ceden a los
fagocitos del sistema retculo en-
dotelial (SRE) los cuales en canti-
dad un poco diferente son elimi-
nados diariamente en hombres y
mujeres. El sistema retculo endo-
telial tambin recibe un sobrante
de hierro de origen eritropoytico.
Del hierro contenido en el SER una
pequea parte est en equilibrio
con el compartimiento de depsi-
to y la transferrina lo transporta
Enzimas
Mioglobina
5 mg/da
24 mg/da
2.700 mg
Hemoglobina
1 - 2 mg/da
Intestino
Transporte de hierro
(transferrina)
1.000 mg
Depsito
(ferritina)
Prdida
1 - 2 mg/da
CINTICA DEL HIERRO
46
Hierro Hierro
hasta la mdula sea para la sn-
tesis de hemoglobina. La mdula
requiere una cantidad diaria de 25
mg de los cuales 92% provienen
del SER y solo 8% se originan en
absorcin intestinal. Se conside-
ra que aproximadamente 7 mg
mantienen en equilibrio entre la
circulacin y los depsitos sea-
lados(4).
Solamente un porcentaje peque-
o de hierro total diario ingresa o
sale de los depsitos de acuerdo
con su concentracin. Por tanto el
transporte intercelular de hierro
como parte de un proceso de reuti-
lizacin es cuantitativamente ms
importante que la absorcin intes-
tinal. La concentracin ms impor-
tante de hierro se encuentra en los
eritrocitos ya que estas clulas con-
tienen cerca del 80% de la canti-
dad total del organismo. El SER
recicla una cantidad importante de
hierro de las clulas rojas enveje-
cidas cercana a la cantidad que uti-
liza el eritrocito para la nueva pro-
duccin de hemoglobina.
El hierro es un metal de transi-
cin y su utilidad biolgica depen-
de de su capacidad para existir en
diversos estados de oxidacin y
para formar diferentes complejos.
Las sales ferrosas son relativa-
mente solubles a pH 7 pero en
presencia de oxgeno son rpida-
mente oxidados a la casi insolu-
ble forma frrica. La qumica bio-
lgica del hierro es casi tan am-
plia como la de sus quelatos (la
mayora como ligandos de prote-
nas) A pesar de la pobre disponi-
bilidad de hierro libre o sea el que
no est unido a protenas u otros
quelantes fuertes este metal es
txico debido a su capacidad
como catalizador de reacciones
de radicales libres los cuales pue-
den producir lesiones celulares y
titulares(5).
El primer aspecto a tener en
cuenta en la farmacocintica del
hierro es su difusin a travs de
las membranas en su forma ferro-
sa y su almacenamiento y trans-
porte en forma frrica.
El organismo tiene dos clases de
reservas de hierro, el esencial y el
exceso que se mantiene en dep-
sitos. La fraccin esencial esta do-
minada por la hemoglobina, pro-
tena que contiene cuatro tomos
de hierro por molcula.
Otra forma de hierro esencial es
la mioglobina y otras enzimas de-
pendientes de hierro hem (deriva-
do porfirnico que contiene hierro)
y no hem. La ferritina es un dep-
sito soluble de hierro intracelular
Hierro Hierro
47
y la apoferritina es la protena de
almacenamiento de hierro depo-
sitado en las clulas de la muco-
sa intestinal y como macrfago en
hgado, bazo y huesos. La apofe-
rritina, est constituida por 24
subunidades de polipptidos con
un peso molecular de 450.000 y
se sintetiza de acuerdo con las
concentraciones de hierro libre.
La ferritina y la apoferritina for-
man un depsito para el xido f-
rrico fosfatado e hidratado polinu-
clear. Cuando las concentraciones
de apoferritina son bajas se inhi-
be y se equilibra en el momento
en el que el hierro fijado se trans-
forma en transferrina. Por el con-
trario si las concentraciones son
altas se produce apoferritina para
asegurar la eliminacin del exce-
so de hierro y proteger los rga-
nos de efectos txicos.
Ms del 30% de la ferritina pue-
de ser hierro, la ferritina agregada
denominada hemosiderina cons-
tituye cerca del 33% de las reser-
vas normales y aumenta de acuer-
do como lo hacen las reservas.
Los sitios de almacenamiento de
hierro son el sistema retculo en-
dotelial y los hepatocitos. Como
la ferritina que se localiza en el
plasma est en equilibrio con la
almacenada en esos sitios la con-
centracin srica de ferritina plas-
mtica se puede utilizar para va-
lorar las reservas totales de hierro
en el organismo.
1. Protenas reguladoras del
metabolismo del hierro
La transferrina es la protena
transportadora de hierro en plas-
ma y lquidos extravasculares
(6)Es una glicoprotena con PM de
80 kDa sintetizada en el hgado
que posee dos dominios homlo-
gos de fijacin para el hierro frri-
co (Fe
3+)
es un polipptido simple
constituido molecularmente por
un dominio N-terminal y un domi-
nio C-terminal que tienen sitios de
unin al hierro, pero dos cadenas
de olisacridos de unin se en-
cuentran unidos al dominio C-ter-
minal. La molcula se relaciona
con otras protenas la ovotransfe-
rrina y la melanotransferrina pro-
ducida por las clulas de melano-
ma y la lactoferrina. La lactoferri-
na tiene una estructura similar a
la transferrina, se secreta en la le-
che y se sintetiza en granulocitos.
Estudios recientes indican que la
lactoferrina puede actuar como si-
tio especifico de unin del DNA y
podra intervenir en la activacin
del proceso de transcripcin (7)La
afinidad de la transferrina por el
hierro es muy alta, pero esta unin
48
Hierro Hierro
RECEPTOR DE TRANSFERRINA
Figura 3. Representacin esquemtica del receptor de transferrina
(Worwood M Annals Nestle 1995;53:30)
requiere de la participacin de un
anin. Algunos estudios sugieren
que los residuos de tirosina e his-
tidina se relacionan con la unin
del hierro o histidina y arginina en
la unin aninica (5)
Los genes de transferrina, lac-
toferrina, melanotransferrina y el
receptor de transferrina se en-
cuentran en el cromosoma. (8).
Los mecanismos exactos de la in-
corporacin del hierro a la trans-
ferrina y su paso a las clulas del
epitelio intestinal o del sistema re-
tculoendotelial son desconoci-
dos. La ferroxidasa dependiente
del cobre puede jugar papel im-
portante. Ciertas evidencias indi-
can que la protena podra estar
relacionada con la movilizacin de
hierro de los depsitos titulares
para producir transferrina difrri-
ca. (9)
1.1. Receptor de Transferrina
A pesar que Jandl JH y Katz JH
plantearon la existencia de un re-
ceptor especfico para la transferri-
na (10) solo hasta 1984 se logr la
clonacin de su receptor. Recien-
temente se clon el receptor 2
(TfR2-alfa), (11).
Fe
Fe
Fe
Fe
Tr
Tr= Transferrina
Tripsina
Membrana
Plasmtica
Ser - PO
4
PO
4
- Ser
Tr
Hierro Hierro
49
CICLO DE LA TRANSFERRINA
Figura 4. en la grafica se muestra la tranferrina cargada de hierro(Fe
2-
Tf) unida a receptores de transferrina(TfR) sobre la superficie de clu-
las eritroides (Andrews N Disorders of Iron Metabolism N. England J
Med.2000;342:364)
La estructura primaria del recep-
tor TfR2-alfa es similar al receptor
Tf1 sus dominios extracelulares
son considerablemente homlo-
gos y su expresin es alta en h-
gado y clulas eritroides.
El receptor de Tf es una glico-
protena constituida por dos subu-
nidades unidas por un puente di-
sulfuro simple. La molcula se ex-
tiende a travs de la membrana
celular y tiene una cola citoplas-
mtica. El receptor plasmtico so-
luble de transferrina detectable en
circulacin carece de los dominio
citoslico y transmembrana del
monmero. (12)
La molcula receptora puede
unir dos molculas de transferri-
na. Si la molcula de transferrina
es difrrica (ejem: si est unida a
dos molculas de hierro) la mol-
cula receptora de transferrina pue-
de transportar a travs de la mem-
brana cuatro tomos de hierro uni-
dos a transferrina. La afinidad del
receptor de transferrina por la
transferrina depende del conteni-
Transportador de
hierro ferroso
(DMT1)
Endosoma
Citoplasma
Espacio
Extracelular
(pH 7.4)
Bomba de protones
Membrana
celular
H
-
H
+
Fe2 TF
Apo= TF
TFR
Fe Liberado
Mitocondria
Ferritina
Hemosiderina
Endosoma acidifado
pH 5.6
Clulas no
eritroides
DMT
50
Hierro Hierro
do de hierro de la transferrina y del
pH. El receptor tiene mayor afini-
dad con la transferrina de dos to-
mos de hierro que con la que tie-
ne uno solo; la afinidad de este
receptor por la apotransferrina es
muy baja ya que esta no tiene
nada de hierro.
La concentracin del receptor
circulante depende del grado de
eritropoyesis e incrementa cuan-
do hay deficiencia de hierro. El re-
ceptor de transferrina tiene papel
muy importante en el suministro
de hierro a la clula ya que la afi-
nidad del receptor por el comple-
jo hierro-transferrina al pH alcali-
no de la sangre depende de la
carga de hierro a la protena.
El complejo hierro-transferrina-
receptor difunde a la clula me-
diante proceso de endocitosis. El
DISTRIBUCIN Y CINETICA DEL HIERRO
COMPARTIMIENTO HIERRO (gramos) TOTAL (%)
Hemoglobina 2.7 66
Mioglobina 0.2 3
Enzima Heme 0.008 0.1
Enzima no Heme < 0.0001
Depsito intracelular(ferritina) 1.0 30
Hierro lbil intracelular (H.Q 0.07 1
Transporte intercelular (transferrina) 0.003 0.1
paso de un pH alcalino a un pH
cido del endosoma induce cam-
bios en la estabilidad del comple-
jo lo que causa disociacin espon-
tnea de los tomos de hierro. La
transferrina se mantiene unida al
receptor hasta un nuevo cambio
de pH, por el contrario en la mem-
brana produce ruptura del com-
plejo y liberacin de transferrina
que queda disponible de nuevo
para la captacin y transporte del
hierro circulante.
La liberacin intracelular del hie-
rro unido a la transferrina es se-
cuencial. La primera molcula es
liberada por el pH cido del cito-
sol, pero la segunda requiere ATP
para su liberacin.
Las clulas humanas modulan la
expresin de los receptores de
transferrina y ferritina intracelular
Hierro Hierro
51
en respuesta a la administracin
de hierro. Cuando las concentra-
ciones de hierro son altas dismi-
nuye la sntesis de receptores de
transferrina e incrementa la pro-
duccin de ferritina. Por el contra-
rio en casos de deficiencia de hie-
rro, las clulas expresan un ma-
yor nmero de receptores de
transferrina y disminuyen las con-
centraciones de ferritina para au-
mentar la captacin y prevenir la
movilizacin de hierro a los dep-
sitos. El aislamiento de genes para
el receptor de transferrina y ferriti-
na humana ha permitido un mejor
conocimiento de las bases mole-
culares de su regulacin.
2. Fisiologa transferrina/hierro
La suma de todos los sitios de
fijacin de hierro a la transferrina
constituye la capacidad total de
unin de hierro al plasma. Normal-
mente cerca de una tercera parte
de la transferrina unida al hierro se
saturan. Por tanto con excepcin
de lo que ocurre en casos de so-
brecarga de hierro en los que to-
dos los sitios de fijacin de la trans-
ferrina estn ocupados, en la cir-
culacin prcticamente no hay hie-
rro no fijado a transferrina. La dis-
tribucin plasmtica y tisular del
hierro se puede investigar utilizan-
do marcadores radioactivos (13).
El sujeto recibe transferrina au-
tloga marcada con hierro radio-
activo que puede ser monitorea-
do y las muestras de sangre se
pueden analizar en ciertos inter-
valos de tiempo para determinar
la velocidad de prdida de mar-
cador radioactivo. Los diversos es-
tudios ferro cinticos indican que
la vida media normal del hierro en
la circulacin es cercana a los 75
minutos (14) La cantidad absolu-
ta de hierro liberado de la transfe-
rrina por unidad de tiempo corres-
ponde al volumen de recambio
plasmtico de hierro.
Los estudios con trazadores
radioactivos indican que por lo
menos 8% del hierro unido a la
transferrina circulante es liberado
a la mdula sea e incorporado
en los eritrocitos recin formados.
Otros sitios importantes de libera-
cin de hierro son: hgado el cual
es un depsito primario para el
hierro y el bazo. El hierro hepti-
co se encuentra tanto en las clu-
las reticuloendoteliales como en
los hepatocitos. Las clulas del
SRE toman hierro principalmente
por fagocitosis y por ruptura de
clulas rojas viejas y estas clu-
las extraen el hierro de hem y vuel-
ven a la circulacin unidas a la
transferrina. Los hepatocitos cap-
tan el hierro por dos vas diferen-
52
Hierro Hierro
tes: la primera por endocitosis de
transferrina mediada por receptor
y adicionalmente pueden captar
hierro inico por un proceso inde-
pendiente de la transferrina(15).
2.1. Ferritina
Esta protena es un importante
depsito soluble de hierro den-
tro de la clula (16) La estructura
puede considerarse como una
concha de apoprotena constitui-
da por 24 unidades de dos cla-
ses: H (heavy) y L (Light). La
subunidad L contiene 174 ami-
nocidos y la subunidad H tiene
182 aminocidos.La ferritina en
tejidos humanos tiene las dos
subunidades en diferentes por-
centajes. Las isoferritinas ricas en
subunidades H son ms cidas y
se localizan en corazn, clulas
rojas, linfocitos y monocitos. Las
isoferritinas ricas en subunidades
L son ms bsicas y predominan
en h gado, bazo, pl acenta y
granulocitos.
La subunidad de ferritina tiene
cinco hlices y una larga estruc-
tura interhelicoidal. Dicha estruc-
tura y el residuo N-terminal se en-
cuentran en el exterior de la pro-
tena y con un C-terminal dentro
de la concha. Las dos cadenas H
y L tienen igual conformacin (17).
La funcin ms importante de la
ferritina es como depsito intrace-
lular de hierro que puede ser utili-
zado para la sntesis de protenas
y enzimas que contienen hierro.
El proceso involucra la unin ini-
cial a sitios dentro de los canales
de estas protenas seguida de en-
trada a la protena y formacin de
un depsito de hierro.
Cuando pequeos ncleos de
hierro se han reducido se produce
una oxidacin directamente en la
superficie del depsito de hierro
(17) Se han observado diferencias
en la velocidad de recaptacin de
hierro con proporciones variables
de las subunidades H y L con iso-
ferritinas ricas en H con alta veloci-
dad de recaptacin de hierro (18).
Con la disponibilidad de ferriti-
nas recombinantes, se ha demos-
trado que la recaptacin de hierro
es funcin de la subunidad H; sin
embargo las cadenas H y L tienen
propiedades que participan en la
captacin de hierro, las subunida-
des H promueven la oxidacin del
Fe y las subunidades L estimulan
la nucleacin (19).
Parece que las ferritinas ricas en
subunidades L como las que es-
tn en hgado o bazo juegan pa-
pel importante en los depsitos de
Hierro Hierro
53
protenas. Adems hay evidencias
que la sobrecarga de hierro cau-
sa incremento en el porcentaje de
subunidades L y la deficiencia de
hierro incremento en la proporcin
de subunidades H.
Se han encontrado isoferritinas
ricas en H en clulas con gran-
des requerimientos de hierro para
sntesis hem como las clulas
rojas nucleadas o clulas del
msculo cardaco, pero tambin
tienen funciones que no tienen
relacin con fijacin del hierro. La
capacidad de isoferritinas ricas
en H para inhibir hematopoyesis
se ha investigado extensamente
(20). Posiblemente estas funcio-
nes estn relacionadas con inter-
ferencia en la captacin de hie-
rro por las clulas.
Pequeas cantidades de ferritina
circulante y su concentracin plas-
mtica se relacionan con los nive-
les de hierro depositados en el or-
ganismo(21) Esta protena circu-
lante curiosamente es rica en subu-
nidades L, tiene poco hierro y con-
tiene molculas glicosiladas. Lo
anterior puede indicar que algunas
de estas ferritinas son secretadas
ms no liberadas por clulas muer-
tas o tejido lesionado, aunque no
hay evidencia de un gen especfi-
co que regule dicha secrecin.
2.2. Ferrocintica y mdula sea
Debido al papel tan importante
de la mdula sea en el aclara-
miento del hierro marcado de la
circulacin, la farmacocintica
permite observar su actividad eri-
tropoytica. Aquellos factores que
aumentan la produccin de eritro-
citos incrementan el recambio
plasmtico de hierro (PIT) Enfer-
medades del tipo anemias hemo-
lticas como la esferocitosis here-
ditaria y la de clulas peludas in-
ducen rpida liberacin de hierro
a la mdula sea. Por el contrario
trastornos relacionados con re-
duccin en la produccin de c-
lulas rojas prolongan el PIT.
Cuando los eritrocitos se produ-
cen y liberan en la circulacin en
forma normal la eritropoyesis se
conoce como efectiva Sin em-
bargo pacientes con ciertas ane-
mias hemolticas las clulas rojas
nacientes consideradas anorma-
les son destruidas antes que sal-
gan de la cavidad medular. En
estas condiciones la eritropoyesis
es ineficaz lo cual significa que los
precursores eritropoyticos han
fallado en su objetivo primario
como es la liberacin de eritroci-
tos intactos a la circulacin. El
perfil ferrocintico en tales casos
muestra una rpida remocin de
54
Hierro Hierro
hierro de la transferrina con una
entrada demorada del marcador
en el pool de hemoglobina de c-
lulas rojas circulantes.
La beta-talasemia es ejemplo im-
portante de esta clase de anemia
hemoltica con eritropoyesis inefi-
caz. En esta enfermedad la altera-
cin de la eritropoyesis se relacio-
na con aumento marcado del PIT.
2.3. Captacin celular del hierro
Todos los tejidos y clulas tienen
receptor especfico para la trans-
ferrina que se expresa en la super-
ficie celular regulando la captacin
de hierro de acuerdo a las necesi-
dades. La mayor concentracin
de receptores se localiza en los
eritroblastos en los cuales el hie-
rro es captado por las mitocon-
drias y es incluido en las molcu-
las de protoporfirina durante la sn-
tesis del grupo hemo. A medida
que madura el glbulo rojo el n-
mero de receptores disminuye de-
bido a que las necesidades de hie-
rro para la sntesis de hemoglobi-
na son cada vez menores.
2.4. Papel del hierro intracelular
A nivel intracelular el hierro al es-
tado ferroso es liberado de la
transferan formando complejos al
unirse a protenas de bajo peso
molecular o aminocidos, nucle-
tidos, ciertos azcares y grupos
sulfhidrilos. La reincorporacin
del hierro a la circulacin requiere
de una reoxidacin, proceso en el
que participan enzimas llamadas
ferroxidasas 1 y 2 que contienen
cobre. Por lo anterior la deficien-
cia de cobre efectos como dismi-
nucin de hierro plasmtico y ane-
mia por deficiencia de hierro.
El Hem grupo prosttico de nu-
merosas protenas que contienen
hierro, se sintetiza en las mitocon-
drias a partir del hierro ferroso y
de la protoporfirina IX. El hierro de
la ferritina tambin puede ser utili-
zado para la sntesis de Hem. La
disponibilidad de hierro regula la
sntesis de Hem y de hemoprotei-
nas en la mitocondria, ya que es-
tas son necesarias para el trans-
porte y depsito de O
2
en la he-
moglobina y mioglobina, transpor-
te de electrones (citocromos) y di-
ferentes reacciones de oxidacin
(citocromo-oxidasas, citocromo
P450).
2.5. Captacin de hierro no unido a
transferrina
A pesar que existen evidencias
que el ciclo de la transferrina es
importante para la captacin de
Hierro Hierro
55
hierro por el eritron (22) hay teji-
dos que pueden tomar hierro por
mecanismos alternativos. Algunos
pacientes y especies mutantes tie-
nen poca o carecen de transferri-
na circulante (23) A pesar del de-
sarrollo de anemia hipocrmica,
microctica, los tejidos no eritroi-
des son aparentemente normales.
Cuando las clulas rojas presen-
tan deficiencia de hierro, los nive-
les de hierro srico (hierro no uni-
do a transferrina) estn elevados
y el exceso de hierro es deposita-
do en el hgado. Segn Ponka y
Schulman (22)las clulas no eri-
troides dependen menos de la
transferrina debido a que sus mo-
destas necesidades de hierro pue-
den ser contrarestadas por el re-
cambio de ferritina endgena y de
hierro hem. Las clulas rojas son
ms vulnerables debido a la ma-
yor utilizacin de hierro para for-
mar hemoglobina (Ponka) El ciclo
de la transferrina puede ser utili-
zado para incrementar la capta-
cin de hierro por tejidos de gran
demanda de este elemento.
La sobrecarga de hierro produ-
ce saturacin total de transferri-
Figura 5. Esquema de la maduracin de las clulas germinativas he-
matopoyeticas (Christensen RD Ped in Review 1991;244:12)
CLULAS GERMINATIVAS HEMATOPOYTICAS
CFU - GEMM
Clula embrionaria pluripotente
Clula embrionaria linfoide
CFU - E
BFU - E
CFU - GM CFU - Eo CFU - Meg Clula T Clula B
Neutrfilo Monocito Eosinfilo Plaqueta Basfilo
CFU - Baso
Eritrocito
56
Hierro Hierro
na y de hierro circulante no uni-
do a transferrina de bajo peso
molecular(24) Este hierro est li-
geramente unido a albmina, ci-
trato, aminocidos y azucares y
se comporta en forma diferente
del hierro unido a transferrina.
Tejidos no hematopoyticos es-
pecialmente el hgado, rganos
endocrinos, riones y corazn
captan preferencialmente este
hierro.
Hierro marcado con o sin capa-
cidad de fijacin a transferrina ad-
ministrado en animales presenta
patrones de distribucin diferen-
tes (25) En animales normales los
tejidos hematopoyticos son los
primeros sitios de captacin.
Cuando los sitios de transferri-
na libre no existen, la mayora del
hierro se deposita en hgado y
pncreas lo cual indica que estos
rganos son utilizados como re-
servorios en casos de sobrecar-
ga de hierro. Esta forma de distri-
bucin es similar a la que se ob-
serva en la hemocromatosis idio-
ptica. Estas observaciones res-
paldan la idea de que las vas de
la transferrina son importantes
para llenar las necesidades del eri-
trocito, pero no son esenciales
para la captacin de hierro por
todos los tejidos.
Kaplan y cols (26) investigaron
la incorporacin del hierro del ci-
trato FeNH
4
observando que la
captacin independiente de trans-
ferrina aumenta en proporcin di-
recta con la concentracin de este
compuesto en forma similar a la
captacin heptica de hierro no
unido a transferrina en pacientes
con saturacin de transferrina. Los
autores piensan que se trata de
una va de proteccin alternativa
que permite remover el metal txi-
co de la circulacin.
Randell y cols 27) han descri-
to captacin similar en clulas
HepG2 y demuestran que esto
es reversi bl e por adi ci n de
compuestos quelantes. Inman y
Wessling y Resnick (15)descri-
ben un mecanismo de capta-
cin de hierro no unido a trans-
ferrina en clulas eritroleucmi-
cas con caractersticas diferen-
tes. En ausencia de transferrina
frrica la captacin de hierro por
clulas K562 es muy sensible al
tratamiento con tripsina lo que
sugiere que se requiere de una
protena acarreadora. Medios
con altas concentraciones de
hierro no aumentan la captacin
celular del metal. Segn Polla-
ck (28) este transporte puede
ser acompaado por el mismo
mecani smo responsabl e del
Hierro Hierro
57
paso de hierro al exterior de los
endosomas en el citoplasma.
Estos dos procesos cumplen la
misma funcin.
El transporte de hierro endoso-
mal se puede orientar a transpor-
tar hierro de un compartimiento
extracelular endositosado dentro
del ci topl asma. Este ti po de
transporte puede observarse en
la superficie celular previamen-
te a la endocitosis mediada por
receptor con capacidad para
transportar hierro en cantidad
moderada. Esta actividad no
est restringida a clulas eritroi-
des. De acuerdo con los estu-
dios de Hamazaki y Glass (29)
los linfocitos perifricos huma-
nos PHA-estimulados poseen
mecanismos similares para la
captacin de hierro no depen-
diente de transferrina.
3. Eliminacion del hierro
No existe un mecanismo espe-
cfico para la eliminacin del hie-
rro. Se pierden pequeas cantida-
des por la exfoliacin de las clu-
las de la mucosa intestinal, en las
heces, y se pierden cantidades
muy limitadas en bilis, orina y su-
dor. Estas prdidas pueden no ser
superiores a 1 miligramo de hie-
rro por da.
Debido a que la capacidad del
organismo para eliminar el hierro
es muy limitada, el mayor porcen-
taje de eliminacin se produce por
descamacin de clulas que con-
tienen hierro en la mucosa gastro-
intestinal y en la epidermis. Duran-
te el embarazo se presenta una
situacin especial ya que en este
periodo la madre cede al feto y a
los tejidos placentarios el hierro
necesario para su desarrollo nor-
mal (30).
Tambin hay prdida importante
de hierro por sangrado durante el
parto y durante la lactancia. Se
considera que 300 mg son los re-
querimientos del feto durante los
nueve meses, la placenta y el cor-
dn umbilical 100 mg. Durante el
parto se pierden 100 mg y durante
seis meses de lactancia 100 mg se
pierden tambin 100 mg de hierro.
Lo anterior suma 600 mg como
prdida total de hierro durante el
embarazo que requiere de trata-
miento especifico para no generar
deficiencia de dicho elemento (30)
Bothwell y Cols han revisado es-
tudios muy extensos utilizando
marcadores de hierro con
55
Fe
(31) En hombres blancos ameri-
canos, surafricanos de origen in-
dio y mestizos venezolanos el pro-
medio diario de eliminacin de
hierro varia solo entre 0.95 y 1.02
58
Hierro Hierro
mg. La prdida estimada de piel,
gastrointestinal y prdidas urina-
rias son de 0.2, 0.3, 0.6 y 0.1 mg
respectivamente y la suma de es-
tos componentes individuales es
similar a la prdida total estimada
por marcadores del hierro corpo-
ral total. En mujeres premenopu-
sicas la prdida es cercana a 1.6
mg/da y esta coincide con los re-
sultados de dos amplios estudios
en los que se demuestra que la
prdida promedio mensual de
sangre es aproximadamente de
0.5-0.6 mg/da (31).
El hierro de depsito en el orga-
nismo sufre solo muy pequeos
cambios en su eliminacin. En su-
jetos con deficiencia de hierro se
eliminan entre 0.5 mg/da y en suje-
tos con sobrecarga se pierden 1.5
mg/da. En infantes y jvenes se han
realizado pocos estudios, pero Bo-
thwell y cols que la prdida de hie-
rro gastrointestinal puede ser ma-
yor que en el adulto. Otros factores
importantes de la prdida de hierro
son: la donacin de sangre, infec-
ciones parasitarias y las microhe-
morragias producidas por medica-
mentos como los AINE (31).
4. Hierro y sistema hematopoyetico
Las clulas sanguneas del adul-
to se forman con excepcin de los
linfocitos, en la mdula sea. Du-
rante el ciclo fetal la produccin
celular se inicia en el saco vitelino
y posteriormente en el hgado y el
bazo. Al quinto mes de gestacin
se inicia la hematopoyesis en la
mdula sea que van a reempla-
zar a las clulas mencionadas. Al
nacimiento la hematopoyesis es-
plnica y heptica desaparecen,
pero puede reaparecer durante
los primeros aos de vida cuan-
do hay aumento en la demanda
de clulas sanguneas. Al nacer el
tejido hematopoytico ocupa casi
todo el tejido seo y este dismi-
nuye gradualmente hasta que en
el adulto normal se distribuye solo
en huesos planos como son las
vrtebras, esternn, costillas y
pelvis.
La funcin ms importante de la
mdula sea es la produccin de
clulas sanguneas diferenciadas
que son derivadas de clulas tron-
cales multipotenciales con capa-
cidad de renovacin y con capa-
cidad de diferenciacin. Dicha ca-
pacidad facilita la produccin de
clulas unipotenciales y originan
lneas celulares: eritropoyticas,
granulopoyticas y trombopoy-
ticas. Las clulas unipotenciales
estn en una etapa activa del ci-
clo celular con capacidad de au-
torenovacin y proliferacin por
Hierro Hierro
59
tiempo prolongado. Estas clulas
necesitan estmulo humoral de
ciertas sustancias con capacidad
hematopoytica. La sustancia
ms conocida es la eritropoyetina
que es sintetizada por el rin en
respuesta a la hipoxemia y que es-
timula la produccin de eritrocitos.
Se sabe tambin de la existencia
de otras sustancias como la leu-
copoyetinas y trombopoyetinas.
Las enfermedades que compro-
meten a la mdula sea alterando
la produccin normal de clulas
sanguneas, se pueden relacionar
con falla primaria de las clulas
troncales, sustitucin de tejido
medular por tejido anormal o con
alteracin de factores estimulantes.
Como se sabe la produccin de
eritrocitos es estimulada por la eri-
tropoyetina. El proceso de madu-
racin de los precursores de la l-
nea roja en la mdula sea se ca-
racteriza por la produccin progre-
siva de hemoglobina en el interior
de las clulas y por condensacin
del ncleo hasta su estrusin que
se produce en el tiempo inmedia-
tamente anterior a que el eritroci-
to se libere a la circulacin.
La hemoglobina se sintetiza du-
rante el proceso de maduracin
PAPEL REGULADOR DEL RION EN LA ERITROPOYESIS
Figura 6. Regulacin renal de la eritropoyesis
Clula mader CFU GERM.M BFU - E CFU - B Proeritroblasto
E. Basfilo
E. Policromatfilo
E. Ortocrmico
Reticulocito
Eritrocito
MO: mdula sea
EPO: eritropoyetina
EPO
O
2
60
Hierro Hierro
de los eritrocitos y para su forma-
cin es fundamental la disponibi-
lidad de hierro que es componen-
te importante de la molcula. El
hierro es entregado a las clulas
precursoras por la protena espe-
cfica de transporte como es la
transferrina e insertado en el ani-
llo de la porfirina para formar el
grupo heme. Como ya se seal
el hierro no utilizado para la snte-
sis de hemoglobina se almacena
como depsito acoplado a la pro-
tena de almacenamiento que es
la ferritina.
Para cumplir con la funcin de
transporte de oxgeno a los tejidos,
la hemoglobina debe combinarse
en forma reversible con este cap-
tndolo a nivel pulmonar y libern-
dolo a los tejidos. La afinidad de la
hemoglobina por el oxgeno pue-
de cambiar lo cual se relaciona con
mayor o menos facilidad para en-
tregarlo a los tejidos.
La membrana del eritrocito es
igual a la de otras clulas pero se
diferencia en su gran capacidad
para el intercambio de gases y
capacidad de deformacin que le
facilita el paso a travs de los ca-
pilares. En la membrana del eri-
trocito se expresan sus antgenos
de los cuales se han identificado
ms de 100, pero los ms impor-
tantes en la prctica son los del
sistema ABO y Rh.
La ausencia del sistema ABO
en un individuo determina la pre-
sencia del anticuerpo correspon-
diente en plasma (anti-A o anti-
B) lo que se considera de inte-
rs crtico en una transfusin
sangunea. El desarrollo de anti-
cuerpos para los otros sistemas
se produce solamente cuando
alguien que carece del antgeno
se expone a eritrocitos que lo
contienen. Lo anterior permite
explicar la enfermedad hemolti-
ca del recin nacido cuya madre
se sensibiliza a antgenos pre-
sentes en el feto de los cuales
ella carece. Estos anticuerpos
pueden cruzar la placenta y des-
truir los eritrocitos fetales.
La deficiencia de diferentes ele-
mentos de la dieta como el hie-
rro, vitamina B12, cido flico y
protenas pueden causar disminu-
cin de la produccin de eritroci-
tos, lo cual implica reduccin de
su nmero en sangre perifrica.
Debido a que la deficiencia de hie-
rro o los trastornos en su utiliza-
cin son las causas ms frecuen-
tes de anemia es importante co-
nocer muy bien su metabolismo.
El hierro es un elemento esen-
cial de la molcula de hemoglobi-
Hierro Hierro
61
na por tanto cualquier disminucin
del aporte por debajo de los re-
querimientos mnimos puede cau-
sar reduccin en la sntesis de he-
moglobina. La mayor concentra-
cin de hierro en el organismo se
localiza en la hemoglobina o al-
macenado como ferritina o hemo-
siderina en el sistema retculo-en-
dotelial (SER). El balance de hie-
rro est determinado por la canti-
dad absorbida, por los requeri-
mientos y las prdidas.
El hierro tiene importantes fun-
ciones en diferentes procesos ce-
lulares y sistmicos relacionados
con:
1. Transporte y liberacin de O
2
a
los tejidos como elemento
esencial de la hemoglobina del
eritrocito.
2. Sntesis de hemoproteinas
como mioglobina molecular re-
lacionadas con funciones es-
pecficas de depsitos.
3. Regulacin de la sntesis mito-
condrial del hem.
4. Utilizacin celular de O
2
como
componente de citocromos y
oxidasas mitocondriales como
el citocromo P450, citocromo-
oxidasa, catalasas, peroxida-
sas.
5. Regulacin de diferentes fun-
ciones metablicas formando
parte de flavoproteinas con hie-
rro no hem, como oxidasas,
deshidrogenasas, glicerofosfa-
to deshidrogenasa, y NADH
deshidrogenasa. Tambin
como componente de la ribo-
nucletido reductasa lo cual ex-
plica la importancia del hierro
en la sntesis de cidos nuclei-
cos.
Si la deficiencia de hierro es se-
vera afecta en primer lugar la pro-
duccin de glbulos rojos con el
desarrollo de una anemia con ca-
ractersticas propias, la anemia fe-
rropnica. Esta patologa carencial
determina la iniciacin de terapia
frrica y su correccin.
Si la anemia inicial no se corrige
y se mantiene la prdida de hie-
rro en el tiempo, se alteran las
otras funciones celulares enzim-
ticos y metablicas del metal y por
tanto el impacto en la salud es
ms grave que la misma anemia.
La carencia crnica de hierro afec-
ta el metabolismo muscular, inde-
pendientemente de la hipoxia ti-
sular por la anemia y produce im-
portantes alteraciones en SNC. Si
la deficiencia de hierro se presen-
ta en los nios con el tiempo pue-
den ocurrir trastornos cognosciti-
vos, del aprendizaje, alteraciones
de la memoria, problemas con-
62
Hierro Hierro
ductuales y de comportamiento.
Adicionalmente se pueden pre-
sentar sntomas neurolgicos,
como cefaleas, irritabilidad y alte-
raciones en el metabolismo de las
catecolaminas y funciones dopa-
minrgicas en SNC. Otros proble-
mas relacionados con la deficien-
cia crnica de hierro comprome-
ten al tejido epitelial con la produc-
cin de koiloniquia, estomatitis
angular y atrofia papilar de la len-
gua.
En casos de deficiencia de hie-
rro se altera tambin la regulacin
de la temperatura corporal y la
produccin de calor, problemas
relacionados posiblemente con
trastorno del metabolismo hor-
monal tiroideo en especial con la
triiodotironina. Por tanto disminu-
ye la capacidad de trabajo y ello
se acompaa de debilidad y fati-
ga. Estos fenmenos se han re-
lacionado con enzimas mitocon-
driales dependientes de hierro
como son ciertas deshidrogena-
das y otras que afectan funciones
mitocondriales que son Fe-de-
pendientes.
4.1. Eritropoyesis
Es el proceso de formacin de
los eritrocitos (Figuras 5 y 6) a par-
tir de las clulas madre, llamadas
tambin pluripotentes debido a su
capacidad para producir todas las
clulas de la sangre. Algunas de
estas se diferencian hacia la pri-
mera clula de la lnea eritroide
que es la BFU-E y posteriormente
la CFU-E clulas que se identifi-
can en cultivos celulares debido
a sus caractersticas de crecimien-
to. La BFU-E forma grandes colo-
nias de eritrocitos maduros des-
pus de 2-4 semanas de cultivo;
la CFU-E produce pequeas co-
lonias a los 7 das de cultivo in vi-
tro. Una vez madura la CFU se for-
ma el proeritroblasto que es pri-
mer precursor que se reconoce
morfolgicamente en la mdula
sea. En las siguientes divisiones
aparecen precursores ms peque-
os con ncleos progresivamen-
te ms pequeos, de cromatina
ms condensada y con mayor
cantidad de hemoglobina en el
citoplasma, razn por la que su
apariencia es cada vez ms rosa-
da. Estas clulas se denominan
eritroblasto bsofilo, eritroblasto
policromatfilo y eritroblasto orto-
cromtico.
Cuando se pierde el ncleo re-
cibe el nombre de reticulocito.
Esta clula no se divide pero se
caracteriza por la presencia de po-
liribosomas y mitocondrias para
continuar con la sntesis de hemo-
Hierro Hierro
63
globina. El reticulocito permane-
ce 1-2 das en la mdula y duran-
te 1 a 2 das circula en la sangre
hasta convertirse en eritrocito
maduro; la vida media del eritro-
cito es de 120 das.
La sustancia ms importante en
la regulacin de la eritropoyesis es
la eritropoyetina (EPO) una gluco-
protena acdica formada por 166
residuos de aminocidos y cuyo
peso molecular es de 34.000 Da.
El cido sialico es un componen-
te importante en sus efectos bio-
lgicos y su prdida trae como re-
sultado prdida importante de su
actividad. En cuanto al origen la
EPO aparece inicialmente en el
saco vitelino alrededor de los 14
das de gestacin con la produc-
cin de eritrocitos macrocticos
nucleados. La eritropoyesis fetal
tpica se inicia fundamentalmente
en el hgado y luego en el bazo
entre las 6 y 8 semanas de gesta-
cin.
Con excepcin de lo que ocurre
en el saco vitelino la eritropoyesis
fetal, est principalmente bajo con-
trol de la EPO durante la segunda
mitad de la gestacin. Las con-
centraciones de la EPO aumentan
progresivamente durante el tercer
trimestre en forma regulada; este
incremento de la EPO coincide con
el aumento del hematocrito nece-
sario para atender las demandas
crecientes de oxgeno del feto en
desarrollo, dado el medio intraute-
rino relativamente hipxico.
El mecanismo de produccin y
regulador de la EPO probable-
mente se localiza a nivel heptico
y renal; se ha sugerido que la cir-
culacin fetal puede influir en el
sitio de produccin de la EPO. El
estmulo para la produccin de
EPO se relaciona con disminucin
de la tensin de oxgeno en el te-
jido renal. En el feto la sangre oxi-
genada de la placenta llega a tra-
vs de la vena umbilical y pasa en
alto porcentaje por el sistema ve-
noso al corazn y a su vez este lo
enva al hgado, proceso que deja
a este ltimo rgano en un medio
relativamente hipxico, lo que per-
mite que el sensor de oxgeno he-
ptico participe la produccin de
EPO.
En la fase final del tercer tri-
mestre el conducto venoso se
estrecha y env a canti dades
cada vez ms mayores de san-
gre oxigenada al hgado lo que
permiti concluir que la constric-
cin del conducto venoso se co-
rrelaciona con el cambio del si-
tio de produccin de la EPO de
heptica a renal.
64
Hierro Hierro
Las clulas del sistema retculo
endotelial tambin tienen capaci-
dad de producir EPO y posible-
mente sean responsables de la
mayor produccin de EPO fetal.
La pobre participacin del rin en
la produccin de EPO en el feto
se demostr en la sangre de fetos
con agenesia renal (sndrome de
Potter) en los que el hematocrito
y la concentracin srica de EPO
es normal.
Despus del nacimiento, se sus-
pende el flujo sanguneo placenta-
rio por lo que se cierra el conducto
venoso y disminuye la irrigacin
heptica quedando este rgano
solo con la arteria heptica y la
vena porta, mientras aumenta el
volumen y contenido de oxgeno
de la sangre a los riones. Los lla-
mados sensores de oxgeno del
rin son ms sensibles a la hi-
poxia que los del hgado, lo cual
convierte al rin en sitio extrau-
terino ms importante de la pro-
duccin de EPO.
Se sugiere que el sensor de
oxgeno sera una protena con
una fraccin Hem sensible a los
cambios en la tensin de oxge-
no a los cuales responderan las
clulas productoras de EPO. En
esta forma la EPO se considera
el enlace entre el sensor de ox-
geno del rin y los tejidos he-
matopoyticos.
Posteriormente a su secrecin, la
EPO se desplaza por la sangre a
su blanco el tejido hematopoyti-
co. La EPO acta especialmente
sobre la CFU-E, clula que posee
gran nmero de receptores para
ella. Sin EPO la CFU-E sufre muer-
te celular o apoptosis, por el con-
trario si hay EPO esta se fija a las
clulas progenitoras o germinativas
eritroides primitivas (CFU-E) y a las
germinativas eritroides maduras
estimula su proliferacin y su dife-
renciacin a proeritroblastos.
Otros factores que influyen en
la eritropoyesis son:
Hierro, vitaminas (B12, flico,
vitamina C, piridoxina o B6)
IL-3 (interleuquina-3)
GM-CSF (factor estimulante de
colonias de granulocitos)
Tiroxina y andrgenos
De acuerdo con el orden de ma-
durez en la eritropoyesis hay par-
ticipacin de tres progenitores
eritroides:
BFU-E primitiva: con gran capa-
cidad proliferativa que depende-
ra de la cantidad de EPO dispo-
nible (P Gallangher y col) Sin em-
Hierro Hierro
65
bargo an no se conoce la canti-
dad de EPO que requiere la BFU-
E primitiva en vivo, ya que ni la hi-
poxia ni la hipertransfusin alteran
su crecimiento.
BFU-E madura: su maduracin
y diferenciacin disminuyen su ca-
pacidad proliferativa y aumentan
su capacidad proliferativa?
BFU-E: no posee gran capaci-
dad proliferativa y tiene obligato-
riamente necesidad de EPO. Des-
pus de una o dos divisiones se
convierte en pronormoblasto que
se consideran eritrocitos primiti-
vos reconocibles.
La diferenciacin de las clu-
las germinativas eritroides a par-
tir del estadio primitivo hasta al-
canzar el estado de clulas pro-
genitoras maduras se caracteri-
za por disminucin en la necesi-
dad de factores promotores de
maduracin eritroide y por la de-
pendencia de la EPO para la ma-
duracin. La accin de la EPO en
la clula germinativa eritroide
madura es mediada por la unin
con receptores especficos de la
superficie celular.
Se afirma que no existen reser-
vas preformadas de EPO; estu-
dios respecto a la regulacin del
gen de EPO han demostrado au-
mento importante en el RNA men-
sajero de EPO (RNAm) posterior
a la exposicin a hipoxia.
La lentitud en el cambio de la
produccin de EPO heptica a re-
nal puede desempear papel im-
portante en la patogenia de la ane-
mia del prematuro, debido a que
disminuye la capacidad de res-
puesta de los sensores de oxge-
no heptico a la hipoxia. Los sen-
sores de oxgeno renales inmadu-
ros, tambin pueden contribuir a
este tipo de anemia.
Otro factor que puede contribuir
a la anemia del prematuro son las
transfusiones durante las primeras
semanas de vida; en este proce-
dimiento se reemplaza la hemog-
lobina fetal por la del adulto. La
hemoglobina del adulto cede el
oxgeno a los tejidos ms fcil-
mente que la hemoglobina fetal ,
por lo que disminuye el estmulo
hipxico para estimular la produc-
cin de EPO.
Algunos autores han demostra-
do que lactantes con concentra-
ciones ms altas de hemoglobina
adulta, presentabas cifras de EPO
ms bajas que lactantes con el
mismo hematocrito pero concen-
traciones ms altas de hemoglo-
66
Hierro Hierro
bina fetal. Existen importantes di-
ferencias entre el periodo de vida
de los eritrocitos del neonato que
es de 70 das y el de los adultos
que es de 120 das, lo cual exige
estmulos mayores en la eritropo-
yesis.
Durante la maduracin de los
eritroblastos aumenta la concen-
tracin de hemoglobina en el cito-
plasma. La hemoglobina se forma
por la unin de cuatro cadenas
globnicas a cuatro grupos hemo.
La sntesis del hemo se produce
principalmente en la mitocondria
y el grupo hemo es el resultado
de la combinacin de la protopor-
firina IX con el hierro. Como se
sabe el hierro necesario para la
sntesis de hemoglobina es trans-
portado a los eritroblastos por la
transferrina que se une a recepto-
res de membrana especficos.
El metabolismo del eritrocito se
dirige a mantener el equilibrio os-
mtico, por la elevada concentra-
cin de protena intracelular repre-
sentada por la hemoglobina y a
mantener el hierro del grupo hemo
en estado reducido (Fe
++
) ya que
al oxidarse (Fe
+++
) la hemoglobi-
na pierde su capacidad para unir
el oxgeno. Por tanto el hierro es
un elemento esencial para la fun-
cin de numerosas protenas ce-
lulares involucradas en el trans-
porte de oxgeno y en la transfe-
rencia de electrones.
Es un nutriente fundamental y su
deficiencia tiene un espectro muy
amplio de riesgos que incluyen
trastornos en el desarrollo fsico,
alteraciones en el desarrollo cog-
noscitivo, alteraciones en el pro-
ceso de aprendizaje, disminucin
en la actividad fsica y en la pro-
ductividad laboral, alteraciones in-
munolgicas, incremento del ries-
go de enfermedades infecciosas
y otras numerosas alteracio-
nes(31) ; adems es considerada
la causa ms frecuente de anemia
nutricional en humanos. Por lo an-
terior el conocer las importantes
funciones del hierro ha llevado a
estimular el inters por el diagns-
tico temprano de su deficiencia y
como prevenirla.
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Hierro Hierro
69
Resumen
E
l hierro es considerado un
metal esencial no solo
para el crecimiento nor-
mal, sino tambin para el desarro-
llo mental y motor normal del in-
dividuo. Siendo tan crucial, su de-
ficiencia es padecida por una gran
proporcin de la poblacin mun-
dial y adems gran parte de ella
se acompaa de anemia. Ante
este cuadro, el hierro juega un
papel de capital importancia en un
rgano esencial como es el cere-
bro, ya que en este rgano es don-
de el hierro alcanza su mayor con-
centracin, alcanzndola en ms
del 80% de los casos en la prime-
ra dcada de la vida. La concen-
tracin a nivel cerebral del hierro
no es homognea, lo que indica
que existen reas con una mayor
concentracin como es la Sustan-
cia Nigra y parte del Ncleo Es-
triado, y es all donde podemos
correlacionar el porque su defi-
ciencia se asocia con alteraciones
de diversos neurotransmisores
como son la Dopamina y la Nora-
drenalina; y todo esto repercutir
Diego Rincn
en el deterioro de la funcin neu-
rolgica del individuo.
Hierro y funcin cerebral
El hierro en algunos aspectos ha
sido considerado como un metal
traza requerido en muy peque-
as cantidades pero indiscutible-
mente es un elemento esencial,
crtico en la funcin de todas las
clulas; presente en un sinnme-
ro de sistemas moleculares, que
van desde servir como portador
de oxgeno y electrones; hasta ca-
talizador en la oxigenacin, hi-
droxilacin y otros procesos vita-
les como en el desarrollo y la pro-
liferacin celular.(1)
El principal papel del hierro en
mamferos es la de transportar
Oxgeno como parte del grupo
hemo que, a la vez es parte de una
protena, la hemoglobina; adems
el hierro es un elemento vital en la
accin enzimtica, involucrando
all al sistema de citocromos en la
mitocondria. Todo este tipo de re-
acciones qumicas hacen que se
genere una serie de radicales li-
70
Hierro Hierro
bres tales como el O
2
y el OH, ra-
dicales que pueden potencial-
mente ser nocivos en el dao de
los diferentes componentes celu-
lares(2). Proceso que ser expli-
cado en el siguiente captulo.
El Hierro es esencial no solo
para el crecimiento normal, sino
tambin para su desarrollo tanto
en la esfera motora como en la
mental, as como en la funcin
cognoscitiva(3).
El Hierro puede jugar un papel
importante en la funcin cerebral,
ya que el cerebro es un sitio muy
significativo de concentracin del
metal en el cuerpo humano. En
ciertas regiones del cerebro, la
concentracin puede ser incluso
ms alta que en el hgado; v.gr.
21.3 mg/100 mg de peso fresco
comparada con 13.4 mg/100 mg
para el hgado (3).
Es tan importante este metal que
en los primeros aos de vida, el
80% del total del metal que existe
en el adulto fue almacenado en su
cerebro durante la primera dca-
da de la vida (3).
El Hierro puede afectar poten-
cialmente la funcin cerebral de
dos formas; la primera como evi-
dencia del dao secundario a un
dficit del metal, y la segunda for-
ma como evidencia de un dao
por sobrecarga del metal; de las
dos formas, la primera es la ms
importante y la ms comn.
Se considera que la Deficiencia
de Hierro (DHi) es el problema nu-
tricional ms prevalente, ya que
cerca de 1.500 a 2.000 millones
de personas estn afectadas por
el. Segn la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS), est deficien-
cia afecta cuando menos al 20
25% de todos los lactantes meno-
res; al 43% de los nios hasta los
4 aos y al 37% de los nios entre
los 5 12 aos de edad,(WHO,
1992).
La DHi se puede producir de va-
rias maneras; la primera, cuando
la absorcin es insuficiente para
satisfacer las necesidades; la se-
gunda, puede ser debida a una
ingesta inadecuada; la tercera,
una reduccin de la biodisponibi-
lidad del hierro en la dieta o un in-
cremento en la necesidad o una
prdida crnica de sangre; si la
DHi se prolonga, llevar a una ane-
mia por deficiencia de hierro
(ADHi).
La anemia por deficiencia de
Hierro (ADHi) es un importante
problema de Salud Pblica, por el
Hierro Hierro
71
impacto tanto en el desarrollo psi-
colgico y fsico, como en el com-
portamiento y rendimiento laboral.
Las personas ms susceptibles a
desarrollar (ADHi) son los nios
lactantes, preescolares, adoles-
centes y las mujeres en edad fr-
til, sobre todo la mujer embaraza-
da.
Para ampliar el concepto de la
anemia por deficiencia de hierro,
podemos definir como un dficit
de hierro corporal total al produ-
cido cuando los requerimientos de
hierro exceden el suministro fisio-
lgico de este o por la prdida del
mismo, lo que resultar en un ba-
lance negativo.
Se distinguen dos etapas en esta
deficiencia:
Deficiencia Latente de Hierro:
All hay disminucin de los de-
psitos de hierro; disminuye la
ferritina srica; aumenta la con-
centracin de protoporfirina eri-
troctica; disminuye la satura-
cin de transferrina y los valo-
res de hemoglobina permane-
cen normales.
Deficiencia Manifiesta de Hie-
rro = Anemia:
Una vez agotados los depsi-
tos de hierro, la produccin de
hemoglobina y otros compues-
tos es limitada, se reduce la fe-
rritina, aumenta la concentra-
cin de protorfirina eritroctica;
se reduce la saturacin de
transferrina, reducindose los
valores de hemoglobina.
La deficiencia latente de hierro
(DLH) es un problema que no solo
se presenta en los nios sino tam-
bin en los adolescentes. Un es-
tudio realizado en Japn, indica
que hasta el 71.8% de las jvenes
en edad escolar presentan DLH
tres aos despus de su primera
menstruacin, (Kagamimori y
cols., 1988). A nivel mundial, de-
bido a la menstruacin y al emba-
razo, ms del 51% de las mujeres
en edad frtil, pueden no tener, o
tener muy bajas las reservas de
hierro. En las comunidades occi-
dentales, el 71.8% de las mujeres
premenopusicas no embaraza-
das tienen deplecin de los dep-
sitos de hierro y carecen de reser-
vas, aunque solo un 2 a 3% de
ellas presenta anemia ferropnica
(1).
Varios sntomas observados
como cansancio, agotamiento,
nerviosismo, falta de energa,
poca capacidad de concentra-
cin, dificultad para encontrar las
palabras adecuadas, dolor de ca-
beza en las maanas, disforia de-
72
Hierro Hierro
presiva, labilidad psicolgica, dis-
minucin de la eficiencia, prdida
del apetito, aumento de la suscep-
tibilidad a la infeccin y falta de
memoria, suelen relacionarse con
la anemia. Se supone, que estos
sntomas son producidos por una
menor capacidad de los eritroci-
tos para transportar oxgeno, pero
all el hierro por s solo tiene un
impacto importante en el cerebro,
y por consiguiente, en los proble-
mas mentales, eso quiere decir,
que perfectamente todos estos
sntomas pueden presentarse aun
en pacientes que aunque tengan
deficiencia de hierro no se en-
cuentran anmicos.
En 1984, Tucker y cols., realiza-
ron un estudio en 69 estudiantes
diestros, midiendo niveles de hie-
rro y ferritina sricos e investiga-
ron la actividad del cerebro tanto
en estado de reposo como en ac-
tividad cognoscitiva. Los resulta-
dos fueron sorprendentes: tanto la
activacin del hemisferio izquier-
do como el rendimiento cognos-
citivo dependieron del nivel de hie-
rro; determinaron que entre me-
nor fuera el nivel de ferritina ms
dbil era la activacin no slo del
hemisferio izquierdo sino de la re-
gin occipital de ambos hemisfe-
rios. Esto significa que si el nivel
de ferritina srica es bajo, el he-
misferio dominante, en su totali-
dad, y los centros de memoria del
rea ptica de ambos hemisferios
se activan en menor grado. Estos
centros, como el rea de lengua-
je visual y la de lenguaje sensorial
del hemisferio izquierdo son esen-
ciales para la memoria, all es evi-
dente que la deficiencia de hierro
puede llevar a un deterioro de la
misma (1).
Se observo tambin una corre-
lacin entre el nivel de hierro y la
actividad cognoscitiva, sobre todo
en la fluidez de lenguaje, medida
por la capacidad del individuo de
crear palabras que comenzaran y
terminaran por letras especficas,
cuando los niveles de hierro sean
bajos se observara un menor gra-
do de activacin de las reas del
lenguaje de los hemisferios domi-
nantes.
Las bases biolgicas del com-
promiso comportamental y del de-
sarrollo cognoscitivo en infantes
con DHi puede incluir las siguien-
tes posibilidades:
El hierro desempea una fun-
cin importante en los sistemas
dopaminrgicos, y su deficien-
cia puede acarrear anormalida-
des en el metabolismo del neu-
rotransmisor.
Hierro Hierro
73
En segundo lugar, el nivel de
hierro influye en la mielinizacin
de las terminaciones nerviosas.
Su deficiencia puede llevar a al-
teraciones en el metabolismo
energtico cerebral.
Youdim en 1989, demostr que
el intercambio de hierro a nivel
cerebral es muy lento y la capaci-
dad del cerebro para almacenar
hierro es significativamente menor
que la del hgado; sin embargo,
el cerebro tiene una mayor ten-
dencia que el hgado a retener el
hierro y as evitar su deplecin.
El aumento de hierro despus
de una suplementacin de este
mineral es mucho ms rpido a
nivel heptico que a nivel cerebral
y el hgado adems presenta los
niveles de hierro ms altos. La len-
titud de los cambios de los nive-
les de hierro a nivel cerebral son
debidos al proceso por el cual el
hierro atraviesa la barrera hema-
toenceflica (BHE); ya que esta
barrera slo permite la captacin
del suplemento de hierro en caso
de deficiencia.
En el cerebro existe un sistema
utilizado para la adquisicin de
hierro, desde el complejo del
plasma (receptor de transferrina
(Tf), mecanismo que sirve para la
dispersin o movilizacin del hie-
rro, as como de un mecanismo
para el almacenamiento de hierro
especfico de la clula (Isoformas
H y L de ferritina), las cuales es-
tn heterogneamente distribui-
das y no todas las regiones del
cerebro son igualmente sensibles
a una alteracin en el estado de
hierro corporal. Estudios en la de-
ficiencia de hierro postnatal invo-
lucrando las isoformas de ferriti-
na (H:L) en el cerebro de cerdos
y de roedores revelaron un dram-
tico efecto en la DHi sobre la ex-
presin de estas dos subunidades
de la molcula de ferritina (4,26).
Los cambios en la expresin de la
protena parecen estar reguladas
por el Sistema del Elemento de
Respuesta al Hierro Protena Re-
guladora del Hierro (IRE IRP), el
cual parece ser el complejo fun-
cional de hierro en cada clula
(5,6).
La BHE provee de un efectivo
punto de regulacin para la movi-
lizacin del hierro desde el com-
plejo plasmtico al lquido cefa-
lorraqudeo,; el papel del lquido
cefalorraqudeo no est bien en-
tendido; los niveles de hierro se
han descrito que son muy altos en
este lquido en cerebros perinata-
les, y en individuos mayores se
sugiere que el rango de concen-
74
Hierro Hierro
tracin est entre 15 y 25 mg/L en
humanos; dichas concentracio-
nes son 5 a 10 veces ms bajas
que las concentraciones corres-
pondientes al plasma; mientras
que los plexos coroideos son tam-
bin una fuente de movimiento de
hierro dentro y fuera del cerebro.
No todas las regiones cerebra-
les contienen la misma concentra-
cin de hierro, con relacin a la
que se presenta en los ganglios
basales, sustancia nigra, y ncleo
cerebelar profundo, los cuales son
particularmente ricos en hierro.
Las ms altas concentraciones se
encuentran en el globus pallidus,
ncleo caudado, putamen y sus-
tancia nigra.
Estas reas del cerebro que son
ricas en hierro en la rata adulta no
lo fueron en los primeros 60 das
de vida; lo mismo sucede en el
cerebro del humano, donde por
ejemplo, la sustancia nigra no es
rica en hierro sino hasta que al-
canza una edad de 12 a 15 aos
(4).
La concentracin de hierro es
muy alta en el cerebro al nacer,
disminuye gradualmente y co-
mienza a incrementar sus niveles
de manera coincidente con el ini-
cio de la mielinizacin adems de
observarse una expresin incre-
mentada del RNAm del receptor
de transferrina.
El hierro que obtiene el cerebro
primariamente por la va del recep-
tor de transferrina (Tf) y de recepto-
res expresados de Tf en las clulas
endoteliales de la microvasculatu-
ra cerebral, parecen tener un papel
regulador para los astrocitos adya-
centes en la regulacin del ingreso
a travs de la BHE. (Figura 1).
La tasa de ingreso dl hierro se
afecta por el estado inico del hie-
rro; existe una tasa incrementada
cuando el estado del hierro es
bajo y una tasa disminuida cuan-
do este es alto, adems, este me-
canismo de ingreso es altamente
selectivo y no refleja la permeabi-
lidad total de la BHE.
Se ha observado una distribu-
cin heterognea del hierro en el
cerebro, lo que puede muy bien
ser el resultado de una regulacin
regional del ingreso y proceso de
redistribucin que es dependien-
te de la distribucin del receptor
de Tf y de dos nuevas protenas
transportadoras de hierro; el trans-
portador de metal divalente 1
(DMT1- cotransporte protn/hie-
rro, el cual remueve el hierro de
los endosomas acidificados) y un
Hierro Hierro
75
transportador de metaloprotena
1(MPT1/ferroportina/Ireg1, o ex-
portador de hierro celular) (7). Di-
chas dos protenas se piensa que
estn involucradas o que son res-
ponsables del ingreso y salida del
hierro de la clula. La distribucin
regional de la protena del Tf y los
niveles de RNAm prestan soporte
al concepto que el volumen de
protena del Tf cerebral es trans-
locado a aquellas regiones don-
de las localizaciones del Tf y del
RNAm del Tf sean distintas.
Estudios en infantes humanos
de conduccin nerviosa proveen
de alguna evidencia que el efecto
de la deficiencia de hierro sobre
el funcionamiento neuronal es irre-
versible. Dallman (8,9) demostr
dos dcadas atrs que las ratas
jvenes privadas del hierro en la
vida postnatal temprana tenan
significativamente menor (27%)
contenido de hierro cerebral total
que los controles de 28 das de
nacidos y que eran completamen-
te resistentes a la restauracin de
su complemento normal de hierro
cerebral, luego de una agresiva
administracin en la dieta por 45
das, este concepto se mantuvo
por todo este tiempo, hasta que
TfR
Tf
DMT-1
BHE
Microglia
Astrocito
Oligodendrocito
Neurona
MTP
FrtR
Frt
Clulas
ependimales
LCR
MTP
DMT-1
Ventrculo
Plexo
coroideo
Figura 1. Papel de la barrera hematoenceflica (BHE) en el transporte de hierro dentro del cere-
bro. Diagrama adaptado de Beard, John. Iron deficiency alters brain development and functio-
ning. J Nutr. 133:1468S-1472S, 2003. DMT-1: transportador de metal divalente 1; Tf: transferrina;
TfR: receptor de transferrina; MTP: protena transportadora de metal o ferroportina; FrtR: Recep-
tor de Ferritina; Frt: ferritina.
76
Hierro Hierro
otros investigadores lograron de-
mostrar que el cerebro es total-
mente sensible a la deplecin y
administracin de hierro de la die-
ta y que adems usa un sinnme-
ro de mecanismos para regular de
la manera ms homeosttica el flu-
jo de hierro(10,11).
Muchos investigadores se han
esforzado en considerar la cues-
tin de los perodos crticos del
desarrollo que absolutamente re-
quieren de un adecuado hierro nu-
tritivo para un normal desarro-
llo; aunque el curso del desarro-
llo en la rata es ms corto que en
el humano, en ambas, hay una se-
cuencia en lo concerniente a la mi-
gracin celular, mielinizacin sig-
nificativa, diferenciacin celular e
incremento en la expresin de
neuropptidos; todo esto parece
ocurrir en humanos de los 3 a los
16 meses postparto y en las ratas
de los 7 a los 25 das postparto
(4). Las diferentes necesidades re-
gionales para el hierro en el cere-
bro durante diferentes estados del
neurodesarrollo podran dar a co-
nocer una sensibilidad diferencial
de las regiones cerebrales a la de-
plecin nutricional del hierro. Por
ejemplo, en estudios realizados en
roedores durante los perodos
medio y posterior de nacidos
(equivalentes a 6 12 meses en
el humano), fue muy significante
el descenso en el 25% en la cor-
teza, estriado, y en el cerebro pos-
terior al contenido de hierro con
un corto perodo de alimentacin
con una dieta baja en hierro. En
contraste, fue solamente un des-
censo del 5% en el contenido de
hierro en el tlamo. Durante la de-
ficiencia de hierro postdestete fue
comparable la declinacin de un
20 30% en corteza, estriado, y
cerebelo, pero all el tlamo tam-
bin fue sensible a la deficiencia
de hierro en la dieta con un des-
censo del 20% en la concentra-
cin de hierro (10,11).
De manera importante, se debe
considerar que la restauracin del
hierro cerebral con un agresivo in-
greso de hierro en la dieta, da
como resultado una serie de anor-
malidades en el metabolismo de
la dopamina (DA) y en los com-
portamientos relacionados con
ella, v.gr: la sensibilidad de una re-
gin cerebral a la prdida de hie-
rro durante el desarrollo, el cual,
es similar al que est relacionado
a los requerimientos de hierro para
el desarrollo regional durante este
perodo; todo esto contrasta con
la percepcin que el hierro cere-
bral es resistente a la deplecin
de hierro, ya que experimentos
hechos por Pinero y cols. (12) de-
Hierro Hierro
77
mostraron claramente que en los
roedores, los tratamientos dieta-
rios pueden disminuir el hierro ce-
rebral en 10 das y volver a llenar-
se en 14 das, por supuesto los
datos en el humano no se han rea-
lizado por lo que las conclusiones
al respecto son inciertas.
Qu hay de cierto en la irrever-
sibilidad de los efectos a la defi-
ciencia de hierro en la infancia?
Todo esto se basa en las siguien-
tes caractersticas:
La vasta mayora de estudios
en humanos se han centrado
en infantes entre 12 24 me-
ses de edad con DHi sin exa-
minar cuidadosamente a nios
que fueran mayores.
Los modelos animales mues-
tran muy claramente anormali-
dades irreversibles como resul-
tado de deficiencia al hierro
tanto en la gestacin como en
la lactancia temprana.
Informes de deficiencia de hie-
rro en adolescentes y adultos,
generalmente muestran una
normalizacin en el funciona-
miento cerebral y en los com-
portamientos, con la correc-
cin de la deficiencia de hierro.
Recientemente fue descrita una
condicin clnica que fue llamada
como Sndrome de las Piernas In-
tranquilas (Restless Legs Sndro-
me) el cual est relacionado con
el dficit del contenido de hierro
cerebral y su metabolismo; las
imgenes por MRI (Imagen por
Resonancia Magntica) demostra-
ron una disminucin en el conte-
nido de hierro tanto en la sustan-
cia nigra como en el ncleo rojo;
observando que la severidad en
la disminucin del contenido de
hierro estaba correlacionado con
la severidad de los sntomas. Un
nmero de pacientes son verda-
deramente resistentes al ingreso
del hierro por la dieta pero los sn-
tomas se resuelven en la mayora
de los casos con altas dosis de
hierro dextrano intravenoso; ade-
ms es interesante observar como
algunos pacientes responden a
agonistas de DA o a L-DOPA si el
sndrome es diagnosticado prima-
riamente (13).
Para ampliar un poco ms, la
distribucin del hierro en el cere-
bro es enteramente heterognea,
ya se haban nombrado algunas
reas, como la sustancia nigra, el
ncleo rojo, el ncleo cerebelar
profundo, pero adems contamos
con reas tambin muy ricas en
este metal como son el ncleo ac-
cumbens, y una porcin del hipo-
campo que pueden ser muy cer-
78
Hierro Hierro
canas sus concentraciones a la
del hgado. Ahora, un examen de
la protena transferrina y de los ni-
veles de RNAm, sugieren un sis-
tema altamente regulado para el
ingreso, distribucin, y almacena-
miento del hierro en el tejido neu-
ral. Esta distribucin es sensible
a los estados de neurodesarrollo,
actividad metablica, y, por su-
puesto, a las enfermedades neu-
rodegenerativas asociadas con el
envejecimiento. La funcin del hie-
rro en el cerebro se ha focalizado
en a-) metabolismo del oligoden-
drocito y la mielinizacin, b-) en
el metabolismo de la monoamina,
y c-) en el metabolismo del GABA.
Hill noto una gran similaridad en
la distribucin del hierro cerebral
con regiones del cerebro que re-
ciban un influjo de fibras del ci-
do g-amino butrico (GABA) y ade-
ms eran predominantemente re-
giones cerebrales dopaminrgi-
cas. Esta colocalizacin del hierro
con sistemas de neurotransmi-
sores particulares sugiere que es
una asociacin de tipo funcional
(14).
El Hierro es requerido para la
propia mielinizacin de la mdula
espinal y la sustancia blanca de
los pliegues cerebelares, adems
de ser un cofactor para un nme-
ro de enzimas involucradas en la
sntesis de neurotransmisores, in-
cluyendo la triptfano hidroxilasa
y la tirosina hidroxilasa, tambin
como en el catabolismo de los
mismos. El hierro tambin es co-
factor para la ribonucletido re-
ductasa, la cual es la etapa lmite
en la sntesis de DNA, y su fun-
cin en determinadas vas de ex-
presin gnica para determinadas
protenas relacionadas con el
metabolismo del hierro celular
(15).
El tipo de clulas predominante
que contienen hierro en el cere-
bro del ratn, la rata, el mono, el
cerdo, y el humano es el oligoden-
drocito (16). Los oligodendrocitos
son responsables de la sntesis de
cidos grasos y de colesterol para
la mielina; una prdida del hierro
disponible para los oligodendro-
citos est asociado con una dis-
minucin en las cantidades y en
la composicin de la mielina. La
alteracin en la maduracin de los
oligodendrocitos est asociado
con una falla para acumular el hie-
rro.
El metaboismo de hierro intra-
neuronal involucra la incorpora-
cin de hierro en las enzimas del
transporte de electrones; sntesis
y empaquetamiento de neuro-
transmisores; adems del ingreso
Hierro Hierro
79
y degradacin de los neurotrans-
misores. En adicin a todo esto,
los efectos secundarios sobre la
reduccin de perxidos, metabo-
lismo de aminocidos, y elonga-
cin y desaturacin de los cidos
grasos tiene implicaciones para
los mecanismos potenciales de
accin del hierro sobre la funcin
neuronal. Mackler y cols. (17) de-
mostraron concentraciones nor-
males de los citocromos mitocon-
driales y de las tasas de fosforila-
cin oxidativa en cerebros de ra-
tas con DHi, aunado a eso, la ac-
tividad enzimtica de la tirosina hi-
droxilasa, triptfano hidroxilasa,
monoamino oxidasa, succinato hi-
droxilasa, y el citocromo C eran
normales en cerebros de anima-
les con DHi. Datos ms recientes,
en una evaluacin por inmunohis-
toqumica de la citocromo C oxi-
dasa en neonatos con DHi mos-
traron una dramtica disminucin
en el hipocampo (18), y los nive-
les de monoaminas eran sensibles
a las variaciones del estado del
hierro en el cerebro.
Los tractos dopaminrgicos pa-
recen ser consistentemente sen-
sibles a la deficiencia de hierro en
regiones del cerebro (19,20);
Youdim y cols. demostraron muy
bajas densidades de los recepto-
res D2 de Dopamina en el estria-
do de ratas, y como se haba he-
cho evidente anteriormente, estu-
dios ms recientes demostraron
que el ncleo accumbens era tam-
bin sensible a los efectos de la
DHi. Adems de todo esto, la den-
sidad del transportador de DA est
significativamente disminuido en
el estriado y en el ncleo accum-
bens, los cuales son campos ter-
minales de neuronas originadas
en la sustancia nigra y en el teg-
mento ventral (1,5).
In vivo, los estudios han demos-
trado, que la DA extracelular est
elevada en el estriado de ratas
con DHi y retornan a los niveles
normales cuando el contenido de
hierro cerebral y el estado del hie-
rro retornan a lo normal. Experi-
mentos farmacolgicos hechos
con cocana un inhibidor del
transporte de dopamina - demos-
tr una sensibilidad reducida, lo
que implica cambios en ambos,
tanto en la densidad del transpor-
tador como en su funcionamien-
to; otros datos adems demues-
tran que ciertos receptores de
dopamina en el estriado y en la
sustancia nigra no son restaura-
dos a los niveles normales si la
DHi ocurre durante el perodo
neonatal, lo cual contrasta con
anteriores observaciones hechas
en animales viejos donde la ad-
80
Hierro Hierro
ministracin de hierro normaliza
el metabolismo de la dopamina.
Es por esto que las alteraciones
en el metabolismo de la dopami-
na tanto en el tracto mesolmbico
como en el tracto nigroestriatal
podra fcilmente estar relaciona-
do con una percepcin y una mo-
tivacin alterada. Los sistemas
serotoninrgicos y noradrenrgi-
cos son sistemas bioqumicos si-
milares a la dopamina y forman
una familia de transportadores de
monoamina responsables del in-
greso de estos neurotransmisores
en las neuronas presinpticas.
El sistema dopaminrgico se de-
sarrolla rpidamente durante la
vida postnatal temprana con un r-
pido incremento en el nmero y
densidad de los transportadores
de DA y de receptores en las reas
terminales en la pubertad tempra-
na. Dichas proyecciones de mo-
noaminas juegan un papel impor-
tante en la organizacin del creci-
miento axonal y en la formacin
de sinapsis durante los estados
tempranos del crecimiento cere-
bral, para luego convertirse en su
papel ms tradicional de neuro-
transmisin con la edad. El papel
del hierro, o de otros micronutrien-
tes, en esta gran mezcla de co-
nexiones neuronales con el desa-
rrollo no es bien conocido; ante
esta evidencia, se presenta un
gran conflicto, ya que no se sabe
si estos sistemas monoaminrgi-
cos son o no sensibles a los cam-
bios en el estado del hierro a nivel
cerebral, ya que por ejemplo, es-
tudios hechos en el ratn demos-
traron significativamente densida-
des muy bajas de los transporta-
dores de serotonina en el estria-
do si haba DHi, mientras que es-
tudios ms recientes usando me-
nos ligando especfico no obser-
varon tales efectos (5). Sinaptoso-
mas de ratas deficientes de hierro
fueron menos capaces de captar
la serotonina marcada con Tritio
(H
3
) que aquellos sinaptosomas
de animales con suficiente con-
centracin de hierro (20).
En experimentos in vivo por mi-
crodilisis en ratas jvenes defi-
cientes de hierro revelaron una
elevada concentracin a nivel in-
tersticial de norepinefrina, mien-
tras que medidas directas de ho-
mogenatos tanto en el ratn como
en la rata no mostraron diferencias
relativas a los controles en la die-
ta (21). En otros estudios realiza-
dos, donde se hizo tolerancia al
fro y termorregulacin que las
mujeres anmicas deficientes de
hierro y ratas tenan un elevado
nivel plasmtico de NA (22). Esto
Hierro Hierro
81
es ms consistente con una ms
rpida prdida de NA desde las
cisternas del sistema nervioso
simptico perifrico y que son su-
gestivas de un efecto de la defi-
ciencia de hierro sobre el meca-
nismo de entrada de la monoami-
na. Esto es importante de recal-
car que los transportadores de
serotonina, NA y DA son todos
miembros de la misma familia de
cotransportadores del Na
+
y
muestran similares caractersticas
con respecto a la regulacin y
translocacin (4).
La deficiencia de hierro in tero
y en el destete est asociada con
una disminucin significativa en la
actividad de la glutamato descar-
boxilasa, glutamato deshidroge-
nasa, y la GABA transaminasa (5).
Las ltimas dos enzimas son las
responsables de la sntesis y de-
gradacin del GABA. Las concen-
traciones del GABA estn eleva-
das en la deficiencia de hierro por
la dieta tanto en el hipocampo,
estriado, y globus pallidus (5) y
puede estar relacionado con alte-
raciones en el metabolismo del
manganeso cerebral.
Ahora, con base en todas las in-
vestigaciones hechas en la bs-
queda del papel realizado por el
hierro en el metabolismo de los
neurotransmisores, se conoce
que el hierro es esencial para un
nmero de enzimas involucradas
en la sntesis del neurotransmisor
incluyendo triptfano hidroxilasa
(serotonina) y tirosina hidroxilasa
(Noradrenalina (NA) y DA), ade-
ms el hierro es un cofactor para
la ribonucletido reductasa, y es
esencial para el funcionamiento
de un nmero de reacciones de
transferencia de electrones rela-
cionadas tanto con el metabolis-
mo de los lpidos como con el
metabolismo energtico cerebral
(4). El hierro est relacionado con
la actividad de la monoamino oxi-
dasa, enzima crucial para las pro-
pias tasas de degradacin de es-
tos neurotransmisores. Para poder
correlacionar al hierro con estos
sistemas se dan las siguientes ob-
servaciones fundamentales: i) El
hierro est colocalizado con las
neuronas dopaminrgicas por to-
das las partes del cerebro (4). ii)
La DA extracelular y la NA estn
elevadas en cerebros de ratas con
DHi; pero no otros neurotransmi-
sores. iii) Como la concentracin
del hierro cerebral cae debido a
la restriccin del hierro por la die-
ta, hay una disminucin en la den-
sidad de los receptores D
2
y D
1
y
en los transportadores de DA en
el estriado (23). iv) La prdida del
hierro cerebral con la deficiencia
82
Hierro Hierro
de hierro en la dieta es especfico
de regin y lleva a un efecto hete-
rogneo sobre la neurobiologa de
la DA, v.gr: en las regiones donde
el hierro no falta, no hay cambios
en la biologa de la DA. v) Los efec-
tos de la deficiencia de hierro so-
bre la DA cerebral no son debidos
a la anemia, per se, ya que la ane-
mia hemoltica en ausencia de
deficiencia de hierro no produce
estas anormalidades en la neuro-
biologa de la DA (4).
Correlacionando el hierro cere-
bral con la biologa del neurotrans-
misor podemos determinar algu-
nos cambios en el comportamien-
to y esto puede ser visto, cuando
tenemos animales e infantes hu-
manos con DHi que tienen cam-
bios en el comportamiento los
cuales son resistentes a la terapia
con hierro. Los cambios compor-
tamentales fueron robustamente
asociados con cambios en la con-
centracin de DA central y de hie-
rro (12, 23).
Recientes anlisis del compor-
tamiento se han venido realizan-
do, con determinaciones de DA y
de hierro cerebral, revelando algu-
nas relevantes relaciones (4):
Anlisis de regresin multivaria-
do de la actividad espontnea
demostr que tanto como el
65% de la variabilidad en la ex-
ploracin de los ambientes
nuevos est asociado con los
niveles de hierro en el tallo ce-
rebral ventral, y la densidad de
receptores de DA D
1
en el ce-
rebro medio, ncleo caudado
y putamen.
Anlisis multivariado de com-
portamientos similares a la an-
siedad demostraron que cerca
del 45% de la varianza en la la-
tencia para moverse a un am-
biente seguro puede ser atri-
buido a la variacin en la den-
sidad de transportadores de
DA y de receptores D
2
en el
ncleo accumbens.
En la deficiencia de hierro pre-
destete y en la deficiencia de
hierro postdestete en ratas, re-
sulto en una exploracin dismi-
nuida y movimiento disminui-
do. El suministro nuevamente
de hierro, resulto en una nor-
malizacin de varios de estos
comportamientos, hasta poder
alcanzar una normalizacin de
la mayora de las alteraciones
en la biologa de la DA.
Hay una falla para liberar hie-
rro en el cerebro durante pero-
dos particularmente sensibles,
evidenciado en anormalidades
bioqumicas en cerebros de in-
fantes con deficiencia de hie-
Hierro Hierro
83
rro. Los investigadores logra-
ron demostrar una velocidad
de conduccin nerviosa en-
lentecida usando para ello es-
tudios de potenciales evoca-
dos auditivos en infantes de 6
meses de edad. Luego de 12
meses de terapia con hierro
con los ndices hematolgicos
corregidos del estado de hie-
rro, la velocidad de conduc-
cin nerviosa enlentecida per-
maneci anormal y no mos-
tr una indicacin de norma-
lizacin. Las dos posibles ex-
plicaciones ante estos hechos
son; la primera, es que la DHi
ocurrida en estos infantes su-
cedi durante un perodo cr-
tico del desarrollo con cam-
bios que resultaron irreversi-
bles asociados con hipo-mie-
linizacin y cambios en el me-
tabolismo de las monoami-
nas; y la segunda explicacin,
es que esto no es debido a
mediciones sensibles al esta-
do del hierro, sino que otros
factores ambientales en los
primeros 6 meses de la vida
de los infantes conducen ha-
cia otras vas del neurodesa-
rrollo (24). De esta manera,
cualquier puente directo
entre la literatura de estudios
en animales y las mediciones
hechas en infantes, nios y
adolescentes ser muy difcil
de establecer.
La otra forma como el cerebro
puede verse afectado por el hie-
rro es si se presenta acumulacin
de este, situacin que es referen-
ciada como Neurodegeneracin
con acumulacin de hierro cere-
bral (NBIA, Neurodegeneration
with brain iron accumulation, for-
malmente llamado Sndrome de
Hallervorden Spatz) (25). El nue-
vo trmino NBIA est favorecido
a la luz de las actividades poco ti-
cas tanto de Hallervorden y Spatz
antes y durante la II Guerra Mun-
dial. La NBIA enmarca un grupo
de algunos desrdenes extrapira-
midales caracterizados por una
evidencia radiogrfica de acumu-
lacin de hierro en el cerebro,
usualmente en los ganglios basa-
les, aqu tambin se incluyen la
neuroferritinopatas y la acerulo-
plasminemia. La enfermedad ms
relevante es la neurodegeneracin
asociada a la pantotenato kina-
sa (PKAN) causada por mutacio-
nes en el gen PKAN2.
La prevalencia estimada es de 1
3/ 1.000.000 la cual ha sido su-
gerida basndose en los casos
observados en la poblacin. El
sello caracterstico de la PKAN es
la disfuncin extrapiramidal que
84
Hierro Hierro
incluye la distona, la rigidez, y la
coreoatetosis. El cuadro de inicio
puede tener una forma clsica, la
cual est presente en la primera
dcada de la vida; y una segunda
forma atpica, la cual est ms
comnmente en la segunda o ter-
cera dcada de la vida. La prdi-
da de la ambulacin en la forma
clsica frecuentemente ocurre en
los 10 a 15 aos del inicio, mien-
tras que en la forma atpica ocu-
rre en los 15 a 40 aos del inicio.
Las caractersticas que lo corrobo-
ran son:
Tracto corticoespinal involucra-
do
1. Espasticidad
2. Signos de extensin de los
dedos
Degeneracin retinal o atrofia
ptica
Acantocitosis de los eritrocitos
Fraccin de Lipoprotena pre-
beta plasmtica baja o ausen-
te
Historia familiar consistente
con herencia autosmica rece-
siva (puede incluir cosanguini-
dad).
Antes de disponer de la MRI, el
NBIA era un diagnstico postmor-
tem. El Sndrome de Hallervorden-
Spatz se caracterizaba por la apa-
ricin de una pigmentacin rojiza
caf en el globus pallidus y en la
zona reticular de la sustancia ni-
gra. El hierro es el mayor compo-
nente de este pigmento. En el
PKAN, la acumulacin de hierro es
especfica del globus pallidus y la
sustancia nigra. Dichas reas con-
tienen aproximadamente tres ve-
ces la cantidad normal de hierro.
El metabolismo del hierro a nivel
sistmico es normal sin observar-
se un incremento en el nivel glo-
bal del hierro cerebral.
El PKAN se atribuye a la deficien-
cia o ausencia de la pantotenato
kinasa 2, la cual se codifica por el
PKAN 2 en el cromosoma 20p13
p12.3, el cual es uno de los cua-
tro genes para la pantotenato ki-
nasa humana. La pantotenato ki-
nasa es una enzima reguladora
esencial en la biosntesis de la
CoA, catalizando la fosforilacin
citoslica del cido pantotnico
(vitamina B5), la N pantotenoil
cistena, y la pantetena. La defi-
ciencia de esta enzima, se piensa
que causa la acumulacin de la N
pantotenoli cistena y de pan-
tetena, los cuales pueden produ-
cir directamente una toxicidad ce-
lular o un dao por la va de los
radicales libres como queladores
del hierro. La deficiencia de la PAK
2 resulta en una deplecin de la
Hierro Hierro
85
CoA y por lo tanto presentara un
defecto en la biosntesis de la
membrana donde sea mayor los
requerimientos de la CoA.
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Hierro Hierro
87
Resumen
L
a anemia es considerada
como un problema mayor
en pacientes con insufi-
ciencia renal crnica, ha sido co-
rregida en parte por el desarrollo
y posterior administracin de la
eritropoyetina recombinante hu-
mana (Epo), y al posterior cono-
cimiento de que la Epo debe siem-
pre administrarse asociada al hie-
rro IV, debido al fenmeno de d-
ficit funcional de hierro que se pre-
senta en los pacientes con insufi-
ciencia renal crnica. Aunque la
anemia no ha sido considerada
como un contribuyente comn de
la falla cardaca, de alguna mane-
ra la anemia puede causar dao
cardiaco que eventualmente pue-
de progresar hacia la falla cardia-
ca y cuando se hace una relacin
entre falla cardiaca e insuficiencia
renal, se ha encontrado que la
anemia es muy comn en la aso-
ciacin entre falla cardiaca seve-
ra y su resistencia a la medicacin;
la correccin con eritropoyetina y
hierro endovenoso permitieron
observar un marcado mejoramien-
Diego Rincn
to en el estado funcional de los pa-
cientes y por supuesto en su fun-
cin cardiaca; disminuyendo las
hospitalizaciones, la administra-
cin de diurticos, y la consiguien-
te mejora de su funcin renal. A
esta relacin, se le ha denomina-
do como Sndrome Anemia Car-
dio- Renal (1), donde se estable-
ce que el tratamiento de la ane-
mia puede ser vital en el mejora-
miento y progresin tanto de la fa-
lla cardiaca como de la insuficien-
cia renal.
Sindrome anemia cardio- renal
Al observar la literatura, pode-
mos apreciar como dentro de las
caractersticas clnicas de la falla
cardiaca no aparece registrada la
anemia como factor de riesgo y
tampoco como rasgo clnico, v.gr:
dentro de los factores que preci-
pitan la falla cardiaca estn la hi-
pertensin no controlada, las arrit-
mias cardiacas, los factores am-
bientales, la terapia inadecuada,
la infeccin pulmonar, el estrs
emocional, la sobrecarga de lqui-
dos, el infarto de miocardio, la rup-
88
Hierro Hierro
tura de una cuerda tendinosa, los
desrdenes endocrinos (tirotoxi-
cosis). Si vemos los diferentes sig-
nos y sntomas de la falla cardia-
ca precipitada por una disfuncin
ventricular derecha estn el dolor
abdominal, anorexia, nusea,
constipacin, ascitis, edema peri-
frico, distensin venosa yugular,
reflujo hepatoyugular, hepatome-
galia. Si se encuentra ante una
falla precipitada por una disfun-
cin ventricular izquierda, se da-
ra una disnea precipitada por el
ejercicio, disnea paroxstica noc-
turna, ortopnea, taquipnea, tos,
hemoptisis, edema pulmonar, rui-
do S
3
en galope, efusin pleural,
respiracin de Cheyne Stokes; y
si desea puede encontrar hasta
hallazgos no especficos como
son: Intolerancia al ejercicio, fati-
ga, debilidad, nocturia, sntomas
del SNC, taquicardia, palidez, cia-
nosis de los dedos, cardiomega-
lia (2).
Ahora bien, si eso es lo obser-
vable en la falla cardiaca, tambin
podemos apreciar que en la insu-
ficiencia renal, la anemia aparece
como parmetro clnico en la cla-
sificacin de la insuficiencia, pero
no se le da a sta la importancia
de su papel de agravamiento de
la sintomatologa de la insuficien-
cia; v.gr: en una insuficiencia re-
nal mnima el paciente general-
mente cursa asintomtico; cuan-
do ya se hace leve la insuficiencia
puede ser asintomtica o llega a
presentar nocturia, hipertensin, y
una leve anemia. En una insufi-
ciencia moderada ya el cuadro cl-
nico se hace ms florido, con noc-
turia, fatiga, intolerancia al fro, al-
teraciones del gusto, anorexia, hi-
perfosfatemia, hipocalcemia, hi-
percalemia, acidosis metablica,
empeoramiento de la anemia, in-
habilidad en ajustar los cambios
en el ingreso del sodio; y si ya se
pasa a una insuficiencia renal se-
vera, se presentar malestar ge-
neral, prdida de energa, prurito,
nusea intratable y vmito, calam-
bres en miembros inferiores, mio-
clonus, asterixis, alteracin del
sensorio, convulsiones, empeora-
miento de los parmetros de la-
boratorio (3).
Es por esto que hacia 1999, un
grupo de mdicos nefrlogos y
cardilogos liderados por el Dr.
Donald Silverberg de la Universi-
dad de Tel Aviv, Israel, descubrie-
ron una relacin no reconocida
o por lo menos no apreciada con
anterioridad, que involucraba la
falla cardiaca congestiva, la insu-
ficiencia renal crnica, y la anemia.
La falla cardiaca congestiva pue-
de ser la causa o puede empeo-
Hierro Hierro
89
rar la anemia y la insuficiencia re-
nal crnica; a la vez, la insuficien-
cia renal puede causar o empeo-
rar la anemia y la falla cardiaca; y
la anemia puede causar o empeo-
rar las dos anteriores; a este cir-
culo vicioso se le denomino como
Sndrome Anemia Cardio-Renal.
Este modelo sugiere que si se
da el tratamiento adecuado a la
falla cardiaca y a la anemia pre-
vendra o demorara la progresin
de la falla cardiaca y la insuficien-
cia renal; de otro lado, esto tam-
bin sugiere, que a menos que la
anemia y la falla cardiaca sean tra-
tadas, ambas la falla cardiaca y la
insuficiencia renal seguiran pro-
gresando.
La pregunta de si la anemia pue-
de causar la falla cardiaca conges-
tiva?; ya es conocida, que si la
anemia es lo suficientemente se-
vera, puede causar falla cardiaca
hasta en individuos normales (4).
La hipoxia tisular y la vasodilata-
cin perifrica en la anemia cau-
sa un descenso de la presin san-
gunea con un incremento de la
respuesta simptica, por lo cual,
producir taquicardia, un incre-
mento del volumen de gasto, hay
vasoconstriccin renal, y disminu-
ye el flujo sanguneo renal, con re-
tencin de sal y agua. La reduc-
cin del flujo sanguneo renal tam-
bin causa un incremento en la se-
crecin de renina, de angiotensi-
na, aldosterona, y de la hormona
antidiurtica (ADH), adems de
aumentar la vasoconstriccin re-
nal y la retencin de sal y agua,
incrementa el volumen plasmti-
co. La Noradrenalina, renina, an-
giotensina y la aldosterona son
todas txicas para las clulas re-
nales y cardiacas. Todas estas
conducen a una dilatacin ventri-
cular e hipertrofia, y eventualmen-
te a la muerte de la clula miocr-
dica y a falla cardiaca (5).
Algunos estudios de pacientes
que han estado bajo hemodilisis
y dilisis peritoneal han mostrado
una asociacin entre la anemia y
un incremento en la morbimortali-
dad (6). En pacientes con falla re-
nal en predilisis, la anemia cau-
sa hipertrofia ventricular izquierda
e incremento del ndice de masa
ventricular izquierda, lo que cau-
sa cardiomegalia debido a ambos,
a un volumen incrementado de fin
de sstole ventricular izquierdo y
a un volumen incrementado de fin
de distole ventricular izquierdo,
causando todo esto, una funcin
sistlica cardiaca reducida detec-
tada por una fraccin de eyeccin
ventricular izquierda reducida
(7,8). Desde 1986 cuando se ini-
90
Hierro Hierro
cio el uso de la eritropoyetina para
tratar la anemia de los pacientes
con dilisis, se encontr que los
sntomas cardiacos tales como
respiracin corta y fatiga en es-
fuerzo o aun en reposo, mejora-
ban con la terapia. (8,9). Aunque
la anemia es conocida por ser el
factor de mayor riesgo para la fa-
lla cardiaca en pacientes con di-
lisis. (10), no se sabe nada acer-
ca de la respuesta de la eritropo-
yetina en los pacientes con falla
cardiaca anmica que no han sido
dializados.
Desde 1994, varios grupos m-
dicos iniciaron el tratamiento de la
anemia en pacientes con hemo-
dilisis, dilisis peritoneal e insufi-
ciencia renal con eritropoyetina y
hierro IV, principalmente en forma
de hierro sacarato. La importan-
cia del hierro IV en la falla renal
comprende dos aspectos: la ane-
mia por deficiencia de hierro, la
cual es comn en los pacientes
con falla renal y en pacientes con
dilisis, responden al hierro IV me-
jor que con el hierro oral, el cual
es pobremente absorbido y poco
tolerado; y cuando estos pacien-
tes son tratados con eritropoyeti-
na, la produccin de clulas rojas,
y la necesidad de hierro para la
sntesis de hemoglobina, se incre-
menta en forma dramtica; pero
esta necesidad frecuentemente no
puede ser suplida de manera r-
pida y suficiente por los depsi-
tos de hierro normal, permitiendo
tan solo la deplecin de estos. Sin
el hierro IV, la eritropoyetina fre-
cuentemente falla en la tarea de
incrementar los niveles de hemo-
globina. Cuando se usa a la vez
con el hierro IV, la eritropoyetina
incrementa los niveles de hemo-
globina a valores superiores, y ac-
tualmente por esto, la eritropoye-
tina puede ser administrada en
menores dosis. Este ltimo con-
cepto tiene gran importancia, ya
que la eritropoyetina es excesiva-
mente costosa. No slo por esta
limitacin, sino por sus propieda-
des, el hierro ms usado en esta
indicacin es el hierro sacarato.
Danielson et al. investigaron las
propiedades farmacuticas del
hierro sacarosa en 12 voluntarios
sanos despus de suministrarles
hierro sacarosa en una dosis ni-
ca IV que contena 100 mg Fe. Las
concentraciones de hierro en plas-
ma y orina se comprobaron me-
diante muestreos repetidos, antes
y despus de la administracin
durante 24 horas. Los resultados
obtenidos en este estudio en re-
lacin con el rpido aumento de
la concentracin de hierro srico
total y la eliminacin renal mnima
Hierro Hierro
91
de hierro sacarosa confirman los
resultados obtenidos en un estu-
dio anterior en pacientes con d-
ficit de hierro (Anatkov y Gekova).
Se encontr que la eliminacin re-
nal de hierro sacarosa era menor
al 5% de la dosis administrada y
la fraccin mayor fue excretada
durante el primer da como lo de-
muestra Danielson et al. (1996b).
Despus de la inyeccin de hie-
rro sacarosa marcado radioactiva-
mente en cerdos, Langstrm et al.
encontraron que cinco minutos
despus de la inyeccin ya se ob-
serv un nivel de actividad alto no
slo en el hgado sino tambin en
la mdula sea, indicando una
concentracin elevada de hierro
marcado en estas reas. Por lo
tanto, el hierro proveniente del hie-
rro sacarosa es de muy rpida dis-
ponibilidad para la eritropoyesis.
Las propiedades del hierro sa-
carosa son cruciales en pacientes
con una necesidad clnica de libe-
racin rpida de hierro a los de-
psitos de hierro; con anemia por
dficit frrico debido a un aporte
insuficiente de hierro o a una pr-
dida de hierro, que no toleran o
responden insuficientemente a la
terapia con hierro oral, o con una
malabsorcin al hierro oral o falta
de cumplimiento en el tratamien-
to con hierro oral. En los pacien-
tes en tratamiento con eritropoye-
tina recombinante, la optimizacin
de la eritropoyesis puede reducir
significativamente los requeri-
mientos de eritropoyetina as
como los costos del tratamiento.
Qu tan comn es la anemia en
pacientes con falla cardiaca, y qu
tan importante es sta? Un estu-
dio de Silverberg (11) en el 2000,
en 142 pacientes, encontr que
ms de la mitad de los pacientes
tena una hemoglobina < 12 g/dL.
Se observ como el promedio de
los niveles de hemoglobina caye-
ron en pacientes con anemia, en
los cuales la severidad de la falla
cardiaca se haba incrementado;
tan solo el 9.1% de estos pacien-
tes con bajo compromiso (Clase I
NYHA (Clasificacin de la New
York Heart Association) eran an-
micos, comparados con el 79.1%
de aquellos con un alto compro-
miso (Clase IV NYHA). El prome-
dio de los niveles de hemoglobi-
na cayo de un promedio de 13.7
gr/dL en los de bajo compromiso
a un promedio de 10.9 gr/dL en el
grupo de mayor severidad. Aso-
ciado a todo esto, casi la mitad de
los pacientes tena evidencia de
falla renal, determinada por una
creatinina srica por encima de
1.5 mg/dL, lo que hace que la pre-
92
Hierro Hierro
valencia y la severidad de la ane-
mia se incrementen con el incre-
mento de las cifras de creatinina
srica.
A pesar de observar una condi-
cin comn en los pacientes con
falla cardiaca, y que algunos es-
tudios como el estudio Framing-
ham en 1987 mencionaban a la
anemia como un factor de riesgo
para desarrollar la falla cardiaca
(12); la Asociacin Americana del
Corazn (AHA) en 1999 dentro de
las recomendaciones hechas para
la falla cardiaca congestiva no in-
cluyo una simple referencia a la
anemia, ni tampoco lo hicieron en
las recomendaciones hechas en
el 2001 (13,14). Aun en el 2003,
revisiones hechas para diagnsti-
co, investigacin, y tratamiento de
la falla cardiaca han fallado en
mencionar a la anemia como cau-
sal (15).
Un estudio reciente, encontr
que cerca del 29% de los pacien-
tes con falla cardiaca en un servi-
cio de medicina interna y cardio-
loga eran anmicos, y casi ningu-
no haba sido diagnosticado y
menos haba sido tratado (16).
Luego de evidenciar la asocia-
cin entre la anemia y la falla car-
diaca, algunos grupos decidieron
determinar si la anemia era la cau-
sante o empeoraba la falla cardia-
ca, o era tan solo un indicador de
una enfermedad crnica; optando
por tratar al paciente anmico con
falla cardiaca, conscientes de los
posibles daos al intentar corre-
gir la anemia; ya que algunos es-
tudios controlados al azar, no
mostraban ningn beneficio y en
algunos mostraban hasta empeo-
ramiento del pronstico del cua-
dro cardiaco (17). Ante este pano-
rama, un grupo de 26 pacientes
con falla cardiaca y anmicos fue-
ron tratados, encontrando que en
3 meses, su clasificacin funcio-
nal de NYHA haba mejorado, las
hospitalizaciones haban cado
dramticamente, su depuracin
de creatinina, la cual vena cayen-
do a razn de 1 ml/min/mes, se
estabiliz o en su mayora mejo-
r, y por lo tanto, las dosis de fu-
rosemida oral o IV fueron marca-
damente reducidas. Como dato
adicional, la fraccin de eyeccin
ventricular izquierda tambin me-
jor (11).
Ante el escepticismo generado
a partir de esta asociacin, un sin-
nmero de publicaciones empe-
zaron a evidenciar lo comn que
era encontrar la anemia en los pa-
cientes con falla cardiaca, y esta
anemia, estaba estrechamente re-
Hierro Hierro
93
lacionada con la severidad de la
enfermedad cardiaca, la mortali-
dad, la duracin y el nmero de
hospitalizaciones, adems del
compromiso de la funcin renal.
(18,19).
En estudios posteriores, se de-
cidi realizar un estudio controla-
do al azar de 32 pacientes anmi-
cos con falla cardiaca, 16 de los
cuales se les corrigi la anemia y
a los otros 16 no (20). En el grupo
tratado, como en el primer estu-
dio mencionado, la clase NYHA,
la fraccin de eyeccin ventricu-
lar izquierda, hospitalizaciones, y
dosis de furosemida, todas mejo-
raron, y la funcin renal se mantu-
vo sin cambios. En contraste, en
el grupo control, todas las cinco
mediciones se deterioraron. Cua-
tro de los pacientes con la ane-
mia sin tratar fallecieron, mientras
la falla cardiaca sigui su progre-
sin, mientras ningn paciente
muri del grupo tratado.
En otros estudios, pacientes que
evidenciaban esta triada y que
eran tratados con la combinacin
de eritropoyetina y hierro IV, se
observo que la respuesta en los
pacientes diabticos y en los no
diabticos eran similar en todos
los aspectos, aun en el deterioro
de la tasa funcional renal. Esto sor-
prende, ya que se espera que los
pacientes diabticos presenten
una falla ms rpida, asociado con
la nefropata diabtica, pero este
no fue el caso, por lo cual, lo que
se cuestiona es si esta nefropa-
ta diabtica progresiva puede
por lo menos ser el resultado de
una anemia pobremente tratada y
de una falla cardiaca inadecuada-
mente tratada.
Vale la pena mencionar que el
manejo ser mucho mejor si tan-
to los nefrlogos como los car-
dilogos trabajan al tiempo so-
bre el mismo paciente, esto se
basa en el hecho en que los car-
dilogos al tratar una insuficien-
cia lo hacen con su gran arsenal
teraputico, es decir, all incluyen
los diurticos; los inhibidores de
la enzima convertidora de angio-
tensina; los bloqueadores beta,
tales como el carvedilol, meto-
prolol, o bisoprolol, los cuales
han demostrado ser tiles en las
insuficiencias cardiacas modera-
das o severas; los bloqueadores
de receptores de angiotensina;
y el diurtico aldospirona. El uso
de todos estos agentes, entre los
nefrlogos dista mucho de ser el
ideal en pacientes con insuficien-
cia cardiaca a quienes se les ha
asociado una enfermedad car-
diovascular.
94
Hierro Hierro
La prevalencia de la anemia en
diferentes estudios de falla cardia-
ca puede variar considerablemen-
te, con un rango tan amplio que
va desde el 3 al 61%; esta varia-
cin puede estar sujeta a varios
factores como son la poblacin
estudiada, la definicin que se
hace de anemia, y lo que tal vez
se observa con una alta frecuen-
cia, es que el mdico no incluye
dentro de los diagnsticos, el de
anemia, a menos que la hemog-
lobina se encuentre extremada-
mente baja. Tomando ms sin em-
bargo los datos, se sugiere que
cerca del 40% de los pacientes
con falla cardiaca presentan una
hemoglobina < 12gr/dL (16).
En varios estudios se ha evalua-
do la mortalidad encontrada en los
pacientes con falla cardiaca an-
mica v.s. aquellos pacientes con
falla cardiaca pero sin anemia, en-
contrndose que estos ltimos re-
gistran una menor tasa de morta-
lidad que los pacientes inicialmen-
te nombrados; asociado con esto,
se ha podido establecer que las
hospitalizaciones eran ms fre-
cuentes y ms prolongadas para
aquellos pacientes que presenta-
ban falla cardiaca con anemia que
en los no anmicos; ahora bien,
en algunos de los pacientes en
que se relacionaba anemia con
falla cardiaca, la funcin renal era
independiente de los dos proble-
mas anteriores, aunque, la falla
renal es considerada un factor de
riesgo para la hospitalizacin y la
mortalidad asociada con la seve-
ridad de la falla cardiaca (18,19).
As la anemia y la insuficiencia re-
nal son aditivas en sus efectos
negativos sobre todos aquellos
aspectos relacionados con la fa-
lla cardiaca.
En un estudio controlado con
placebo de falla cardiaca severa,
los tratados con eritropoyetina por
tres meses tenan un marcado in-
cremento en la utilizacin de ox-
geno durante el ejercicio mximo
(prueba de funcin cardiaca y
buen predictor de sobrevivida),
tambin como un incremento en
la capacidad al ejercicio y calidad
de vida (21).
El incremento en la utilizacin de
oxgeno estaba directamente re-
lacionada con el incremento en la
hemoglobina; en aquellos con un
incrementado volumen plasmti-
co, la correccin de la anemia es-
taba asociado con un incremento
en la masa de clulas rojas a lo
normal y una marcada disminu-
cin en el volumen plasmtico.
Tambin se ha observado como
en estudios de falla cardiaca se-
Hierro Hierro
95
vera, se ha corregido la anemia
con eritropoyetina combinada con
hierro endovenoso, observndo-
se una marcada cada en las hos-
pitalizaciones y en el uso de do-
sis de diurticos, estabilizndose
la funcin renal (22).
Existe otra anormalidad que se
adiciona a la anemia y que puede
estar asociada a la ecuacin es-
tablecida para la falla cardiaca, y
es que gran parte de los pacien-
tes con falla cardiaca anmica se
encuentran mal nutridos, con un
bajo ndice de masa corporal, un
bajo colesterol sanguneo y una al-
bmina srica disminuida (23). Es-
tudios en dilisis y en cncer han
mostrado que la anemia puede
causar mal nutricin y que el tra-
tamiento de la anemia con eritro-
poyetina puede mejorar esto (24).
La caquexia frecuentemente se ve
en la falla cardiaca, lo que podra
estar particularmente relacionada
con la anemia.
Los pacientes con falla cardia-
ca anmica son los que estn ms
estrechamente relacionados con
la mayor severidad de la falla car-
diaca. Ellos estn ms relaciona-
dos con la presencia de hipona-
tremia, altos niveles del pptido
natriurtico beta (parmetro que
refleja el compromiso de la falla
cardiaca), y signos de inflamacin
tales como la Protena C Reactiva
(PCR), adems del Factor de Ne-
crosis Tumoral Alfa (a-TNF). Todo
esto sugiere que una de las razo-
nes de que el tratamiento de la
falla cardiaca no haya sido exito-
so puede ser que la anemia haya
sido ignorada. El hecho que la fun-
cin renal sea estabilizada luego
de la correccin de la anemia, es
consistente con el reciente hallaz-
go de que la anemia es un factor
de riesgo independiente para la
progresin de la falla renal en la
falla cardiaca (25).
La causa ms comn de la ane-
mia en la falla cardiaca es proba-
blemente dada por la asociacin
con la insuficiencia renal, causa-
da por el reducido flujo sanguneo
renal que se origina de la falla car-
diaca. Esto da como resultado una
inapropiada baja secrecin de eri-
tropoyetina. En adicin a esto, las
citoquinas tales como el a-TNF,
secretado en grandes cantidades
desde el dao cardiaco, puede
contribuir a la anemia mientras
esto deprime la produccin de
eritopoyetina en el rin, interfie-
re con la habilidad de la eritropo-
yetina para hacer clulas rojas en
la mdula sea, e interfiere con la
liberacin del hierro desde los si-
tios de almacenamiento en las c-
96
Hierro Hierro
lulas del sistema retculo endote-
lial y su liberacin hacia la mdu-
la sea (26).
La falla cardiaca generalmente
no es considerada una causa co-
mn de la insuficiencia renal pro-
gresiva; sin embargo, la mitad de
todos los pacientes con falla car-
diaca tienen una enfermedad re-
nal moderada o severa, evaluado
por una depuracin de creatinina
< 60 ml/min/1.73 m
2
o una creati-
nina srica mayor o igual a 1.5 mg/
dL (27). Los pacientes con falla
cardiaca no controlada pierden la
funcin renal a una tasa prome-
dio de 1 ml/min/mes (27). Cerca
del 60% de los pacientes que ini-
cian dilisis tienen falla cardiaca
(28), esto podra significar que un
muy amplio porcentaje de tales
pacientes podran tener su funcin
renal estable, si su falla cardiaca
fuera bien controlada; ahora bien,
se observa que la anemia no es
tratada de manera temprana en la
mayora de los pacientes con fa-
lla cardiaca o con insuficiencia re-
nal.
La anemia puede contribuir a
otras enfermedades cardiovascu-
lares, por ejemplo, en la falla arte-
rial coronaria, donde la anemia ha
sido considerada como un factor
de riesgo comn e independiente
para mortalidad de este tipo de
evento cardiovascular (29); en un
estudio de 689 pacientes con en-
fermedad coronaria, el 20 % de
ellos cursaba con anemia, pero de
estos, cerca del 50% eventual-
mente fallecieron. La mortalidad a
dos aos fue de 55% para aque-
llos con Hb <11gr/dL, y de sola-
mente el 3% para aquellos con Hb
>14gr/dL, adems la anemia fue
un factor de riesgo independiente
para la mortalidad en anlisis mul-
tivariado. Ante todo esto, ahora la
anemia es considerada en la po-
blacin sana como un factor de
riesgo para la enfermedad cardio-
vascular, eventos coronarios, falla
cardiaca y para mortalidad
(30,31).
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Hierro Hierro
99
L
a anemia durante la ges
tacin es un gran proble
ma de salud pblica, mu-
cho mayor en los pases en vas
de desarrollo, donde contribuye
notoriamente a incrementar la
morbilidad y mortalidad materna
y feto-neonatal. Es muy importan-
te, conocer la realidad nutricional
de nuestros pueblos, para contri-
buir a disminuir los riesgos pluri-
carenciales, pretendiendo obtener
el mejor resultado perinatal. La
anemia ferropriva es la ms pre-
valente de las anemias en el em-
barazo, se cree que causa alrede-
dor de un 95% de los casos clni-
cos durante este importante pero-
do, motivo por el cual este captu-
lo se centrar fundamentalmente
en esta patologa.
Muchas situaciones condicionan
la aparicin de una anemia duran-
te la gestacin. El parasitismo in-
testinal y la malaria son considera-
das dos de las causas ms impor-
tantes en la etiologa. Algunos gru-
pos se hacen ms vulnerables, tal
es el caso de las fumadoras, las
vegetarianas, las deportistas y
aquellas que consumen altas can-
tidades de caf. Por supuesto el
pertenecer a un bajo nivel socio
econmico ser un condicionante
fuerte para desarrollar anemia du-
rante el embarazo. La malaria y la
anemia de clulas falciformes son
alteraciones importantes que au-
mentan las demandas tanto de hie-
rro como de cido flico.
El hierro presente en todas las
clulas del ser humano, cumple
varias funciones vitales: transpor-
tador de oxgeno desde los pul-
mones a los tejidos, en forma de
hemoglobina (Hb), usndose
como un facilitador de oxgeno. Al-
macenado en el msculo en for-
ma de mioglobina, sirve como un
medio de transporte de electrones
de las clulas en la forma de cito-
cromo y acta como parte integral
de las reacciones enzimticas en
varios tejidos.
La OMS desde 1968 clasific la
anemia en la gestacin determi-
nndola a nivel del mar en aque-
llas mujeres cuyos valores de Hb
eran inferiores a 11,0 g/dL en el
Hoover O. Canaval
100
Hierro Hierro
1er y 3er trimestre e inferiores a
10,5 g/dL para el 2 trimestre del
embarazo. Considerando desde
esa poca que era importante
para el 1er trimestre iniciar la su-
plementacin con hierro y folatos
solo a aquellas que inicien su ges-
tacin con valores menores o
iguales a 11,0 g/dL (anemia), y ya
para los dos trimestres finales se
deber suplir preferiblemente a
todas las embarazadas. Similar re-
comendacin efectu el Center
for Disease Control and Preven-
tion (CDC) de Atlanta y el Cole-
gio Americano de Obstetras y Gi-
neclogos.
1. La masa del eritrocito
El aumento en el volumen de
masa eritrocitaria (RBC) no empie-
za hasta la semana 20 de gesta-
cin, desde entonces aumenta
ms rpidamente que el volumen
plasmtico (VP), hasta la semana
28, posteriormente el incremento
es menor, hasta el trmino del
embarazo. La masa eritrocitaria al
final de la gestacin llega a ser
superior en un 30% que en la mu-
jer no embarazada. En el postpar-
to temprano, el RBC sigue siendo
10% aproximadamente superior a
los niveles de la no embarazada
durante 2 semanas, y regresan a
lo normal alrededor de la 6 se-
mana. Esta disminucin se corre-
laciona principalmente con la pr-
dida de sangre durante el parto y
a un descenso en la produccin
de eritrocitos. La eritropoyesis re-
gresa a su nivel normal hacia fina-
les del postparto, alrededor de la
8 semana en el puerperio.
El aumento de RBC durante el
embarazo es producto de una in-
teraccin compleja de factores
hormonales y fisiolgicos, ajusta-
do con la produccin de la eritro-
poyetina. En una gestacin nor-
mal, el nivel del eritropoyetina
empieza a incrementarse lenta-
mente desde la semana 15, pero
solo se observan los efectos del
estmulo en la RBC entre las se-
manas 18 a 20, establecindose
la actividad mxima entre las 20 y
29 semanas, y ello se relaciona
con el aumento mximo en el flu-
jo sanguneo y el mayor consumo
de oxgeno basal. El nivel de eri-
tropoyetina empieza a disminuir
lentamente despus del nacimien-
to a pesar de la prdida de san-
gre en el parto.
La deficiencia de hierro es an
ms frecuente que la anemia
como tal establecida, situacin
que se hace ms grave en el em-
barazo, inclusive en mujeres con
adecuados depsitos de hierro.
Hierro Hierro
101
La masa eritrocitaria (RBC) dis-
minuye en el primer trimestre del
embarazo, para luego aumentar,
y alrededor de la semana 30 llega
a valores similares a los del esta-
do no grvido, por ltimo aumen-
ta mucho ms hasta el final de la
gestacin, siendo considerable-
mente mayor en las gestaciones
mltiples. Entonces al trmino de
la gestacin se puede apreciar un
incremento de un 150% del volu-
men plasmtico y en un 120 a
125% de la RBC, en relacin a el
estado no gravdico. Dado que el
tiempo de vida de los eritrocitos
no se modifica en la gestacin, los
cambios sealados se asocian a
un incremento en la tasa eritropo-
ytica. Uno de los elementos in-
volucrados en la reduccin de la
hemoglobina (Hb) en el primer tri-
mestre es una disminucin en la
eritropoyetina (Epo) srica, lo que
se traduce, junto al aumento en el
volumen plasmtico en el 1er y 2
trimestre, en un grado de hemod-
ilucin funcional, entre tanto que
la Epo aumenta desde la semana
20 en adelante en forma regular,
en todo embarazo normal.
Cuando los depsitos de hierro
materno decrecen, el nmero de
receptores de transferrina placen-
tarios aumenta para favorecer una
mayor captacin de hierro. Por
otra parte un aumento en la trans-
ferencia de hierro al feto se pro-
duce por una mayor sntesis de
ferritina placentaria. Sin embargo
estos mecanismos homeostticos
para el hierro en la interfase feto-
placentaria siempre se vern afec-
tados y sern vulnerables por es-
tados deficitarios de hierro en la
madre.
2. Manifestaciones de la
deficiencia de hierro
Las embarazadas con dficit de
hierro tienen glbulos rojos micro-
cticos e hipocrmicos. En la ges-
tacin las anemias ferroprivas pre-
sentes durante los dos primeros
trimestres, estn asociadas a un
riesgo dos veces mayor para pre-
sentar parto pretrmino y hasta
tres veces mayor para tener recin
nacidos con bajo peso. Existe evi-
dencia por estudios randomiza-
dos controlados, que la suple-
mentacin de hierro disminuye la
incidencia de anemias ferroprivas
durante el embarazo, principal-
mente los desarrollados en pases
no industrializados, Adicionalmen-
te se encuentran en la literatura,
algunos estudios en los que la su-
plementacin rutinaria de manera
universal, de hierro durante la ges-
tacin, pudiese llegar a producir
efectos adversos en la salud ma-
102
Hierro Hierro
terna o fetal, pero estos no son
concluyentes.
3. Prevalencia y riesgos de
anemia por dficit de hierro
En la mujer embarazada la ex-
pansin del volumen sanguneo
es aproximadamente de un 35%
y el crecimiento fetal, placentario
y de otros tejidos maternos, ele-
van hasta tres veces las deman-
das de hierro en el segundo y ter-
cer trimestre en aproximadamen-
te 5.0 mg hierro /da. Aunque la
menstruacin ya no se sucede y
la absorcin de hierro se incre-
menta notoriamente durante la
gestacin, muchas mujeres que
no consumen suplementacin far-
macolgica de hierro pueden no
sostener sus reservas de hierro,
particularmente durante los dos
ltimos trimestres. En el puerpe-
rio las concentraciones de hierro
en el feto y la placenta se contabi-
lizan como una prdida de las re-
servas maternas, pero por fortu-
na parte del hierro de ese volumen
sanguneo incrementado puede
volver a conformar las reservas de
la madre. La suplementacin far-
macolgica de hierro debe enton-
ces ser selectiva y fruto del estu-
dio juicioso de nuestras pacientes,
lo cual nos va a permitir determi-
nar a cuales pacientes suplimos y
cuando es el momento oportuno
para ello. Una de las razones prin-
cipales para no ordenar suple-
mentacin a base de compuestos
con hierro es la percepcin por
parte de la paciente o del profe-
sional de la salud que el aporte
extra de hierro pudiese llegar a
ocasionar alteraciones en el bien-
estar materno o perinatal, igual-
mente limita fuertemente la pre-
sencia de efectos secundarios in-
deseables (Estreimiento, nu-
seas, emesis, epigastralgia, etc.).
4. Concentracin de hemoglobina
y hematocrito
La definicin de anemia se da
cuando los valores corresponden
a una disminucin del 37% del
valor esperado para mujeres sa-
nas en edad reproductiva, y siem-
pre se debe considerar que los
valores tanto de Hb como del Hcto
difieren entre hombres, mujeres,
edad, embarazo, semanas de
gestacin (Tabla 1, Figura 1), esta
distribucin adems difiere por al-
titud, tabaquismo y raza. En las
gestantes la Hb disminuye en el
segundo trimestre debido princi-
palmente a la expansin del volu-
men sanguneo (en algunos tex-
tos descrita como anemia fisiol-
gica); en embarazadas que no
consumen hierro suplementario o
Hierro Hierro
103
Tabla 1. Concentraciones mximas de Hemoglobina y valores de Hemato-
crito para anemia.
Mujeres no embarazadas y Hb (g/dL) Hcto (%)
Mujeres lactando
Edad (aos)
12 a <15 11.8 35.7
15 a <18 12.0 35.9
> 18 12.0 35.7
Mujeres embarazadas
Semanas de gestacin
12 11.0 33.0
16 10.6 32.0
20 10.5 32.0
24 10.5 32.0
28 10.7 32.0
32 11.0 33.0
36 11.4 34.0
40 11.9 36.0
Trimestre
Primero 11.0 33.0
Segundo 10.5 32.0
Tercero 11.0 33.0
14.0
13.5
13.0
12.5
12.0
11.5
11.0
10.5
Percentil 50
Percentil 5
H
e
m
o
g
l
o
b
i
n
a
,

g
/
d
L
Semanas de gestacin
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Figura 1. Variacin de
la concentracin de
hemoglobina segn la
semana de gestacin.
104
Hierro Hierro
aquellas cuyos aportes provenien-
tes de la dieta son inadecuados,
se puede observar el sostenimien-
to de valores bajos de Hb en el
tercer trimestre, contrario a lo que
ocurre con las embarazadas que
consumen hierro adicional, cuyos
valores se pueden incrementar
gradualmente entre el segundo y
tercer trimestre logrando en la ma-
yora, los valores previos a la eta-
pa pregestacional. Para mujeres
embarazadas, una prueba que re-
sulte con 3 desviaciones estndar
ms elevada que lo esperado para
la poblacin referencia (Hb > 15.0
g/dL o un Hcto > 45%) particular-
mente en el segundo trimestre,
probablemente indique pobre ex-
pansin del volumen sanguneo.
Concentraciones altas de Hb y
Hcto han sido asociadas con hi-
pertensin y morbilidad perinatal
incrementada: restriccin del cre-
cimiento intrauterino (RCIU),
muerte fetal, partos pretrminos y
nios con bajo peso al nacer
(BPN). Algunos estudios han de-
mostrado que embarazadas con
Hcto superior o igual a 43% entre
la semanas 26 30 de gestacin
tenan un riesgo dos veces mayor
para desarrollar parto pretrmino
y cuatro veces mayor para RCIU,
que aquellas mujeres que presen-
taban valores de Hcto entre 33
36%. Las mujeres que viven en
zonas de gran altitud (mayores o
Tabla 2. Ajuste de la concentracin mxima de hemoglobina y del valor de hema-
tocrito para anemia.
Altitud (Pies) Hb (g/dL) Hcto (%)
3.000 3.999 +0.2 +0.5
4.000 4.999 +0.3 +1.0
5.000 5.999 +0.5 +1.5
6.000 6.999 +0.7 +2.0
7.000 7.999 +1.0 +3.0
8.000 8.999 +1.3 +4.0
9.000 9.999 +1.6 +5.0
10.000 11.000 +2.0 +6.0
Consumo de cigarrillos
0.5 -<1.0 paquetes /da +0.3 +1.0
1.0 -<2.0 paquetes /da +0.5 +1.5
> 2.0 paquetes /da +0.7 +2.0
Todas las fumadoras +0.3 +1.0
Hierro Hierro
105
iguales a 3.000 pies), as como
aquellas que consumen cigarrillo
generan un incremento en los va-
lores de Hb y de hematocrito. Ta-
bla 2.
5. Ferritina
Mujeres en edad reproductiva
que poseen una ferritina baja (me-
nor o igual a 12 ug/L) por deficien-
cia de hierro, la sensibilidad de la
prueba es del 75%, y la especifici-
dad del 98%; cuando la concen-
tracin de ferritina es menor a 12
ug/L, la sensibilidad para deficien-
cia de hierro es del 61% y la espe-
cificidad es del 100%. Aunque las
bajas concentraciones de ferritina
son un indicador temprano de ba-
jas reservas de hierro, ha sido
cuestionado que los valores nor-
males de ferritina durante el pri-
mer y segundo trimestre puedan
llegar a predecir un adecuado es-
tado del hierro en la parte final de
la gestacin.
Otros factores diferentes al nivel
de reserva de hierro pueden inter-
ferir en los resultados individuales
de la ferritina, por ser esta un reac-
tante de fase aguda. La infeccin
crnica, la inflamacin o las enfer-
medades que causan dao tisu-
lar o de rganos (Ej. Hepatitis, ci-
rrosis, neoplasias, o artritis) pue-
den aumentar su concentracin
de manera independiente al esta-
do del hierro, llegando a producir
la elevacin de ferritina un enmas-
caramiento del depletamiento del
hierro de reserva.
6. Efecto de la anemia sobre la
morbi-mortalidad materna
Aproximadamente 600.000 mu-
jeres mueren cada ao como re-
sultado de complicaciones de la
gestacin, la mayora son preve-
nibles. En el mundo, la tasa de
mortalidad materna es de 390 por
100.000 embarazos, la mayora de
estas muertes en pases en vas
de desarrollo. Estudios retrospec-
tivos muestran una relacin entre
esta mortalidad y la presencia de
anemia en las gestantes. Se su-
giere fuertemente que la anemia
materna se encuentra asociada a
incremento del riesgo a padecer
infeccin, fatiga y prdidas sangu-
neas incrementadas durante el
parto y puerperio. En Amrica La-
tina se estima que el 3% de las
muertes maternas son atribuibles
directamente a la anemia y el n-
mero de das de vida perdidos por
la anemia materna (por 100.000
nacidos vivos y por ao) es del
orden de 114.495 das, situacin
que debe considerarse de gran
preocupacin. En un estudio de
106
Hierro Hierro
la OMS que incluye 66 reportes de
33 pases, se sita a la anemia
como responsable directa de las
muertes maternas en el 26% de
los informes y como causa indi-
recta en las restantes. Vale la pena
anotar que los criterios usados
para definir la anemia difieren en-
tre los diferentes estudios y la per-
cepcin del obstetra es en la ma-
yora de los casos la que determi-
na el diagnstico.
La causa directa de la muerte
por anemia es la descompensa-
cin cardiaca. Cuando la Hb es
menor de 8 g/dL, se incrementa
la acidosis lctica y se presenta
disnea en reposo. La falla cardia-
ca suele ocurrir cuando la Hb es
menor de 4 g/dL. La anemia agu-
da puede ser una causa primaria
de muerte, como las crisis hemo-
lticas de la anemia de clulas fal-
ciformes, mientras que la anemia
crnica es un factor contribuyen-
te, especialmente como conse-
cuencia de hemorragia o infec-
cin. La mortalidad en gestantes
con hematocrito menor de 14%,
es de 27% sin transfusin y de
1,7% al transfundirse. Hay un in-
cremento marcado de la mortali-
dad materna cuando la Hb des-
ciende por debajo 5 g/dL y alcan-
za a superar el 50% en situacio-
nes donde la Hb es menor de 3 g/
dL. En mujeres con alto riesgo de
infeccin, el hecho de tener ane-
mia crnica aumenta sustancial-
mente el riesgo de morir (RR 2,1 -
CI 95% 1,3-3,4).
En la adolescencia (menores de
19 aos), la OMS ha estimado que
la incidencia de anemia puede ser
hasta de un 45%. Igualmente im-
portante es el aumento en las die-
tas vegetarianas y la ingesta de
comidas Light entre las adoles-
centes, que conlleva a un incre-
mento en el riesgo de padecer
anemia crnica. La gestacin en
mujeres adolescentes potencia el
riesgo de complicaciones asocia-
das, siendo un factor causal de
mucha importancia la presencia
de anemia en la embarazada me-
nor de 20 aos.
7. Causas de anemia asociadas
con mortalidad materna
La anemia durante la gestacin
es multifactorial. La anemia ms
comn en nuestro medio es la
anemia por deficiencia de hierro.
La anemia hemoltica es frecuen-
te en zonas tropicales donde la
malaria est igualmente presen-
te. Pero an en reas endmicas
para malaria, la anemia por defi-
ciencia nutricional del hierro es
la que aporta el mayor compo-
Hierro Hierro
107
nente de la mortalidad materna
por anemia severa.
8. Anemia ferropnica y duracin
de la gestacin
En varias publicaciones se en-
cuentran afirmaciones referente a
que la anemia ferrropnica en el
embarazo temprano se asocia con
la presencia de nios con bajo
peso al nacer y a mayor inciden-
cia de partos de pretrmino. La
anemia (Hb menor de 10,4 g/dL)
diagnosticada entre las semanas
13 y 24 de gestacin presenta un
riesgo relativo (RR) de 1,18 a 1,75
para desarrollar parto pretrmino,
bajo peso al nacer y mortalidad
perinatal. Al tomar en considera-
cin mltiples variables de confu-
sin, y definir la anemia en la ges-
tacin como variable principal, se
puede encontrar que el riesgo de
presentar parto de pretrmino y te-
ner hijos con bajo peso al nacer
es tres veces mayor en pacientes
con anemia por deficiencia de hie-
rro, comparada con aquellas que
no presentan esta patologa.
9. Anemia materna: salud
perinatal y neonatal
El Proyecto Colaborativo Perina-
tal (PCP), que incluy 50.000 em-
barazos mostr que tanto los ba-
jos (menores de 29%) como los
altos (mayores de 39%) niveles de
hematocrito se asociaron con
muerte fetal, parto pretrmino, ni-
os con bajo peso al nacer y ma-
yor nmero de complicaciones
mdicas del embarazo (no espe-
cificadas). En anemias leves (Hcto
33%) el RR de las complicaciones
es muy bajo (0,33) pero en las
anemias severas (Hcto < 25%) el
RR es mucho mayor (de 2 a 3).
Una asociacin entre anemia
materna y bajos puntajes de
Apgar ha sido tambin documen-
tada. Altas concentraciones de Hb
materna durante el parto se rela-
cionan con mejores puntajes de
Apgar y con menor riesgo de as-
fixia neonatal. Las mujeres con
anemia ferropnica tienen un ries-
go incrementado de presentar
neonatos con bajo peso al nacer
y prematurez, producto de una
restriccin en el crecimiento in-
trauterino. Se sugiere que la ane-
mia ferropnica puede ser un fac-
tor de pobre resultado perinatal
cuando se presenta temprano en
la gestacin.
10. Impacto de la suplementacin
de hierro en la gestacin
Hay pocas dudas acerca de los
beneficios de suplir con hierro a
108
Hierro Hierro
las embarazadas. An en los pa-
ses industrializados, se sabe que
esta conducta incrementa los ni-
veles de Hb, de ferritina, del volu-
men eritrocitario, del hierro srico
y de la saturacin de transferrina.
Suplir con hierro a las gestantes a
partir del segundo trimestre, resul-
ta siempre en mejores niveles de
Hb y de ferritina en el postparto.
No se ha encontrado relacin en-
tre niveles de Hb materna y de
sangre de cordn, sin embargo,
s se relaciona con los niveles de
ferritina en la sangre de los nios
a los dos meses de edad.
Mucho ms condicionante es la
suplementacin de hierro duran-
te el embarazo, en regiones don-
de la prevalencia de la anemia fe-
rropnica es alrededor del 40%, tal
y como est registrado para Am-
rica Latina, situacin que es fre-
cuente encontrar en muchas re-
giones de Colombia.
11. Principios teraputicos gene-
rales
La eficacia del tratamiento con
hierro se evala a travs de la
medicin de reticulocitos, Hcto,
Hb y los ndices eritrocitarios (In-
formacin obtenible de un hemo-
grama computarizado). Confirma-
da la respuesta adecuada al tra-
tamiento instaurado, ste debe
continuarse hasta restablecer los
valores normales de Hb y Hcto y
se extender en caso de preten-
der repletar los depsitos tisula-
res hasta tres meses posparto.
Para muchas embarazadas con
pobres reservas de hierro la su-
plementacin farmacolgica regu-
lar desde el principio del 2 trimes-
tre no alcanza a revelar incremen-
tos de los valores de hemoglobi-
na, pues la ingesta del hierro es
apenas la necesaria para sustituir
las necesidades fetales, por ello
no logramos observar variaciones
significantes en la respuesta por
laboratorio. Sin embargo el resul-
tado fisiolgico se est sucedien-
do.
11.1. Hierro oral
Los altos requerimientos fisiol-
gicos de hierro en el embarazo
son por lo general difciles de al-
canzar con la mayora de las die-
tas de la poblacin, por tanto la
mujer embarazada debe recibir
suplementos de hierro desde el
inicio del 2 trimestre, para preve-
nir la anemia; una dosis promedio
entre 30 a 60 mg/da de hierro ele-
mental o realizar tratamientos for-
males en el caso que se diagnos-
tique anemia, situacin en la que
se recomienda suministrar una
Hierro Hierro
109
dosis de 60 a 120 mg/da de hie-
rro elemental desde el primer tri-
mestre. El hierro oral est indica-
do como primera lnea en casos
de anemias leves a moderadas
con Hb superior a 9.0 g/dL y Hcto
mayor de 27%.
Las indicaciones para la suple-
mentacin de hierro en el emba-
razo siempre deben contemplar la
prevalencia de anemia en la re-
gin donde vive la paciente, en las
zonas donde la prevalencia de
anemia en gestantes es menor al
40% la dosis recomendada es de
60 mg/da de hierro elemental du-
rante los ltimos seis meses de la
gestacin, pero si reside en un
rea con prevalencia mayor al
40% de anemia en el embarazo la
recomendacin es de mnimo 90
- 120 mg/da de hierro elemental
durante los ltimos seis meses de
la gestacin y continuar durante
los tres primeros meses pos-par-
to (Esta ltima recomendacin
aplica para todos los casos). La
duracin total y la dosis calcula-
da dependern del grado de ane-
mia de la paciente, y tendrn que
ser individualizadas de acuerdo a
la clasificacin.
La absorcin de hierro se incre-
menta hasta 10 veces en la mujer
embarazada, pero los valores de
este incremento varan desde un
1.5 % hacia la semana 12 hasta
un 14.6 % al final de la gestacin.
Los suplementos de hierro oral
que se encuentran disponibles en
formas muy solubles en agua y/o
en soluciones cidas diluidas,
como la que encontramos en el
estmago, presentan una mayor
biodisponibilidad, sin embargo
hay que considerar la tolerancia
gstrica y la presencia de otros
efectos colaterales que pueden
contribuir positiva o negativamen-
te en la absorcin. Estos aspec-
tos dependen fundamentalmente
de dos condiciones, la forma ini-
ca o no inica y si el mecanismo
de absorcin es activo o pasivo;
los compuestos que vienen en for-
ma no inica (frrica), los cuales
se absorben en forma activa tie-
nen menos efectos secundarios y
por lo tanto una mayor adheren-
cia al tratamiento, condicin que
es importante considerar pues el
resultado final es fruto de la conti-
nuidad en la toma.
Los efectos adversos son prin-
cipalmente de tipo gastrointesti-
nal, entre los cuales se cuentan la
pirosis, nuseas, epigastralgia,
diarrea o estreimiento y la tincin
de los dientes. Para reducir estos
efectos colaterales pueden admi-
110
Hierro Hierro
nistrarse inicialmente dosis bajas
para comprobar la ausencia de los
efectos secundarios e ir incremen-
tndolas cada 1 a 2 semanas has-
ta alcanzar la dosis deseada. En
dosificaciones de 200 mg de una
sal ferrosa, los efectos adversos
aparecen hasta en el 25 % de las
pacientes, este porcentaje aumen-
ta hasta el 40% si se duplica la
dosis. La adicin de fructosa u
otros azcares como la polimal-
tosa, contribuyen a incrementar la
tolerabilidad de los preparados de
hierro oral y la adicin de cido
ascrbico favorece una mejor ab-
sorcin intestinal y elevar los ni-
veles en la mdula sea.
La dosis teraputica de hierro
elemental es de 60 a 120 mg/da,
una vez al da o fraccionada en 2
o 3 tomas, hecho que se podra
lograr ms fcilmente con prepa-
rados lquidos, y que para muchas
embarazadas favorece la toleran-
cia a largo plazo.
Entre los preparados de hierro,
los estudios clnicos realizados
con hierro polimaltosado (IPC)
demuestran que el efecto es equi-
valente al de las sales ferrosas. Sin
embargo, el IPC produce un n-
mero significativamente menor de
efectos adversos gastrointestina-
les, en comparacin con las sales
ferrosas. De hecho, se puede pre-
venir adecuadamente la anemia
durante el embarazo con el trata-
miento con IPC ms cido flico,
an durante el segundo trimestre
del embarazo, cuando los reque-
rimientos de hierro son ms altos.
Su buen grado de tolerabilidad y
la ausencia de efectos secunda-
rios adversos observados mejora
considerablemente el cumpli-
miento del tratamiento.
11.2. Hierro parenteral
Como alternativa importante
para el manejo de la anemia fe-
rropnica se encuentra el hierro en
preparaciones parenterales, con
la ventaja de lograr una recupera-
cin ms rpida de los depsitos
tisulares. Las indicaciones ms
frecuentes en obstetricia son las
gestaciones con anemia ferrop-
nica moderada o severa, alteracio-
nes del tracto gastrointestinal que
afecten fuertemente la absorcin,
presencia de efectos colaterales
intolerables por parte de las pa-
cientes con el uso de hierro oral,
contraindicaciones para transfu-
sin de hemoderivados, terapia
conjunta con eritropoyetina, falta
de adherencia a la terapia oral,
rechazo al tratamiento oral, pro-
gramas de autotransfusin prede-
psito como gestaciones que cur-
Hierro Hierro
111
sen con miomatosis severa, pla-
centa previa y/o creta, etc., las
cuales presentan altsimo riesgo
de hemorragia masiva intraparto
e intra cesrea, as como en el
posparto inmediato.
De los hierros parenterales dis-
ponibles, el hierro sacarato o su-
crosa, presenta un excelente per-
fil de seguridad, su utilizacin du-
rante la gestacin tiene gran res-
paldo en publicaciones y estudios
randomizados. Es un medicamen-
to clasificado en la categora B
para uso en obstetricia, siempre
debe tenerse una indicacin cla-
ra para iniciar su aplicacin. La se-
guridad del medicamento ha sido
documentada ampliamente en pa-
cientes con insuficiencia renal cr-
nica en manejo concomitante con
eritropoyetina y en mltiples estu-
dios para el manejo de anemia fe-
rropnica en mujeres gestantes y
durante el posparto.
Los efectos adversos del hierro
sacarato son muy escasos, en la
mayora de las oportunidades es
bien tolerado. Los efectos inde-
seables suceden en menos del 1%
de las pacientes, segn lo demos-
trado en diferentes ensayos clni-
cos, los ms observados son: el
sabor metlico durante la infusin,
prurito, cefalea, febrculas, astenia
y malestar general de corta dura-
cin, con mucha menor frecuen-
cia se ha reportado hipotensin de
fcil manejo, dolor torcico, nu-
seas, vmito, dolor abdominal,
elevacin de enzimas hepticas,
vrtigo, calambres en extremida-
des, disnea pasajera, tos y reac-
cin en el sitio de aplicacin.
El hierro sacarosa logra incre-
mentar los niveles de hemoglobi-
na rpidamente, permitiendo pre-
parar a la gestante mucho ms
rpido, favoreciendo las condicio-
nes durante el desarrollo fetal y
preparto. Una dosis diaria de 200
a 300 mg de hierro sacarosa lo-
gra incrementar en 1 a 1,5 g/dL el
valor de Hb. Se recomienda apli-
car dosis de 100 200 300 mg/
da, unas dos o tres veces por se-
mana, y evaluar los niveles de Hb
una semana despus de la ltima
dosis suministrada. Por sus carac-
tersticas fisicoqumicas el hierro
sacarosa se debe disolver en so-
lucin salina normal al 0,9%
(SSN). El autor con base en su
experiencia, recomienda diluir
cada ampolla de 100 mg en 100
ml de SSN e infundir en 30 a 60
minutos. As como ejemplo prc-
tico se tendra que una dosis de
300 mg de hierro sacarosa se di-
luiran en 300 ml de SSN y se in-
fundiran en 3 horas, cada 3 das
112
Hierro Hierro
hasta obtener el valor deseado
tanto en Hb, Hcto, como en ferriti-
na.
La recomendacin general se-
gn los niveles de hemoglobina,
para iniciar el manejo de hierro
parenteral en la anemia del emba-
razo es encontrar una hemoglo-
bina menor de 10,5 g/dL, para pa-
cientes embarazadas con hemo-
globinas entre 10,5 y 12 g/dL, uti-
lizar hierro oral a una dosis de 100
a 120 mg/da, y con hemoglobi-
nas mayores de 12 g/dL, emplear
una dosis de 60 -100 mg/da de
hierro oral, las cuales podran su-
ministrarse da de por medio o 3
dosis por semana.
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114
Hierro Hierro
S
e calcula que alrededor
de 100 millones de per-
sonas en el continente
americano sufren de anemia ferro-
pnica, siendo las mujeres emba-
razadas y los nios pequeos
quienes presentan las prevalen-
cias ms altas. Adems, es posi-
ble que por cada anmico exista
por lo menos una persona ms
que presenta deficiencia de hie-
rro, por lo que la magnitud del pro-
blema se torna indescriptible.
En los pases del Caribe se noti-
fican prevalencias del orden de
60% entre las mujeres embaraza-
das. Infortunadamente, pocos pa-
ses cuentan con informacin de-
tallada acerca de la prevalencia de
anemia. As, Ecuador, por ejemplo,
notific una prevalencia nacional
de 70% en los nios de 6-12 me-
ses de edad, y de 45% en aque-
llos de 12-24 meses. Cuba inform
que 64% de los nios de 1-3 aos
sufren de anemia; en Misiones, Ar-
gentina, la prevalencia es de 55%
en los nios de 9-24 meses, y en
Mxico, de 50.7% en una muestra
de 152 nios cuya edad oscilaba
entre los 6 y los 36 meses. En ge-
neral, la poblacin ms afectada
corresponde a los recin nacidos
de bajo peso, los menores de dos
aos y las mujeres embarazadas.
1
La deficiencia de hierro se aso-
cia con alteraciones en muchos
procesos metablicos que pue-
den tener impacto en la funcin
cerebral; entre ellos estn el trans-
porte de electrones en la mitocon-
dria, la sntesis y degradacin de
neurotransmisores, la sntesis pro-
teica, la organognesis y otras. Es
necesario separar los aspectos
del desarrollo de la deficiencia de
hierro y la funcin nerviosa de los
aspectos de la deficiencia de hie-
rro que puede ocurrir en cualquier
momento de la vida.
1. Lactantes
Existen diferencias sustanciales
entre los sexos en la Hb y otros
indicadores del estado de hierro
durante la lactancia. Algunas de
estas pueden ser determinadas
genticamente, mientras que
otras parecen reflejar una inciden-
Jorge Vargas
Hierro Hierro
115
cia incrementada de deficiencia
de hierro verdadera en los nios.
5
2. Escolares
El hematocrito (Ht), como un in-
dicador de la anemia en individuos
y poblaciones, muestra variacio-
nes en relacin a los factores me-
solgicos y genticos. La anemia
por deficiencia de hierro (ADH) es
un problema importante de salud
pblica que se calcula afecta a
ms de 2.000 millones de perso-
nas en todo el mundo. El hierro
es un nutriente esencial no sola-
mente para el crecimiento normal,
la salud y la sobrevida de los ni-
os, sino tambin para su desa-
rrollo mental y motor normal as
como para una buena funcin
cognoscitiva.
La anemia por deficiencia de hie-
rro (ADH) se asocia con desem-
peo significativamente ms po-
bre en las escalas de desarrollo
psicomotor y mental y en las cali-
ficaciones de comportamiento de
los lactantes, puntajes ms bajos
sobre las pruebas de funcin cog-
noscitiva en nios preescolares y
puntajes ms bajos sobre las
pruebas de funcin cognoscitiva
y pruebas de avance educativo en
nios escolares. Se han llevado a
cabo numerosos estudios para
examinar los efectos de la de la
DH y la ADH sobre los desenla-
ces mentales.
3. Alteraciones ocasionadas por
la anemia
El cerebro es el sitio ms signifi-
cativo de concentracin de hierro
en el cuerpo humano. En ciertas
regiones del cerebro, la concen-
tracin de hierro es igual o inclu-
so ms alta que en el hgado,
considerado el depsito de hie-
rro del organismo. La concentra-
cin de hierro puede llegar a ser
tan alta como 21.3 mg/100 mg de
peso fresco comparada con 13.4
mg/100 mg para el hgado.
La importancia del hierro duran-
te los primeros aos de vida se
vuelve ms evidente cuando se
considera que 80% del total de
hierro en el cerebro que se en-
cuentra en los adultos ha sido al-
macenado en sus cerebros duran-
te la primera dcada de la vida.
El cerebro de un nio se desa-
rrolla durante los 9 meses del em-
barazo y en el primer mes de vida.
Cuando se mide el log de la con-
centracin de ADN, el incremento
ms dramtico de neuronas ocu-
rre durante el embarazo pero con-
tina en los primeros aos de vida.
116
Hierro Hierro
3.1. Lactantes y nios jvenes (6-24
meses)
Los lactantes y nios jvenes con
ADH a menudo muestran dificultad
con el lenguaje, pobre coordina-
cin motora y del equilibrio, y qui-
zs ms evidente, calificaciones
ms pobres en atencin, capaci-
dad de respuesta y evaluaciones
del humor. Se ha postulado, que
la atencin ms pobre, el desem-
peo ms pobre sobre la tareas
motoras, o ambos, pueden mediar
los puntajes ms bajos sobre las
pruebas de desarrollo mental. La
mayora de los estudios de inter-
vencin en los cuales se ha admi-
nistrado tratamiento con hierro
durante menos de 2 semanas utili-
zaron un diseo doble ciego, alea-
torio, controlado con placebo.
3.2. Pre-escolares (2-5 aos)
Los beneficios cognoscitivos del
tratamiento con hierro en nios
preescolares son ms aparentes
que en los lactantes. Aunque to-
dava no se comprenden las razo-
nes para esto, puede ser que las
pruebas disponibles para uso en
nios mayores son inherentemen-
te ms sensibles o que los nios
preescolares han pasado la edad
crtica en la cual la ADH puede te-
ner efectos de larga duracin.
Se piensa que las principales
reas que se afectan en los pre-
escolares son la atencin, el en-
tusiasmo y la motivacin ms que
las capacidades cognoscitivas b-
sicas. La distincin entre atencin
y problemas de adquisicin de
conceptos es de particular inters
porque las dificultades en la aten-
cin pueden ocultar capacidades
cognoscitivas en los nios. Tales
dificultades pueden, a largo pla-
zo, resultar en desempeo ms
pobre sobre las pruebas de fun-
cin cognoscitiva. Tambin es
posible que la atencin ms po-
bre y la irritabilidad sean reaccio-
nes de los nios a tareas ms all
de sus capacidades.
3.3. Escolares y adolescentes (5-16
aos)
Existe fuerte evidencia que en-
tre los nios escolares, los punta-
jes inicialmente ms bajos sobre
las pruebas del rea cognoscitiva
o el logro escolar debidos a la
ADH pueden ser mejorados y en
algunos casos incluso revertidos
despus del tratamiento con hie-
rro. Una razn para esta eviden-
cia puede ser el gran nmero de
ensayos controlados con placebo,
los cuales pudieron capturar los
efectos del tratamiento. Otra razn
puede ser la sensibilidad incre-
Hierro Hierro
117
mentada de las pruebas usadas.
Alternativamente, podra ser que
los efectos de la ADH en los nios
escolares son ms transitorios
que en los lactantes y por lo tanto
responden ms a los efectos del
tratamiento con hierro.
As como con los estudios en
lactantes y pre-escolares, parece
haber una indicacin de alteracio-
nes en la atencin y el comporta-
miento en nios con ADH. Es po-
sible que los puntajes ms bajos
en la basal en la funcin cognos-
citiva en nios con DH y ADH fue-
ran el resultado de insuficiencia
hematolgica ms temprana en la
vida. En verdad, si los factores que
predisponen a los nios escolares
a la DH o la ADH no son recien-
tes, existe una probabilidad incre-
mentada de que estos nios ha-
yan sido anmicos antes, como
lactantes y como preescolares
(nios jvenes).
4. Suplementacin
Existen diversos preparados de
suplementos de hierro. Se puede
administrar al nio una dosis de 3
a 6 mg/kg/da en la forma de sul-
fato ferroso antes del desayuno.
Sin embargo, se presentan efec-
tos colaterales indeseables que
sobrevienen habitualmente cuan-
do se toman preparados inicos
de sales de hierro tales como irri-
tacin gastrointestinal, manchas
en los dientes, sabor metlico y
reduccin de la capacidad de ab-
sorcin del hierro debido a inte-
racciones con alimentos o medi-
camentos que contienen grupos
fenlicos (p. ej. las tetraciclinas).
El hierro polimaltosado es un
complejo esencialmente no ini-
co que no produce los efectos de
las sales ferrosas. Adems de una
tolerancia excelente, asegura un
margen de seguridad elevado. La
toxicidad oral aguda del comple-
jo de hierro polimaltosado es tan
baja que la posibilidad de intoxi-
cacin con hierro debida a una so-
bredosis accidental puede ser ex-
cluida, a diferencia de las sales
ferrosas.
La biodisponibilidad del comple-
jo de hierro polimaltosado no i-
nico, es superior a la de las sales
de hierro. Esto resulta en una uti-
lizacin rpida del hierro adminis-
trado en la sntesis de hemoglobi-
na y de mioglobina, as como en
el restablecimiento de los depsi-
tos de hierro. Simultneamente,
mejoran los sntomas observados
en los estados de deficiencia de
hierro. La dosis de hierro polimal-
tosado es de 20 gotas al da (1
118
Hierro Hierro
gota = 2,5 mg) por kg de peso,
segn prescripcin mdica o 1
cucharadita (5 ml) de jarabe al da,
segn prescripcin mdica. En los
casos de anemia aguda se puede
incrementar la dosis a 2 gotas/kg,
la cual no incrementa los efectos
secundarios.
Un incremento en los niveles de
hemoglobina mayor de 1.0 g/dL
(10.0 g/L) por cuatro semanas es
diagnstico de anemia por defi-
ciencia de hierro y amerita la con-
tinuacin de la terapia por dos a
tres meses adicionales para apro-
visionar apropiadamente los de-
psitos de hierro.
11
Durante este
tiempo, se puede proporcionar in-
tervencin dietaria adicional y
educacin al paciente. Si la ane-
mia recurre, se justifica un revisin
para identificar la fuente de prdi-
da de sangre oculta.
Estudios en modelos de rata de-
mostraron que la anemia por defi-
ciencia de hierro en la vida tem-
prana causa una deficiencia en los
receptores de dopamina que no
podra ser corregida revirtiendo la
anemia.
15,16
Por lo tanto, es impe-
rativo intentar prevenir la deficien-
cia de hierro en los nios antes del
segundo ao de vida. Las estra-
tegias para la prevencin de la
anemia por deficiencia de hierro
pueden reducir la probabilidades
de desarrollar la enfermedad. Ellas
son: 1) Alimentar con leche ma-
terna durante los primeros seis a
12 meses de edad. 2) Si se usa
frmula, nicamente tomar frmu-
la fortificada con hierro. 3) No to-
mar leche de vaca durante el pri-
mer ao de vida debido al incre-
mento en el sangrado gastrointes-
tinal oculto. 4) Cuando se introdu-
cen alimentos slidos a los cua-
tro a seis meses de edad, se debe
hacer con cereales enriquecidos
con hierro.
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120
Hierro Hierro
E
ntre las medidas que se
han propuesto para pre-
venir la anemia por defi-
ciencia de hierro se cuentan: 1) su-
plementacin con hierro medici-
nal, 2) educacin y otra medidas
que contribuyan a elevar la inges-
ta de hierro dietario, 3) el control
de las infecciones e infestaciones
parasitarias y la fortificacin de la
alimentacin bsica con con hie-
rro.
1. Suplementacin con hierro
medicinal
La principal ventaja que ofrece es
la mejora rpida del estado de hie-
rro. Adems, puede ser dirigida a
grupos de poblacin con mayor
necesidad de hierro o mayor ries-
go de presentar deficiencia de hie-
rro. La experiencia muestra que la
suplementacin de hierro tiene una
mayor posibilidad de xito cuando
se dirige a grupos especficos, de-
bido a que el cubrimiento de la po-
blacin completa es virtualmente
imposible, excepto cuando hay un
sistema de distribucin de salud
excepcionalmente efectivo, y de to-
dos modos es innecesario. Los
programas de suplementacin lo-
gran el mayor xito cuando se
concentran en grupos de alto ries-
go como mujeres embarazadas,
lactantes y nios pre-escolares, y
sobre audiencias cautivas,
como escolares o trabajadores
que pueden recibir la suplemen-
tacin en la escuela y el trabajo.
Sin embargo, la efectividad est
restringida por dos factores impor-
tantes: los efectos colaterales gas-
trointestinales del hierro oral y la
dificultad de sostener la motiva-
cin por 2 a 3 meses en los pa-
cientes, ya que ellos no se perci-
ben a s mismos como enfermos.
1.1. Lactantes
Entre las poblaciones rurales en
la mayora de pases en desarro-
llo, la alimentacin con leche ma-
terna exitosa y prolongada es la
regla; lo contrario es ms tpico de
las reas urbanas, donde se de-
ben concentrar los esfuerzos para
promover la alimentacin con le-
che materna. La leche materna es
Jorge Vargas
Hierro Hierro
121
adecuada para cubrir los requeri-
mientos de hierro dietario de los
lactantes de peso normal al nacer
hasta los 6 meses de edad. Los
infantes de bajo peso al nacer
pueden, sin embargo, requerir su-
plementacin de hierro ya desde
los 2 meses de edad. Los lactan-
tes que requieren profilaxis de hie-
rro pueden tomar 2-4 gotas/da de
hierro polimaltosado.
1.2. Pre-escolares
La suplementacin de hierro en
nios preescolares tambin es
importante y requiere planeacin
especial. Los suplementos pue-
den ser administrados por los res-
ponsables de los centros infanti-
les, liberando as al trabajador de
la salud primaria para otras tareas.
Adems, por supuesto, se debe
aprovechar cualquier oportunidad
para supervisar la ingesta de los
suplementos en las clnicas pedi-
tricas y durante otros contactos
con el servicio de salud.
Algunos programas promueven
cursos de 2 3 meses de una o
ms tabletas de hierro al da. Aun-
que tal rgimen es necesario para
corregir la anemia severa, es du-
doso si se requiere esta duracin
para la anemia leve a moderada
que usualmente se encuentra en
este grupo de edad. Para asegu-
rar un cubrimiento ms uniforme
de hierro y tasas de cumplimiento
ms altas, puede ser ms prcti-
co darle a los nios un curso de 2
3 semanas con base en una do-
sis ms baja (30 mg de hierro ele-
mental al da en tableta o forma
lquida) varias veces al ao. Nue-
vamente, es importante tener en
cuenta que los efectos colaterales
pueden tener un impacto negati-
vo en la adherencia al tratamien-
to. Por lo tanto, una preparacin
como hierro polimaltosado puede
administrarse profilcticamente a
dosis de 4-6 gotas/da.
1.3. Escolares
Los nios en edad escolar usual-
mente no tienen la misma alta pre-
valencia de anemia como los ni-
os preescolares. Los mejores
cursos son cortos, como para los
nios preescolares; la dosis dia-
ria debe ser entre 30 60 mg de
hierro elemental, dependiendo de
la edad y peso del nio. El hierro
polimaltosado que tiene una me-
jor tolerabilidad se puede adminis-
trar a dosis de 4-6 gotas/da.
1.4. Mujeres embarazadas
Las mujeres embarazadas son
un grupo prioritario. La dosis dia-
122
Hierro Hierro
ria recomendada es de dos table-
tas, cada una conteniendo 60 mg
de hierro elemental ms 250 mg
de folato, tomados durante toda
la segunda mitad del embarazo.
El principal obstculo para la su-
plementacin de hierro es el po-
bre cumplimiento con el trata-
miento. A menudo esto se debe a
efectos colaterales, pero tambin
puede provenir de la falta de co-
nocimiento por las mujeres de que
ellas tienen una necesidad real de
hierro durante el embarazo. Tam-
bin se puede administrar profilc-
ticamente hierro polimaltosado a
dosis de 20-40 gotas/da o 5-10
mL/da de jarabe. Las mujeres de-
ben ser convencidas de la impor-
tancia del hierro para su salud y
la del ser en gestacin. Es impor-
tante ser persuasivos mediante la
adquisicin de habilidades en las
tcnicas de comunicacin y moti-
vacin por parte del equipo de
salud.
2. Modificacin dietaria
La ingesta de hierro dietario pue-
de incrementarse de dos formas.
La primera es asegurar que las
personas consuman mayores
cantidades de sus alimentos ha-
bituales, de tal manera que satis-
fagan sus necesidades energti-
cas. Ya que no se necesitan cam-
bios cualitativos en la dieta, este
abordaje puede parecer sencillo,
pero involucra incrementar el po-
der de compra de los habitantes,
lo cual est ms all de las capa-
cidades del sector de la salud
solo. No obstante, la importancia
prctica de esta estrategia no
debe ser subestimada, particular-
mente en situaciones donde pue-
de ser difcil mejorar la biodispo-
nibilidad de hierro ingerido.
El aumento de la biodisponibili-
dad del hierro ingerido, ms que
su cantidad total, es el segundo
abordaje bsico de la manipula-
cin dietaria. Existen cierto nme-
ro de estrategias disponibles,
cada una con sus ventajas y des-
ventajas, pero todas se basan en
promover la ingesta de aumenta-
dores de la absorcin de hierro,
incluyendo hierro hem, o en la re-
duccin de la ingestin de inhibi-
dores de la absorcin tales como
taninos y cido ftico. Una reco-
mendacin de incluir carne en la
dieta con el fin de combatir la ane-
mia por deficiencia de hierro se
debe hacer teniendo en cuenta las
limitaciones no slo econmicas
sino tambin culturales.
Por lo anterior, los esfuerzos para
incrementar el contenido de cido
ascrbico en la dieta tienen una
Hierro Hierro
123
mayor posibilidad de xito. La vita-
mina C tiene un notable efecto so-
bre la absorcin del hierro no hem,
siendo dependiente de la dosis.
En muchas zonas rurales, los ve-
getales y frutas se consumen slo
infrecuentemente y en cantidades
pequeas. Por esto, persuadir a
las familias a que agreguen estos
alimentos a su dieta bsicamente
de almidn puede tener un impac-
to considerable.
Aproximadamente 50-80% de la
vitamina C originalmente presen-
te en los alimentos se puede per-
der durante la coccin. Ms an,
el contenido de vitamina C de los
alimentos que se cocinan y se de-
jan en reposo disminuye conside-
rablemente; el recalentamiento lo
reduce todava ms.
3. Control de infecciones virales,
bacterianas y parasitarias
El cuidado efectivo, curativo
oportuno, podra disminuir las
consecuencias nutricionales ad-
versas de la enfermedad viral y
bacteriana. Aunque el nmero de
episodios infecciosos probable-
mente se reduzca, los servicios
curativos apropiados pueden al
menos contribuir con una reduc-
cin en la duracin y la severidad
de las infecciones. Esto solo ayu-
dara a mejorar el estado de hie-
rro incluso si no existe incremen-
to en el consumo de hierro dieta-
rio. En especial, los nios prees-
colares, se beneficiaran de tales
mejoras en el cuidado de la sa-
lud.
Es vital educar a la familia acer-
ca de prcticas de alimentacin
apropiadas durante y despus del
perodo de una enfermedad infec-
ciosa. Esto es especialmente im-
portante donde la preocupacin
son los nios pequeos, ya que
ellos a menudo son dejados con
dietas pobres cuando estn enfer-
mos. Los trabajadores de la salud
primaria necesitan convencer a la
familia de darle a los nios enfer-
mos tanto lquido como sea posi-
ble y continuar alimentndolos
tanto como lo toleren con una per-
suasin gentil. La alimentacin
con leche materna no debe ser in-
terrumpida.
La inmunizacin contina ga-
nando aceptacin y el cuidado
de salud primaria puede fortale-
cer esta actividad considerable-
mente. Sin embargo, todava no
existen vacunas disponibles con-
tra las infecciones gastrointesti-
nales y respiratorias ms fre-
cuentes. El control de estas in-
124
Hierro Hierro
fecciones requiere medidas de
salud pblica preventivas.
Los hematelmintos (Ancylosto-
ma y Necator) y Schistosoma jue-
gan un papel en la etiologa de la
anemia al causar prdida crnica
de sangre. El papel de otros pa-
rsitos intestinales comunes est
menos esclarecido. Existe alguna
evidencia de que cierto nmero de
parsitos pueden interferir con la
absorcin de algunos nutrientes,
particularmente si la carga de gu-
sanos es alta; se ha mostrado que
Giardia reduce la absorcin de
hierro. Desde un punto de vista de
salud y nutricional es indeseable
albergar parsitos, y frecuente-
mente se dan recomendaciones
sobre hacer una desparasitacin
rutinaria como parte del cuidado
de salud primario. Esto no signifi-
ca que es la mejor forma de tratar
el problema.
La desparasitacin en la ausen-
cia de esfuerzos simultneos para
erradicar el reservorio de la infec-
cin es seguida rpidamente por
reinfestacin y una necesidad re-
novada de desparasitacin. La
desparasitacin per se puede ser
efectiva temporalmente en la dis-
minucin de la carga parasitaria
pero puede ser slo de beneficio
menor en trminos del nivel de
hemoglobina. La provisin de hie-
rro adicional, ya sea a travs de la
suplementacin con hierro medi-
cinal o por fortificacin de los ali-
mentos, resulta en un incremento
mucho mayor en la concentracin
de hemoglobina, aun cuando no
se haga desparasitacin. En ca-
sos individuales de anemia seve-
ra resultante de una carga de pa-
rsitos intensa, el tratamiento ob-
viamente debe incluir la despara-
sitacin.
4. Fortificacin de alimentos
La fortificacin de alimentos am-
pliamente consumidos y procesa-
dos con hierro es la base del con-
trol de la anemia en muchos pa-
ses. Es una de las formas ms
efectivas de prevenir la deficien-
cia de hierro. Puede ser dirigida
para alcanzar algunos o todos los
grupos poblacionales, y no nece-
sariamente requiere la coopera-
cin del individuo. El costo inicial
es modesto, y los gastos recurren-
tes son menores que aquellos de
la suplementacin. La principal di-
ficultad es identificar un alimento
adecuado para ser fortificado y, de
igual importancia, una forma de
hierro que sea absorbida adecua-
damente sin alterar el sabor o la
apariencia del alimento. La pobla-
cin objetivo necesita, por su-
Hierro Hierro
125
puesto, acostumbrarse a la ali-
mentacin fortificada y debe es-
tar en capacidad de comprarla.
La fortificacin con hierro es ms
difcil tcnicamente que la fortifi-
cacin con otros nutrientes por-
que las formas biodisponibles de
hierro son qumicamente reactivas
y tienden a producir cambios in-
deseables en los alimentos. Por
ejemplo, las sales ferrosas solu-
bles a menudo producen cambios
en el color, formando complejos
con compuestos de azufre, tani-
nos, polifenoles y otras sustan-
cias. La decoloracin es particu-
larmente indeseable cuando el ali-
mento a ser fortificado es de co-
lor claro. Adems, los compues-
tos de hierro reactivo catalizan re-
acciones oxidativas, dando como
resultado sabores y aromas inde-
seables.
Ya que es improbable que las per-
sonas acepten un alimento fortifica-
do en el cual se puede detectar el
hierro agregado, los programas de
fortificacin han tendido a confiar
sobre compuestos de hierro inertes
que son pobremente absorbidos y
por lo tanto ms o menos inefecti-
vos. Hoy en da, sin embargo, se
estn haciendo grandes esfuerzos
para encontrar formas ms adecua-
das de fortificacin de hierro.
El sulfato ferroso ha sido usado
extensamente para la fortificacin
del pan y otros productos de pa-
nadera que son almacenados
solo por perodos cortos. Cuando
tales elementos fortificados se al-
macenan por unos pocos meses,
ellos desarrollan un aroma rancio.
El uso de lactato ferroso y gluco-
nato ferroso est limitado, por ra-
zones econmicas, a la fortificacin
de productos como frmulas lc-
teas para lactantes basados en
soya. El hierro elemental tambin
es ligeramente ms costoso que el
sulfato ferroso. De buena biodispo-
nibilidad y estabilidad, es usado
frecuentemente para fortificar la ha-
rina de trigo y el pan en Norteam-
rica y Europa occidental.
En pases industrializados, los
alimentos ms frecuentemente for-
tificados son la harina de trigo y el
pan, las comidas de maz, los pro-
ductos lcteos incluyendo frmu-
las para lactantes y los alimentos
de destete (cereales para lactan-
tes).
En Chile, se ha observado que
el uso de leche de frmula fortifi-
cada con hierro y cido ascrbi-
co reduce la prevalencia de ane-
mia a los 15 meses de edad a
menos del 2%, comparada con
126
Hierro Hierro
28% entre lactantes que recibie-
ron frmula no fortificada.
Se ha encontrado que el EDTA
(tetraacetato diamino etileno), am-
pliamente usado en la industria de
procesamiento de alimentos
como un agente quelante, es un
efectivo aumentador de la biodis-
ponibilidad de hierro. La sal de
hierro de EDTA ha sido utilizada
exitosamente para fortificar el az-
car en Guatemala (13 mg de hie-
rro / 100 g de azcar). Los ensa-
yos en campo han mostrado que
su consumo (40 g por da por per-
sona) mejora el estado de hierro
de la poblacin. Los costos del
azcar fortificado son aproximada-
mente 2% ms que el azcar no
fortificado. Se debe reconocer que
aunque la fortificacin de alimen-
tos con hierro posee pocos o nin-
gn problema en el mundo desa-
rrollado, se requiere una infraes-
tructura industrial que no existe en
algunos pases en desarrollo, par-
ticularmente en frica.
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Hierro Hierro
127
Resumen
C
onocido el hierro como
un elemento esencial
para la vida, sus concen-
traciones elevadas son considera-
das como un factor de riesgo para
algunas enfermedades y el estrs
oxidativo generado, se da como
una causa de algunas de estas en-
fermedades. De all que el estrs
oxidativo generado por el hierro
vaya ganando atencin, en enfer-
medades tan importantes como
son el cncer, enfermedades neu-
rodegenerativas como son el Par-
kinson y el Alzheimer, adems de
enfermedades cardiovasculares.
Aunque el hierro puede participar
en las reacciones oxidativas para
generar radicales libres bajo con-
diciones in vitro, su papel in vivo
en las causas o en la progresin
de dichas enfermedades es por el
momento cuestionable.
Hierro y estrs oxidativo
El hierro es considerado un ele-
mento esencial para todos los or-
ganismos vivientes; y es clave en
la funcin del transporte y almace-
namiento de molculas de oxge-
no, v.g. hemoglobina y mioglobi-
na ; de algunas enzimas que cata-
lizan las reacciones redox requeri-
das para la generacin de energa,
v.g. citocromos; la produccin de
varios metabolitos intermediarios,
y para la defensa del husped; v.g.:
nicotinamida adenina dinucletido
fosfato [NADPH]
(1)
.
El ser humano estrictamente con-
serva el hierro, reciclando este de
los eritrocitos que envejecen y de
otras fuentes. La prdida de hierro
en un adulto varn tpico es tan
pequea que este se puede con-
seguir con la absorcin solamente
de 1 2 mg de hierro al da
(2)
.
Para llegar a una comparacin
significativa, podemos establecer
que el hierro corporal total en un
varn adulto es de 3000 4000 mg
y que diariamente sus requerimien-
tos para la eritropoieisis es cerca
de 20 mg. Tal conservacin de hie-
rro es esencial ya que algunas die-
tas humanas contienen tan solo la
cantidad de hierro para reempla-
Diego Rincn
128
Hierro Hierro
zar pequeas prdidas, sin embar-
go, cuando el hierro dietario es
ms abundante, la absorcin es
apropiadamente atenuada.
Un mecanismo homeosttico
importante es prevenir la absor-
cin excesiva de hierro en el in-
testino delgado proximal y regu-
lar la tasa de hierro liberado de los
macrfagos involucrados en el
reciclamiento. El hierro celular
que no es usado por otras ferro-
protenas se acumula en forma de
ferritina cuya capacidad para el
hierro es limitada, y puede ser so-
brepasada luego de un perodo
prolongado de exceso de hierro;
esto puede ilustrarse muy bien, en
aquellos pacientes con severas
formas de hemacromatosis o con
sobrecarga de hierro, cuyo hierro
corporal total es mayor de 5-10 ve-
ces lo normal, all el hierro tisular
en exceso causa un amplio dao
orgnico. Otra posibilidad, es que
una rpida liberacin de hierro
desde los macrfagos creara una
sobrecarga de hierro local y po-
dra causar un dao tisular locali-
zado. Los efectos txicos del hie-
rro libre se adscriben a su habili-
dad para catalizar la generacin
de radicales libres reactivos
(1)
.
En clulas sanas, los iones de
hierro nunca se encuentran en un
estado neutro, sino que se en-
cuentran generalmente quelado,
usualmente por protenas. Si el
hierro est siendo transportado o
almacenado, este debe estar que-
lado por vas especficas que des-
acoplan el ciclo redox (v,g,: por
transferrina o por ferritina). Cuan-
do el hierro se dirige hacia el ciclo
redox (v.g.; en los citocromos, o
peroxidasas), este es fuertemen-
te retenido en el rea circundante
del sitio activo de la protena
(3)
.
Una de las acciones ms devas-
tadoras del hierro activo libre del
ciclo redox en la clula es la inicia-
cin de la peroxidacin lipdica. Esta
peroxidacin es una reaccin en
cadena de radicales libres entre los
grupos acilo de los cidos grasos
poliinsaturados en las membranas
celulares y el oxgeno molecular.
Esto dejar una membrana disfun-
cional y una posible muerte celular.
Quizs lo ms interesante de las
protenas que contienen hierro, son
aquellas que pueden liberar hierro
activo libre de redox donde ocurre
una reduccin de 1 electrn me-
diado por radicales libres (ferritina,
aconitasa), o que puede tomar una
nueva actividad biolgica, tal como
la transformacin de la aconitasa ci-
toslica en la protena de respues-
ta al hierro 1, una protena que
puede modular la eficiencia de la
Hierro Hierro
129
translacin del cdigo de RNAm de
la protena de almacenamiento de
hierro (ferritina)
(4)
.
De manera ms amplia se puede
explicar cmo se asocia la propie-
dad pro-oxidante del hierro en su
generacin de radicales libres; el
hierro unido es transportado en el
cuerpo por la transferrina, mientras
que el exceso de hierro es almace-
nado como ferritina y hemosideri-
na. Una pequea cantidad del hie-
rro corporal tambin se encuentra
como el hierro no unido a transfe-
rrina (NTBI) y est asociado con li-
gandos de bajo peso molecular tal
como ATP, ADP, GTP y citrato.
Todas las clulas vivientes trans-
portan NTBI desde el exterior de
la membrana plasmtica a varios
organelos intracelulares
(5,6)
. El
transporte de hierro por clulas del
epitelio bronquial humano (HBE)
se involucran como una ferri-re-
ductasa, v.gr.; reduccin del in
frrico al estado ferroso. La reduc-
cin es la forma limitante de la rata
de ingreso de hierro por determi-
nadas clulas, y una rata lenta de
la recaptacin de Fe
+3
a Fe
+2
por
las clulas del HBE sugiere que la
reduccin del Fe
+3
limita el trans-
porte del hierro ms que la trans-
locacin del metal a travs de la
membrana plasmtica.
Las clulas del HBE toman el
hierro de una manera dependien-
te del tiempo y de la concentra-
cin. La recaptacin del hierro
est inhibida por la presencia de
deferoxamina, un quelante extra-
celular del hierro, comparable con
lo que se encuentra en otros tipos
celulares
(7)
. La inhibicin de la re-
captacin resulta directamente en
la quelacin del Fe
+3
, lo cual pre-
viene ambos la reduccin a Fe
+2
y el transporte celular. Ya que los
queladores ferrosos tambin inhi-
ben efectivamente el transporte de
hierro frrico, el Fe
+2
ms que el
Fe
+3
es favorecido en la captacin
del metal
(8)
. As, el NTBI es trans-
portado solamente despus de la
reduccin del Fe
+3
, lo cual ocurre
antes de la unin del metal y la
translocacin de la membrana por
las protenas transportadoras de
metales catinicos
(9)
.
Algunas clulas pueden usar
pequeos compuestos orgnicos
tal como el malato y el lactato para
reducir el Fe
+3
y facilitar la activi-
dad de la ferri-reductasa
(10)
.

En las
clulas del HBE, sin embargo, los
cidos orgnicos no promueven
sino que adems disminuyen la
recaptacin de hierro, probable-
mente por la formacin de la co-
ordinacin estable de complejos
con el Fe
+3
. En contraste, la supe-
130
Hierro Hierro
rxido dismutasa de Manganeso
(MnSOD) extracelular est dismi-
nuida por ambos, tanto por la re-
duccin qumica de Fe
+3
a Fe
+2
y
por el transporte de hierro en el
interior de las clulas. De manera
similar, la expresin de la superxi-
do dismutasa-1 (SOD-1) en el cito-
plasma est bloqueada la recap-
tacin de hierro por las clulas.
Estos experimentos indican un
papel crtico de O2 en la mem-
brana celular para la reduccin del
hierro Fe
+3
.
Un nmero de fuentes de gene-
racin del O2 cercanas a la
membrana plasmtica estn pre-
sentes en clulas de mamferos
incluyendo la mitocondria, la
NAD(P)H oxidorreductosa, xanti-
na oxidasa, y un sistema de oxi-
dasas de funcin mixta. El siste-
ma de generacin de O2 est
bien caracterizado en la membra-
na, as como la NAD(P)H oxido-
rreductasa, ambos pueden redu-
cir el hierro
(11)
.
Otra fuente de O2 en la mem-
brana celular son las protenas de
intercambio aninico 2 (AE2);
estas AE2 funcionan como un
intercambiador de transmembra-
na electroneutro para cloro y el
HCO3
(12)
. Cuando se presenta la
eliminacin extracelular HCO3
previene ambos la reduccin de
hierro y el transporte de hierro por
medio de las clulas HBE.
Luego de una exposicin a una
alta concentracin de hierro, la
mayora de clulas rpidamente
regulan a la baja al receptor de
transferan
(13)
.

As, el transporte de
hierro dependiente de transferrina
usualmente no contribuye al pa-
pel antioxidante de la ferritina en
el secuestro de metal por la ferriti-
na intracelular para el almacena-
miento y la detoxificacin, tal
como la NTBI, la cual puede ser
incorporada dentro de la ferritina
(14)
.

Dichos estudios, soportan el
papel del AE2 en la recaptacin
del NTBI por las clulas epitelia-
les de la va area por el secues-
tro subsecuente.
Se han observado diferencias
entre pulmones sanos y con en-
fermedad lo que sugiere un des-
equilibrio del hierro en la enferme-
dad que causa estrs oxidativo en
el tracto respiratorio inferior. El
metabolismo del hierro normal en
el pulmn puede ser interrumpi-
do en una variedad de vas. Entre
estos se incluye la acumulacin
del metal por introduccin de un
quelante inapropiado (v.gr: bacte-
ria, bleomicina o fibras de asbes-
tos) y la inhibicin de protenas
Hierro Hierro
131
responsable para la recaptacin
del metal por las clulas respira-
torias (v.gr: neumonitis luego de
una aspiracin de aceite de avin).
En estas circunstancias, la con-
centracin de hierro en el tracto
respiratorio inferior est elevada,
frecuentemente en asociacin con
elevaciones en la ferritina pulmo-
nar. El mecanismo del transporte
de hierro dentro de las clulas pul-
monares para el secuestro por la
ferritina es similar al involucrado
en el AE2 (Figura 1).
Todo esto soporta un nuevo con-
cepto, y es que el AE2 es un com-
ponente obligatorio de la actividad
de ferri-reductasa requerida para el
transporte del NTBI por la clula
epitelial respiratoria. El transporte
del NTBI pudiera servir para una o
varias funciones: la adquisicin de
un hierro metablico o la remocin
del metal catalticamente activo
desde el epitelio. En la superficie
epitelial del pulmn, el ltimo me-
canismo puede servir primaria-
mente para disminuir el estrs oxi-
dativo adems de soportar los re-
querimientos nutricionales ya que
el metal a nivel apical es redistri-
buido a la superficie basal de la
clula. Un efecto antioxidante, pu-
diera ser realizado a travs de la
disipacin del O2, depurando el
metal para el almacenamiento en
una forma menos reactiva catalti-
camente, o para la transferencia a
un comportamiento vascular para
la distribucin a otros sitios de la
economa corporal.
Figura 1. Cambios del AE2 generados por la superxido de la clula para el bicarbonato
extracelular. La superxido reduce el hierro frrico a ferroso, y el producto ferroso es transpor-
tado al interior de la clula por el Nramp 2( DMT1) donde es retenido, p.ej. en la ferritina. DMT1:
Transportador de Metal Divalente-1. (Adaptada de Ghio AJ, Nozik-Grayck E, Turi J, Jaspers I,
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Va area
Endotelio
Espacio intersticial
Clula epitelial
AE2
Fe
+3
+ O
2
-
NRAMP2
(DMT1)
HCO
3
Fe
+2
.O
2
-
Ferritina
132
Hierro Hierro
El total del NTBI es pequeo en
las personas sanas pero puede
ser levemente elevada en perso-
nas con riesgo para sobrecarga
de hierro (v.g: hemocromatosis,
talasemia, y otras condiciones
de enfermedad). Con base en la
complicacin del hierro en la re-
accin Fenton ( v.gr: produciendo
radicales hidroxilo desde el H2O2)
bajo condiciones in vitro, los com-
plejos de hierro de bajo peso mo-
lecular pueden presumiblemente
estar involucrados en esta reac-
cin in vivo.
Las radicales hidroxilo son las
especies ms reactivas de radica-
les de oxgeno (ROS) y se cono-
cen por tener la habilidad de re-
accionar con constituyentes celu-
lares que incluyen residuos de
aminocidos y bases de purina /
pirimidina en el DNA; y adems,
los radicales hidroxilo son tambin
capaces de atacar los lpidos de
la membrana celular causando
peroxidacin lipdica
(15)
.
Ya que la capacidad corporal
para almacenar hierro es ms que
adecuada en individuos normales,
y el hierro en circulacin est es-
trechamente unido a la transferri-
na, solamente una insignificante
cantidad de hierro cataltico est
presente en el cuerpo. Basados en
los resultados de un reciente es-
tudio que mostr que no haba re-
lacin entre el NTBI y la oxidacin
de la Lipoprotena de baja densi-
dad (LDL) en 77 hombres y muje-
res con un estado de hierro nor-
mal (niveles sricos de ferritina de
42 96 g/L).
(16)
Durante el estres oxidativo, sin
embargo, el hierro puede ser libe-
rado de sus protenas, adems in-
duciendo dao oxidativo. Las ra-
tas tratadas con el cido 5-amino-
levultico (ALA), un precursor del
grupo hemo que se acumula en
la porfiria intermitente y en la in-
toxicacin por plomo, tiene incre-
mentada la liberacin de hierro
desde la ferritina de una manera
dependiente del tiempo y de la
dosis, lo cual puede estar relacio-
nado con su comprometido gene-
racin de radicales libres. Con
base en la inhibicin de la libera-
cin de hierro promovida por el
ALA por la superxido dismutasa
(SOD), el O2 involucrado fue su-
gestible en la liberacin de hierro
desde la ferritina
(17)
. Aunque los
datos no indican que el estrs oxi-
dativo induzca la liberacin de hie-
rro de las protenas in vivo, esto
puede parcialmente explicar por-
que los altos niveles de colesterol
(que es una condicin de estrs
oxidativo) y el hierro tengan un
Hierro Hierro
133
efecto sinrgico causando ateros-
clerosis
(15)
.
El estres oxidativo y el dao por
radicales libres a los tejidos pue-
de estar involucrado en el desa-
rrollo de enfermedades tales
como el cncer, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermeda-
des cardiovasculares
(18)
.
La acumulacin incrementada
de hierro en los tejidos est aso-
ciada con la patognesis de algu-
nas enfermedades, aunque la ex-
tensin de su asociacin es de-
pendiente del tipo de clulas com-
prometidas. Por ejemplo, clulas
que tienen una alta capacidad an-
tioxidante, tal como los hepatoci-
tos, son menos susceptibles, que
las clulas del cerebro, las cuales
tienen una baja capacidad antioxi-
dante, son ms susceptibles para
el estres oxidativo catalizado por
el hierro. Por ejemplo, las concen-
traciones de SOD y de catalasa
son 7 y 140 veces mayor en el h-
gado que en el cerebro, respecti-
vamente
(4)
. A pesar de la alta ca-
pacidad antioxidante de los hepa-
tocitos, la acumulacin de hierro
en el hgado luego de la adminis-
tracin de hierro dextrano tiene un
efecto significante sobre sustan-
cias reactivas al cido tiobarbit-
rico (TBARS), que son indicado-
res de la peroxidacin lipdica;
este efecto sugiere que el hierro
est involucrado en el dao oxi-
dativo en el hgado
(19)
.
Ya que la mutagnesis causada
por el dao oxidativo del DNA ha
sido ampliamente reconocido
como la etapa primaria para el cre-
cimiento del cncer, la correccin
entre el hierro, ROS, y el cncer
ha recibido ltimamente gran
atencin. Hace ms o menos dos
dcadas atrs, por diversos traba-
jos, mostraron que el almacena-
miento del hierro corporal y el in-
greso de hierro en la dieta esta-
ban positivamente asociados con
posteriores riesgos de cncer de
colon en el hombre
(20)
.
Bajo condiciones in vitro, am-
bos, tanto el hierro no-hemo (NTA-
frrico) y el hierro hemo (hemog-
lobina) inducen dao del DNA en
las clulas de colon humano c-
lulas HT29), indicando como el
hierro de la dieta est involucrado
en el cncer de colon
(21)
. El ries-
go para adenoma colnico fue de
4.3 veces mayor en individuos con
niveles de ferritina srico de 157 a
399 ng/mL en individiuos en el
cuartil ms bajo (8 - 43 ng/mL),
an despus del ajuste para otros
factores de riesgo
(22)
; y como con-
traste, una dieta baja en hierro in-
134
Hierro Hierro
crementa la incidencia del adeno-
ma de pulmn en un 86%
(23)
.
El hgado es considerado el si-
tio primario para la acumulacin
de hierro, el cncer de hgado est
comnmente asociado con hemo-
cromatosis.
Fischer y cols.
(24)
, examinaron
recientemente el efecto del estado
del hierro sobre el estres oxidativo
y el factor nuclear Kappa B (NF
B) en hgados de ratas tratados
con un proliferador de peroxiso-
mas hepatognico. Como se espe-
raba, se observ un moderado in-
cremento en el estres oxidativo, in-
dicado por el incremento de los
marcadores de peroxidacin lipdi-
ca, en ratas que consumieron una
dieta rica en hierro comparada con
las ratas que consumieron una die-
ta baja en hierro, pero no se ob-
serv ningn efecto sobre la do-
ble hlice de DNA. Una dieta rica
en hierro incrementa la actividad
del NF B, el cual est influencia-
do por el estres oxidativo, especial-
mente por el H
2
O
2
. La evidencia co-
mn sugiere que el estres oxidati-
vo puede activar el NF B por di-
sociacin de su protena inhibito-
ria en el citosol. El NF B ingresa
en el ncleo y altera la transcrip-
cin de genes implicado en la car-
cinognesis.
Los resultados all expuestos no
soportan el papel del hierro en la
induccin del cncer a travs de
la activacin del NF B, y pudie-
ra llevar a la induccin por otros
mecanismos; y esto es posible, ya
que el radical hidroxilo producido
por exceso de hierro puede no te-
ner un efecto similar al H
2
O
2
so-
bre la actividad del
NF B, o que este requiera de
concentraciones extremas de hie-
rro como las que se observan en
la hemocromatosis. El factor de
necrosis tumoral (TNF ) pro-
tege del dao oxidativo en los he-
patocitos expuestos al tert-butil hi-
droperxido por induccin de la
sntesis de protena ferritina de
cadena pesada (H-ferritina) y hace
que este menos disponible el hie-
rro no unido a protena en ratas
que consumieron una dieta nor-
mal
(25)
.
El exceso de hierro puede indu-
cir dao oxidativo por deplecin
de la defensa antioxidante corpo-
ral. La sobrecarga de hierro indu-
cida por la alimentacin de hierro
carbonilo para reducir las tasas de
concentracin de antioxidante (vi-
tamina E y cido ascrbico en
plasma) en el cuerpo, pero no
afectaron la peroxidacin lipdica,
sugiere que el estres oxidativo in-
ducido por el hierro puede estar
Hierro Hierro
135
relacionado con la deplecin de
antioxidantes
(26)
. Existe alguna
evidencia, que presenta el efecto
benfico de la vitamina E en la re-
duccin del riesgo de cncer in-
ducido por el hierro, lo que sopor-
ta esta hiptesis. Ratas alimenta-
das con una dieta rica en hierro
(280 ppm) increment los perxi-
dos en las heces y disminuy las
concentraciones de tocoferol en
el colonocito comparadas con las
ratas que se alimentaron con 35
ppm en la dieta
(27)
. Cuando se
adiciona tocoferol gamma no so-
lamente se reduce los perxidos
lipdicos fecales, sino que tambin
se reduce la expresin del ras-
p21, una protena oncognica ex-
presada en el cncer de colon in-
ducida qumicamente y se sobre-
expresa en pacientes con cncer
de colon avanzado. Estos datos
sugiere que la vitamina E contra-
rresta el efecto de un alto estres
oxidativo inducido por el hierro.
El colon est expuesto a gran-
des cantidades de hierro no ab-
sorbido y de esta manera reaccio-
na de forma oxidativa. Cuando los
humanos consumen 19 mg/da de
hierro por (2) semanas, se incre-
ment cinco veces la concentra-
cin de hierro libre y un 40% se
increment en radicales libres en
las heces comparado con el pe-
rodo de pre-suplementacin
(28)
.
El exceso de hierro no absorbido
puede as causar dao en la mu-
cosa y consecuentemente cncer
de colon.
Por todo esto, es posible que el
hiero est involucrado en el dao
por radicales libres pero no nece-
sariamente induce cncer la de-
fensa antioxidante corporal y el
proceso de reparacin del DNA.
Sin ser bien entendido, en la en-
fermedad de Parkinson y la de Al-
zheimer se han asociado con ele-
vadas concentraciones de hierro
en el cerebro relativas a la prote-
na de almacenamiento, la ferriti-
na. Un incremento en los niveles
de hierro sin un cambio concomi-
tante en la ferritina provee de un
hierro libre para la generacin de
radicales libres. Los cerebros de
pacientes con enfermedad de Al-
zheimer muestran una interrup-
cin en el metabolismo de hierro;
as, hay una acumulacin de hie-
rro en las placas seniles y hay una
distribucin alterada del transpor-
te del hierro y en las protenas de
almacenamiento. Adems, en es-
tudios porst-mortem los cerebros
de pacientes con enfermedad de
Parkinson revelaron acumulacin
de hierro en la sustancia negra. El
hierro juega un papel casual en la
136
Hierro Hierro
muerte celular, pero esta es con-
troversial; la ferritina H juega un
papel en la proteccin del cere-
bro al dao, ayudando a conse-
guir bajar la concentracin de hie-
rro intracelular.
Los cerebros de ratones mutan-
tes tienen menos de la mitad de
los niveles de ferritina-H pero po-
seen similar contenido de hierro
comparado con el ratn tipo
salvaje (wild-type). El alto estrs
oxidativo informado en trminos
de una actividad reducida de SOD
acoplado con unas protenas oxi-
dadas incrementadas y medicio-
nes de apoptosis incrementadas
(Bax y caspasa 3) en las neuro-
nas de los modelos mutantes. La
proteccin contra el 1-metil-4-fe-
nil-1,2,3,6-tetrapiridina (MPTP)
induce al Parkinson por la admi-
nistracin oral de un quelante de
metal o por expresin transgni-
co de la ferritina, soportan el pa-
pel del hierro en las enfermeda-
des neurodegenerativas
(29)
.
Los cambios en la homeostasis
del hierro son el mayor factor con-
tribuyente en las enfermedades
neurodegenerativas, pero no est
claro el porqu estos cambios
ocurren con la vejez. No hay da-
tos que sugieran que el exceso de
hierro en el cuerpo pueda ser un
factor de riesgo para el desarrollo
de desrdenes neurolgicos, a
pesar de la falta de investigacio-
nes en el rea, los estudios hasta
ahora realizados muestran que la
terapia de quelacin de metal es
una aproximacin promisoria para
mejorar la calidad de vida de la po-
blacin anciana.
Los radicales libres pueden tam-
bin inducir oxidacin lipdica y
aterosclerosis, son causas direc-
tamente relacionadas con enfer-
medad cardiovascular.
El hierro de la transferrina pue-
de ser liberado a valores de pH
que pueden ser vistos en lesio-
nes aterosclerticas en la pared
arterial (levemente inferior al pH
fisiolgico) y puede causar oxi-
dacin de las lipoprotenas de
baja densidad (LDL). En estudios
in vitro se demostr que la lipli-
sis inducida por la lipoproten li-
pasa reduca el pH fisiolgico de
7.4 a 7.0 y estos eventos lipolti-
cos eran el blanco de la libera-
cin de hierro, lo cual a su vez
incrementaba la oxidacin de
LDL
(30)
.
Conocedores de la qumica de
unin del hierro a la transferrina
dependiente del pH, es razonable
sospechar que el hierro involucra-
Hierro Hierro
137
do es causante del dao oxidati-
vo an en individuos con almace-
namiento normal de hierro, sin
embargo, no hay informacin dis-
ponible sobre cul es el pH que
se encuentra en una lesin ateros-
clertica in vivo. Estudios basados
en ratas de enfermedad cardio-
vascular entre sexos a 10 aos, re-
velaron en el estudio de Sullivan
(31)
como el primero que propuso
que la mujer estaba ms protegi-
da a estas enfermedades que los
hombres por su menor almacena-
miento de hierro corporal antes de
la menopausia, y es interesante de
notar, que los factores conocidos
que tienen un efecto sobre la en-
fermedad cardiovascular tambin
son conocidos que afectan el hie-
rro.
Por ejemplo, la relacin negati-
va de enfermedad cardiovascular
al uso del cido acetil-saliclico y
la relacin positiva al uso de anti-
conceptivos orales pueden estar
indirectamente relacionados a la
prdida de hierro en estas situa-
ciones. Podemos adicionar a esto,
que los donadores de sangre ex-
perimentaron menos infartos al
miocardio (0,7%) que los que no
donadores (9,8%)
(18)
,

indirecta-
mente sugieren que la reduccin
del hierro corporal puede ser res-
ponsable para la proteccin. Hace
unos aos, un estudio mostr que
el almacenamiento de hierro ele-
vado con ferrina srica > 200 g/
L tena 2,2 veces ms riesgo de
un infarto agudo de miocardio que
en aquellos hombres que tenan
niveles de ferritina srica < 200
g/L
(32)
.
Contrario a lo arriba expuesto,
otros estudios no encuentran ta-
les relaciones, v.gr.: El Estudio de
Riesgo Aterosclertico en Comu-
nidades (ARIC) mostr que des-
pus del ajuste para edad, esta-
do de fumador, hipertensin, LDL,
colesterol, diabetes, no haba aso-
ciacin entre ferritina srica y la ar-
terosclerosis asintomtica de la
cartida
(33)
. En tres estudios con-
trolados en sujetos entre los 24 a
los 65 aos, no informaron de nin-
guna asociacin entre el hierro (fe-
rritina srica y NTBI) y oxidacin
de LDL, como causa de ateroscle-
rosis
(34)
.
Aunque el hierro est involucra-
do en la generacin in vitro de ra-
dicales libres, su participacin en
las reacciones oxidativas in vivo es
por ahora cuestionable. Es co-
mnmente aceptado ques el dao
por radicales libres est involucra-
do en algunas enfermedades,
pero no hay una evidencia directa
que est disponible para indicar
138
Hierro Hierro
que el exceso de hierro es el cau-
sante de dichas enfermedades.
Hay una fuerte evidencia para ex-
plicar el hierro cerebral en enfer-
medades neurolgicas y para el
exceso del ingreso dietario de este
metal en cncer colorectal ade-
ms del involucrado en la enfer-
medad cardiovascular.
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Este libro hace parte del
Programa de Educacin Mdica Continuada del AWGLA
www.awgla.com

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