Con el descubrimiento en 1990 de

mutaciones germinales que pasan de

generacin en generacin, hoy se sa-
be que el cncer puede aparecer ms
tempranamente que lo usual, porque
no hay que esperar a que se produz-
can las primeras etapas que son las
ms lentas. Segn la literatura, alre-
dedor del 5 al 10 % de todos los cn-
ceres de mama son hereditarios.
Al menos 2 genes estn asociados al
cncer de mama hereditario: el BR-
CA1 al sndrome de cncer de mama
y ovario y el BRCA2 al sndrome de
cncer de mama sitio especfico, los
cuales, juntos, determinan aproxima-
damente el 85 % de todos los cnce-
res de mama hereditarios. (1)
La formulacin de la teora de la do-
ble mutacin se convirti en un he-
cho trascendental para comprender la
gnesis del cncer hereditario. Los
genes descubiertos BRCA1, BR-
CA2 juegan un papel muy impor-
tante en el cncer hereditario de ma-
ma y del ovario. Ayudan a prevenir el
cncer produciendo molculas que
impiden que las clulas se multipli-
quen anormalmente. Si una mujer
hereda una mutacin del BRCA1 o
del BRCA2 de su madre o del padre,
las mamas y los ovarios son ms sus-
ceptibles de desarrollar el cncer.
Datos epidemiolgicos
En los EE.UU. las mujeres tienen un
riesgo de 1 en 10 y de 1 en 55 de de-
sarrollar cncer de mama y cncer de
ovario durante su perodo de vida.
Cuando existen mutaciones en cual-
quiera de los genes BRCA1 y BRCA2
el riesgo se multiplica por ocho y es
del 70% al 90% y para el cncer de
ovarios se multiplica por 30 y el ries-
go es de 40% al 60%.
Los cnceres de mama hereditarios
poseen caractersticas clnicas e histo-
patolgicas diferentes de las que pre-
sentan los cnceres de mama espor-
dicos:
1) edad ms joven al diagnstico
2) frecuencia de afectacin bilateral
1/MEDI CO I NTERAMERI CANO 2004
El cncer de mama hereditario
Desde hace ms de un siglo se acepta que en algunas familias el mayor
riesgo para la susceptibilidad al cncer de mama lo constituye un com-
ponente gentico y hoy se reconoce que un gen autosmico dominante
es detectado en esas familias. Surge as el concepto de cncer de mama
hereditario para describir en una familia un patrn de segregacin
mendeliana de cncer de mama.
Jos Hernando Arteaga Caiza
M. D.*
*Mdico Especialista en Ginecolo-
ga
Adrin Pablo Huis M. D.
Docente Adscripto de Medicina
I nterna (UBA)
P rofesor Asoci ado de Oncologa
(Universidad Maimnides)
J os Hernando Arteaga Caiza, M.D.* y Adrin Pablo Huis, M.D.
2) peor pronstico (aneuploida, alto
grado hi stol gi co, ndi ce de
proliferacin elevado).
El riesgo de padecer cncer de mama
en las mujeres que tienen la madre o
hermana con cncer de mama es dos
o tres veces superior al del resto de la
poblacin. En aquellos casos en que
estaban afectas ambas, la madre y la
hermana el riesgo aumentaba hasta
6.5 veces respecto a la poblacin sin
antecedentes fami liares de primer
grado.
Al tratarse de una mutacin germinal
la que causa la predisposicin al cn-
cer, se encuentra en todas las clulas
del organismo, por lo que se necesi-
tan muy pocas mutaciones somticas,
en el mbito de las clulas ductales
de la mama, para que tenga lugar el
desarrollo de la neoplasia. Puede ser
heredada tanto de la madre como del
padre, estando presente la mutacin
desde el nacimiento en las portado-
ras.
La predisposicin al cncer tiene una
herencia dominante, con un 50% de
riesgo de transmitir los alelos de las
mutaciones a los hijos, y por tanto un
50% de riesgo de ser portador de la
mutacin gentica (2)
Sndromes del cncer
de mama hereditario
El estudio de numerosos anteceden-
tes ha dado como resultado el recono-
cimiento de diferentes sndromes en
los que predomina la existencia de
cncer de mama hereditario.
a. Sndrome de Li-Fraumeni
Descrpito inicialmente en 1969, con
un patrn de cncer hereditario. Se
hereda de forma autosmica domi-
nante con alta penetrancia. I ncluye la
asociacin de tumores de mama, sar-
comas de partes blandas, tumores ce-
rebrales, leucemia y carcinomas su-
prarrenales. De las mujeres con este
sndrome que presentan cncer de
mama, el 77% se diagnostican entre
los 22 y 45 aos y el 25% tienen tu-
mores bilaterales. (3)
b. Enfermedad de Cowden
Tambin llamado sndrome de mlti-
ples hamartomas y cncer de mama.
El cncer de mama afecta al 90% de
las mujeres con una edad media al
diagnstico de 40 aos. Con frecuen-
cia es de presentacin bilateral.
c. Sndrome mama-ovario o sndrome
de Lynch (4)
La asociacin entre el cncer de ma-
ma y ovario fue descrita por Lynch Se
estima que el riesgo acumulado de
cncer de mama o de ovario en las hi-
jas de las madres afectas de este sn-
drome es del 46%,lo que se corres-
ponde con una herencia autosmica
dominante de alta penetrancia.
A menor edad de diagnstico y mayor
frecuencia de bilateralidad, es ms
pequea la probabilidad de que la
asociacin sea debida al azar.
Narod y sus colaboradores encontra-
ron una relacin inequvoca entre el
marcador gentico D17S74 en 17q21
y la aparicin de cncer de ovario en
los miembros de la familia. (5)
El gen BRCA1 y la funcin
de su protena
El gen BRCA1 se expresa en distin-
tos epitelios del organismo durante el
desarrollo, y su expresin se ve au-
mentada durante el embarazo y dis-
minuye tras el parto. Se ha observado
que el BRCA1 es inducido por estr-
genos. La inhibicin del BRCA1 cau-
sa un aumento de la proliferacin de
cl ul as de epitelio mamari o tanto
normales como cancerosas. En los
cnceres de mama hereditarios y en
algunos espordicos, se ha detectado
una menor expresin de la protena
BRCA1 normal. (6)
De acuerdo con esto la expresin del
gen normal, pero no de las formas
mutadas, inhibe el crecimiento de c-
lulas tumorales de mama y ovario. La
deleccin de los diez ltimos amino-
cidos de BRCA1 es suficiente para
abolir su capacidad de inhibir el cre-
cimiento tumoral.
Aproximadamente la mitad de los tu-
mores de mama y ovario de las porta-
doras de mutaciones presentan la
prdida de la copia normal del BR-
CA1, quedando slo la forma que
contiene la mutacin heredada. Todo
esto indica el carcter del BRCA1 co-
mo gen supresor y su efecto especfi-
co sobre cnceres de mama.
El sndrome del cncer hereditario
relacionado con el BRCA 1 tiene un
fenotipo patolgico caracterstico (7,
8) que consiste en un aumento en el
nmero de cnceres aneuploides, ba-
jos ndices de ADN aneuploide, ms
carcinomas medulares y una alta tasa
de proliferacin medida por citome-
tra de flujo de ADN y el grado de
mitosis y menor evidencia de carcino-
ma intraductal in situ que en el cn-
cer de mama en general.(Tabla 1)
Tipos de mutaciones de BR-
CA1
Las mutaciones ms frecuentes en el
gen BRCA1 corresponden a deleccio-
nes o inserciones de bases que provo-
can un desplazamiento de la fase de
lectura, Son las llamadas mutaciones
frameshift, que aparecen hasta en el
71% de los casos.
Existen mutaciones puntuales con-
sistentes en la sustitucin de un solo
nucletido, se denomi na mutacin
missense.
Si el nucletido que es sustituido
provoca un codn stop, finalizando la
traduccin de la protena, se conoce
como mutacin nonsense.
Es posible que la frameshift sea la
mutacin ms frecuente, al ser la que
se detecta con ms facilidad.
Se han encontrado algunos rasgos
que aumentan la probabilidad de po-
seer mutaciones de BRCA1: la exis-
tencia de cncer de mama y ovario en
un mismo individuo de la familia, el
diagnstico de cncer de mama a una
edad joven, y la existencia entre los
ancestros de judos Asquenazes. Las
portadoras de esta mutacin presen-
tan un aumento del riesgo de padecer
cncer de mama a una edad temprana
de 27 veces, con un riesgo atribuido
del 20%. (9)
Estas observaciones sern de gran
utilidad en la prctica clnica para ele-
gir aquellas mujeres de mayor riesgo
para realizar los estudios genticos en
busca de las mutaciones del gen BR-
CA1.
El gen BRCA 2
En 1994 se localiz otro gen relacio-
nado con la susceptibilidad heredada
al cncer de mama, el BRCA2, ligado
al cromosoma 13. Este gen podra ser
el responsable del 25-30% de los ca-
sos de cncer de mama.
La mujer portadora de la mutacin
BRCA2 tendra un riesgo perpetuo
de cncer de mama de aproximada-
mente 85%, y su riesgo para cncer
ovrico est en el rango de 10-20%.
El varn portador de la mutacin BR-
CA2 tienen un 7% riesgo perpetuo
MEDI CO I NTERAMERI CANO 2004/
aproximado para cncer del mama.
(10)
Desde la localizacin y posterior clo-
nacin del gen BRCA1 se han podido
realizar estudios que distinguen con
ms precisin los casos de cncer he-
reditario de los espordicos, para po-
der luego determinar las posibles di-
ferencias clnicas y patolgicas entre
ambos. El conocimiento de estas ca-
ractersticas tendra importantes im-
plicaciones en la vigilancia, diagnsti-
co y tratamiento del cncer de mama
en las portadoras de mutaciones del
BRCA1. (11)
Recomendaciones para las
mujeres portadoras de muta-
ciones
Estas mujeres deben ser conscientes
de que las mamografas y la explora-
cin clnica de la mama pueden no
detectar lesiones premalignas.
Es por ello que cuando existe una
historia familiar llamativa con prdi -
das personales cercanas, resulta dif-
cil convencer a las mujeres de que las
mamografas y la exploracin fsica de
la mama no les aportan la proteccin
que ellas buscan. Con frecuencia es-
tas mujeres sol i ci tan inform a c i n
acerca de otras opciones como la mas-
tectoma profilctica, en ausencia de
otras medidas preventivas.
En contra de la realizacin de ciruga
profilctica se argumenta que la mas-
tectoma total profilctica no permite
la extirpacin completa del teji do
mamario con las tcnicas actuales, lo
que implica que ante la presencia de
una mutacin germinal de BRCA1 y
resto de tejido mamario, persiste un
aumento de riesgo de desarrollar cn-
cer de mama despus de la ciruga.
En cncer de mama hereditario, se
estableci en las familias la diferen-
ciacin en dos grupos: moderado y al-
to riesgo, ambos probablemente con
diferentes bases moleculares subya-
centes.
El grupo de moderado riesgo se ca-
racteriza por una historia familiar me-
nos llamativa, sin casos de cncer de
ovario y con una edad media al diag-
nstico ms avanzada. Puede que en
estas familias la aparicin de casos no
sea debida a un gen de predisposi-
cin heredado de forma dominante.
En el grupo de alto riesgo se encon-
traran aquellas familias con mlti-
ples casos de cncer de mama (al me-
nos tres) en parientes cercanos, que
son diagnosticados a una edad muy
joven, pudiendo existir tambin ca-
sos de cncer de ovario y que parecen
ser el resultado de la mutacin de un
gen autosmico dominante de alta
penetrancia como BRCA1 BRCA2
(12)
En estas familias la susceptibilidad
puede ser transmitida por los padres a
los hijos con un patrn autosmico
dominante segn el cual cada hijo
tiene una probabilidad del 50% de
ser portador de la mutacin heredada.
(13)
Si se considera a una familia como de
alto riesgo y probablemente portado-
ra de alguna mutacin en BRCA1, se
puede realizar el anlisis de las muta-
ciones en uno o ms de los individuos
de la familia afectos de cncer de ma-
ma. Si se identifica una mutacin que
p a rece tener signifi cado funcional,
entonces puede ser iniciado el estu-
dio individual en aquellos miembros
sanos de la familia que estn intere-
sados en saber si son portadores de la
misma mutacin que su pariente con
cncer de mama.
Pero en definitiva tenemos que ele-
gir una de las siguientes posibilida-
des:
1)Vigilancia intensiva y precoz, con
repetidas exploraciones para intentar
identificar cuanto antes un posible
cncer
2)entrar en un programa de preven-
cin qumica que disminuya poten-
cialmente el riesgo de desarrollar cn-
cer (14)
2)ciruga preventiva, extirpando la
zona problema (mastectoma bilateral
profilctica, etc.).
M a t l o ff y colaboradores re a l i z a ro n
una encuesta con un grupo de espe-
cialistas en estudios genticos. Con-
cretamente incluyeron en su investi -
gacin a los miembros del National
Society of Genetic (NSGC) Special
I nterest Group (SI G) en Cncer. De
los 296 miembros activos del grupo
respondieron 163 (55%). La mayora
de los que respondieron fueron mu-
jeres (93.3%) y en edades entre 24 y
49 aos (87.8%).
El 25% de participantes dijeron que
en caso de tener una mutacin BR-
CA1/BRCA2 preferiran la mastecto-
ma bilateral preventiva que la vigi -
lancia intensiva o la prevencin qu-
mica.
Conclusiones
No todas las mujeres que hereden el
gen de la susceptibilidad al cncer de
mama van a desarrollar la enferme-
dad.
Gran parte de la investigacin genti-
ca de la actualidad, plantea una serie
de retos sociales y ticos, en buena
medida similares a problemas ya ha-
bituales en la discusin filosfica, so-
cial o poltica. Pero debido a la mag-
nitud y tipo de informacin que se va
a derivar, y sobre todo, atendiendo a
d e t e rminados contextos donde esa
informacin se podra usar, y recor-
dando pasadas experiencias traumti-
cas de discriminacin y barbarie con
el pretexto de datos genticos, no es
extrao que junto al inters que pue-
de acompaar a todo gran programa
cientfico, haya surgido la necesidad
de abordar una reflexin interdisci-
plinaria sobre los previsibles impac-
tos de esta Nueva Gentica y el
modo en que la sociedad debera ges-
tionar y controlar sus resultados.
La difusin de datos genticos perso-
nales a terceras personas o a entida-
des (empresas, compaas de segu-
ros, etc.) podra suponer un grave
atentado a la intimidad y poner en
p e l i g ro expectativas de la persona
afectada, condi ci onando del icadas
decisiones en diversos mbitos (fami-
liar, educativo, de salud, laboral, de
seguros, etc.).
Muchos individuos podran entrar en
la categora de diagnosticados "por
adelantado" de "no-paciente" o "en-
fermo saludable". Cmo organizarn
sus vidas a la vista del diagnstico /
pronstico? Muchos de ellos, inde-
pendi entemente de l os pro b l e m a s
psicolgicos (hi pocondr a incluida),
tendrn que hacerse peridicas revi-
siones, pruebas, etc, y podran aco-
gerse a retiros laborales ante sntomas
que no tienen por qu tener relacin
con la antedicha y temida enferme-
dad.
En el fondo late la preocupacin so-
cial sobre el uso /abuso de los datos
genticos. Se proyecta la sombra de
la duda sobre si la informacin gen-
tica servir para discriminar a indivi-
duos o poblaciones y para conculcar
derechos fundamentales. La adquisi -
cin de datos genticos fuera del con-
texto familiar puede llevar a la estig-
3/MEDI CO I NTERAMERI CANO 2004
matizacin y discriminacin de los in-
dividuos por motivos biolgicos lo
que hara difcil el encontrar empleo
aun cuando no sufra todava la enfer-
medad.
La mayor parte de org a n i z a c i o n e s
profesionales de obstetricia y de ge-
ntica se han opuesto a la introduc-
cin de pruebas genticas fuera del
marco controlado de la investigacin
acadmica clnica, y antes de que se
resuelvan las cuestiones sobre fiabili -
dad, control de calidad, etc. Persona-
lidades del Programa ELSI (Ethical,
Legal and Social I ssues) han adverti-
do que las pruebas de los genes BR-
CA comercializadas no cumplen los
requisitos emanados de los grupos
consultivos del Proyecto Genoma so-
bre buena prctica con los tests gen-
ticos.
Cabe recordar que los factores de
riesgo en cncer de mama son muy
difciles, sino imposibles de controlar.
Por tanto, la prevencin debe ir diri-
gida al nivel secundario, y la mejor
manera de lograrla es mediante diag-
nsticos tempranos que permitirn
un aumento de la sobrevida y una
mejor calidad de vida para las enfer-
mas.
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