ENVEJECIMIENTO CUTNEO

Se define el envejecimiento cutneo al conjunto de cambios biolgicos y clnicos que se producen

en la piel como consecuencia del paso del tiempo, determinados por una combinacin de factores
endgenos y exgenos que incluyen mutaciones genticas, cambios en el metabolismo
celular,cambios hormonales, exposicin solar, polucin, radiaciones ionizantes, entre otros. En
otraspalabras, es la consecuencia de un programa gentico y un dao ambiental acumulativo.
Causas del Envejecimiento Cutneo, Teoras:
Varias teoras explican las causas que provocan el envejecimiento cutneo. Estas incluyen
desdefactores genticos que limitan la capacidad de proliferacin celular, hasta factores
ambientales queaceleran el proceso de envejecimiento.
Mecanismos Genticamente Programados
1.Genes de longevidad:

En las ltimas tres dcadas estudios en organismos invertebrados han llevado a un mejor
entendimiento de la gentica del envejecimiento. A travs de este modelo utilizando levaduras(
Saccharomyces cerevisidae), nematodos (Caenorhabditis elegans) y moscas de la fruta(Drosophila
melanogaster ) se han podido identificar, en un nmero cada vez mayor, los genesque modulan la
expectativa de vida. En estos organismos se han reconocido ms de 300 genesen los cuales su
expresin reducida est asociada con la extensin de la expectativa de vida.Estos genes actan por
diferentes vas modulan la respuesta al estrs, detectan el estadonutricional, aumentan la
capacidad metablica y silencian los genes que promueven el envejecimiento. Con el
advenimiento de la tecnologa del ADN recombinante, ha habido una explosin de datos con
relacin a las transcripciones de ARNm cuya expresin cambia con la edad. La expresin de
protenas de la matriz extracelular y de las enzimas involucradas en su degradacin,parecen
afectarse con el paso de los aos. La expresin de fibronectina, colagenasa yestromelisina
aumentan con la edad mientras que los niveles de metaloproteinasas inhibidorasde tejidos (TIMP-
1) disminuyen. Con relacin a los genes que participan en la progresin del ciclo celular, durante la
fase G1del ciclo, se lleva a cabo la expresin de genes que codifican factores de la
transcripcinnuclear, ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). La regulacin de este
programa sealtera durante la senescencia fallando en la induccin de algunos genes de la fase
G1temprana como c-fos que codifica un componente del factor de transcripcin de la protena
activadora -1 (AP-1). Las clulas senescentes tambin fallan en la expresin de muchos genes que
se expresan en la fase G1 tarda como ciclina A, quinasa p34 y la familia de factores
detranscripcin E2F que induce la expresin de genes requeridos para la proliferacin celular. Las
clulas senescentes tambin fallan en la expresin de varios genes cuyos productos proteicos son
requeridos para la sntesis del ADN incluyendo la dihidrofolato reductasa, PCNA e histonas.Las
clulas senescentes no afectan la expresin de c-jun, el otro componente del factor
detranscripcin de AP-1. En un modelo que utiliza sebocitos humanos (SZ95) tratados con una
mezcla de hormonas, seidentific la alteracin en la va de sealizacin del factor transformador
del crecimiento beta(TGF-) que se ha asociado con la produccin de tumores como el carcinoma
pancretico, deprstata, intestinal, mamario y uterino. Interesantemente, se identificaron
tambin en estossebocitos, genes expresados en las vas de sealizacin operativa en
enfermedades asociadas con la edad, como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral
amiotrfica, entreotras.
En un estudio en el que se compararon pieles de mujeres entre los 19 y 20 aos con pieles de
mujeres entre los 63 y 65 aos en reas expuestas y no expuestas a la luz solar, se pudodeterminar
la disminucin de expresin de muchos de los genes involucrados en la sntesis decolesterol y de
cidos grasos
.
Tambin se observ una disminucin en la expresin de genesasociados con diferenciacin
epidrmica (filamentos de queratina y envoltura cornificada) quees ms pronunciada en el
envejecimiento cronolgico. Se identific adems un aumento en laexpresin del gen de elastina
en la piel envejecida expuesta a la radiacin solar y ningncambio en la piel cubierta. Todos estos
hallazgos llevan a la conclusin que la expresindisminuida de genes involucrados en la biosntesis
lipdica y en la diferenciacin epidrmicapueden contribuir a la disminucin de respuesta de la piel
envejecida a insultos de la barreracutnea, produciendo lentificacin en la reparacin del dao
con la consecuente xerosispresente en personas con la piel envejecida.
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Entre poblaciones de centenarios, un nmero de polimorfismos en el ADN mitocondrialtambin
han sido asociados con longevidad. Se ha notado que se heredan diferentes tipos dehaplogrupos.
As, el haplogrupo J es mayor en estos ancianos que en individuos jvenes delmismo sexo y
localizacin geogrfica. Por el contrario, individuos con enfermedades genticasmitocondriales
exhiben fenotipos de envejecimiento prematuro.
9
Mutaciones en regiones del gen SIRT 3, que est localizado exclusivamente en la mitocondria,se
han encontrado en grandes cantidades en individuos con vida prolongada, sugiriendo que laalta
actividad de SIRT 3 sera un marcador de longevidad.
9

Despus de analizar todos estos estudios se llega a la conclusin que es muy difcil identificar
genes de longevidad en humanos con los estudios clsicos de asociacin, porque los


Fisiopatologa del Envejecimiento Cutneo - Dra. Mercedes Flrez-White
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humanos, a diferencia de las levaduras, nematodos y otros organismos, estn dotados de
unacomplejidad gentica intrnseca y de condiciones ambientales que varan en las diferentes
regiones, lo que dara mltiples combinaciones de genes de longevidad peculiares y
exclusivos de cada poblacin especfica. Esto indica que se requieren estudios en
grandespoblaciones con personas de diferentes origen tnico o en familias que se conoce tienen
unaexpectativa de vida mayor.
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2.

Papel de los telmeros

Es la hiptesis que explica mejor el proceso de envejecimiento celular. Propone que el
continuoacortamiento de los telmeros, dependiente de la proliferacin celular, juega un
papelimportante en el proceso de envejecimiento. Los telmeros, localizados a los extremos de
loscromosomas, se acortan cada vez que una clula se divide y este proceso de
acortamientodepende del nmero de divisiones que ha experimentado una poblacin celular. Los
telmerosprotegen a los cromosomas, favorecen la trascripcin exacta del material nuclear (ADN)
y seacortan durante la divisin celular. Eventualmente pueden resultar demasiado cortos
parapermitir una nueva mitosis, lo que podra determinar el fin de la capacidad mittica.
Lalongitud de los telmeros, determinada directamente a partir de tejidos
in vivo
, se encontrinversamente relacionada a la edad fisiolgica de los individuos; ms cortos en los
individuosde mayor edad y viceversa. Este acortamiento se ha observado tambin en pacientes
consndromes de envejecimiento prematuro como el sndrome de Werner y la progeria.
11-13
Tambin se ha observado quemujeres con niveles altos de estrs tienen los telmeros mscortos
que aquellas con un nivel bajo. Este acortamiento sera equivalente a adicionar 10 aosms a su
edad cronolgica.
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Por el contrario, tambin existen poblaciones celulares que previenen el acortamiento dedichos
telmeros mediante la actividad enzimtica de la telomerasa dando lugar a las clulascancerosas.
La telomerasa es capaz de sintetizar nuevas secuencias telomricas y de estaforma contrarrestar el
acortamiento de los telmeros. La telomerasa est constituida por uncomponente de ARN (hTR)
que acta como ancla y plantilla para el ADN telomrico, unasubunidad cataltica o transcriptasa
de telomerasa humana de reversa (hTERT) que cataliza laadicin de nucletidos al final del
telmero y protenas asociadas, cuya funcin no se conocemuy bien. Se ha demostrado que la
introduccin de hTERT exgena causa la elongacin detelmeros y extiende la expectativa de vida.
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Teora de los Radicales Libres o del Estrs Oxidativo
Propuesta inicialmente por Harman en 1951,la teora de los radicales libres, sugiri en
sumomento, que la mayora de los cambios asociados al envejecimiento se deban a
cambiosmoleculares causados por radicales libres.Esta teora supone que hay una sola causa
bsica del



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envejecimiento, modificada por la gentica y por factores del medio ambiente, y postula que
sedebe a reacciones de radicales libres. Estas reacciones surgen por la exposicin a
radiacionesionizantes, por reacciones no enzimticas, y por reacciones enzimticas, en particular
lafotosntesis y la reduccin de 0
2
a agua.Tambin pueden surgir por algunos electrones aceptoresterminales empleados por
anaerobios, probablemente con NO
-3
, posiblemente con CO
2
y tal vezcon SO
2-4
.En los mamferos el O
2
es la principal fuente de reacciones dainas de radicales libres. Eloxgeno, necesario para la
supervivencia de los organismos aerbicos, fcilmente acepta latransferencia de un solo electrn,
generando especies reactivas de oxgeno (ERO o ROS en ingls)como O
OH que pueden daar molculas biolgicas. Este dao continuo se producedurante toda la vida
del organismo y contribuye a la peroxidacin de membrana, a las alteracionesde bases del ADN, a
rupturas de una sola cadena de ADN, al intercambio de cromatina, a losenlaces cruzados protena-
ADN, a modificaciones carbonlicas y a prdida de grupos sulfidrilo en lasprotenas. Aunque los
mecanismos de defensa celulares y mitocondriales, como las enzimasantioxidantes glutatin
peroxidasa, glutatin reductasa y superxido dismutasa han evolucionadopara destruir ERO, este
sistema de defensa antioxidante no es totalmente eficiente y a travs de lavida se va acumulando
el dao molecular oxidativo. Tambin se acumulan mutaciones del ADNmitocondrial y como las
mitocondrias no tiene mecanismos para remover el ADN lesionado, lafrecuencia de ADN
mitocondrial (ADNmt) es 50 veces mayor que el ADN nuclear.
Los radicales libres pueden producirse tambin por factores extrnsecos como el tabaquismo y
eldao solar. Como se mencion anteriormente, la piel posee mecanismos de reparacin para
tratarel dao producido por estos radicales; sin embargo, a largo plazo, estos mecanismos
reparadoresse tornan ineficientes contribuyendo a la muerte celular y apoptosis. La enzima arNOX
(NADHoxidasa relacionada con la edad) es una de la familia de protenas recientemente
identificada,localizadas en la porcin externa de las membranas celulares y conocidas como ECTO-
NOX. Estasson capaces de oxidar quininas reducidas y estn involucradas en reacciones de
oxidacin-reduccin en la membrana plasmtica. En la piel, arNOX se encuentra en la superficie
externa dequeratinocitos y fibroblastos y produce radicales libres contribuyendo al proceso de
envejecimiento.Se ha observado que individuos que lucen ms jvenes que su edad cronolgica
tienen menoractividad y viceversa.
Teora de la Restriccin Calrica
Relacionada a la teora de radicales libres se encuentra la de la Restriccin Calrica,

(RC) la cualsostiene que la restriccin de alimentos calricos retarda y enlentece la progresin de
una variedadde enfermedades asociadas al envejecimiento, incluyendo las neoplasias y mantiene
variosprocesos fisiolgicos en un estado ms joven, extendiendo as la expectativa de vida en
todas las



especies examinadas incluyendo peces, araas, ratones y primates. Aunque el mecanismo de
esteefecto no est bien entendido, se ha especulado que la RC disminuira la tasa metablica
delorganismo y reducira el estrs oxidativo secundario a la generacin de ERO. Otros
hallazgossugieren que la extensin en la expectativa de vida por la RC no sera el resultado de la
reduccinde ERO, sino la consecuencia de la habilidad mejorada de detoxificar estos radicales
libres.
1, 11, 20
Un estudio reciente realizado en ratones G93A, un modelo animal de esclerosis lateral
amiotrfica,demostr que la RCaumenta la peroxidacin lipdica, la inflamacin y la apoptosis,
mientras quereduce la eficiencia bioenergtica mitocondrial, la oxidacin de protenas y la
respuesta al estrs.Sin embargo, hoy se reconoce que la RC aumenta las funciones mitocondriales
a travs de variasprotenas reguladoras incluyendo las sirtuinas, tres de las cuales se localizan en la
mitocondria. Lassirtuinas, reguladas por la RC y resveratrol, tambin regulan la biognesis
mitocondrial va PGC 1alfa (PPAR gamma cofactor 1 alfa) un coactivador transcripcional de genes
nucleares que codificaprotenas mitocondriales