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llslopaLologla de la

ulabeLes MelllLus 1lpo 1



ur. lernando !avler Lavalle Conzlez
rofesor de Lndocrlnologla, Medlclna lnLerna y nuLrlcln
laculLad de Medlclna de la uAnL
Lx resldenLe de la lederacln Mexlcana de ulabeLes
Agenda
Lpldemlologla
Claslcacln
Ceneuca
AuLolnmunldad
8aLn nCu
Pumanos
ulabeLes MelllLus 1lpo1
La ulabeLes MelllLus 1lpo 1 (uM11) es una
enfermedad auLolnmune caracLerlzada por una
declencla absoluLa de lnsullna, Lendencla a ceLosls y
dependencla de lnsullna exgena para manLener la
vlda.
ulabeLes MelllLus
CLASlllCAClCn L1lCLCClCA 1997
ulabeLes upo 1. (por desLruccln de las celulas !)
A. Medlada por proceso lnmune.
8. ldlopuca.
ulabeLes upo 2. (8eslsLencla a la lnsullna)
CLros upos de dlabeLes.
ulabeLes gesLaclonal.
ulabeLes MelllLus Claslcacln
ulabeLes MelllLus 1lpo 1.
Cualquler edad.
CeneralmenLe delgados
Lnfermedad en forma abrupLa con slgnos y slnLomas de
falLa de lnsullna anLes de los 30 anos de edad.
LsLos paclenLes frecuenLemenLe presenLan ceLonas
posluvas en la orlna.
Son lnsullno requlrlenLes para la vlda.
Lpldemlologla uM11
!"#$# &'()"*(+,(# -./0 (+
123$# 4$' 5(62$+(# 7( *" 8-9 8+:27(+:2"
0 10 20 30 40 50
Finlandia
Suecia
Noruega
UK
Canada
Australia
Dinamarca
Alemania
Nueva Zelanda
Puerto Rico
Diabetes Atlas 3th Edition IDF
Tasa de Incidencia por 100,000 habitantes
0
20
40
60
80
100
120
AFR EMME EUR NA SACA SEA
lncldencla de uM lu en Mexlco
Dra. Olga Aude Rueda, SMNE Ixtapa Nov. 1994.
Eje conurbano Veracruz-Boca del Ro
Perodo estudiado: 1987-1993.
Incidencia 1.24 / 100,000 (95%CI 0.81-1.81)
Grado de certeza 96%
Fuente primaria; mdicos y hospitales. Fuente secundaria;
escuelas
Claslcacln
ulabeLes MelllLus 1lpo 1 A
AuLolnmunldad
uesLruccln de la celula ! medlada por llnfoclLos upo 1
ulabeLes MelllLus 1lpo 1 8
ApopLosls
Ceneuca en uM11
AuLolnmunldad 8aLn nCu
Secuencla del pepudo 8, 9-23 de la lnsullna
Secuencla del anugeno mayor de
hlsLocompaubllldad (MPC) l-Ag7
Secuencla del recepLor v" especlco de las
celulas 1
uanlel y cols. Clonaron las celulas 1 obLenldas
dlrecLamenLe de los lsloLes en los raLones
nCu y descubrleron que la mayorla de las
clonas obLenldas reacclonaban con la lnsullna,
y el 90 de ellas eran esumuladas por l
pepudo 89-23
Ldad en anos
A
n
u
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u
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p
o
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l
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o
s

(

)

Permanos 2 haploupos APCM
Permanos 0-1 haploupos APCM
La ulabeLes MelllLus 1lpo 1A es
resulLado de:
La desLruccln auLolnmune de las celulas !
producLoras de lnsullna Langerhans.
LsLe proceso se produce en lndlvlduos
geneucamenLe suscepubles, es probablemenLe
provocada por uno o ms agenLes del medlo
amblenLe, y por lo general progresa duranLe
muchos meses o anos duranLe el cual el su[eLo se
encuenLra aslnLomuco y euglucemlco.
LsLe perlodo de laLencla, es un ree[o de la gran
canudad de funcln de las celulas ! que se debe
perder anLes de produclrse la hlperglucemla.
redlsposlcln
geneuca
Llberacln normal
lnsullna
Anormalldad
lnmunolglca
manlesLa
Clucosa
normal
erdlda progreslva
de llberacln lnsullna
;7"7 <"3$#=
ulabeLes
manlesLa
Sln
epudo C
epudo C
presenLe
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ulabeLes MelllLus 1lpo 18
La ulabeLes MelllLus 1lpo 18 se reere a la dlabeLes
upo 1 que no es da causa auLolnmune:
AumenLo de la apopLosls?
ulferenLes mecanlsmos de muerLe celular?
8a[a masa de celulas !?
PLA u881-uC81
ulabeLes MelllLus 1lpo 1
Lvldencla de predlsposlcln geneuca:
LsLudlos en gemelos monoclgoLos muesLran una concordancla del
(30-30) para desarrollar uM11, en comparacln con un (3-10) en
los gemelos dlclgoLos.
Ll rlesgo emplrlco de Lener uM11 es de un 0.2-0.4 en la poblacln
general, a dlferencla de un 3 en los hermanos de una persona con
uM11.
La mayor predlsposlcln geneuca es conferlda por los genes locallzados
en el brazo corLo del cromosoma 6, cerca del comple[o de
PlsLocompaubllldad Mayor (PLA).
ulabeLes MelllLus 1lpo 1
Cenes propuesLos para la enfermedad:
luuM1: PLA cromosoma 6p21.
luuM2: Cen de lnsullna cromosoma 11p13.
luuM4: Cromosoma 11q (regln 14cM).
luuM3: Cromosoma 6q.
June L Davies y cols. Nature Vol 371 Sept. 1994
Asoclacln de la uM11 con los genes
dlabeLogenlcos
Data from Dorman, JS, LaPorte, RE, Stone, RA, Trucco, M, Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:7370.
Noruega
Sardinia
US blancos
US negros
US blancos
China
Predicha
Observada
Frecuencia Genes Non Asp-57
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a


/
1
0
0
,
0
0
0


H
a
b
i
t
a
n
t
e
s

lmporLancla de los marcadores geneucos en la
suscepubllldad para la uM 11
."':"7$'
E(+>F:$
G2+ H"I2*2"' :$+
-./0
9"I2*2"' (+ 4'2I('
6'"7$ :$+ -./0
uC8*0302/*0201 1 en 23 1 en 4
uC8*0302/*0302 1 en 60 1 en 10
uC8*0302/*0602 1 en 1300 uesconocldo
uC8*0302/CLher 1 en 60 1 en 10
uC8*0201/*0201 1 en 330 1 en 10
uC8*0201/
*CLher
1 en 400 1 en 20
CLher 1 en 3000 1 en 40
Data from: Nepom, GT, Diabetes Rev 1993; 1:93
PlsLologla de los lsloLes
Lvldenclas de AuLolnmunldad en uM 1
499 lamlllares de uM11
7 lCA posluvos
20 de ellos desarrollaron ulabeLes MelllLus 1lpo 1 anLes
de 2 anos.
223 lamlllares en prlmer grado
4 lAA posluvos
lAA+, lCA+ 70 con dlsmlnucln de la 1a fase de secrecln de
lnsullna por deba[o de l
a
percenula 3
lAA-, lCA+ 20 con dlsmlnucln de la 1
a
fase de secrecln de
lnsullna por deba[o de la percenula 3
Chase et al. J Pediatr.1987, 111: 807
Atkinson et al. Diabetes 1986; 35; 894
uM11 AuLoanugenos 8lanco:
uecarboxllasa del cldo gluLmlco CAu
lnsullna y prolnsullna
Clucollpldos, gangllosldo C13
Carboxlpepudasa P, anugeno polar M-1
roLelnas de la celulas de los lsloLes de dlferenLe Lamano y funcln desconoclda -
37 o 40 ku, 38 ku, 32 ku, 69 ku
erlpherlna
roLelna de Shock 1ermlco 63
8ecepLor de lnsullna
Anugenos de celulas endcrlnas
roLelnas del clLoesqueleLo - Lubullna, acuna, reucullna
Anugenos nucleares - unA de cadena slmple y 8nA
Target autoantigens against which antibodies are formed in type 1 diabetes mellitus.
Adapted from Boitard, C, Diabetologia 1992; 35:1101 and Atkinson, MA, Maclaren, NK, N Engl J Med

8epresenLacln de la acuvacln de la
celula 1
Clula
Presentadora de
Antgenos
Linfocito
CD4+
CD4
CD3
Clase II
HCM Antgeno
Receptor
Linfocito T
Protenas
Coestimuladoras
R IL2
Protenas
Coestimuladoras
IL 2
B7
LFA-3
CD28
CD2
1eorla Mlmeusmo uM lu
Virus Coxsackie
Macrfago
Macrfago presenta al virus
a las Clulas T
Cel. T destruye a los virus
Cel. T confunde al GAD con el antgeno del Virus Coxsakie
Ataque a la Cel. por los Linfocitos T
Destruccin de la Cel.
Diabetes Mellitus
Tipo 1
Diabetes Forecast Dic. 1991 ADA
Hay una homologa significativa entre el GAD y la protena F2c del virus Coxackie B4
vlrus Coxsackle uM11
Efecto de la infeccin
con el enterovirus
en clulas ! de islotes
Humanos.
Roivainen Merja et al. JCEM 85(1) :
432-40, 2000
uM11 y ClLomegalovlurs
lnfecclones repeudas por clLomegalovlrus, se han
propuesLo como un mecanlsmo paLogenlco para el
desarrollo de uM11
uM11 22 posluvos CMv
ConLroles 2.6 posluvos CMv
Pak CY Lancet 1988; 2:1-4
uM11 8ubeola
La lnfeccln por el vlrus de la rubeola se relaclona al
desarrollo de la uM11 solo cuando se adqulere en
forma congenlLa.
Se ha reporLado que el 20 de los paclenLes
desarrollan uM11 en conLrasLe a < del 1 cuando la
lnfeccln no es congenlLa.
uM11 lngesLa de Leche de vaca
Ln los palses nrdlcos, donde hay una gran lncldencla de
uM11, se ha LraLado de relaclonar esLa, con facLores
amblenLales comunes.
LxlsLe llLeraLura que relaclona la allmenLacln Lemprana con
leche de vaca a la aparlcln de uM11
La hldrollzacln de las proLelnas de la leche produce
moleculas capaces de pasar la barrera de la membrana basal
lnLesunal, por lo poros exlsLenLes en los lnfanLes.
Ll paso de dlchas moleculas lnlcla la formacln de anucuerpos
que pueden aLacar los lsloLes y a la larga produclr dlabeLes

uM11 lngesLa de Leche de vaca
ara que la lngesLa se consldere de rlesgo uene que
ser anLes de los 6 meses de edad.
ue hecho los esLudlos que hacen la correlacln esLa
es mayor cuando la lngesLa es anLes de los 4 meses
de edad.
LLapas en el desarrollo de la
uM 11
Individuo genticamente susceptible
1
Un evento precipitante ambiental
2
Ataque auto inmune de la
clula beta pancretica
3
Anticuerpos contra antgenos de
islotes.
Ac. anti-citoplasma cl. de islotes
(ICA).
Auto-Ac. anti-insulina (CIAA)
Ac. de antgeno anti-polar
Ac. anti-protena 64 kDa
4
Progresin del proceso destructivo
de los islotes , en adicin de las
anormalidades inmunitarias
5
Euglucemicos.
El deterioro en la secrecin de
insulina es una de las primeras
alteraciones metablicas que
ocurren durante la fase pre-clnica
6
PlsLorla del desarrollo de la
uM11 en el 1lempo
Masa crtica de Clulas !
100





50





0
Tiempo meses, aos
Desarrollo clnico
Diabetes Mellitus Tipo 1
Disfuncin subclnica
Clula - !
Uno o ms eventos ambientales
Disparadores de la respuesta inmune
PlsLorla naLural uM11
M
a
s
a

d
e

C

l
u
l
a
s

!

(
%

d
e
l

m

x
i
m
o
)

100





50





0
Diabetes
Manifiesta
Deterioro progresivo de
la secrecin de Insulina
Anormalidades Inmunolgicas
Suceptibilidad Gentica
Tiempo en aos
Liberacin
Insulina
normal
Nacimiento
Perodo de
Luna de miel
resenLacln conclulda.