ISSN 0124-4361 / Vol.

5 /N 12 / julio - diciembre de 2009

Revista Nacional de Investigaciones - Memorias
Efecto del patrn reproductivo en la no disyuncin
Effect of reproductive pattern in no disjunction
Ivn Hernndez Ramrez
1
Mara Ximena Cullar Melo
2
Gabriel Alexnder Quintero
2
Cristian David Trujillo
2
1
Docente investigador de la Universidad Cooperativa de Colombia, sede Pasto. Bilogo Gentico Universidad del Valle, Especialista en Epi-
demiologa CES. Correo electrnico: ihernandez@correoucc.edu.co
2
Estudiantes del Programa de Medicina de la Universidad Cooperativa de Colombia, sede Pasto. Correo electrnico: ximedi21@hotmail.com,
alexgo2007@yahho.es, cristid3@hotmail.com
Recibido 20 de mayo de 2009 Aceptado 30 de julio de 2009
Resumen
La edad de ambos progenitores cuando se hace
extrema, o muy jvenes o muy viejos, constituyen un
factor de riesgo en la aparicin del fenmeno no
disyuntivo. De igual manera, las uniones que buscan
hijos entre padres de edad mayor con parejas muy
jvenes generalmente conllevan productos trismicos
como el sndrome de Down (SD), entre otras malforma-
ciones externas. (1)
Diferencias de edades entre parejas que superen los
diez aos muestran con mayor frecuencia la aparicin
de malformaciones congnitas externas por altera-
ciones cromosmicas numricas o estructurales.
Propender porque las uniones que quieran tener hijos
no tengan diferencias muy extremas en aos, es lo
que se pretende con la implementacin del trmino
patrn reproductivo.
El convenio interinstitucional celebrado entre la
Empresa Social del Estado Centro de Habilitacin del
Nio (CEHANI-ESE), del municipio de Pasto, Nario, y la
Universidad Cooperativa de Colombia, sede Pasto,
permite desarrollar el programa de informacin
denominado Diagnstico, Registro y Vigilancia Epide-
miolgica de Malformaciones Congnitas Externas
(DRVEMCE).
Con la informacin proveniente del programa fue
posible observar la siguiente informacin, mediante
un estudio de cohorte-caso, (2) es decir, dentro de
las parejas que tuvieron al menos un hijo con SD en un
periodo de cinco aos (1999 a 2003), y cuya diferencia
de edad superaba los diez aos (tiempo considerado
de riesgo para presentar el acortamiento telomrico
que conlleva el fenmeno no disyuntivo, patrn
reproductivo alterado PR+): de 49 parejas, 6 (el
Abstract
When the age of both parents is extreme: or youngest
or oldest, make up a risk factor, in the appearance of
the non-disjunctive phenomenon. At same way, the
union who search children between older parents with
younger parents, generally entails trisomic products, like
down syndrome, and others external malformations.
Differences of ages between couples, which are ten
years of excess, show more frequently the appearance
of external congenital malformations made by
chromosomal numerical or structural alterations.
To tend the why of couples who wants to have
children, should not be much different ages, thats
what pretends with the implementation of the term
reproductive pattern.
The agreement between institutions celebrated
between the social companies of the state: Centro
de Habilitacin del Nio CEHANI-ESE in the township of
Pasto-Nario and the Cooperativa University from
Colombia-Pasto, allows to develop the information
program, called Diagnosis, record and watch of
epidemiological external congenital malformations
DRVEMCE.
With the information that comes from the program,
was possible to behold with an study of cohort chase
1, that is to say, inside the couples who had at least
one child with SD, in the time period of ve years (1999
to 2003), and which difference of ages was more
than ten years old (period of time considered of risk
to present a telomeric, shortening which leads at the
non-disjunctive phenomenon, reproductive pattern
altered, PR+) the following information: of 49 couples,
6 of them (12.2%) represents PR+ y allegedly, the
chances of behold the non-disjunctive phenomenon
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Ivn Hernndez Ramrez

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Introduccin
El mecanismo no disyuntivo no es exclusivo de la
mujer, pues a pesar de la produccin continua de
espermatozoides, el hombre puede manifestar el
mecanismo alterado y ser responsable tambin
de una trisoma o de una monosoma.
Por otra parte, el polimorsmo observado en el
segmento 1q11.1-21q22.3 es el causante de la no
disyuncin del cromosoma 21 (1), lo cual quiere
decir que tanto hombres como mujeres pueden
estar predispuestos a alterar la disyuncin. La EMA,
entonces, no es completamente responsable de
los mecanismos no disyuntivos. En este orden de
ideas, la predisposicin gentica presente en el
cromosoma 21 es un factor desencadenante del
sndrome de Down, tanto como la edad de los
progenitores por exceso o defecto, as como la
de los ovocitos, que va cambiando la expresin
de los genes que controlan todo el proceso de
su formacin, divisin meitica y capacidad de
fertilidad.
En un estudio en el que se analiz la expresin
de ms de 8.500 genes en ovocitos de diversas
edades, obtenidos por tcnicas de fertilizacin in
vitro, se pudo observar que la edad del ovocito
haca cambiar la magnitud de la expresin
de genes relacionados con la regulacin del
ciclo celular, la estructura del citoesqueleto
de la clula (relacionado con la formacin del
huso mittico), la funcin mitocondrial, el dao
oxidativo, la respuesta al estrs celular, el trco
de protenas y la regulacin de la transcripcin.
Esto puede explicar, por una parte, el hecho
bien demostrado de que conforme la
edad de la mujer aumenta, su capacidad de
fecundar disminuye. Por otra parte, conforme
la edad de la mujer avanza, el riesgo de que
aparezcan alteraciones en los procesos de la
meiosis tambin aumenta, lo cual da origen a
alteraciones en la presencia de cromosomas;
entre ellas, la trisoma (3).
El anlisis de la informacin empleando el
programa STATA.10, basado, a su vez, en razn
de oportunidades (OR) y chi cuadrado (2),
para demostrar asociacin, as como la fuerza
de aquella.
Materiales y mtodos
Se plantea un estudio no experimental, analtico-
observacional de casos y controles (case
control-study), con un sentido retrospectivo,
ya que partiendo del efecto se estudian sus
antecedentes, lo cual indica su no concurrencia
(histrico).
En vista de que los casos se obtienen de una
corte bien denida (base de datos contenida
en programa de informacin DRVEMCE), es posible
considerar que el estudio por desarrollar est
enmarcado dentro de caso-cohorte, diseo
hbrido o ambidireccional (2).
El presente trabajo tiene como poblacin de
estudio a las parejas progenitoras de los pacientes
diagnosticados con sndrome de Down, cuyo
registro se encuentra en la base de datos del
Centro de Habilitacin del Nio (CEHANI ESE-Pasto),
durante el quinquenio 1999-2003.
La informacin se obtiene, entonces, de cada
registro presente en la base de datos. La informa-
cin obtenida se almacenar en el programa
DRVEMCE (Universidad Cooperativa Colombia,
sede Pasto), diseado para captacin de datos
(n=49 parejas/SD).
El grupo ha considerado importante dentro de
la metodologa planteada el reconocimiento
de los sesgos. El sesgo no es ms que un error
12,2%) presentaron PR+; adems, presuntivamente, la
oportunidad de observar el fenmeno no disyuntivo
es mayor en mujeres que en hombres. Por lo tanto,
es posible armar: es ms riesgoso ser mujer y tener
mayor edad que el hombre, que ser hombre y tener
mayor edad que la mujer.
Palabras clave: patrn reproductivo, no disyuncin.
are bigger in women tan in men. Therefore, is possible
to say: Is riskier to be a woman and be older than the
man, than be a man and be older than the woman.
Keywords: reproductive pattern, non-disjunctive.
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sistemtico que puede ocurrir en el diseo o en
la ejecucin de un estudio Este error sistemtico
conlleva resultados errneos. Es posible incurrir en
sesgos de seleccin por:
Errores al transcribir la informacin presente en
las historias clnicas al instrumento diseado
para la toma de datos; ello implica revisar lo
grabado.
Encontrar malos registros, que implican citar
nuevamente al paciente.
Calidad del instrumento utilizado para captar
informacin.
Tambin es posible incurrir en sesgos de
informacin por:
Deniciones incorrectas de las variables de
estudio
Tipo de estudio no concurrente (histrico)
Para nalizar, la metodologa planteada permitir
establecer al patrn reproductivo como factor
desencadenante del sndrome de Down
(fenmeno no disyuntivo), as como identicar
el patrn reproductivo en el grupo de estudio y
describir el patrn reproductivo observado all.
Se plantea como hiptesis de estudio que cuando
la diferencia en edad de la pareja que procrea
excede los diez aos (patrn reproductivo
alterado PR+), la ocurrencia del sndrome de
Down (fenmeno no disyuntivo) es mayor que
cuando esa diferencia en edad no alcanza
ni excede los diez aos (patrn reproductivo
normal PR-).
H0 No existe diferencia entre la ocurrencia
del SD en parejas con PR alterado (PR+) y la
ocurrencia del SD en parejas con PR normal
(PR-).
HA Existe diferencia entre la ocurrencia del SD
en parejas con PR alterado (PR+) y la ocurren-
cia del SD en parejas con PR normal (PR-).
Fundamentacin terica
La disyuncin es un mecanismo celular mediante
el cual los cromosomas se separan despus de
unirse entre homlogos e intercambiar informacin
gnica especca (crossing over); dicho de otra
manera, no es ms que la segregacin normal
de los cromosomas homlogos en la meiosis o en
la mitosis (4). La alteracin de este mecanismo
en una clula normal (diploide 2N) implica que
dos cromosomas homlogos que intercambiaron
informacin se queden unidos, y despus, en la
cariocinesis telofasica, se originen dos clulas
anormales: una, con un par de cromosomas
menos (nulismica 2N-2), y otra, con un par de
cromosomas de ms (tetrasmica 2N+2); o en su
defecto, si tal evento ocurre en clulas gamticas,
es probable que en la fecundacin el cigoto
cuente con un cromosoma de ms (trisoma 2N+1)
o un cromosoma menos (monosoma 2N-1); esta
condicin alterada se denomina no disyuncin
(5), que es un mecanismo aneuploidico (2N+1).
Ahora bien, la edad materna avanzada (ema)
es el factor de riesgo reconocido al explicar el
sndrome de Down (Sahota) a su vez, la malfor-
macin congnita externa ms frecuentemente
observada, y esto se debe a que las clulas
gamticas femeninas inician su formacin
desde las 11 a las 12 semanas en la gestacin,
y despus del crossing over pueden durar entre
10 y 50 aos, hasta la ovulacin y subsiguiente
fecundacin cuando prosigue la divisin
meiotica, lo cual signica que los cromosomas
permanecen quietos en profase I (diploteno) por
muchos aos, sugiriendo una posible explicacin
del mecanismo disyuntivo alterado (3).
Contrariamente, la produccin de espermato-
zoides en el varn se inicia en la pubertad y las
clulas que entran en meiosis pasan de un estado
a otro, sin que haya parada alguna. Por tal motivo,
se piensa que este periodo tan prolongado,
durante el cual se forman los ovocitos, aumenta
la prevalencia de no disyuncin materna frente a
la paterna (6).
Por otra parte, el telmero se sita en los
extremos del cromosoma, y as protege de la
degradacin al adn. El trmino telmero fue
propuesto por Hermann J. Muller en la Universidad
de Edimburgo. La literatura describe un acorta-
miento con la edad del tamao del telmero
en clulas somticas humanas, lo cual sugiere el
papel activo del telmero en la muerte celular y
en la inmortalizacin de las clulas neoplsicas.
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Ivn Hernndez Ramrez

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Los telmeros estn conformados por repeti-
ciones de seis nucletidos (TTAGGG) varios cientos
o miles de veces; se cree que al nacer los
telmeros estn formados por 15000 bases, que
se van perdiendo por cada divisin a razn de 25
a 200 bases. Cuando est demasiado corta, la
clula cesa de dividirse y muere. Esta condicin
de acortamiento altera el proceso disyuntivo;
por eso, la diferencia de edades, tericamente,
implica un telmero muy corto y otro largo en el
apareamiento de homlogos, lo que, de alguna
manera, afectar su separacin.
Para nes de este estudio, se considera un patrn
reproductivo alterado cuando la diferencia de
edades en la pareja excede los diez aos (10
aos), hecho que, presuntivamente, puede
generar fenmenos no disyuntivos asociados a
malformaciones congnitas externas.
Resultados
El esquema 1 muestra la relacin causal existente
entre el patrn reproductivo y el fenmeno de no
disyuncin, causalidad que incluye la mayor edad
por gnero, pero que no compromete; es decir,
plantea asociacin no causal entre el patrn
reproductivo y la edad avanzada por gnero.
Esquema 1. Relacin de causalidad
La gura 1 muestra cmo el fenmeno no
disyuntivo se da en mayor proporcin cuando
la edad de cada uno de los integrantes de la
pareja es mayor, as como la diferencia de edad
entre ellos. Es posible ver la condicin cruda:
mujeres y hombres mezclados.
PR+
PR
-
EDAD
NO DISYUNCIN
Figura 1. Efecto de la edad sobre el fenmeno no
disyuntivo
La gura 1a permite observar el fenmeno no
disyuntivo en la mujer, que muestra un compor-
tamiento semejante a la condicin cruda. La
gura 1b, que muestra el comportamiento del
fenmeno no disyuntivo en el hombre, deja ver
una ligera disminucin del efecto con la edad.
NO DISYUNCIN
PR+
PR-
EDAD
Figura 1a. Efecto de la edad sobre el fenmeno no
disyuntivo en mujeres
NO DISYUNCIN
PR+
PR-
EDAD
Figura 1b. Efecto de la edad sobre el fenmeno no
disyuntivo en hombres
Tabla 1. Edades en aos cumplidos de madres y
padres por pareja en el momento de nacer el SD.
Elementos muestrales-CEHAN. Quinquenio 1999-2003
Fuente: Elaboracin propia
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Efecto del patrn reproductivo en la no disyuncin
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La Tabla 2, de contingencia o de 2x2, resume
el comportamiento de las parejas estudiadas
en cuanto a patrn reproductivo vs. gnero del
representante de la pareja con la mayor edad.
tabla 2. Patrn reproductivo vs gnero
M H
PR+ 2 4 6
PR- 11 32 43
13 36 49
Fuente: Elaboracin propia
Se considera un patrn reproductivo alterado
cuando la diferencia de edades en la pareja
excede los diez aos (10 aos), y una condicin
de normalidad, cuando la diferencia no
supera los 10 aos (<10 aos).
Se considera M cuando quien tiene la edad
mayor es la mujer, y H, cuando quien tiene la
edad mayor es el hombre.
El OR (razn de oportunidades) mide la fuerza
de asociacin entre las variables comparadas:
OR
expuestos
= 2/11 = 0,1818 OR
no expuestos
= 4/32 = 0,125
OR= 0,1818/0,125 = 1,45
El valor OR de 1,45 indica que la asociacin no es
muy fuerte. Lo anterior es posible de comprobar
mediante el uso de STATA 10.
En la tabla 3 la prueba de chi cuadrado indica
que existe asociacin entre las dos variables, as
sta no sea muy fuerte. Existe, pues, evidencia
para rechazar H0.
Tabla 3. Anlisis mediante chi cuadrado
Expuestos
No ex-
puestos
Total
Proporcin de
expuestos
Casos 2 4 6 0,3333
Contro-
les
11 32 43 0,2558
Total
OR
13
Punto de
estimacin
1.4545
36
49
Intervalo de
conanza
95%
0,1154-
11,7936
0,2653
Fuente: Elaboracin propia
Conclusiones
Es ms riesgoso ser mujer y tener mayor edad
que el hombre, que ser hombre y tener mayor
edad que la mujer.
La posibilidad de no disyuncin aumenta
cuando la diferencia de edades de los
progenitores es mayor a diez aos, lo que
llamamos patrn reproductivo alterado.
Se considera un patrn reproductivo alterado
cuando la diferencia de edades en la
pareja excede los diez aos (10 aos), y
una condicin de normalidad, cuando la
diferencia no supera los diez aos (<10 aos).
Segn datos observados en la tabla 1, se
puede concluir que el patrn reproductivo
alterado aumenta la probabilidad de que el
producto resulte afectado con una malfor-
macin congnita como la trisoma 21 o
sndrome de Down.
La edad materna avanzada (EMA) ya no es
el nico factor de riesgo conocido para que
el producto esperado sea afectado con el
sndrome de Down.
Referencias bibliogrfcas
1. Perroni L, Dagna Bricarelli F, Grasso M, Pierluigi M,
Baldi M, Pedemonte C, Strigini P. (2005). Crossing
over and chromosome 21 nondisjunction: A study
of 60 families. American Journal of Medical Gene-
tics. Jun; 37(S2): 141-7.
2. Szklo M, Nieto J. Epidemiologa intermedia, concep-
tos y aplicaciones. Madrid: Daz de Santos.
3. Tiffany O, Feingold E, Yu K, Cheung V, Tinker S, Ya-
dav-Shah M. et al. (s. f.). Nuevas incursiones en la
no disyuncin humana del cromosoma 21 en los
ovocitos. PLoS Genetics 4(3):e1000033.
4. Grifths AJ. (2008). Gentica. 9 ed. Madrid: Mac-
Graw-Hill.
5. Kurahashi H, Bolor H, Kato T, Kogo H, Tsutsumi M, Ina-
gaki H. et al. (2009). Recent advance in our unders-
tanding of the molecular nature of chromosomal
abnormalities. J Hum Genet. Apr 17. [Epub ahead
of print].
6. Allen E, Freeman S, Druschel C, Hobbs CA, OLeary
LA, Romitti PA, et al. (2009). Edad materna y ries-
Libro Memorias 12.indb 10 18/04/2010 10:35:08 p.m.
Ivn Hernndez Ramrez

- Mara Ximena Cullar Melo - Gabriel Alexnder Quintero - Cristian David Trujillo
Revista Memorias - Vol. 5, N. 12 / julio - diciembre de 2009 11
go de trisoma 21 evaluada por el origen de la no
disyuncin cromosmica: un informe de los pro-
yectos Atlanta y National Down Sindrome. Gene-
tics 125:41-52.
Libro Memorias 12.indb 11 18/04/2010 10:35:08 p.m.