Inflamacin - AINEs

Dr. Jos Barletta

II Ctedra de Farmacologa
2014

Inflamacin
Reaccin compleja ante agentes lesivos
que consta de respuestas vasculares,
migracin y activacin de leucocitos y
reacciones sistmicas.

(Robbins y Cotran, Patologa Estructural y Funcional, 7ma
edicin)
Inflamacin
1.Rubor
2.Tumor
3.Calor
4.Dolor

5.Prdida de funcin
(Virchow)
Celso
Inflamacin
La inflamacin es en principio una respuesta
beneficiosa y protectora para el organismo.

Aguda vs. Crnica.
Circunscripta vs. Generalizada.
Capacidad de regeneracin.

Perpetuacin en el tiempo.

Inflamacin aguda
1. Cambios hemodinmicos.
Vasodilatacin, stasis, activacin endotelial.
mediadores?
2. Alteracin de permeabilidad vascular.
Edema, exudados (vs. Trasudado?),
hemoconcentracin.
3. Migracin, acumulacin y activacin
leucocitaria.
Patgeno
Material inorgnico
Agresin fsica
DAO TISULAR
Proteasas plasmticas
Pptidos Mediadores lipdicos
Citoquinas proinflamatorias
NEUTROFILOS
plaquetas
linfocitos Macrfagos
Clulas endoteliales
MATERIAL EXTRAO ELIMINADO?
si no
RESOLUCIN INFLAMACIN CRNICA
reparacin tisular apoptsis granuloma
citoquinas antiinflamatorias
angiogenesis
Mediadores inflamatorios.
Citoquinas.
Interleuquina-1 (IL-1)
o Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros
mediadores solubles, aumenta expresin molculas de
adhesin.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)
o Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de
otros mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre,
alteraciones metablicas de caquexia, shock sptico.
Interleuquina-6 (IL-6)
o Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de
plaquetas circulantes y protenas reactantes de fase aguda.
Interleuquina-8 (IL-8)
o Quimiotctico de neutrfilos
Interferon Gamma (IFN- )
o Funcin en inmunidad celular contra patgenos intracelulares.
Mediadores inflamatorios.
Aminas vasoactivas.
Histamina, serotonina (5-HT)
xido Ntrico.
Formas constitutivas e inducibles por citoquinas
y productos microbianos.
Radicales Libres de Oxgeno.
PAF
Plaquetas, monocitos, PMN, endotelio.
Activacin plaquetaria, vasoconstriccin,
adhesin endotelial, degranulacin, estimula
COX.
Mediadores inflamatorios.
Metabolitos del cido araquidnico.
Va de la COX:
Prostaglandinas: vasodilatacin, dolor, fiebre.
Tromboxanos: vasoconstriccin, agregacin
plaquetaria.
Prostaciclina (PgI2): vasodilatacin,
antiagregacin.
Va de la LOX:
Leucotrienos: quimiotctico, vasoconstrictor,
potente permeabilizador vascular.
Lipoxinas: antiinflamatorias. Sintetizan en PMN,
activan en plaquetas.
Ciclooxigenasa.
COX-1

Constitutiva

Se expresa especialmente
en:
Plaquetas
Mucosa gstrica
Rin
COX-2

Constitutiva en SNC

Inducible por estmulos
inflamatorios en:
Condrocitos
Fibroblastos
Clulas endoteliales
Macrfagos
Su sntesis se inhibe por GC

Va del cido araquidnico.
Fosfolpidos de
Membrana Celular
cido
Araquidnico
Endoperxidos
(PgG2, PgH2)
Leucotrienos
TXA2
PgE2
PgF2a
PgD2
PgI2
FLA
2
COX
LOX
AINEs
GC
(-)
(-)
(-)
Anti LT
Acciones de los eicosanoides.
Dolor: sensibilizan nociceptores
Msculo liso:
Vascular: vasodilatacin
TGI: aumento de la motilidad
tero: aumento de la motilidad.
Plaquetas:
TXA2 plaquetario es proagregante
PgI2 endotelial es antiagregante
Disminuyen secrecin de HCl y aumentan
la de moco en el estmago.
TGI:
Estimulan la cicatrizacin de lceras
gastroduodenales por mejorar la perfusin.
AINEs
Prototipo: AAS (aspirina)
S. XVIII se usaba la corteza de sauce
para tratar las fiebres

1875 se sintetiza el salicilato y se lo emplea para el tratamiento de la
gota aguda por ser uricosrico.
1899 se demuestra su efecto antiinflamatorio.
1897 se sintetiza el AAS
1971 se demuestra su mecanismo de accin.
1829 se aisla el salicilato y se demuestran sus
efectos antipirticos y analgsicos.
AINEs

CIDOS

Saliclicos
cido acetilsaliclico

Acticos Indolactico: Indometacina
Pirrolactico: Ketorolac
Fenilactico: Diclofenac

Enlicos
Pirazolonas: Dipirona
Pirazolidindionas: Fenilbutazona (retirada)
Oxicams: Piroxicam y Meloxicam


Clasificacin segn estructura qumica

AINEs
Propinico: Naproxeno, Ibuprofeno, Flurbiprofeno

Antranlico: cido mefenmico

Nicotnico: Clonixinato de Lisina

Fenmico: cido mefenmico.


BSICOS

Sulfoanilidas: Nimesulida
Paraaminofenoles: Paracetamol (Acetaminofen)


COXIB
Sulfonamidas: Celecoxib, Etoricoxib.
Inhibidores no selectivos de la COX: Ibuprofeno,
diclofenac, naproxeno, indometacina, AAS, piroxicam.

Inhibidores selectivos de la COX-1: AAS en dosis
bajas

Inhibidores selectivos de la COX-2: Celecoxib,
Rofecoxib.

Inhibidores preferenciales de la COX-2: nimesulida,
meloxicam
AINEs
Clasificacin segn especificidad de accin

AINEs
ACCIONES

1.Analgsicos.

2.Antipirticos.

3.Antiinflamatorios.

4.Antiagregantes plaquetarios.
AINEs
1.Analgsicos
Para dolores severos o de origen
visceral o neuroptico se prefieren
los analgsicos opioides,
combinados o no con AINEs.


Las Pg son mediadoras del dolor de tipo inflamatorio por
estimulacin de R nociceptivos y por inducir aumento de la
liberacin de sustancias proinflamatorias (HA, 5-HT, etc.)

Los AINEs son efectivos en dolor leve a moderado por inhibir la
sntesis de Pg a nivel local y del SNC.

AINEs
2. Antipirticos

Fiebre Vs. Hipertermia.

Los AINEs actan inhibiendo la sntesis de Pgs a nivel
del centro regulador del SNC, inducen descenso en la
T slo si est elevada (no provocan hipotermia).

No son tiles en hipertermia maligna (tratamiento?)
AINEs
3. Antiinflamatorios

Las Pg son mediadoras de la inflamacin local por inducir aumento de
la permeabilidad vascular, vasodilatacin, quimiotaxis de leucocitos y
liberacin y sntesis de mediadores.


AINEs
4. Antiagregantes
plaquetarios

PgI2 endotelial: antiagregante sobre epitelio intacto,
vasodilatador

TXA2 plaquetario: proagregante, vasoconstrictor.







El AAS inhibe de forma irreversible la COX y por lo tanto
reduce la sntesis de PgI2 en el endotelio y de TXA2 en
plaquetas.

El endotelio puede resintetizar la COX => el equilibrio se
desplaza hacia la antiagregacin.

Potencias Relativas
AINEs
Estructuras
AINEs
AINEs
EFECTOS ADVERSOS

1. Gastrointestinales.

2. Nefropatas.

3. Hipersensibilidad.

4. Hepatotoxicidad.

5. Trastornos Hematolgicos.

6. Gineco-obsttricos.

7. Cardiovasculares.

AINEs
1.Gastrointestinales

Es el efecto adverso ms frecuente.

Las Pgs son citoprotectoras por inhibir la produccin de
cido, aumentar la secrecin mucosa y favorecer la
perfusin.


Los AINEs son gastrolesivos
por inhibir la sntesis de Pgs.

Y si se administra por va
parenteral?

<% con inhibidores selectivos
de la COX-2.
AINEs
Combinacin de dos o ms AINEs.
Uso de AINE + GC.
Dosis alta, tto prolongado o AINEs
agresivos.
Edad (>65 aos alto riesgo)
Atcd de enfermedad ulceropptica.
Infeccin activa por H. pylori.
TBQ
Alcohol.

Situaciones que aumentan el riesgo de EA GI:
El paracetamol es el AINE con menor incidencia de EA GI.
La indometacina, el AAS y los oxicams son los ms agresivos.
NO COMBINAR AINES CON PERFIL DE TOXICIDAD SIMILAR.
AINEs
Profilaxis de gastropata por AINEs.



Administracin postprandial.
Evitar el uso indiscriminado.
Evaluar comorbilidades.

Gastroproteccin.
Misoprostol (anlogo de PgE1).
Antihistamnicos H2 (Ej: ranitidina).
Inhibidores de la bomba de H
+
(omeprazol, lanzoprazol,
esomeprazol).
In patients who use NSAIDs regularly,
omeprazole healed and prevented
ulcers more effectively than did
ranitidine.
AINEs
2. Renales
Las Pgs aumentan el FPR, la natriuresis y la diuresis.

El uso crnico de AINEs puede provocar nefritis intersticial por
hipoxia en la mdula renal secundaria a la inhibicin crnica de la
sntesis de Pgs.

Es ms frecuente con AAS.

OJO DICLOFENAC.


La disminucin del FPR por vasoconstriccin
derivada de la inhibicin de la sntesis de Pg
por AINEs puede causar IRA en individuos
predispuestos.

Tpico en crnico: nefritis intersticial.
Tpico en agudo: Necrosis tubular aguda.
3. Hipersensibilidad

No se producira por mecanismos inmunes sino por la inhibicin
en la sntesis de Pgs, por lo tanto no habra mayor incidencia de
EA en individuos atpicos.

La HS es un EA dosis dependiente.

Mayor incidencia con AAS y dipirona.

Hay activacin de basfilos y mastocitos.

Sntomas:
AINEs
Rash
Rinitis
Asma
Edema angioneurtico
Shock anafilctico
+ info
http://www.jiaci.org/issues/vol19issue
5/vol19issue05-2.htm

4. Hepatotoxicidad

Con paracetamol.

Descripta hepatitis fulminante por lumiracoxib (withdrawal).

Aumento transitorio de transaminasas con diclo.

Ocurre con dosis altas (>10-15 g, puede ser menor en pacientes
con patologas hepticas de base).

Hay acumulacin de NABQ N-acetil-p-benzoquinoeimina (producido
por hidroxilacin microsomal del paracetamol) por agotamiento de
GSH.

Tto: drogas donadoras de GSH (n-acetilcistena), efectividad
incierta luego de 10 hs de ingerido el paracetamol.
AINEs
5. Hematolgicos.

Hemorragias. La inhibicin de la sntesis de TXA2 que
provocan todos los AINEs tiene un efecto
antiagregante. Es dosis dependiente. Especialmente
importante en Pre Cx y estudios de coagulacin.

Cunto tiempo antes de la ciruga/coagulo lo
suspendemos?

Anemia, neutropenia, agranulocitosis por aplasia
medular. Mayor frecuencia con dipirona en nios.
(Efecto idiosincrtico).
AINEs
6. Ginecoobsttricos


Puede haber disminucin en la motilidad
uterina por Pg.

Cierre prematuro del conducto arterioso (uso
como efecto teraputico, indometacina).
AINEs
7. Aumento del riesgo cardiovascular

Sobre todo inhibidores selectivos de la COX-2, pero est
descripto un aumento de la incidencia de eventos trombticos
con todos los Aines
1
.


AINEs
El rofecoxib fue retirado
del mercado en el ao
2004 luego de que se
demostrara un aumento
importante en la
incidencia de eventos
trombticos serios en el
uso a largo plazo.

1
Duff G. Chaiman, Commission of Human Medicines. Safety of selective and nonselective NSAIDs.
Letter. October 2006.
Use of NSAIDs or acetaminophen at high
frequency or dose is associated with a
significantly increased risk for major
cardiovascular events (RR 1.27)
AINEs
7. Aumento del riesgo cardiovascular



El efecto antiagregante de la aspirina se ve
afectado por el uso concomitante de otros AINEs,
especialmente ibuprofeno.
AINEs
C J Hawkey,MJS Langman.
Non-steroidal anti-
inflammatory drugs: overall
risks and management.
Complementary roles for
COX-2 inhibitors and proton
pump inhibitors. Gut
2003;52:600608
Farmacocintica
AINEs
Muy buena absorcin VO. Administracin postprandial
disminuye incidencia de EA GI.

Alta UAP.

Excrecin renal por mecanismo secretor de cidos Na+
dependiente.

Metabolismo heptico.

Vida media corta, vara entre los distintos AINEs (es
determinante de duracin de accin en los que inhiben
reversiblemente la COX).
Interacciones
importantes con
otros frmacos.
AINEs
Interacciones en UAP


AINEs
Sulfonilureas: los AINEs pueden potenciar su accin
hipoglucemiante al aumentar la fraccin de droga libre por
desplazarla de la abmina. Ms frecuente en Sulfos de 1
generacin.

Anticoagulantes Orales: aumentan fraccin libre, facilitan
accin y eliminacin en el hepatocito. Aumentan su efecto y
disminuyen su vida media.

MTX: riesgo de toxicidad por competencia en unin a la
albmina. Se contraindica su uso con AINEs cidos.
AINEs
Interacciones en la excrecin
Uratos: a dosis bajas los AINEs son hiperuricemiantes por
competir con la secrecin de cido rico (SSAO); a dosis
altas son uricosricos por competir en la reabsorcin. AAS
inhiben accin de probenecid.

Diurticos de asa: actan en el interior del tbulo, los
AINEs cidos disminuyen su potencia y aumentan la
duracin del efecto al competir por la secrecin (=> baja
diuresis/h mxima).

MTX: AINEs cidos compiten por la secrecin. Peligrosa
toxicidad por suma de interaccin en secrecin y en UAP.
Clasificacin FDA segn riesgo en
embarazo.
Contraindicado.
Riesgo demostrado.
Riesgo no detectable.
Sin riesgo aparente.
Sin riesgo aparente.
Evidencia de riesgo para el feto que sobrepasa cualquier
potencial beneficio. Contraindicados.
X
Existen pruebas de riesgo. Los beneficios para la mujer
embarazada pueden sobrepasar el riesgo (riesgo de vida
o enfermedad grave). Evitarlos si hay otra alternativa.
D
No se puede descartar existencia de riesgo. No existen
estudios en humanos, en animales no se demostr
inocuidad. Usar evaluando riesgo/beneficio.
Evitarlos si hay otra alternativa.
C
No existen pruebas de riesgo en especie humana.
Probablemente seguro.
B
No hay evidencia de riesgo fetal.
Pueden emplearse.
A
Salicilatos
AAS
Es la droga patrn de los AINEs.

Inhibe irreversiblemente la COX.

A dosis bajas acta principalmente sobre la COX-1

El AS acta reversiblemente sobre la COX-2 con menor
potencia que el AAS, y sera el implicado en la duracin
del efecto a pesar de la vida media corta del AAS (15
minutos).

A dosis altas, cintica de eliminacin de orden cero
(saturable). Como qu otras drogas?
Salicilatos
Buen antiinflamatorio, analgsico
y antipirtico.

Es desacoplante de la fosforilacin ox,
por lo que a dosis txicas puede observarse hipertermia,
aumento de la lactemia y del consumo de O2 por incremento
del metabolismo muscular; ms peligroso si se usa con
opioides por la depresin respiratoria.

Estimula el centro respiratorio en forma directa
(hiperventilacin) e indirecta (por aumento de la pCO2)

Categora D embarazo.


Salicilatos
Intoxicacin
Aguda
Crnica (salicilismo)
Tinnitus
Hiperventilacin
Confusin mental
Leve
GI
Taquipnea
Alcalosis respiratoria.
T corporal

Moderada
HiperT
acidosis
Severa
Insuficiencia circulatoria
Hemorragias
Coma
Tto: correccin
sintomtica,
alcalinizacin de orina
para acelerar
eliminacin
Salicilatos
Sndrome de Reye
Trastorno mitocondrial, impide B-oxidacin de
AG => acumulacin citoplasmtica => esteatosis
heptica microvesicular => INSUFICIENCIA
HEPTICA, encefalopata, hemorragias.

En nios menores de 10 aos, por uso de AAS
en procesos virales o luego de aplicacin de
vacunas a virus atenuado

Tratamiento: sostn.
Se contraindica el uso de aspirina en pacientes peditricos ante cuadro
febril del que se sospeche origen viral.
Acetatos
Fenilacticos
Diclofenac: inhibidor no selectivo de la COX,
reduce la [AA]
IC
. Muy buen antiinflamatorio. No
tiene sentido usarlo como analgsico, hay
mejores opciones.
EA: GI, aumento reversible de transaminasas. Ojo
nefrotoxicidad, sobre todo en PO de pacientes
deshidratados. Embriotxico, no demostr
teratogenicidad (B/C).En dosis 150mg/da,
asociado a aumento de incidencia eventos
trombticos similar a la observada con COXIBs
1
.
OJO EN PACIENTES VASCULARES Y
RENALES..

1
Duff G. Chaiman, Commission of Human Medicines. Safety of selective and nonselective NSAIDs.
Letter. October 2006.
Acetatos
Fenilacticos
Indometacina: inhibidor irreversible no
selectivo de la COX. Propiedades similares
al AAS, uso limitado por alta incidencia de
EA (GI, cefalea frontal, HS cruzada con
AAS). Categora C/D embarazo. Se usa
como alternativa a Cx para inducir cierre de
CA permeable (10 primeros das post
parto). Excelente uso en cefaleas y
migraas.



Acetatos
Pirrolacticos
Ketorolac: muy buen analgsico. Apropiado para USO EN
AGUDO Y A CORTO PLAZO, NO APTO PARA DOLOR
CRNICO O SUBAGUDO. EA GI graves, no usar ms de 3-
5 das.
Buen efecto antiinflamatorio
como colirio ocular.
VO, SL, IM, EV.

Categora B embarazo (D
si >48hs)
Propionatos
Inhiben funcin leucocitaria.
Aumentan tiempo de sangrado.

Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno: baja incidencia
de EA, buenos antiinflamatorios, antipirticos y
analgsicos. Categora B embarazo (D si >48 hs).
Dosis mx. Ibu en adultos: 3200 mg/da. (800 mg
c/6hs).
En caso de necesitar un AINE, ibuprofeno 1200mg/da es
una buena primera eleccin en balance $/riesgo
GI/riesgo CV.

Si se indica ibuprofeno en un paciente que recibe
AAS como antiagregante, debera indicarse que se
separen las dosis.
1
1
US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. New information for healthcare professionals Concomitant use of
ibuprofen and aspirin.September 2006. Accessed from http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ibuprofen_aspirinHCP.htm on 21/06/07
Enolatos
Meloxicam, Piroxicam
Efectos y Potencia similares a la aspirina y la indometacina, pero
menor incidencia de EA.

Tienen circulacin enteroheptica y por lo tanto vida media
larga.
Bloquean neutrfilos aunque ya haya
productos de la COX => se propone
mecanismo de accin distinto de
inhibicin de la COX (inh.
Colagenasa?). Buenos en AR.

Categora B (D en tercer trimestre).
Enolatos
Enolatos
Pirazolonas: Dipirona
Riesgo de agranulocitosis (mortalidad 7%).

Prohibido en EE.UU. y otros pases. Cat. C/D embarazo.

Debera reservarse para fiebre alta y refractaria a otros antitrmicos
(evaluar riesgo/beneficio).

Opcin como analgsico antes de emplear opioides en pacientes que
requieran analgesia por ms de 3-5 das (cul empleo si no?)

Ojo Migral, Tetralgin, Buscapina compositum, etc.
Excelente antipirtico, analgsico
y antiinflamatorio.

Efectos GI leves.
Fenamatos
cido mefenmico
Muy buen efecto en dolor causado por
dismenorrea, probablemente por inhibicin de la
sntesis de Pg.

EA principalmente GI.
Nicotnicos
Clonixinato de Lisina
Muy buen analgsico, indicado en dolores
modedrados a intensos.

Actuara inhibiendo la Pg sintetasa.
Paraaminofenoles
Paracetamol (acetaminofeno).
Muy buen antipirtico, moderadamente analgsico,
no es antiinflamatorio (es inactivo en presencia de
RLO, que abundan en zonas inflamadas).
Dosis mx en adulto SANO: 4g/da.

Seguro en embarazo (B), excelente tolerancia GI.

De eleccin en embarazo y lactancia.

Intoxicacin aguda puede
provocar lesin heptica
irreversible y potencialmente
mortal
Paraaminofenoles
Hepatotoxicidad por paracetamol
Mayormente se conjuga con glucurnido, pero una porcin se
metaboliza por CYP2E1 se produce N-acetil-p-benzoquinoeimina
(NAPQI) que en condiciones normales se conjuga con GSH y sulfato
por mecanismos SATURABLES.

En sobredosis se desva mayor cantidad al CYP y se agota GSH
=>necrosis heptica aguda y grave, mal Px, mortalidad 95% si no se
trata.

Dosis txica muy variable, 4-10 g/da, + con FR (ayuno, hepatopata,
inductores del CYP). 2-3 g/da son probablemente seguros en
pacientes sin patologa de base.

Rescate: lavado gstrico, carbn, NAC IV (dador de GSH, ventana:
8hs).
COXIBs
Disminuyen el riesgo de efectos adversos GI, pero
aumentan el riesgo cardiovascular.

Rofecoxib (FRC) y valdecoxib (SSJ, FRC) fueron
retirados del mercado por sus
productores.

El uso concomitante de COXIBs + AAS aumentara ms el
riesgo GI que el de AINEs tradicionales + AAS en dosis
antiagregantes.

Son inhibidores altamente selectivos de la COX-2

El celecoxib sera efectivo en poliposis adenomatosa hereditaria
del colon. Si es posible, debera preferirse otros.

Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib.

Entonces pensemos:
1. Paciente en postoperatorio de ciruga torcica.
2. Paciente con dolor por hepes zster costal.
3. Paciente con fiebre y mioartralgias por cuadro gripal.
4. dem pero por dengue.
5. Paciente con artrosis de cadera.
6. Paciente que sufri fractura de olcranon.
7. Paciente con dolor en sitio de aplicacin de vacuna
triple viral.
8. Paciente embarazada con cefalea tensional.
9. Fiebre asociada a cuadro de probable origen viral en
nio de 4 aos.
10.dem en adulto de 35 aos.
11.Lumbalgia en paciente de 35 aos previamente sano.
+ info
http://www.npc.nhs.uk/merec/pain/musculo/resources/merec_extra_n
o30.pdf

http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformatio
nforpatientsandproviders/ucm103420.htm

http://circ.ahajournals.org/content/115/12/1634.full

http://www.msps.es/biblioPublic/publicaciones/docs/vol30_3actRiesg
osAterotrombotico.pdf