a Unidad de Investigacin. Direccin de Salud rea II. Cartagena. Murcia. Espaa. b Unidad de Neumologa. Servicio de Pediatra. Hospital Donostia. San Sebastin. Espaa. Artculo Puntos clave
Los antileucotrienos son frmacos fundamentalmente antiinflamatorios. En nios, en el broncospasmo inducido por ejercicio, el montelukast ha demostrado una eficacia comparable al salmeterol, sin la taquifilaxia de ste. Los antileucotrienos pueden ayudar a controlar al nio asmtico. En adultos, la eficacia de los antileucotrienos en el control del asma a largo plazo es inferior a la de los glucocorticoides inhalados a dosis bajas. En pediatra, faltan estudios comparativos. El papel de los antileucotrienos como ahorradores de corticoides est por determinar. El asma es una de las enfermedades peditricas ms importantes en trminos de prevalencia, morbilidad y consumo de recursos1,2, de forma que los nuevos frmacos son siempre tericamente bienvenidos. Los antileucotrienos, tanto antagonistas como inhibidores, constituyen la nica nueva clase farmacolgica introducida durante la pasada dcada. Han despertado grandes expectativas debido a que van dirigidos contra uno de los mediadores asmticos ms potentes: los leucotrienos.
Leucotrienos y antileucotrienos
Los leucotrienos se forman a partir del cido araquidnico de la bicapa fosfolipdica de la mayora de las membranas biolgicas y tienen diversas funciones proasmticas (fig. 1). Hay dos formas distintas de interferir con estos efectos: o bien inhibir la produccin de estos compuestos a travs del bloqueo de la actividad de la 5-lipooxigenasa o de su protena activadora (FLAP) (inhibidores), o bien bloquear sus receptores (antagonistas). Los antagonistas disponibles en la actualidad interfieren de forma competitiva con uno solo de los receptores de los leucotrienos: el CysLT1. Los antagonistas del CysLT1 comercializados actualmente son: zafirlukast, pranlukast y montelukast. El nico inhibidor de la 5-lipooxigenasa es el zileuton. En Espaa slo estn aprobados para pediatra el zafirlukast (Accolate) a partir de los 12 aos y el montelukast (Singulair) a partir de los 2 aos.
Figura 1. Sntesis de los leucotrienos (LT) a partir del cido araquidnico y lugares de accin de los diferentes antileucotrienos. BLT: receptor LTB4; CysLT: cisteinil leucotrieno; FLAP: protena activadora de la 5-lipooxigenasa; 5-HPETE: cido 5-hidroperoxieicosatetraenoico.
Los antileucotrienos se administran oralmente, se absorben en el tracto gastrointestinal y se metabolizan en el hgado. La dosis de zafirlukast es de 10 mg dos veces al da, y la de montelukast, de 5 mg (nios de 6-14 aos) y de 4 mg (nios de 2-5 aos) una vez al da. La administracin de zafirlukast con comidas ricas en protenas o grasas reduce ostensiblemente su disponibilidad, cosa que no ocurre con montelukast 3-7.
Disminucin de la hiperrespuesta bronquial
Todos los antileucotrienos han demostrado su accin broncodilatadora en diversos estudios, tanto administrados de forma aguda8 como crnica9. Estos frmacos han mostrado tambin su eficacia en la prevencin de la hiperreactividad bronquial en adultos con estmulos tales como leucotrienos, alergenos, adenosn-monofosfato, metacolina o histamina10, adems del ejercicio. En este ltimo caso, la efectividad de este frmaco en este tipo de asma es comparable a la del salmeterol, con la ventaja sobre ste de que su capacidad protectora no parece disminuir con el tiempo11.
Sin embargo, hay pocos estudios de provocacin bronquial en nios; en un estudio de nios de 3-5 aos redujo significativamente la respuesta bronquial al aire fro y seco (como marcador de broncospasmo inducido por ejercicio)12.
Disminucin de la inflamacin bronquial
Si clasificamos a los antileucotrienos en cuanto a su accin en el tratamiento del asma, deberan incluirse entre los antiinflamatorios. Se ha demostrado que el montelukast reduce tanto los eosinfilos en esputo como los circulantes tanto en adultos13 como en nios14,15. El zafirlukast ha demostrado tambin este efecto en adultos. La concentracin de xido ntrico espirado, que es un marcador de la inflamacin de la va area, tambin disminuy en nios de 6-15 aos tratados con montelukast. En este estudio15, el xido ntrico espirado disminuy en un 15% a los 2 das de tratamiento y en un 20% a los 14 das. La budesonida, a una dosis baja (200 g una vez al da), redujo este marcador de la inflamacin en un 43%.
Antileucotrienos y placebo en el tratamiento del nio con asma
En un estudio en el que se evalu la administracin de zafirlukast a dosis de 5, 10, 20 y 40 mg, dos veces al da, en nios de 5-11 aos, se encontr una diferencia estadsticamente significativa frente a placebo, que fue mxima con las dos dosis ms bajas, sin que el incremento de estas dosis obtuviera un beneficio adicional. Las diferencias se obtuvieron en casi todos los puntos de estudio, como el FEV1, el PEF o la medicacin de rescate, pero no en la escala de sntomas nocturnos16.
En el caso de montelukast se han realizado dos estudios con tamao muestral adecuado en nios. El primero de ellos17 incluy a 336 nios de 6-14 aos con un asma no controlada, que fueron seguidos durante 8 semanas mientras reciban montelukast (5 mg) o placebo. Los beneficios de montelukast fueron estadsticamente significativos en relacin al placebo, con una magnitud comparable a los estudios de adultos: un 5% de incremento del FEV1 respecto al placebo, un 8% en cuanto a la calidad de vida y una disminucin de los sntomas diurnos (7% inferior a placebo) y nocturnos (5% inferior a placebo) y de uso de medicacin de rescate (10% inferior a placebo). En el segundo estudio14 se incluy a 698 nios de 2-5 aos que recibieron 4 mg de montelukast o placebo y que fueron seguidos durante 12 semanas. Hubo diferencias tambin estadsticamente significativas entre el placebo y el grupo activo en lo referente a sntomas diurnos (-27% frente a - -37%) y nocturnos (--31% frente a --37%). Hubo tambin diferencias en otros parmetros, aunque no se proporcionan los valores basales. La evaluacin global del cuidador del nio no fue estadsticamente diferente, lo mismo que los resultados de la puntuacin de calidad de vida, que fueron ligeramente mejores en el grupo de montelukast pero sin diferencias significativas (+12% frente a +10%), aumentando en ambos grupos ms de 0,5 puntos. Por lo tanto, aunque los efectos de los antileucotrienos son superiores a los del placebo, no dejan de ser relativamente modestos.
Antileucotrienos y otros frmacos antiasmticos en pediatra
No existen estudios bien diseados en nios que comparen la efectividad de los antileucotrienos con los frmacos antiinflamatorios por excelencia, que son los glucocorticoides inhalados. Sin embargo, los estudios en adultos ponen claramente de manifiesto que la efectividad de una dosis de budesonida o equivalente de 400 g/da es muy superior a cualquiera de los antileucotrienos18. En la ltima actualizacin del National Asthma Education and Prevention Program1, los antileucotrienos se recomiendan en el asma leve persistente, en los nios de 5 aos o menos como alternativa a las dosis bajas de glucocorticoides inhalados, que son el tratamiento de eleccin. En escolares, la GINA (Global Initiative for Asthma) hace aproximadamente la misma recomendacin, y especifica que no hay estudios sobre la eficacia de los antileucotrienos en nios con asma leve persistente, por lo que no deben usarse2. En ambas guas los antileucotrienos se recomiendan como terapias adjuntas a los glucocorticoides inhalados en estadios ms graves de asma.
Antileucotrienos como ahorradores de glucocorticoides
Tampoco existen estudios en nios que aclaren de forma definitiva la capacidad ahorradora de glucocorticoides de los antileucotrienos. El nico estudio que arroja una cierta luz sobre esto se realiz en nios de 6-14 aos cuya asma no estaba bien controlada con budesonida a dosis de 400 g/da19. La adicin de 5 mg de montelukast aument ligeramente el FEV1 en relacin al placebo (+4,6% montelukast sobre la basal y +3,3% placebo sobre la basal, p = no significativo) y disminuy significativamente el uso de medicacin de rescate (--1,4 frente a -1 inhalaciones/da). El montelukast fue tambin significativamente superior al placebo en lo referente al PEF y al nmero de das sin exacerbaciones. Sin embargo, no hubo diferencias en lo referente a la calidad de vida relacionada con la salud.
De los datos de los ensayos clnicos en adultos se desprende que los antileucotrienos no son unos ahorradores de glucocorticoides muy efectivos20,21, y que los broncodilatadores de accin prolongada son superiores a ellos en este aspecto y, adems, ms baratos21-23. Cuando se ha estudiado, tambin slo en adultos, si la asociacin de montelukast (10 mg/da) a fluticasona (100 g/12 h) mejoraba ms la inflamacin que fluticasona a igual dosis (ensayo clnico doble ciego, controlado, cruzado, con perodos de 8 semanas), la variable principal del efecto (inflamacin en biopsias bronquiales) no mostr cambios significativos entre ambos tratamientos24.
Los antileucotrienos, frmacos seguros
Los antileucotrienos son frmacos muy seguros, y excepto dolor abdominal, cefaleas y algunas elevaciones de las enzimas hepticas con dosis ms elevadas que las recomendadas, todos los efectos adversos descritos en los ensayos clnicos son comparables con los del placebo. La nica enfermedad grave que se ha relacionado con los antileucotrienos es el sndrome de Churg-Strauss, una vasculitis sistmica con asma, eosinofilia tisular, granulomas extravasculares y necrosis fibrinoide del tejido conectivo25. Lo ms probable es que este sndrome no sea causado directamente por la ingesta de antileucotrienos, sino que se deba a un efecto de desenmascaramiento en individuos predispuestos que se encuentran tratados con corticoides cuando stos se retiran para ser sustituidos por antileucotrienos. Por otro lado, no se ha descrito ningn caso de un nio asmtico tratado con antileucotrienos que haya padecido esta enfermedad.
Otros aspectos teraputicos de los antileucotrienos
Los Cys-LT estn implicados tambin en la reaccin inflamatoria desencadenada por el virus respiratorio sincitial (VRS) en la bronquiolitis aguda del lactante, y se sabe que la bronquiolitis VRS(+) se comporta en numerosas ocasiones como responsable de los episodios de bronquitis recurrentes posteriores conocidos hoy como enfermedad reactiva de la va area posbronquiolitis.
Con estos antecedentes, y con el objetivo de estudiar si despus del episodio de bronquiolitis en tratamiento con antagonistas de los leucotrienos era capaz de disminuir los siguientes episodios obstructivos de la pequea va area, se ha realizado un primer ensayo clnico controlado, doble ciego y grupos paralelos, en 116 lactantes tratados durante 4 semanas con montelukast (5 mg/da) frente a placebo, que ha mostrado la eficacia de la intervencin activa al disminuir los sntomas posteriores y las reagudizaciones26. Estos resultados abren una nueva lnea de aplicacin farmacolgica que debe ser minuciosamente evaluada e interpretada a la luz de otras investigaciones que, ineludiblemente, deben llevarse a cabo27.
Bibliografa recomenda
Muijers BRR, Noble S. Montelukast. Revisin de su potencial teraputico en el asma en nios de 2 a 14 aos. Pediatr Drugs 2002;4:123-39. Reimpresin en castellano de la publicacin original del grupo Adis International. Recoge una excelente revisin en profundidad de todos los estudios peditricos publicados con montelukast actualizado hasta 18 de enero de 2002, seleccionados por ensayos clnicos extensos, bien controlados, con metodologa estadstica adecuada. Incluye datos farmacolgicos y farmacocinticos relevantes.
Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, LeSouef P, Santanello N, et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics 2001;108:E48. Se trata de un ensayo clnico, doble ciego, paralelo y controlado por placebo en un elevado nmero de pacientes asmticos de 2 a 5 aos seguidos durante 12 semanas. Es la mejor fuente para conocer la magnitud de los efectos -en general moderados- de montelukast en un gran nmero de variables de estudio.
Knorr B, Matz J, Bernstein JA, Nguyen H, Seidenberg BC, Reiss TF, et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. JAMA 1998;279:1181-6. Ensayo clnico, doble ciego, paralelo y controlado por placebo en el que se sigui a nios de 6 a 14 aos durante 8 semanas. La variable de estudio principal fue el FEV1. Montelukast consigui incrementar este parmetro significativamente ms que el placebo, aunque la diferencia entre ambas ramas de tratamiento fue modesta (4%).
Pearlman DS, Lampl KL, Dowling PJ Jr, Miller CJ, Bonuccelli CM. Effectiveness and tolerability of zafirlukast for the treatment of asthma in children. Clin Ther 2000;22:732-47. Ensayo clnico, doble ciego, paralelo, controlado por placebo en nios de 5 a 11 aos con varias dosis de zafirlukast. El punto fundamental de estudio fue el cambio del FEV1 (como porcentaje sobre el previsto) tras 6 semanas de tratamiento. Con las dosis de 5 y 10 mg dos veces al da se obtuvieron ya los mayores efectos: +4% con placebo y +6,3% con zafirlukast (p < 0,04). Es el nico ensayo en nios con zafirlukast.
Simons FE, Villa JR, Lee BW, Teper AM, Lyttle B, Aristizabal G, et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr 2001;138:694-8. nico ensayo clnico (doble ciego, controlado por placebo y cruzado) en nios en el que se evalan los efectos de la adicin de montelukast a corticoides inhalados. Los nios del estudio se encontraban previamente tomando una dosis de budesonida de 400 g/da, sin tener su asma bajo control. La administracin concomitante de montelukast 5 mg mejor el control en mayor grado que el placebo, aunque el beneficio fue pequeo.
MELTILXANTINAS
Tratamiento Farmacolgico.
Ya desde el punto de vista farmacolgico los frmacos antiasmticos se pueden dividir en los empleados para el alivio sintomtico (b-agonistas, metilxantinas y anticolinrgicos) y los empleados para el control a largo plazo (esteroides, cromolina/nedocromilo, modificadores de los leucotrienos).
Entre los que se utilizan para el alivio de los sntomas estn los broncodilatadores b- agonistas, que relajan el msculo liso bronquial y modulan la liberacin de mediadores, al menos en parte, mediante la estimulacin del sistema adenil-ciclasa AMPc. Tambin protegen frente a diversos broncoconstrictores, inhiben la extravasacin de lquido de la microvasculatura hacia las vas areas y aumentan el aclaramiento mucociliar. (3)
Existen dos tipos de betamimticos, los de accin corta y los de accin prolongada. Entre los de accin corta los ms empleados son salbutamol, terbutalina, carbuterol y fenoterol. Una vez administrados, su efecto se inicia a los pocos minutos, es mximo a los 15 y dura aproximadamente 6 h. Las vas de administracin de estos frmacos son: aeroslica, oral, intravenosa, subcutnea e intramuscular. La va aeroslica es la mejor, ya que es la ms eficaz y la que ocasiona menos efectos secundarios.
Estos pueden administrarse cuando se presentan sntomas o de forma preventiva antes de someterse un desencadenante potencial o conocido, por ejemplo, asma de ejercicio antes de realizar el esfuerzo. La toma regular de betamimticos en el asma es motivo de controversia, debido a que algunos estudios recientes parecen demostrar que el uso regular de estos frmacos puede influir de modo negativo sobre la evolucin de la enfermedad hacindola ms inestable. Se ha sugerido, incluso, que el tratamiento continuado con betadrenrgicos podra aumentar la hiperreactividad inespecfica y con ello perjudicar al paciente. Aunque la polmica no est resuelta, es conveniente extraer algunas conclusiones prcticas de las aportaciones ms recientes con respecto al tratamiento mediante betadrenrgicos y que se concretan en la recomendacin de utilizar broncodilatadores betadrenrgicos a demanda cuando paciente presente sntomas. Si la evolucin de la enfermedad obliga a la utilizacin frecuente del betamimtico, debe comenzarse un tratamiento profilctico (glucocorticoides inhalados, nedocromilo sdico).
Otros frmacos utilizados en el tratamiento sintomtico son los anticolinrgicos (atropina y bromuro de ipatropio), los cuales bloquean las vas colinrgicas que provocan la obstruccin area inhibiendo de forma competitiva los receptores colinrgicos de tipo muscarnico.Los anticolinrgicos tambin bloquean la broncoconstriccin refleja por irritantes o esofagitis por reflujo. (2)
En el caso del bromuro de ipratropio, este slo se puede administrar por va inhalatoria. Su efecto broncodilatador es similar al de los betamimticos pero se inicia ms lentamente. Se considera el broncodilatador de eleccin en los pacientes diagnosticados de bronquitis crnica obstructiva y enfisema. (3)
Entre las metilxantinas empleadas para el tratamiento sintomtico del Asma Bronquial estn como principales exponentes la aminofilina y la teofilina. El metabolismo de las xantinas est influido por numerosos factores que aceleran o enlentecen su eliminacin. (2)
La aminofilina, que es una de las que con mayor frecuencia se utiliza en nuestro pas, su tiempo de vida media vara con la edad, siendo en los adultos de unas 8 h mientras que en los nios es de 4 h.
En el caso de la teofilina, su eficacia teraputica, depende de los niveles plasmticos que alcanza tras su administracin. Los efectos teraputicos comienzan a partir de los 5 mg/L y aumentan cuando se alcanzan concentraciones superiores a 10 mg/L; no obstante, cuando se superan los 25 mg/L, pueden iniciarse efectos secundarios. As, se recomienda que los niveles plasmticos estn entre 10 y 20 mg/L. (2)
Las vas de administracin son: oral, intravenosa, intramuscular y rectal. Por la va oral prcticamente slo se emplean preparados de accin prolongada, lo que ha simplificado la posologa, ya que estos preparados se administran cada 12 h. Es recomendable comenzar con una dosis de 200 mg/12 h, aumentndola al cabo de unos das de 100 en 100 mg. En los adultos, cuando se alcanzan los 400-500 mg/12 h, es conveniente evaluar la teofilinemia. En los individuos jvenes puede llegarse hasta dosis de 600 mg antes de evaluar la teofilinemia alcanzada. Cuando hay factores que puedan influir en la posologa, deben extremarse las medidas de ajuste de la dosis. La va intravenosa se utiliza nicamente en el tratamiento de las agudizaciones graves del asma. La teraputica debe iniciarse con una dosis inicial de 5,6 mg/kg de peso.
Esta dosis de ataque debe administrarse lentamente en 20 min mediante perfusin (disuelta en 200 mL de suero glucosado). Es peligroso administrarla mediante jeringuillas directamente en la vena; tampoco debe inyectarse a travs de un catter para medir la presin venosa central. Si el paciente ha estado recibiendo previamente tratamiento con preparados orales, se debe conocer el nivel plasmtico de teofilina antes de iniciar su administracin por va intravenosa; si no es posible, debe reducirse la dosis a la mitad o abstenerse de emplearla.
El tratamiento se prosigue con la perfusin continuada del frmaco, cuya dosis se calcula de acuerdo con la edad y el peso del paciente. En los individuos jvenes se administran dosis de 0,7 mg/kg/h, y en los mayores de 50 aos, dosis de 0,5 mg/kg/h. En los hepatpatas y cardipatas se recomienda no emplear teofilina (tabla 5.37). La va intramuscular y la va rectal ya no se emplean. Los efectos secundarios digestivos (epigastralgias, nuseas, vmitos) y los de tipo cafenico (nerviosismo, insomnio) son relativamente frecuentes y obligan a retirar la medicacin en numerosos pacientes. Las complicaciones ms graves, en forma de arritmias, colapso, convulsiones, coma y muerte, se observan con concentraciones plasmticas elevadas, que en la mayora de las ocasiones se deben a intoxicaciones por error o con fines suicidas. (2)
Ya entre los frmacos empleados para el control a largo plazo, podemos citar al cromoglicato sdico y al nedocromilo, estos se administran de forma profilctica por inhalacin. Inhiben la liberacin de mediadores por las clulas inflamatorias, reducen la capacidad de respuesta de las vas areas y bloquean las respuestas precoces y tardas a los alergenos. Resultan tiles en algunos adultos como tratamiento de mantenimiento y no tienen utilidad en el tratamiento del ataque agudo, aunque se consideran los frmacos ms seguros para tratar esta enfermedad. (3)
El nedocromilo es algo ms potente que el cromoglicato