SECCIÓN 15

METABOLISMO Y NUTRICIÓN
D. Figuerola, L. Masana Marín, J.L. Álvarez-Sala Walther, A. Botey Puig, P. Briones Godino, R. Carmena
Rodríguez, A. Chabás Bergón, R. Enríquez de Salamanca, D. Espinós Pérez, M.a L. Girós Blasco, A. Martínez Vea,
J. Montoliu Durán, T. Pàmpols Ros, F. Pérez Jiménez, E. Reynals, A. Ribes Rubio, M. Rodés Monegal,
J. Rubiés Prat, J. Salas Salvadó, A. Torras Rabasa y R. Trallero Casañas

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1826
 Alteraciones del metabolismo hidrosalino
A. Martínez Vea y A. Torras Rabasa
Todos los líquidos corporales, intracelulares o extracelula-
res son soluciones diluidas constituidas principalmente por
electrólitos. El mantenimiento de un volumen apropiado de
estos líquidos en los diversos compartimientos corporales tie-
nen una enorme trascendencia para la vida. Las complejas
actividades enzimáticas y electrofisiológicas necesarias para
mantener la vida requieren un control estricto de la concen-
tración iónica del medio ambiente. Así, el sodio desempeña
un papel fundamental en el mantenimiento de la osmolali-
dad y del estado de hidratación de este medio. Otros electró-
litos, como el potasio, el calcio y el magnesio, tiene una im-
portancia vital en la fisiología neuromuscular y hormonal. La
concentración de hidrogeniones es crucial para diversas fun-
ciones enzimáticas celulares. Finalmente, los riñones desem-
peñan un papel fundamental regulando la composición y el
volumen de los líquidos corporales.
Las alteraciones electrolíticas incluyen, por lo tanto, altera-
ciones en la osmorregulación y en la distribución de los lí-
quidos corporales (metabolismo hidrosalino), en la concen-
tración de otros iones, como el potasio y el calcio, y en el
equilibrio ácido-básico. El reconocimiento de estas situacio-
nes, su análisis fisiopatológico y su abordaje terapéutico se-
rán el objeto del presente capítulo.
Características y composición
de los compartimientos corporales
Agua corporal
En el adulto sano, el agua corporal representa aproxima-
damente el 60% de su peso; esta proporción es algo menor
en las mujeres, alrededor del 50%, y disminuye al 50 y 45%
del peso corporal en varones y mujeres, respectivamente,
mayores de 60 años. Los niños en su primer año de vida po-
seen mayor contenido de agua (65-75% del peso).
La mayor parte del agua corporal se distribuye en el espa-
cio intracelular (40% del peso) y el resto (20%), en el espacio
extracelular; en este último, el agua está repartida entre el es-
pacio intravascular (4-5%) y el intersticial (15%). En el espa-
cio extracelular se define un pequeño espacio denominado
transcelular, que comprende alrededor del 1-2% del agua to-
tal corporal; en éste se incluyen pequeños compartimientos
separados por una capa de epitelio. Cuando aumenta de for-
ma inusual se le denomina “tercer espacio”, debido a que el
líquido contenido en su interior no se intercambia fácilmen-
te con el resto del líquido extracelular.
Composición química
Aunque los solutos de los espacios intracelular y extrace-
lular son similares, sus concentraciones difieren de forma no-
table. Así, el espacio intracelular contiene grandes canti-
dades de potasio, fosfato, magnesio y proteínas; por el
contrario, los electrólitos más importantes del espacio extra-
celular son el sodio, el cloro, el calcio y el bicarbonato. Los
principales cationes de los espacios extracelular e intracelu-
lar son, respectivamente, el sodio y el potasio (tabla 15.1). La
distribución de iones entre las células y el espacio extracelu-
lar depende de su continuo transporte activo y pasivo a tra-
vés de las membranas celulares. La bomba Na+K+ATPasa,
que mantiene un bajo contenido de sodio y una elevada
concentración de potasio en las células, es el más importan-
te de estos sistemas de transporte. Las membranas que sepa-
TABLA 15.1. Composición iónica de los principales
compartimientos hídricos corporales
Cationes (mEq/L) Aniones (mEq/L)
Na + +
K Ca ++
Mg ++
Cl– CO3H– PO4 Proteínas*
Plasma 142 4,3 2,5 1,1 104 24 2 8
Líquido
intersticial 145 4,4 2,4 1,1 117 27 2,3 0
Líquido
intracelular* 12 150 4,0 34 4,0 12 40 54
*(g/dL) referido a células del músculo esquelético.
ran el espacio vascular del espacio intersticial son permea-
bles a muchos electrólitos, a diferencia de las membranas
que separan el espacio extracelular del intracelular, que no
permiten el paso pasivo de electrólitos. Por el contrario, la
mayoría de las membranas celulares son permeables al agua.
La distribución de partículas osmóticas no iónicas como la
glucosa depende de su transporte a través de las membranas
y de su metabolismo celular. Así, la glucosa sólo se encuen-
tra en cantidades significativas en el espacio extracelular, de-
bido a que después de su entrada en la mayoría de las célu-
las, es metabolizada y convertida en glucógeno y otros
metabolitos. La urea pasa libremente por la mayoría de las
membranas celulares, alcanzando concentraciones similares
en todos los espacios corporales. Las proteínas intravascula-
res no atraviesan la pared vascular, por lo que crean una pre-
sión oncótica que retiene agua en el espacio intravascular.
Desplazamiento del agua entre los espacios intracelular
y extracelular
El desplazamiento del agua entre estos espacios está deter-
minado por la diferencia de concentración de solutos osmó-
ticamente activos a cada lado de las membranas celulares.
La medida del número total de solutos en una solución se
denomina osmolalidad; ésta se relaciona directamente con
la concentración molar de todos los solutos y con el número
de partículas en las que se disocian en dicha solución. Los
principales determinantes de la osmolalidad plasmática son
el sodio con sus aniones acompañantes, la glucosa y la urea.
Cuando la osmolalidad de un compartimiento disminuye, el
agua se desplaza al compartimiento de mayor osmolalidad
con el objeto de igualar las diferencias de osmolalidad.
La osmolalidad plasmática se determina por técnicas de
laboratorio basadas en una propiedad física de las solucio-
nes: la temperatura de congelación de una solución se redu-
ce en proporción directa al número total de partículas libres
en la solución. Los valores normales de la osmolalidad plas-
mática medidas por este método oscilan alrededor de 282 ±
4 mosm/kg (mmol/kg). La osmolalidad plasmática también
puede calcularse a través de las concentraciones molares de
los tres solutos mayores: sodio, glucosa y urea, mediante la
fórmula:
Osmolalidad plasmática = 2 × Na (mEq/L) +
glucosa (mg/dL) BUN (mg/dL)
+
18 2,8
y en unidades SI:
1827
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
2 × Na (mmol/L) + glucosa (mmol/L) + BUN (mmol/L) =
= 290 mosm/kg
En ausencia de hiperglucemia o de insuficiencia renal, la
osmolalidad del líquido extracelular está relacionada direc-
tamente con la concentración plasmática del sodio y sus
aniones acompañantes y, a efectos prácticos, puede estimar-
se como el doble de la concentración plasmática de sodio.
En determinadas circunstancias otros solutos también pue-
den contribuir a la osmolalidad plasmática; así ocurre, por
ejemplo, con sustancias de bajo peso molecular, como el
metanol, el etanol o el etilenglicol, ingeridas accidental o vo-
luntariamente o con el manitol administrado con fines tera-
péuticos. En estos casos, la determinación del “hiato osmo-
lal”, que es la diferencia entre la osmolalidad medida por el
laboratorio y la calculada (valores normales inferiores a 10
mosmol/kg), será de gran utilidad diagnóstica. Un hiato os-
molal elevado indica la presencia en el plasma de una sus-
tancia osmóticamente activa que no está incluida en el cálcu-
lo de la osmolalidad plasmática.
La denominada osmolalidad efectiva es una medida del
movimiento de agua a través de membranas semipermea-
bles; está determinada por los solutos que no penetran libre-
mente en las células y que son capaces de crear un gradiente
osmótico. Estos solutos son el sodio y sus aniones acompa-
ñantes y la glucosa. La osmolalidad efectiva se calcula me-
diante la siguiente fórmula:
Osmolalidad efectiva = 2 × Na (mEq/L) +
glucosa (mg/dL)
+ = 285 mosm/kg
18
Un aumento de la osmolalidad efectiva suele traducir la
existencia de un estado de deshidratación, mientras que un
descenso generalmente indica la presencia de hiperhidrata-
ción.
Regulación del volumen intravascular e intersticial
La transferencia de líquido entre los compartimientos vascu-
lar e intersticial ocurre en los capilares y los linfáticos y está
determinada por los gradientes de presión hidrostática y de
presión oncótica (fuerzas de Starling) entre el espacio intra-
vascular y el intersticial. La mayor parte del líquido filtrado a
través de los capilares retorna a éstos en su porción más dis-
tal, donde la presión hidrostática es más baja y la presión on-
cótica más elevada debido a la salida previa de líquido fuera
del capilar; el resto de líquido vuelve a la circulación a través
de los linfáticos.
Balance hidrosalino y regulación renal
A pesar de las amplias variaciones en la ingesta, el volu-
men y la composición de los líquidos corporales se mantie-
nen constantes. Cualquier soluto añadido al organismo, ya
sea a través de la ingesta o por producción endógena, se
equilibra mediante la eliminación del organismo, por excre-
ción renal o utilización endógena, de una cantidad similar.
El balance de agua se ajusta de forma muy precisa por las va-
riaciones en la ingesta, controladas por los mecanismos de la
sed, y por la excreción renal.
De los aproximadamente 2,6 L de agua ingerida al día por
un adulto, alrededor del 85% proviene del agua libre ingeri-
da y de la contenida en los propios alimentos, mientras que
el resto procede del agua endógena generada por la oxida-
ción de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Es-
tas entradas son contrarrestadas por la eliminación de agua a
través de la orina y las heces y por las pérdidas insensibles,
por la piel y el tracto respiratorio (tabla 15.2).
De los 1.200 mosm de solutos ingeridos diariamente, alre-
dedor del 40% consiste en sodio (150-200 mEq), potasio (50-
1828
TABLA 15.2. Balance diario de agua
Entradas (mL) Pérdidas (mL)
Ingestión de líquidos 1.400 Orina 1.500
Alimentos 850 Insensibles
Piel 500
Agua endógena 350 Pulmón 400
Heces 200
Total 2.600 2.600
100 mEq) o cloro contenidos en los alimentos; otro 25-30% es
urea generada por el metabolismo de las proteínas, y el resto
corresponde en su mayor parte al sodio, potasio o cloro aña-
didos incidentalmente a los alimentos. La mayoría de estos
iones se elimina por la orina después de una serie de proce-
sos de reabsorción-excreción a lo largo de los túbulos rena-
les. Así, en condiciones normales, la eliminación diaria de
sodio y potasio es equivalente a las cantidades ingeridas, al-
rededor de 200 y 100 mEq/día, respectivamente.
La eliminación renal de agua está controlada por la hor-
mona antidiurética (ADH) y por la tasa de excreción de so-
lutos. Junto con el agua excretada, el riñón debe eliminar
alrededor de 600 mosm por día de solutos urinarios, princi-
palmente en forma de urea y sales de sodio y potasio. De he-
cho, es la capacidad máxima de dilución (50 mosm/L) y de
concentración urinaria (1.200 mmol/L) combinada con la
carga osmótica, lo que determina las variaciones diarias en
el volumen urinario, desde 0,5 L (600 mosm: 1.200 mosm/L)
hasta 12 L (600 mosm: 50 mosm/L). Así, el mínimo volumen
de orina necesario para excretar la producción diaria de so-
lutos en una orina muy concentrada es de 0,5 L/día.
Regulación del balance hídrico
Los factores que mantienen el equilibrio hídrico son la sen-
sación de sed y el manejo del agua por parte del riñón. Esto
último depende básicamente del filtrado glomerular (FG), de
la reabsorción tubular proximal, de la reabsorción activa
de sodio y cloro en el asa ascendente de Henle y de la reab-
sorción del agua en el túbulo colector bajo la influencia de la
ADH. Esta hormona y la sensación de sed están sujetas a las
modificaciones de la osmolalidad plasmática. Un aumento
de la osmolalidad plasmática, expresión de la pérdida de
agua del organismo, estimula la sed y la secreción de ADH a
través de unos osmorreceptores situados en el hipotálamo.
Por el contrario, su disminución induce una inhibición de la
secreción de ADH y de la sensación de sed. La ADH y la sed
se estimulan cuando la osmolalidad plasmática supera los
280-285 mosm/kg y los 290-295 mosm/kg, respectivamente.
La ADH aumenta la permeabilidad al agua en la parte dis-
tal del túbulo distal y en el túbulo colector renal. Debido a la
hipertonicidad medulointersticial del riñón, el agua pasará
hacia el intersticio renal y de ahí a los vasa recta renales y a
la circulación sistémica. Otros estímulos “no osmóticos” adi-
cionales para la secreción de ADH y la sensación de sed son
la hipertensión, la disminución del volumen efectivo circu-
lante, algunas hormonas como el sistema renina-angiotensi-
na, diversos estímulos neurogénicos, como el dolor, el estrés
y la ansiedad, y varios fármacos.
Regulación renal de la natremia
El riñón regula el volumen extracelular a través de su ca-
pacidad para controlar el sodio a lo largo de las nefronas. En
condiciones normales, cambios en la ingestión de sodio pro-
vocan alteraciones en el volumen circulante que se traducen
en modificaciones de la excreción urinaria de dicho ion con
el objeto de mantener estable el volumen extracelular. La ex-
pansión del volumen extracelular disminuye la reabsorción
renal de sodio, mientras que la depleción de volumen la au-
menta.

La excreción renal de sodio se inicia con el filtrado de
140L/día de agua plasmática que contienen 19.600 mEq
de sodio (140L/día × 140 mEq/L). Los túbulos reabsorben
casi todo el sodio filtrado, dejando sólo 100-200 mEq para
ser excretados en condiciones normales (< 1% del sodio fil-
trado).
La excreción urinaria de sodio está regulada por los cam-
bios en el FG y en la reabsorción tubular de dicho ion. Dada
la gran cantidad de sodio que se filtra por el glomérulo, pe-
queñas variaciones en el FG podrían representar grandes
cambios en la eliminación urinaria de este ion si la reabsor-
ción tubular permaneciera constante. Sin embargo, este no
es el caso, porque en condiciones normales el FG permane-
ce relativamente constante por el proceso de autorregula-
ción renal y porque, en ausencia de cambios en el volumen
extracelular, existe una estrecha relación entre el FG y la re-
absorción tubular de sodio. Este último fenómeno, denomi-
nado balance glomerulotubular, se refleja en cambios parale-
los en la reabsorción de sodio y en el FG.
Varios son los factores que intervienen en el mantenimien-
to del balance glomerulotubular y regulan la reabsorción de
sodio:
1. Las fuerzas de Starling peritubulares (presión oncótica e
hidrostática).
2. El sistema nervioso adrenérgico. La perfusión intrarrenal
de catecolaminas provoca vasoconstricción y disminución de
la excreción de sodio.
3. La aldosterona que estimula la reabsorción de sodio en
la parte cortical del túbulo colector, intercambiándolo por
hidrogeniones y potasio.
4. La angiotensina II, que estimula la secreción suprarrenal
de aldosterona, provoca vasoconstricción intrarrenal y esti-
mula directamente la reabsorción tubular proximal de sodio.
5. Las prostaglandinas renales, que disminuyen la reabsor-
ción de sodio y se oponen a varios mecanismos vasoconstric-
tores intrarrenales.
6. Hormonas natriuréticas. Se ha comprobado que la ex-
pansión aguda de volumen y el aumento de la ingestión de
sal provocan distensión auricular e inducen la formación y
secreción de péptidos con acción natriurética y vasodilata-
dora. Uno de estos péptidos es el factor natriurético auricu-
↑ ADH ↑ Renina
Angiotensina II
Aldosterona
↑ Sed
Ingesta
de agua
Excreción
urinaria
de agua
Respuesta
renal
Fig. 15.1. Respuesta cardiovascular y
renal a la reducción de volumen.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO
lar, que actúa de una manera antagónica al sistema renina-
angiotensina y cuyo papel tendría gran importancia en el
mantenimiento de la presión arterial y de la natriuresis en di-
versas circunstancias. Este factor favorece la relajación de las
arterias renales, aumenta el FG, inhibe el transporte de sodio
en el túbulo colector y reduce, además, las concentraciones
de renina, aldosterona y ADH.
Alteraciones del metabolismo hidrosalino
Alteraciones de volumen
Las alteraciones de volumen en los compartimientos cor-
porales pueden producirse tanto por defecto (reducción de
volumen) como por exceso (hiperhidratación). Estas altera-
ciones hacen referencia exclusiva a cambios en el volumen
del medio extracelular.
Reducción de volumen extracelular. Deshidratación
El término deshidratación se refiere a la pérdida aislada de
agua y a la consiguiente hipernatremia secundaria. En estos
casos los pacientes presentan signos y síntomas de hiperna-
tremia con signos mínimos o ausentes de hipovolemia, ya
que la reducción del volumen intravascular es mínima. Ello
se debe a que la pérdida de agua es compartida por los espa-
cios intracelular y extracelular; la mayor parte proviene del
espacio intracelular (dos terceras partes), mientras que me-
nos de una décima parte del agua perdida procede del com-
partimiento vascular.
Por el contrario, la reducción de volumen, sinónimo de
disminución de volumen intravascular, ocurre cuando existe
una pérdida de sangre o de sodio y agua del espacio extrace-
lular. Debido a que el volumen del espacio extracelular de-
pende básicamente del contenido total de sodio, para que
un paciente desarrolle hipovolemia, es casi una condición
sine qua non que exista un déficit o reducción de sodio.
La respuesta hemodinámica a la reducción de volumen
(fig. 15.1) consiste en un estímulo de la actividad simpática,
del sistema renina-angiotensina y de la secreción de ADH, y
en una disminución de la secreción del factor natriurético
Volumen efectivo
circulante
Barorreceptores
de baja y alta presión
↑ Sistema nervioso ↓ Factor
simpático natriurético
auricular
↓ Filtrado Vasoconstricción
glomerular
Taquicardia
↑ Reabsorción
de sodio Respuesta
cardiovascular
Excreción
urinaria
de sodio
1829
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.3. Causas de reducción de volumen
Pérdidas de sangre
Hemorragia de cualquier origen
Pérdidas extrarrenales
Gastrointestinales: vómitos, aspiración nasogástrica, diarreas,
fístulas y drenajes biliares, pancreáticos, de intestino delgado
Cutáneas: quemaduras, dermatitis graves
Secuestro en un “tercer espacio”: peritonitis, pancreatitis,
obstrucción intestinal, aplastamiento muscular
Pérdidas renales
Diuréticos
Diabetes insípida
Diuresis osmótica
Déficit de aldosterona: insuficiencia suprarrenal,
hipoaldosteronismo
Nefropatías perdedoras de sal
auricular. Esta respuesta está mediada por el estímulo que
ejerce la hipovolemia sobre los barorreceptores vasculares.
Como consecuencia de estos cambios hormonales, aumen-
tan la sensación de sed, la reabsorción tubular de sodio y
agua, y la frecuencia cardíaca, disminuye el filtrado glomeru-
lar y se produce una vasoconstricción arterial que intenta
mantener la presión arterial.
Etiología. La reducción de volumen se debe a pérdidas de
sangre de cualquier origen o a pérdidas extrarrenales o rena-
les de sodio y agua (tabla 15.3); las pérdidas digestivas son
la causa más frecuente de hipovolemia. La disminución de
volumen también puede producirse por pérdidas de líquido
intersticial e intravascular a un “tercer espacio”. Las pérdi-
das cutáneas raras veces provocan reducción de volumen,
ya que el contenido de sodio en el sudor es bajo y el volu-
men de agua que se pierde diariamente por la piel sólo es de
500 mL. No obstante, pacientes con quemaduras o enferme-
dades dermatológicas extensas pueden desarrollar signos de
hipovolemia.
Cuadro clínico. Los síntomas inducidos por la reducción de
volumen se deben a la disminución de la perfusión tisular y
a la respuesta hemodinámica consiguiente. Inicialmente, los
pacientes presentan debilidad, fatiga, sed y, en función de la
gravedad de la hipovolemia, cefaleas, náuseas, calambres,
hipotensión y mareos posturales. Si la hipovolemia es ligera
o moderada, con pérdidas de hasta el 10% del volumen san-
guíneo, que equivalen a una donación de 500 mL de sangre,
la sintomatología suele ser escasa. Por el contrario, si la hipo-
volemia es intensa, con pérdidas superiores al 15-25% del vo-
lumen sanguíneo, es característica la aparición de shock hi-
povolémico con hipotensión, taquicardia, vasoconstricción
periférica con extremidades frías y cianóticas, estupor y
coma. Los signos físicos que sugieren la existencia de una re-
ducción de volumen son la sequedad de piel y mucosas, la
taquicardia en reposo, la hipotensión postural (descenso de
más de 5-10 mmHg de la presión arterial en sedestación o bi-
pedestación), la disminución de la presión venosa central,
que se traduce en un aplanamiento o falta de visualización
de las venas yugulares en decúbito supino o en un regis-
tro de presión venosa central baja (menos de 3 cmH2O), la
oliguria y la hipotensión arterial. Los signos más fidedignos
en la evaluación de la hipovolemia son la taquicardia y la
hipotensión postural. La sequedad de piel y mucosas es un
indicador valioso para evaluar el grado de hidratación de los
niños, pero tiene poca sensibilidad en los adultos. Ello se
debe a la pérdida normal de la elasticidad de la piel de los
ancianos, a la mayor elasticidad de la piel de los pacientes
más jóvenes y a la sequedad de la mucosa oral debida a la
respiración bucal y a otros factores independientes del ba-
lance hídrico. Por último, la pérdida de peso es un índice
cuantitativo muy preciso del déficit del volumen extracelular
que presentan los pacientes.
Estudios complementarios. La respuesta renal a la reduc-
1830
ción de volumen se manifiesta por retención de agua y sodio
y azoemia prerrenal. La orina está relativamente concentrada
(osmolalidad urinaria superior a 450 mosmol/kg) y, con ex-
cepción de las pérdidas renales de sodio, la concentración
urinaria de sodio es baja (menor de 10-15 mEq/L). La reab-
sorción tubular proximal de urea está aumentada, por lo que
la relación BUN/creatinina plasmática es superior a 20:1 (nor-
mal, 10-20:1). La creatinina plasmática aumentará sólo si la
hipovolemia es suficientemente grave para disminuir el FG.
En muchas situaciones de reducción de volumen, como
ocurre en las pérdidas a un “tercer espacio” o en las pérdidas
por drenajes biliares, el líquido que se pierde es isosmótico
con el plasma, con lo que la concentración plasmática de so-
dio no se modifica sustancialmente. Sin embargo, la reduc-
ción de volumen estimula la sed y la secreción de ADH, por
lo que pueden aumentar la ingesta de líquidos y la reabsor-
ción renal de agua, favoreciendo la retención de agua y la
aparición de hiponatremia. Si la pérdida de agua es superior
a la de sodio, el paciente presentará hipernatremia. Por últi-
mo, dado que la albúmina y los hematíes están confinados
en el espacio vascular, una reducción del volumen plasmáti-
co tenderá a elevar las cifras de hematócrito y albúmina plas-
mática por un fenómeno de hemoconcentración. Los efectos
de la reducción de volumen sobre el equilibrio ácido-básico
son variables y dependen del origen de la hipovolemia.
Diagnóstico. Los pasos diagnósticos que deben seguirse
ante una reducción de volumen se resumen en la figura 15.2.
En primer lugar debe excluirse la existencia de pérdidas de
sangre por la historia clínica, la exploración física y la pre-
sencia de un hematócrito inferior al 40%. No obstante, debi-
do al fenómeno de hemoconcentración, el descenso del he-
matócrito en las hemorragias agudas sólo es valorable al
cabo de unas horas. Si no existen pérdidas sanguíneas, a
continuación se determinará el sodio urinario, que permitirá
distinguir si el origen de las pérdidas de sodio y agua es renal
(sodio superior a 20 mEq/L) o extrarrenal (sodio inferior a
10-20 mEq/L). En la evaluación del sodio urinario deben te-
nerse en cuenta situaciones clínicas que pueden conducir a
una interpretación errónea del origen de la hipovolemia:
a) la coexistencia de insuficiencia renal crónica que provoca
que el sodio urinario sea superior a 20 mmol/L, a pesar
de que las pérdidas sean de origen extrarrenal; b) el uso de
diuréticos, puesto que en las pérdidas renales inducidas
por estos fármacos, el sodio urinario puede ser inferior a
10 mEq/L si se han retirado los diuréticos varios días antes de
la determinación analítica, y c) en pacientes con vómitos re-
cientes y alcalosis metabólica, el exceso de bicarbonato ge-
nerado se excreta por vía renal en forma de bicarbona-
to sódico, con lo que el sodio urinario puede estar aumenta-
do (más de 20 mEq/L); en estos casos es útil la determinación
del cloro urinario, que será bajo (inferior a 10-20 mEq/L).
Por último, es de gran ayuda determinar el equilibrio áci-
do-básico: la presencia de acidosis metabólica sugerirá que
el origen de la hipovolemia está relacionado con pérdidas in-
testinales (diarreas), cetoacidosis diabética, nefropatías per-
dedoras de sal o estados de hipoaldosteronismo. Por el con-
trario, una alcalosis metabólica orientará hacia pérdidas
digestivas altas (vómitos o aspiración nasogástrica) o al uso
de diuréticos.
Tratamiento. El objetivo del tratamiento es restaurar la nor-
movolemia y corregir los trastornos hidroelectrolíticos y del
equilibrio ácido-básico asociados. Esto puede hacerse me-
diante la reposición de líquidos, en ocasiones por vía oral en
los casos de reducciones ligeras o moderadas, o, con mayor
frecuencia, por vía intravenosa.
Para la corrección de la hipovolemia se dispone de solu-
ciones glucosadas hipotónicas al 5 o al 10% que no contie-
nen sodio, aunque sí glucosa para proporcionar la osmolali-
dad suficiente que evite la hemólisis de los hematíes,
soluciones salinas isotónicas, hipotónicas (suero glucosali-
no) o hipertónicas de ClNa y soluciones poliónicas con una
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO

Reducción de volumen

Hematócrito Hematócrito Pérdida

> 40 % < 40 % de sangre

Sodio urinario Sodio urinario

> 20 mEq/L < 10-20 mEq/L

PÉRDIDAS PÉRDIDAS
RENALES EXTRARRENALES

Acidosis Alcalosis Acidosis Alcalosis

metabólica metabólica metabólica metabólica

Cetoacidosis Diuréticos Diarreas Vómitos

diabética Fístulas Aspiración
Hipoaldosteronismo intestinales nasogástrica
Nefropatías
perdedoras de sal
Fig. 15.2. Algoritmo diagnóstico ante
una reducción de volumen.

composición similar a la del líquido extracelular. Las solucio-
nes que contienen sodio como principal soluto expanden
preferentemente el espacio extracelular, mientras que las so-
luciones glucosadas expanden en mayor proporción el espa-
cio intracelular y tienen un mínimo efecto sobre el espacio
intravascular. Por último, existen diversos derivados sanguí-
neos y soluciones de coloides, como la albúmina, el dextra-
no, los polímeros de gelatina o el plasma, que permanecen
en el espacio intravascular y expanden selectivamente el vo-
lumen plasmático.
El tipo de soluciones que se debe perfundir depende bási-
camente del origen del líquido perdido y de las concentra-
ciones plasmáticas de sodio, potasio y bicarbonato del pa-
ciente. Por regla general, los déficit del volumen extracelular
se reemplazan con sueros salinos isotónicos (ClNa al 0,9%,
equivalentes a una concentración de sodio de 154 mEq/L), y
las reducciones de volumen acompañadas de hipernatremia,
con soluciones hipotónicas (sueros glucosado o glucosali-
no), una vez que el volumen extracelular ha sido expandido
con soluciones isotónicas. Para prevenir la hipovolemia en
los individuos incapaces de ingerir líquidos, como sucede
en los pacientes intervenidos quirúrgicamente, se adminis-
tran sueros salinos hipotónicos; las pérdidas de sangre se co-
rrigen con sangre o sus derivados, reservándose las solucio-
nes que contienen albúmina para estados de hipovolemia
asociados a pérdidas proteicas.
Es difícil calcular el déficit de volumen que presentan los
pacientes hipovolémicos; habitualmente se desconoce el
peso del paciente y las fórmulas que se utilizan para evaluar
el déficit de sodio y agua (véase más adelante) no tienen en
cuenta el déficit de líquido isosmótico que también puede
haberse producido. Por todo ello, se aconseja evaluar diaria-
mente, mediante el examen clínico y los datos de laborato-
rio, el tratamiento de los pacientes hipovolémicos, para ase-
gurar que éste es adecuado. La mitad del déficit de sodio y
agua debe reponerse en las primeras 24 h. Un régimen reco-
mendado en los pacientes hipovolémicos que no estén en si-
tuaciones agudas puede consistir en la reposición de líqui-
dos a una velocidad de 50-100 mL/h en exceso a la suma del
volumen urinario horario, las pérdidas obligadas insensibles
(aproximadamente 30-40 mL/h) y cualquier otra pérdida que
presente el paciente. En situaciones de shock hipovolémico,
el objetivo del tratamiento es normalizar las alteraciones he-
modinámicas y mejorar la perfusión tisular. En las primeras
horas puede ser necesaria una fluidoterapia intensa (1-2 L)
hasta normalizar la presión arterial, la frecuencia cardíaca y
la presión venosa central y comprobar una mejoría en la ex-
creción urinaria de agua y sodio y en el nivel de conciencia
del paciente.
Aumentos del volumen extracelular. Hiperhidratación
Expansión del volumen extracelular con edemas gene-
ralizados. Los edemas generalizados consisten en una acu-
mulación excesiva de agua en el espacio intersticial, asocia-
da invariablemente a una retención renal de sodio. Este
aumento del volumen del espacio intersticial está provocado
por alteraciones de las fuerzas de Starling que regulan el mo-
vimiento de líquido entre los compartimientos vascular e in-
tersticial. Un aumento de la presión hidrostática o una dismi-
nución de la presión oncótica del capilar favorecen la
aparición de edemas generalizados.
En cuanto a su etiopatogenia (tabla 15.4), los estados ede-
matosos generalizados se clasifican según el estado del volu-
men efectivo circulante, que es la parte del líquido extracelu-
lar que se encuentra en el espacio vascular y que es
perfundido eficazmente a los tejidos.
Edemas con disminución del volumen efectivo circulante.
En la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática
TABLA 15.4. Situaciones con expansión del volumen extracelular
Con edemas
Con disminución del volumen efectivo circulante
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cirrosis hepática
Síndrome nefrótico
Con aumento del volumen efectivo circulante
Glomerulonefritis aguda
Insuficiencia renal
Edemas por fármacos
Edema cíclico idiopático
Edemas localizados
Obstrucción venosa: trombosis, compresión tumoral
Obstrucción linfática: compresión tumoral
Aumento de la permeabilidad capilar: inflamación,
traumatismos, quemaduras
Sin edemas y con aumento del volumen efectivo circulante
Exceso primario de hormonas: hiperaldosteronismo primario,
síndrome de Cushing, secreción inadecuada de ADH

1831
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
Insuficiencia Cirrosis Síndrome
cardíaca congestiva nefrótico
↓ Gasto cardíaco Ascitis ↓ Albúmina
↑ Presión hidrostática ↓ Albúmina
capilar Shunt arteriovenoso
VOLUMEN EFECTIVO CIRCULANTE
Actividad del sistema
nervioso simpático
Renina-angiotensina II
aldosterona
Reabsorción renal de sodio
EDEMAS
con ascitis y el síndrome nefrótico existe una disminución
del volumen efectivo circulante que estimula, a través de me-
canismos sensores (sistema de barorreceptores vasculares),
la reabsorción renal de sodio y agua, y la aparición de ede-
mas (fig. 15.3). Esta respuesta renal a la disminución del vo-
lumen efectivo circulante está mediada por la activación de
los sistemas nervioso simpático, renina-angiotensina-aldoste-
rona y la ADH. La reducción que se aprecia en el flujo san-
guíneo renal ocasiona un aumento de la fracción de filtra-
ción (relación entre el FG y el flujo sanguíneo renal), con lo
que aumenta la presión oncótica y disminuye la presión hi-
drostática peritubular, condicionando una mayor reabsor-
ción proximal de agua y sal. La hipoperfusión renal y la rela-
tiva baja concentración de sodio que llega al túbulo distal
estimula a la mácula densa, que producirá renina y de forma
secundaria aldosterona, favoreciéndose así la retención de
agua y sodio por el túbulo distal.
En los edemas de origen cardíaco, la disminución de la
función miocárdica provoca una reducción del gasto cardía-
co con un descenso del volumen efectivo circulante y unas
mayores presiones de llenado cardíaco. Estas últimas son
transmitidas a la circulación capilar, provocando una eleva-
ción de la presión hidrostática capilar y la consiguiente trasu-
dación de agua al espacio intersticial. La reducción que se
aprecia en el volumen efectivo circulante facilita de forma
secundaria la reexpansión del volumen plasmático, aumen-
tando la trasudación de agua al espacio intersticial y la per-
sistencia de los edemas.
En el síndrome nefrótico, la alteración primaria consiste
en una disminución de la presión oncótica plasmática pro-
ducida por la hipoproteinemia secundaria a las pérdidas de
proteínas por la orina. La formación de edemas ocurre cuan-
do la albúmina plasmática desciende por debajo de 2 g/L.
Los edemas que aparecen en los estados de malnutrición o
en las enteropatías malabsortivas tienen un mecanismo pato-
génico similar. En algunos pacientes con síndrome nefrótico
se ha comprobado un aumento intrínseco de la reabsorción
tubular de sodio, que también podría contribuir a la forma-
ción de edemas.
En los pacientes con cirrosis hepática, aun cuando el volu-
men sanguíneo total se halla aumentado por la dilatación ve-
nular y las pequeñas fístulas arteriovenosas características de
esta enfermedad, el volumen efectivo circulante se encuen-
1832
Enfermedad renal
primaria
↓ Filtrado glomerular
↑ Transporte de sodio
(primario)
Reabsorción renal
de sodio
VOLUMEN EFECTIVO
CIRCULANTE
EDEMAS
Hipertensión arterial
Fig. 15.3. Mecanismos fisiopatológicos
de los estados hipervolémicos.
tra disminuido. Ello se debe a: a) anomalías de las fuerzas de
Starling en la circulación hepatosplácnica que provocan tra-
sudación de solutos y líquidos a la cavidad abdominal y la
aparición de ascitis; b) la hipoalbuminemia que acompaña a
la cirrosis hepática debido a un impedimento en la síntesis
de albúmina, y c) fístulas arteriovenosas desarrolladas en la
microcirculación que determinan que el volumen plasmáti-
co existente sea relativamente inadecuado para el aumento
de la capacitancia vascular. Por último, la retención de sodio
puede deberse a un aumento intrínseco de la reabsorción tu-
bular de sodio, que también se ha descrito en los pacientes
cirróticos.
Edemas con aumento del volumen efectivo circulante. Exis-
ten situaciones en las que la causa inicial de la formación de
edemas generalizados se encuentra en el propio riñón; éste
retiene de manera primaria, y no como consecuencia de un
volumen efectivo circulante disminuido, una cantidad exce-
siva de agua y sal (fig. 15.3). Esto puede observarse en enfer-
medades renales primarias que se acompañan con un FG
relativamente conservado, como sucede en la glomerulone-
fritis aguda o en la insuficiencia renal avanzada como conse-
cuencia del balance hidrosalino positivo característico de
esta enfermedad. En todos los estados, los edemas suelen es-
tar asociados a hipertensión arterial.
Otras causas de edemas. 1. Edemas por fármacos. Diversos
fármacos con acción vasodilatadora periférica, utilizados en
el tratamiento de la hipertensión arterial, pueden inducir la
aparición de edemas. En unos casos son fármacos con ac-
ción vasodilatadora directa, como la hidralazina, el minoxi-
dilo y el diazóxido, que favorecen la retención renal de agua
y sodio como consecuencia del estímulo que provocan so-
bre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Otros son va-
sodilatadores con acción inhibidora de los canales celulares
del calcio; los antagonistas del calcio, como el nifedipino,
producen edemas en partes declives, que no se deben a re-
tención generalizada de líquido sino a trasudación vascular
local; en este caso, el efecto beneficioso de los diuréticos no
es constante. Otros fármacos que también pueden causar
edemas son los antiinflamatorios no esteroides, preparados
que contienen estrógenos y preparados de glucocorticoides
del tipo de la fludrocortisona.
2. Edema cíclico idiopático. Es un trastorno que se presen-
ta preferentemente en mujeres, a menudo con problemas

psicosociales, y que se caracteriza por episodios intermiten-
tes, sobre todo diurnos, de edemas en las extremidades infe-
riores y amplias variaciones en el peso. El mecanismo fisio-
patológico consiste en la retención de sodio, si bien la
localización del trastorno tubular en la reabsorción de sodio
es desconocida. Se ha sugerido la existencia de algunas ano-
malías en la permeabilidad capilar como posible mecanismo
para la acumulación de sodio, ya que la retención de líquido
es mayor en ortostatismo. Esta anomalía en la permeabilidad
vascular podría ser idiopática; en ocasiones está asociada a
una historia familiar de diabetes o se relaciona con trastor-
nos endocrinos hipotalámicos, quizá mediados por la prolac-
tina o por la dopamina. Otro factor que también podría con-
tribuir a la retención renal de sodio es una respuesta
exagerada de la insulina a la ingestión de hidratos de carbo-
no. El uso de diuréticos, especialmente tiazidas, frecuente en
estos pacientes, puede agravar y en algunos casos originar la
aparición de este cuadro. La ingesta de diuréticos provoca
la mejoría o la desaparición de los edemas, pero activa de
forma secundaria el sistema renina-aldosterona y favorece la
reducción de potasio. La persistencia de estas alteraciones al
cesar la toma de diuréticos induciría una retención de sodio
por efecto “rebote”, una recurrencia de los edemas y la reins-
tauración del tratamiento diurético por parte del paciente. El
tratamiento del edema cíclico idiopático consiste en la re-
ducción de la ingestión de sal, el reposo en posición horizon-
tal varias horas al día y el uso de medias elásticas. Los diuréti-
cos están contraindicados. En ocasiones, algunos fármacos
como los inhibidores de la enzima de conversión de la an-
giotensina (IECA), la progesterona, el agonista de los recep-
tores dopaminérgicos bromocriptina y la dextroanfetamina
son útiles.
3. Edemas localizados. Se deben a alteraciones de las fuer-
zas de Starling restringidas a un órgano o territorio vascular
determinado. Se producen por aumento de la presión hidros-
tática capilar inducida por dilatación arteriolar o, con mayor
frecuencia, por obstrucción venosa (trombosis venosa) o lin-
fática (procesos neoplásicos). También pueden estar cau-
sados por un aumento de la permeabilidad capilar como
ocurre en diversos procesos inflamatorios, traumatismos o
quemaduras.
Expansión del volumen extracelular sin edemas. Existen
situaciones con expansión tanto del volumen extracelular
como del volumen efectivo circulante que cursan de forma
característica sin edemas. Esto sucede en las producciones
primarias excesivas de mineralcorticoides (hiperaldostero-
nismo primario, síndrome de Cushing) o de ADH [síndrome
de secreción inapropiada de ADH (SIADH)]. Los hipermine-
ralcorticismos se acompañan de hipertensión arterial, ten-
dencia a una moderada hipernatremia e hipopotasemia; la
ausencia de edemas se justifica por el denominado fenóme-
no de “escape renal de sodio”, mediante el cual, a partir de
un momento, el riñón, ante la presencia de hipervolemia,
deja de retener más sodio a pesar de persistir el exceso de
mineralcorticoides. En el SIADH no hay hipertensión arterial
y es característica la hiponatremia junto a la ausencia de
edemas y de signos de reducción de volumen.
Cuadro clínico de las expansiones de volumen. Los sín-
tomas comunes a los trastornos hipervolémicos se relacio-
nan con la aparición de edemas y la sobrecarga circulatoria,
esta última en los casos asociados al aumento del volumen
plasmático. Las fuerzas de Starling determinan la distribu-
ción del exceso de sodio y agua en el espacio intersticial. En
los estados de hipoproteinemia y en la insuficiencia renal, la
distribución de los edemas tiende a ser más difusa, en forma
de anasarca, mientras que en la insuficiencia cardíaca el lí-
quido intersticial se acumula en áreas declives donde la pre-
sión hidrostática capilar es más elevada; estas áreas están si-
tuadas preferentemente en las extremidades inferiores en
pacientes en ortostatismo o en la región sacra en pacientes
encamados. Son característicos de los estados edematosos
ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO
generalizados el incremento del peso corporal, la oliguria y
la nicturia. En los casos en que existe sobrecarga circulato-
ria, ésta se manifiesta en forma de hipertensión arterial, por
aumento de la precarga cardíaca, y de edema pulmonar de-
bido al aumento de las presiones de llenado cardíaco. La
persistencia de los edemas periféricos favorece la aparición
de celulitis, trombosis venosas, dolor y, a veces, limitación de
la actividad funcional. En los casos de ascitis no son infre-
cuentes los trastornos de la absorción intestinal, una mayor
incidencia de reflujo esofágico y hernias abdominales, dis-
nea por dificultad en la movilización diafragmática y, a ve-
ces, peritonitis bacterianas espontáneas.
Por último, en los estados edematosos generalizados pue-
den observarse diversos trastornos biológicos, como hipona-
tremia dilucional acompañada de un sodio urinario dismi-
nuido (inferior a 20 mEq/L), azoemia prerrenal con aumento
de la relación BUN/creatinina plasmática (mayor de 20:1)
como respuesta a la disminución del volumen efectivo circu-
lante, e hipopotasemia por hiperaldosteronismo secundario.
Diagnóstico de las expansiones de volumen. La diferen-
ciación del origen de los edemas se basa en su carácter loca-
lizado o generalizado y en las manifestaciones clínicas y da-
tos de laboratorio de las causas que los originan. Remitimos
al lector a los capítulos correspondientes a las causas de los
edemas (insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, etc.)
para completar el diagnóstico de estas entidades.
Tratamiento de las expansiones de volumen. En todos
los casos de formación de edemas, el tratamiento debe diri-
girse a la enfermedad de base subyacente. Sin embargo, es
necesario aplicar una serie de medidas terapéuticas comu-
nes a todos los estados edematosos.
Los principios fundamentales en el tratamiento de los ede-
mas generalizados residen en:
1. Reposo en cama con elevación de las extremidades y la
utilización de medias elásticas, para ayudar a movilizar los
edemas y a minimizar la estasis venosa. El reposo en cama
aumenta el retorno venoso y puede favorecer el estímulo de
mecanismos natriuréticos, como el factor natriurético auricu-
lar, e inhibir la actividad del sistema renina-angiotensina-al-
dosterona favoreciendo una mayor excreción de sodio.
2. La restricción salina estricta es necesaria para crear un
balance negativo de sodio (ingestión inferior a 25 mEq/día);
estas dietas son inaceptables por la mayoría de los pacientes,
por lo que la restricción de sal tiene más importancia para li-
mitar el desarrollo posterior de edemas que para inducir su
resolución. En la práctica, se aconseja inducir a la mitad la
ingestión de sodio (50-100 mEq/día); esto puede conseguirse
simplemente evitando las comidas con alto contenido de sal
y no añadiendo sal a los alimentos durante las comidas.
3. Los diuréticos inducen natriuresis y diuresis con dismi-
nución del volumen intravascular y de la presión hidrostática
capilar, lo que favorece el movimiento del líquido intersticial
hacia el compartimiento vascular. Los diuréticos que se utili-
zan comúnmente en el tratamiento de los edemas son los
diuréticos tiazídicos, los retenedores de potasio y los de asa
de Henle, siendo estos últimos los más potentes. En los ede-
mas resistentes al tratamiento diurético puede ser útil asociar
dos diuréticos de diferente clase, como la furosemida y la
metolazona. En la tabla 15.5 se resumen los sitios de acción y
las características de los diuréticos de uso más frecuente.
En ocasiones estas medidas generales no son efectivas
para el tratamiento de los edemas y es necesario utilizar
otros alternativos más específicos: a) la extracción de líquido
mediante pleurocentesis o paracentesis, en casos de insufi-
ciencia cardíaca, cirrosis o síndrome nefrótico; b) la expan-
sión del volumen plasmático mediante la perfusión de plas-
ma o de soluciones hiperoncóticas de albúmina y la
reperfusión del líquido ascítico o implantación de un shunt
peritoneovenoso en pacientes cirróticos; c) el tratamiento
farmacológico con vasodilatadores e IECA en la insuficiencia
cardíaca y, por último, d) la hemofiltración arteriovenosa
1833
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.5. Características de los diuréticos de uso más frecuente

Lugar y mecanismo Dosis Inicio de acción Efecto máximo Duración de acción Efectos indeseables
Tipo de diurético Potencia
de acción (mg/día) (h) (h) (h) renales
Tiazidas Túbulo distal
Clorotiazida (↓ reabsorción ClNa) ++ 500-1.000 1-2 4 6-12 Hipopotasemia,
Hidroclorotiazida ++ 50-100 1-2 4 12-18 hiponatremia,
Clortalidona ++ 50-100 1-2 6 24 hiperuricemia,
Metolazona ++ 2,5-10 1-2 2-4 24-48 alcalosis
metabólica
Inhibidores Túbulo proximal
de la anhidrasa (inhiben la anhidrasa
carbónica carbónica) Acidosis tubular
Acetazolamida + 250-500 1 2-4 6-8 proximal tipo II,
hipopotasemia,
nefrolitiasis
Ahorradores Túbulo distal y porción
de potasio cortical de túbulo
colector
Espironolactona Antagoniza la aldosterona + 100-400 Días 1-2 días 2-3 días Acidosis tubular
Triamtereno Inhiben el intercambio + 100-300 2 6-8 12-16 distal tipo IV,
Amilorida Na+ H+ + 5-10 2 6-10 24 hiperpotasemia
De asa Porción gruesa del asa Hiponatremia,
ascendente de Henle hipopotasemia,
Furosemida Inhiben el cotransporte ++++ 40-160 1 1-2 6 hipocalcemia,
Na+K+Cl- (i.v. 1-5 min) (i.v. 15-30 min) (i.v. 2) alcalosis
Ácido etacrínico ++++ 50-200 30 min 2 6-8 metabólica,
(i.v. 15 min) (i.v. 45 min) (i.v. 3) hiperuricemia
Bumetanida ++++ 2-8 30 min 1-2 4-5
(i.v. 1-5 min) (i.v. 15-30 min) (i.v. 4)

continua en casos de edemas refractarios al tratamiento, en Hiponatremia verdadera o síndrome hiposmolal

pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.
Alteraciones de la osmolalidad*
Hiponatremia
La hiponatremia, definida como una concentración plasmá-
tica de sodio inferior a 130 mEq/L, es una situación relativa-
mente frecuente en la práctica de la clínica hospitalaria, que
presenta una incidencia y una prevalencia diaria de alrededor
de 1 y 2,5%, respectivamente. Excepto en los casos de seudohi-
ponatremia, se considera sinónimo de síndrome hiposmolal.
Antes de iniciar el estudio de las verdaderas hiponatre-
mias, conviene recordar la posible existencia de falsas hipo-
natremias o seudohiponatremias. Esta particular situación
puede presentarse en pacientes con intensa hiperlipemia (p.
ej., hiperlipemias familiares, síndrome nefrótico, pancreatitis,
etc.) o importantes hiperproteinemias (p. ej., mieloma, ma-
croglobulinemia, etc.). Estas sustancias, de elevado peso mo-
lecular, reducen el porcentaje relativo de agua de un volu-
men determinado de plasma; es decir, mientras que la
natremia por volumen de plasma es baja, ésta, por volumen
de agua plasmática, es normal. Estas falsas hiponatremias no
tienen significado clínico, los pacientes están asintomáticos,
y se distinguen porque la osmolalidad plasmática es normal.
Un segundo tipo de seudohiponatremias se presenta en si-
tuaciones en las que hay un exceso de sustancias osmótica-
mente activas en el espacio extracelular que no penetran fá-
cilmente en las células, como la glucosa, el manitol o la
glicina; ello provoca el paso de agua del espacio intracelular
al extracelular induciendo una hiponatremia dilucional. Se
calcula que, en situaciones de hiperglucemia, por cada 100
mg/dL de ascenso de la glucemia, la natremia desciende 1,6
mEq/L. En estos casos, la osmolalidad plasmática estará ele-
vada por la propia glucosa. No se debe intentar corregir la hi-
ponatremia de las seudohiponatremias.
*A. Torras Rabasa.
En general, las situaciones de hiponatremia (una vez des-
cartadas las seudohiponatremias) son la consecuencia de
una incapacidad para diluir suficientemente la orina y se
acompañan siempre de hiposmolalidad plasmática. Esta in-
capacidad puede deberse a: a) secreción continua de ADH a
pesar de la hiposmolalidad plasmática que debería frenarla
(p. ej., en el SIADH o en la secreción fisiológica de ADH in-
ducida por hipovolemia), o b) factores intrarrenales, como
un descenso del FG junto a un aumento de la reabsorción
proximal de sodio que impide la llegada de suficiente vo-
lumen urinario a las partes distales o dilutoras de la nefrona
(p. ej., en la insuficiencia renal grave). Existe un cuadro clíni-
co en vías de caracterización en el que se asocia una ingesta
excesiva o compulsiva de agua a hiponatremia. Esta situa-
ción se presenta con mayor frecuencia en pacientes psiquiá-
tricos (polidipsia psicógena). Junto a un mecanismo alterado
de la sed, se ha reconocido en algunos pacientes una SIADH.
Otros factores, como los fármacos empleados en el trata-
miento psiquiátrico, la nicotina en los fumadores y las tiazi-
das administradas a los pacientes hipertensos, pueden cola-
borar en este trastorno combinado. Con el fin de permitir
una aproximación más fácil y didáctica a estas situaciones,
las hiponatremias se valoran de acuerdo con el volumen
bajo, normal o alto del espacio extracelular (fig. 15.4).
Hiponatremia con volumen extracelular disminuido
Cuando simultáneamente hay pérdidas externas de agua y
sal, el efecto estimulante hipovolémico sobre la ADH predo-
mina frente al efecto inhibidor que produciría la hiponatre-
mia. Un factor adicional que impide la dilución de la orina
reside en la disminución del volumen urinario que llega a las
partes distales (o dilutoras) de la nefrona, como consecuen-
cia del aumento de la reabsorción proximal que es inducida
por la hipovolemia. La ingestión simultánea de agua acentúa
la hiponatremia.
La disminución del volumen extracelular se manifiesta clí-
nicamente por pérdida de peso, hipotensión, taquicardia y
sequedad de piel y mucosas. La hemoconcentración puede
ser un dato complementario de interés. Cuando la causa de
la pérdida de volumen extracelular es extrarrenal (p. ej., gas-

1834

Hiponatrema (< 135 mEq/L)
Mecanismo Déficit mixto
↓ ↓ Na + ↓ H2O
↓ VEC
(hipovolemia)
Causas
Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales
Diuréticos Vómitos
Enfermedad
Diarrea
de Addison Tercer espacio
Nefritis perdedora Quemaduras
de sal
Bicarbonaturia
Diuresis osmótica
Natriuria
Na urinario Na urinario
> 20 mEq/L < 10 mEq/L
Tratamiento Perfusión salina
Fig. 15.4. Diagnóstico de las hiponatremias verdaderas. SIADH: síndrome de la secreción inapropiada de ADH; VEC: volumen extracelular.
trointestinal), el paciente se presentará oligúrico y con una
natriuria inferior a 10 mEq/L; en un intento real de ahorrar
agua y sodio, puede incluso desarrollarse una insuficiencia
“renal funcional” con alta osmolalidad urinaria. En cambio,
cuando la causa de la reducción extracelular reside en el
propio riñón (p. ej., diuréticos), el sodio urinario será supe-
rior a 20 mEq/L.
Reducción de volumen de causa extrarrenal. Esta situa-
ción, aparte de los datos clínicos ya mencionados propios de
la reducción de volumen, se orientará definitivamente al ob-
servar un sodio urinario inferior a 10 mEq/L. Este cuadro será
evidente ante pérdidas gastrointestinales provocadas por vó-
mitos y/o diarreas. Sin embargo, ante la falta de estos signos
clínicos, puede sospecharse la existencia de un “tercer espa-
cio”, por ejemplo, peritonitis, pancreatitis, quemaduras o
traumatismos musculares, situaciones todas ellas que impli-
can una pérdida de líquido y electrólitos intravasculares. Hay
situaciones, denominadas de natriuria obligada, en las que a
pesar de la existencia de hipovolemia por pérdidas extrarre-
nales, la natriuria puede “no” ser baja (superior a 20 mEq/L):
a) uso concomitante de diuréticos; b) bicarbonaturia
(anión) importante que “arrastra” eléctricamente sodio (ca-
tión); por ejemplo, ante vómitos intensos que inducen una
importante alcalosis metabólica; en este caso, sin embargo,
el cloro urinario bajo (inferior a 10 mEq/L) continúa siendo
un índice fiel; c) cetonuria por ayuno o diabetes con natriu-
ria obligada, y d) insuficiencia renal importante.
Reducción de volumen de causa renal. Esta situación hi-
povolémica e hiponatrémica se reconocerá por una natriuria
superior a 20 mEq/L; deben descartarse antes las altas natriu-
rias “obligadas” de causa extrarrenal ya mencionadas.
Uso de diuréticos. El uso o abuso de diuréticos es la situa-
ción más frecuente de hiponatremia asociada a hipovolemia.
Varios factores influyen en su desarrollo: a) secreción de
ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO
Exceso de agua Exceso de agua y sodio
↑ H2O ↑ Na + ↑ ↑ H2O
↑ VEC ↑ ↑ VEC
(sin edema) (edemas)
Estrés Síndrome nefrótico Insuficiencia renal aguda
Hipotiroidismo Cirrosis hepática Insuficiencia renal crónica
Déficit de Insuficiencia cardíaca
glucocorticoides SIADH
Na urinario Na urinario Na urinario
< 20 mEq/L < 10 mEq/L > 20 mEq/L
Restricción hídrica Restricción hidrosalina
Diuréticos
ADH inducida por la hipovolemia; b) disminución de la re-
absorción de ClNa en la porción ascendente del asa de Hen-
le, que impide la dilución de la orina; c) la hipovolemia pro-
voca tanto una disminución, aunque pequeña, del FG como
un aumento de reabsorción proximal de sodio, hechos que
disminuyen el flujo de orina a las partes distales de la nefro-
na limitando la capacidad de eliminar agua libre; d) la caliu-
resis y consiguiente hipopotasemia favorecen el paso de so-
dio al espacio intracelular, y e) la continua ingestión de
agua, si bien puede corregir parcialmente la hipovolemia,
potencia en cambio la hiponatremia. Dado que tanto el uso
“oculto” de diuréticos como la existencia de vómitos no ob-
jetivables pueden manifestarse con signos más o menos evi-
dentes de hipovolemia a hiponatremia, sólo la cifra de sodio
(mejor la de cloro) en orina servirá para diferenciar ambas
situaciones: mayor de 20 mEq/L con el uso de diuréticos y
menor de 10 mEq/L en los vómitos.
Nefropatías perdedoras de sal. En estas situaciones hay una
incapacidad renal para ahorrar sodio (y agua) especialmen-
te manifiesta en condiciones de una limitación hidrosalina.
Junto al cuadro de hipovolemia e hiponatremia con natriuria
elevada suele asociarse un grado variable de insuficiencia re-
nal. Este último factor permite diferenciar dos situaciones clí-
nicas: a) pacientes portadores de insuficiencia renal avanza-
da (FG inferior a 15 mL/min) de cualquier etiología; su
natriuresis es fija y con un estrecho margen de regulación
ante restricciones sódicas; un insuficiente aporte sódico agra-
vará la hipovolemia y con ello la función renal, y b) en pa-
cientes portadores de nefropatías con afección preferente-
mente medular, como pielonefritis crónicas, nefritis intersti-
ciales en general, poliquistosis renal, etc., pueden cursar con
pérdidas exageradas de sodio por orina, aun con un filtrado
glomerular relativamente conservado.
Enfermedad de Addison. Debe sospecharse en pacientes
portadores de signos de hipovolemia (hipotensión, modera-
da insuficiencia renal prerrenal) junto a hiponatremia, hiper-
1835
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
potasemia y sodio urinario superior a 20 mEq/L. El desarrollo
de este cuadro implica una dificultad para eliminar agua li-
bre por el riñón por dos mecanismos: a) el déficit de mine-
ralcorticoides impide la reabsorción distal de sodio y agua; a
su vez, al hallarse disminuido el intercambio sodio-potasio,
disminuye la caliuresis, con la consiguiente hiperpotasemia,
y b) la hipovolemia inducida por dicha pérdida hidrosalina
estimula la secreción de ADH y favorece la hiponatremia.
Diuresis osmótica. La diuresis osmótica inducida por una
importante glucosuria en el curso de una descompensación
diabética ocasiona unas pérdidas urinarias obligadas de
agua y sodio que conducen a una situación de hipovolemia
y, habitualmente, de hiponatremia. La situación de hipona-
tremia es potenciada por la ingestión libre de agua. Con me-
nor frecuencia, una diuresis osmótica inducida en un pa-
ciente comatoso, y por lo tanto sin ingestión espontánea de
agua, podría llegar a producir un verdadero balance negati-
vo de agua y, como consecuencia, una hipernatremia.
La alta concentración de urea urinaria, tanto después de
la desobstrucción en una insuficiencia renal obstructiva como
durante el curso de una perfusión de manitol, podría condu-
cir igualmente, a través de una diuresis osmótica, a una situa-
ción de hiponatremia. La bicarbonaturia que acompaña a la
alcalosis metabólica o a la acidosis tubular renal proximal
puede provocar asimismo pérdidas renales de agua y electró-
litos, que conducen también a una hiponatremia. Semejante
situación ocurriría en las cetonurias importantes (cetoacido-
sis alcohólica o diabética).
Hiponatremia con volumen extracelular normal
(o “mínimamente aumentado”)
Los pacientes con hiponatremia sin evidencia de hipovole-
mia ni de edemas se incluyen en unas pocas y relativamente
raras situaciones, debidas a una retención primaria de agua
y no de sodio. La inexistencia de signos de hipervolemia se
debe a que el agua retenida en el espacio extracelular diluye
este compartimiento y pasa, por gradiente osmótico, en su
mayor parte al espacio intracelular; sólo el 8% permanece en
el espacio extracelular. Realmente es raro que el simple
aporte de agua sea causante de hiponatremia si son norma-
les las funciones renal y cardíaca y la regulación suprarrenal.
Las causas más frecuentes de hiponatremia con volumen ex-
tracelular normal están en relación con una “secreción pri-
maria e inadecuadamente alta de ADH”; estos niveles de
ADH no son secundarios, por tanto, a estímulos fisiológicos
como la hipovolemia o la hiperosmolalidad.
Hiponatremia con niveles de ADH “primariamente”
elevados. 1. Estrés emocional y dolor. Son estímulos, hasta
cierto punto fisiológicos para la secreción de ADH, que en
ciertas circunstancias, como en los postoperatorios, pueden
inducir hiponatremia.
2. Agentes farmacológicos. Hay numerosos fármacos que
bien por estimulación de la secreción de ADH, bien por au-
mentar la sensibilidad renal a la ADH, pueden inducir hipo-
natremia (tabla 15.6).
3. Síndrome de secreción inapropiada de ADH o síndrome
de Schwartz-Bartter. Existen niveles exageradamente altos de
ADH en relación con la hiposmolalidad plasmática. Este sín-
TABLA 15.6. Fármacos antidiuréticos
Aumentan la Aumentan la acción
secreción de ADH renal de la ADH
Nicotina Tolbutamida
Clofibrato Paracetamol
Vincristina Fenformina
Ciclofosfamida Indometacina
Opiáceos Isoproterenol
Carbamazepina
Clorpropamida
1836
drome debe tenerse en cuenta tras la exclusión de otras cau-
sas de hiponatremia o seudohiponatremia, cuando, además,
la función renal, cardíaca, suprarrenal y tiroidea son norma-
les; debe también evidenciarse tanto la ausencia de hipovo-
lemia como de edemas. Este exceso de ADH provoca reten-
ción de agua (sin sodio), con la consiguiente expansión
mínima del volumen extracelular. Las características biológi-
cas de este cuadro incluyen, junto a hiponatremia e hipos-
molalidad, una osmolalidad urinaria superior a la plasmática
y una natriuria elevada (superior a 20 mEq/L), debido tanto
al aumento del FG como a la supresión de la aldosterona: el
cuadro es reversible con la restricción acuosa. Una restric-
ción estricta de la ingestión de sodio puede llevar, sin embar-
go, a una baja excreción urinaria de este ion, mientras que el
aumento del aclaramiento renal de ácido úrico ocasiona una
hipouricemia característica. Las pérdidas renales aumenta-
das de urea, así como el efecto dilucional, explican la hipo-
uremia.
Las causas de dicho síndrome comprenden tres tipos fun-
damentales de procesos: neoplasias, enfermedades pulmo-
nares y alteraciones del SNC. En estos casos sería consecuen-
cia de una secreción ectópica de ADH por los tejidos
lesionados, y en otros se debería a una estimulación hipofisa-
ria por parte de los procesos neurológicos o pulmonares.
Hiponatremia con volumen extracelular aumentado (edemas)
En estas situaciones hay un balance positivo simultáneo de
agua y de sodio, aunque proporcionalmente mayor de agua.
Se desarrolla entonces una hiponatremia dilucional a pesar
de que el capital sódico corporal en valores absolutos esté
elevado. La detección de edemas sistémicos define esta si-
tuación.
Cuadro clínico de la hiponatremia. La hiponatremia per
se ocasiona una serie de manifestaciones clínicas, cuya in-
tensidad depende tanto de la cifra de hiponatremia como de
la rapidez de su instauración. Por debajo de 120 mEq/L las
manifestaciones ya son potentes y consisten sobre todo
en manifestaciones neurológicas como expresión del edema
cerebral (cefalea, letargia, convulsiones, coma). Las manifes-
taciones gastrointestinales (anorexia, náuseas), aunque más
precoces, son menos orientadoras; en cambio, los calambres
musculares son más específicos. Las hiponatremias crónicas
suelen presentar síntomas menos intensos para una misma
cifra de natremia; ello se debería a una pérdida protectora
de solutos osmóticos intracerebrales (idiosmoles), que redu-
ciría el gradiente osmótico y, con ello, el edema cerebral.
Tratamiento de la hiponatremia. El paso fundamental pre-
vio al tratamiento de una hiponatremia es su diagnóstico
etiológico adecuado. Su intensidad y la situación del volu-
men extracelular indicarán el primer abordaje terapéutico.
Ante manifestaciones neurológicas graves por hiponatremias
intensas (inferiores a 120 mEq/L), debe aumentarse con rapi-
dez la osmolalidad plasmática con perfusiones salinas hiper-
tónicas (al 20%) o con manitol. La posibilidad de inducir un
edema pulmonar hace que estas medidas se reserven única-
mente para situaciones graves y se prefiera un abordaje etio-
lógico del tratamiento.
La hiponatremia con volumen extracelular disminuido se
trata mediante la administración de soluciones salinas isotó-
nicas (al 0,9%). La cantidad necesaria de miliequivalentes de
sodio se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:
Na (mEq) = (140 - Na actual) × (0,6 × peso en kg)
donde:
0,6 × peso en kg = 60% del peso = agua total corporal
En la práctica suele administrarse la mitad de esta canti-
dad en el transcurso de las primeras 12-24 h y luego se efec-
túan reevaluaciones correctoras. Recientemente se ha descri-
to una rara alteración neurológica consistente en una
mielinólisis pontina central relacionada con una corrección

Mecanismo Pérdidas mixtas
↓ ↓ H2O + Na
↓ VEC
↓ Na total
Causas
Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales
Diuresis osmótica Diarreas (niños)
Glucosa Sudación excesiva
Úrea
Tratamiento Solución
salina hipotónica
Fig. 15.5. Diagnóstico de las hipernatremias. VEC: volumen extracelular.
excesivamente rápida de hiponatremia graves: este cuadro
se presenta con mayor frecuencia en pacientes alcohólicos y
desnutridos y se manifiesta en forma de paraplejía o cuadri-
plejía, cuadro seudobulbar e, incluso, puede evolucionar a
un síndrome de locked in. Por este motivo se recomienda no
corregir una hiponatremia importante a valores superiores a
130 mEq/L en menos de 48 h. En situaciones más leves pue-
de ser suficiente permitir la ingestión de sal y la supresión de
diuréticos si eran éstos los causantes. En casos de hipocorti-
cismo se administrarán hormonas corticosuprarrenales.
La hiponatremia con volumen extracelular mínimamente
aumentado (sin edemas), SIADH, se trata sobre todo mediante
una restricción de la ingestión acuosa para inducir un balance
negativo de agua. Sin embargo, ante hiponatremias intensas
con manifestaciones neurológicas se administrará al mismo
tiempo suero salino hipertónico al 20% (10 mL = 34 mEq de
Na) junto a pequeñas dosis de furosemida (p. ej., 20 mg/12 h).
El tratamiento crónico de la SIADH incluye la posible utili-
zación de fármacos como el litio o la demeclociclina, que in-
hiben la acción de la ADH en el riñón. En los casos en que el
exceso de ADH sea consecuencia de la administración de
fármacos, éstos se suprimirán.
El tratamiento de la hiponatremia con volumen extracelu-
lar aumentado (edemas) se expone en el capítulo de Ede-
mas. Fundamentalmente implica la restricción de líquidos y
de sal, la administración de diuréticos y el tratamiento etioló-
gico propio de cada caso.
Hipernatremia o síndromes hiperosmolales
Se considera hipernatremia una concentración plasmática
de sodio superior a 148 mEq/L. Tres situaciones fundamenta-
les pueden llevar a la hipernatremia: a) insuficiente acción
de la ADH, tanto por déficit de producción central como por
falta de respuesta renal; b) pérdidas excesivas de agua en re-
lación con el sodio, bien a través del riñón, bien a través de
pérdidas extrarrenales, y c) balances positivos de sal excesi-
vos (yatrogenia, hiperaldosteronismo primario). En cualquie-
ra de los casos, una alteración de la sed puede ser un factor
ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO
Hipernatremia (> 145 mEq/L)
Pérdidas de agua Exceso de sodio
↓ ↓ H2O ↑ ↑ Na
VEC normal ↑ VEC
Na total normal ↑ Na total
(sin edemas)
Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales
Síndrome de Conn
Síndrome de Cushing
Diabetes insípida Cutáneas Yatrógeno
central nefrogénica Respiratorias Diálisis
(insensibles)
Administración Diuréticos y agua
de agua
fundamental. Este trastorno es menos frecuente que la hipo-
natremia; su incidencia es mayor en los niños y en pacientes
de edad avanzada.
Siguiendo un esquema didáctico semejante al de las hipo-
natremias, las hipernatremias pueden abordarse de acuerdo
al balance relativo de agua y sodio (fig. 15.5).
Hipernatremia por pérdidas de agua superiores a las de sodio
Estos pacientes suelen presentar signos propios de hipovo-
lemia, como hipotensión, taquicardia y sequedad de piel y
mucosas. Este tipo de hipernatremia puede deberse a: a) pér-
didas hipotónicas extrarrenales a través de la piel durante
una sudación copiosa en ambiente húmedo y caliente o, con
mayor frecuencia, a través de pérdidas gastrointestinales, es-
pecialmente en las diarreas infantiles; dado que los mecanis-
mos renales de conservación de agua y sal se hallan intactos,
en estos casos la osmolalidad urinaria suele ser alta y la na-
triuria baja, y b) pérdidas hipotónicas a través del riñón du-
rante la diuresis osmótica inducida por manitol, glucosa o
urea; en estos casos, los agentes osmóticos urinarios “arras-
tran obligadamente” cantidades importantes de agua y son,
además, los responsables de la elevada densidad (no osmo-
lalidad) urinaria; la natriuria suele ser superior a 20 mEq/L.
Debe recordarse que tales agentes osmóticos provocan el
paso de agua del espacio intracelular al extracelular, lo que
disminuye la hipernatremia.
En la práctica, para que se desarrollen verdaderas hiperna-
tremias por pérdidas hipotónicas de líquidos, suele ser nece-
sario que coincida, además, una ingestión o aporte insufi-
cientes de agua o un trastorno de la sed.
Hipertonicidad secundaria a hiperglucemia. La hiperto-
nicidad secundaria a hiperglucemia es una situación relativa-
mente común que requiere una cuidadosa evaluación. El
síndrome de coma no cetósico hiperglucémico hiperosmolar
se estudia en otro apartado. La glucosa es un soluto que in-
duce una efectiva osmolalidad plasmática y, a la vez, a altas
concentraciones, es un potente diurético osmótico. En con-
secuencia, una hiperglucemia puede producir hipertonici-
1837
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
dad plasmática por dos mecanismos, uno por su propia pre-
sencia en el medio extracelular y otro por las pérdidas de ori-
na hipotónica por su efecto de diurético osmótico. La pérdi-
da de agua y sodio conduce a una reducción del volumen
extracelular que, en parte, puede ser mitigado por el paso de
agua del espacio intracelular al extracelular; es por ello que
las hiperglucemias mantenidas no siempre se manifiestan
con signos de disminución de volumen extracelular, a pesar
de existir déficit importante de líquidos.
Una hiperglucemia puede acompañarse de hipernatre-
mia, de hiponatremia o de natremia normal. La natremia de-
pende de la magnitud de la diuresis osmótica asociada (que
tiende a la hipernatremia) y de la cantidad de agua ingerida
(la cual, a su vez, tiende a la hiponatremia). Si predomina la
diuresis osmótica, se llegará a una situación de hipernatre-
mia e hipertonicidad; si, por el contrario, la ingesta de agua
predomina sobre la diuresis osmótica, la natremia será nor-
mal o baja. A la hiponatremia contribuirá el desplazamiento
de agua al espacio extracelular inducido por la propia hiper-
glucemia (descenso de 1,6 mEq/L de Na por cada 100 mg/dL
de glucosa por encima de la normalidad).
Hipernatremia por pérdida “exclusiva” de agua
La pérdida de agua sin sal raras veces conduce a situacio-
nes de hipovolemia clínica; esta circunstancia se debe a que
sólo un tercio del déficit total de agua repercute directamen-
te en el espacio extracelular; los dos tercios restantes provie-
nen del espacio intracelular. La hipernatremia progresiva in-
ducida por las pérdidas “exclusivas” de agua crea un
gradiente osmótico que induce el paso de agua desde el es-
pacio intracelular al extracelular; la hipovolemia queda con
ello relativamente minimizada. Esta situación puede presen-
tarse en dos circunstancias fundamentales: a) pérdidas extra-
renales de agua a través de la piel y la respiración, especial-
mente durante los estados hipercatabólicos y febriles en los
que coincidan unos aportes acuosos insuficientes (la osmo-
lalidad urinaria será elevada y la natriuria variable y de
acuerdo con la ingesta de sal), y b) pérdidas renales de agua;
esta última situación incluye dos variantes:
Diabetes insípida central (niveles de ADH circulantes ba-
jos). Se produce por un defecto total o parcial en la síntesis
y/o secreción de ADH hipofisaria. Este defecto de instaura-
ción brusca determina una incapacidad para concentrar
adecuadamente la orina y cursa con poliuria (2,5-8 L/día) y
un elevado aclaramiento de agua libre; la osmolalidad urina-
ria es baja y suele oscilar entre 50 y 200 mosm/L. Si el meca-
nismo de la sed y el acceso al agua se mantienen intactos, la
hipernatremia suele ser poco importante. Aproximadamente
en el 50% de los pacientes portadores de diabetes insípida
central no se detecta una enfermedad subyacente causal y
constituyen las denominadas formas idiopáticas. Otro grupo
de causas está constituido por traumatismos cerebrales, hi-
pofisectomías y neoplasias, tanto primitivas como metastási-
cas. Otras etiologías son las encefalitis, la sarcoidosis, el gra-
nuloma eosinófilo y la tuberculosis.
Diabetes insípida nefrogénica. Existen numerosas situaciones
clínicas que impiden una respuesta renal adecuada de ADH;
con todo, las formas adquiridas de diabetes insípida nefrogéni-
ca predominan sobre las congénitas (véase Tubulopatías).
Existen diversas pruebas para diferenciar los dos tipos de
diabetes insípida tanto en sus formas completas como in-
completas, que permiten a su vez el diagnóstico diferencial
con otros síndromes poliúricos, en especial la polidipsia pri-
maria o potomanía. La prueba más utilizada es la de la “des-
hidratación”, con la correspondiente determinación secuen-
cial de la osmolalidad urinaria, que en condiciones
normales debería aumentar progresivamente. Una limitación
de la capacidad de concentración urinaria tras la deshidrata-
ción permite, con algunas excepciones, sentar el diagnóstico
de diabetes insípida. Ésta se filiará como central o como ne-
frogénica según que este defecto se corrija o no con la admi-
nistración exógena de ADH.
1838
Hipernatremia por balance positivo de sodio
El desarrollo de hipernatremia con un sodio corporal total
alto es una situación mucho menos frecuente que las reseña-
das anteriormente. Con la excepción de una hipernatremia
moderada en los síndromes de exceso de mineralcorticoi-
des, la mayoría de los casos son yatrógenos. En este último
grupo se halla la administración de excesivas cantidades de
bicarbonato sódico durante las maniobras de reanimación,
el tratamiento de una acidosis láctica o como resultado de la
preparación inadecuada de la solución de diálisis durante el
tratamiento dialítico en pacientes con insuficiencia renal. La
ingesta de agua de mar puede inducir hipernatremias graves.
Cuadro clínico de la hipernatremia. La mayoría de los
síntomas de la hipernatremia se refieren al SNC; habitual-
mente se relacionan tanto con la magnitud de la hipernatre-
mia como con la rapidez de su instauración, siendo todo ello
expresión del grado de deshidratación celular. En cualquier
caso, la sed es una manifestación constante. Los síntomas
neurológicos plasmáticos son especialmente manifiestos a
partir de osmolalidades de 350 mosm/kg o de natremias
superiores a 160 mEq/L. Mientras en su inicio puede manifes-
tarse sólo por irritabilidad e hipertonicidad muscular, poste-
riormente aparecen alteraciones del sensorio con convulsio-
nes, coma y muerte. La deshidratación de las células
cerebrales, y con ella la reducción o encogimiento del vo-
lumen encefálico, pueden ocasionar microtraumatismos
vasculares que justificarían el líquido xantocrómico o franca-
mente hemorrágico que a veces se produce en las situacio-
nes agudas. El desarrollo crónico de una hipernatremia da
tiempo a que las células cerebrales puedan generar los deno-
minados idiosmoles, como la taurina, que con el correspon-
diente aumento de la osmolalidad intracelular impedirían
una excesiva deshidratación intracelular; en este sentido de-
bería tenerse precaución en la corrección excesivamente
rápida de las hipernatremias crónicas, dado que se podría
inducir un edema cerebral si todavía permaneciesen activos
los idiosmoles intracelulares.
Tratamiento de las hipernatremias. El tratamiento de la
hipernatremia va dirigido tanto a la restauración de la osmo-
lalidad plasmática, para evitar las manifestaciones neurológi-
cas, como al control de la causa desencadenante y a la nor-
malización del volumen extracelular.
En la hipernatremia con hipovolemia se administrarán ini-
cialmente soluciones salinas isotónicas hasta que los signos
de hipovolemia se hayan controlado; se seguirá luego con
una perfusión hipotónica (solución salina al 0,45% o glucosa-
da al 5%) hasta corregir la hipernatremia.
En la hipernatremia sin hipovolemia, el tratamiento se
efectuará mediante la sustitución exclusiva de agua: esta res-
titución, según los casos, puede efectuarse por vía oral o pa-
renteral (glucosa al 5%). El volumen de agua preciso para di-
luir la hipernatremia, considerando que el 60% del peso
corporal es agua y que el sodio corporal total es el adecua-
do, en un paciente de 75 kg con una natremia de 154 mEq/L
se calcula mediante la siguiente fórmula:
Hipernatremia actual × agua total actual =
= Natremia total × agua total corregida
es decir
154 mEq/L × 45 La = 140 mEq/L × X
X = (154/140) × 45 = 49,5 Lb
donde: a 60% peso corporal (= 0,6 × 75 kg)
b
49,5 L = agua total corporal precisa para “diluir”
la natremia hasta 140 mEq/L
luego: el volumen real de agua a “añadir” en forma de gluco-
sado al 5% sería:
49,5 L - 45 L = 4,5 L
Es aconsejable no disminuir la osmolalidad plasmática

a una velocidad superior a 2 mosm/kg/h, ni administrar
más del 50% del déficit de agua calculado en las primeras
24 h.
Tratamiento etiológico. Diabetes insípida central. El trata-
miento agudo de las formas completas impone la administra-
ción de vasopresina acuosa, 5-10 U, por vía intramuscular o
subcutánea cada 4-6 h, hasta controlar la poliuria. Para el tra-
tamiento crónico se utilizan el tanato de vasopresina en sus-
pensión oleosa por vía intramuscular, con una duración de
acción de 24-72 h, o las preparaciones intranasales de lisina-
vasopresina cada 3-4 h o de desamino-8-D-arginina (dDAVP)
10-20 mg cada 12-24 h (este último compuesto carece de
efecto presor). En casos de diabetes insípida central parcial
puede utilizarse la clorpropamida (250-500 mg/día), que au-
menta la acción de la ADH endógena, o el clofibrato (500
mg/día), que estimula la liberación de la ADH hipofisaria; en
este sentido también se emplea la carbamazepina (400-600
mg/día).
Diabetes insípida nefrogénica. En estos casos, la poliuria
puede disminuirse al reducir la carga de solutos que llega a
las partes distales o dilutorias de la nefrona. De ahí que una
dieta hipoproteica e hiposódica pueda ser útil. Por último,
los diuréticos tiazídicos, al inducir una contracción del volu-
men extracelular, provocan una reabsorción tubular proxi-
mal de agua y sodio que reduce su llegada a la nefrona dis-
tal: con ello se limita la dilución urinaria. La administración
Alteraciones del metabolismo del potasio
J. Montoliu Durán
Consideraciones fisiológicas
El cuerpo humano contiene unos 3.500 mEq de potasio. El
98% se halla localizado en el espacio intracelular, sobre todo
en el músculo esquelético, y sólo el 2% se encuentra en el es-
pacio extracelular. La regulación del balance externo de po-
tasio se efectúa primordialmente a través de la eliminación
renal, puesto que las pérdidas fecales de potasio son sólo
unos 10 mEq/día a no ser que exista diarrea.
La concentración sérica de potasio puede verse influida
por variaciones del balance externo y también por intercam-
bios entre los compartimientos intracelular y extracelular.
Transferencia entre líquido intracelular y extracelular
El compartimiento intracelular funciona como un reser-
vorio que garantiza la constancia de la concentración extra-
celular de potasio. Para que el potasio sérico descienda
1 mEq/L se requiere una pérdida de 100-200 mEq de potasio
y, a la inversa, si se administran grandes cantidades de dicho
ion en poco tiempo, aumenta la captación intracelular y se
amortigua el previsible aumento en su concentración sérica.
La ATPasa (Na+K+) de la membrana celular transporta activa-
mente potasio al interior de la célula. La actividad de esta en-
zima, y por tanto la captación intracelular de potasio, au-
mentan tras la estimulación con agonistas β2-adrenérgicos o
con insulina, independientemente de la entrada celular de
glucosa.
Las alteraciones del pH extracelular constituyen otro fac-
tor que influye en la distribución transcelular de potasio. La
acidosis, ya sea metabólica o respiratoria, hace pasar potasio
del interior de la célula al espacio extracelular, y, por el con-
trario, la alcalosis, metabólica o respiratoria, conduce el po-
tasio desde el espacio extracelular al intracelular. Una dismi-
nución de pH de 0,1 U produce un aumento de alrededor de
0,5 mEq/L en el potasio sérico, y un aumento de pH de 0,1 U
induce una reducción similar en el potasio sérico.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO
de sal hace ineficaz este tratamiento.
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La hiperosmolalidad del líquido extracelular, por ejemplo
la que ocurre en estados de hiperglucemia grave, conduce a
una deshidratación intracelular y, por consiguiente, a un au-
mento de la concentración intracelular de potasio. En estas
condiciones, el paso pasivo de potasio desde el comparti-
miento intracelular al extracelular se ve facilitado y puede
causar hiperpotasemia.
Fisiología renal del potasio
El 10-12% del potasio circulante se halla unido a las proteí-
nas plasmáticas. El resto se filtra libremente por el glomérulo
y se absorbe en un 30-50% por el túbulo proximal. Pero son
los segmentos terminales de la nefrona (porción gruesa as-
cendente del asa de Henle, túbulo contorneado distal y tubo
colector) los que regulan la cantidad de potasio que en últi-
mo término aparecerá en la orina. Virtualmente todo el pota-
sio de la dieta, que por lo común oscila entre 50 y 200
mEq/día, se elimina con la orina debido a la secreción tubu-
lar de potasio por parte de los segmentos terminales de la ne-
frona. Estas regiones de la nefrona aumentan la secreción de
potasio si se incrementa la ingesta y efectúan una reabsor-
ción neta de este ion en estados de hipopotasemia. Es decir,
estos segmentos de la nefrona regulan el balance externo de
potasio ajustando su eliminación renal en función de la in-
gesta. En la porción gruesa ascendente del asa de Henle, el
potasio se reabsorbe junto con el sodio por un mecanismo
acoplado a la reabsorción de cloro. En este segmento de la
nefrona, la luz es electropositiva, lo cual dificulta la secre-
ción de potasio. En cambio, en el túbulo contorneado distal
y en el tubo colector la entrada de sodio en las células pro-
duce electronegatividad luminal, que favorece la secreción
de potasio, la cual ocurre sobre todo en estos dos últimos
segmentos.
La secreción distal de potasio está regulada por varios ele-
mentos: el aporte de sodio al túbulo distal, la ingestión de
potasio en la dieta, el flujo tubular, el pH plasmático, la al-
1839
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
dosterona y los aniones no reabsorbibles. Al aumentar el
aporte de sodio al túbulo distal se acelera el intercambio de
sodio por potasio y se incrementa la excreción urinaria de po-
tasio. Tanto un aumento del contenido de potasio en la dieta
como un aumento del pH plasmático elevan el contenido in-
tracelular de potasio y, por consiguiente, facilitan su secre-
ción en la orina.
La excreción urinaria de aniones no reabsorbibles como
sulfatos, carbenicilina o penicilina, produce una mayor elec-
tronegatividad en la luz de los segmentos distales de la ne-
frona, con lo que se incrementa la secreción de potasio. Los
mineralcorticoides como la aldosterona tienen efecto caliu-
rético porque aumentan la permeabilidad de la membrana
luminal del túbulo contorneado distal y el tubo colector para
el potasio. Al final, los aumentos de flujo tubular, como en la
diuresis osmótica, también promueven la secreción de pota-
sio. En general, todos estos factores actúan modulando un
gradiente electroquímico que es favorable al movimiento pa-
sivo de potasio desde el interior de las células hacia el líqui-
do tubular y, por consiguiente, aumentan la secreción neta
de potasio. A la inversa, la reducción en el aporte de sodio al
túbulo distal, la disminución del pH sanguíneo, la restricción
de potasio y el déficit de mineralcorticoides reducen la ex-
creción urinaria de potasio.
Estas influencias moderadoras pueden actuar de manera
conjunta. Así, por ejemplo, las pérdidas urinarias de potasio
en el hiperaldosteronismo primario se ven acentuadas por
una sobrecarga de sodio en la dieta, que aumenta el aporte
de sodio a la nefrona distal, y reducidas por dietas hiposódi-
cas, que limitan la cantidad de sodio disponible para ser in-
tercambiado por potasio.
La adaptación renal a una sobrecarga de potasio tarda 24-
36 h en producirse, pero la respuesta del riñón a la restric-
ción dietética de potasio es más lenta y no está completa-
mente desarrollada hasta que han pasado 7-10 días. Incluso
entonces, las pérdidas urinarias de potasio raras veces están
por debajo de 20 mEq/día.
Potasio y excitabilidad neuromuscular
El potasio interviene en diversos procesos enzimáticos,
pero su efecto fisiológico más importante es la influencia so-
bre los mecanismos de activación de los tejidos excitables,
como el corazón, el músculo esquelético y el músculo liso.
La polarización de la membrana de estos tejidos depende so-
bre todo del cociente entre las concentraciones de potasio
intracelular y extracelular. Las principales manifestaciones
clínicas de hipopotasemia e hiperpotasemia están causadas
por alteraciones de los fenómenos de membrana en los teji-
dos excitables y se traducen en trastornos de la conducción
cardíaca y de la función neuromuscular.
Hipopotasemia
El potasio sérico se mantiene normalmente entre 3,5 y
5 mEq/L. En general, la hipopotasemia crónica refleja una re-
ducción en el potasio corporal total, pero también puede ha-
ber hipopotasemia sin déficit de potasio corporal total cuan-
do se produce el paso de potasio del compartimiento
extracelular al intracelular.
Etiología. Una disminución importante de la ingestión de
potasio puede producir hipopotasemia, porque la capacidad
del riñón para conservar potasio es limitada y, además, tarda
7-10 días en funcionar al máximo de su capacidad.
La hipopotasemia por pérdidas renales de potasio puede
deberse a varios mecanismos. Los estados en los que existe
un exceso de mineralcorticoides aceleran la secreción tubu-
lar distal de potasio. Por tanto, existe hipopotasemia en el hi-
peraldosteronismo primario y también con mucha frecuencia
en el secundario, debido a hipertensión maligna, insuficien-
cia cardíaca o en los poco frecuentes hemangiopericitomas,
1840
tumores renales productores de renina. Lo mismo ocurre en
el síndrome de Cushing, porque los niveles altos de hormo-
nas glucocorticoides ejercen cierto efecto mineralcorticoide.
La hipopotasemia es una de las alteraciones metabólicas
más constantes de los síndromes paraneoplásicos con produc-
ción ectópica de ACTH. La ingesta crónica de regaliz puede
producir un síndrome similar al hiperaldosteronismo pri-
mario, porque el regaliz contiene ácido glicirricínico, una
sustancia con actividad fisiológica parecida a la de la aldos-
terona. Algunos tabacos de mascar también contienen ácido
glicirricínico y pueden ocasionar el mismo síndrome. Existen
en el mercado pomadas que contienen 9-α-fluoroprednisolo-
na, compuesto con una intensa acción mineralcorticoide. El
uso tópico de estas pomadas a veces permite suficiente ab-
sorción de la sustancia activa como para provocar hipopota-
semia, con hipertensión o sin ella.
En el síndrome de Bartter la hipopotasemia se origina por
pérdidas renales de potasio que pueden deberse a dos meca-
nismos: por una parte existen pérdidas de sodio y cloro que
conducen a un estado de hiperaldosteronismo secundario y
aumenta la excreción urinaria de potasio, pero independien-
temente de esto, también parece existir un defecto tubular
en la conservación de potasio.
Prácticamente todos los diuréticos que ejercen su mecanis-
mo de acción antes de las últimas porciones del túbulo distal
aumentan las pérdidas urinarias de potasio. El principal fac-
tor responsable de esta caliuresis es el aumento de la oferta
de sodio a los segmentos distales de la nefrona. La diuresis
osmótica también incrementa la eliminación urinaria de po-
tasio, ya que el aumento de flujo tubular facilita la secreción
neta de potasio.
La hipopotasemia es una de las manifestaciones de la aci-
dosis tubular renal, tanto proximal como distal. En la acidosis
tubular renal proximal, el aumento de llegada de bicarbona-
to sódico al túbulo distal favorece la secreción de potasio en
la orina, porque allí aumenta concomitantemente la oferta
de sodio y, además, porque el ion bicarbonato incrementa la
electronegatividad intraluminal. En la acidosis tubular renal
de tipo distal se produce asimismo un aumento en la secre-
ción distal urinaria de potasio por mecanismos no del todo
conocidos.
Durante el tratamiento con algunos antibióticos puede
aparecer hipopotasemia. La carbenicilina y otras penicilinas
actúan como aniones no reabsorbibles que aumentan la
electronegatividad de la luz del túbulo distal y así promue-
ven la secreción de potasio. La amfotericina B aumenta la
permeabilidad de la membrana luminal al potasio y así facili-
ta su excreción urinaria. La gentamicina y otros aminoglucó-
sidos producen una alteración en la conservación de potasio
por el túbulo renal, que puede llegar a ocasionar hipopotase-
mia y que con frecuencia se asocia a hipomagnesemia por
pérdidas urinarias excesivas de magnesio.
El síndrome de Liddle es un trastorno tubular muy poco fre-
cuente, que tiene incidencia familiar y que se caracteriza por
hipopotasemia, hipertensión, alcalosis metabólica y aldoste-
rona normal. Mejora con triamtereno, pero no con antagonis-
tas de la aldosterona como la espironolactona. El trastorno
parece residir en una hiperreabsorción de sodio acoplada
a una hipersecreción de potasio por parte del túbulo distal, a
través de un mecanismo no dependiente de los mineralcorti-
coides.
En algunos casos de leucemia aguda, en particular mono-
cítica, se produce hipopotasemia por pérdidas urinarias de
potasio que se han asociado a la eliminación urinaria de liso-
zima.
La otra vía por la que principalmente se producen pérdi-
das de potasio es a través del tubo digestivo. Los vómitos re-
petidos o la aspiración nasogástrica pueden producir una im-
portante reducción de potasio. Existen personas con vómitos
autoinducidos que se presentan con hipopotasemia y que en
general no reconocen que vomitan. Sin embargo, la vía por
la que se pierde el potasio con los vómitos no es fundamen-
talmente la digestiva, porque la concentración gástrica de
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO

potasio sólo es de 5-10 mEq/L. En realidad, con los vómitos TABLA 15.7. Causas de hipopotasemia
el potasio se pierde sobre todo por el riñón, debido al estado
Disminución de potasio en la ingesta
de hiperaldosteronismo secundario que origina la reducción
hidrosalina. En cambio, la diarrea puede producir pérdidas Pérdidas renales
significativas de potasio, porque el líquido diarreico contiene Exceso de mineralcorticoides
30 mEq/L de potasio. Las pérdidas más importantes ocurren Hiperaldosteronismo primario o secundario
en las diarreas secretoras y en el adenoma velloso de colon, Síndrome de Cushing
que segrega potasio a partir del adenoma. El abuso de laxan- Hiperproducción de ACTH
tes es una de las causas más frecuentes de hipopotasemia, Ingestión de regaliz
aunque suele ser difícil que los pacientes reconozcan este Mascar tabaco
Uso de pomadas con 9-α-fluoroprednisolona
hábito. La ureterosigmoidostomía o la obstrucción de un asa Síndrome de Bartter
ileal son otras causas de hipopotasemia por aumento de se- Diuréticos, diuresis osmótica
creción de potasio en la luz del tubo digestivo. Acidosis tubular renal, proximal o distal
Finalmente, también puede existir hipopotasemia sin que Empleo de antibióticos
se hayan producido pérdidas externas de potasio. Ello ocu- Carbenicilina
rre cuando el potasio pasa del compartimiento extracelular Gentamicina
al intracelular. Ya se ha comentado que la alcalosis favorece Amfotericina B
este paso. La parálisis periódica hipopotasémica es una enfer- Síndrome de Liddle
Leucemia aguda
medad generalmente familiar en la que se producen episo-
dios recurrentes de parálisis arrefléxica secundarios a hipo- Pérdidas digestivas
potasemia. La fisiopatología del síndrome consiste en el paso Vómitos
de potasio al compartimiento intracelular. Los ataques pue- Diarrea
den desencadenarse tras comidas ricas en hidratos de carbo- Adenoma velloso
no y prevenirse con el uso crónico de acetazolamida. Una Ureterosigmoidostomía
forma de esta enfermedad se asocia a hipertiroidismo y es Abuso de laxantes
frecuente en varones de origen oriental. Diversos pacientes
Paso de potasio del líquido extracelular al intracelular
con enfermedades agudas, como el infarto de miocardio, pre- Alcalosis
sentan hipopotasemia durante sus primeros días de hospitali- Parálisis periódica hipopotasémica
zación. Se interpreta que los niveles altos de catecolaminas Enfermedad médica aguda
endógenas coincidentes con la fase aguda de la enfermedad Tratamiento con agonistas β2-adrenérgicos
favorecen la captación intracelular de potasio a través de un Intoxicación por bario
estímulo β2 adrenérgico. El mismo mecanismo opera en la hi- Tratamiento con insulina
popotasemia que a veces se observa después del tratamiento Tratamiento con vitamina B12
con agonistas β2-adrenérgicos como el salbutamol o el feno- Deportistas
terol, por ejemplo en las crisis de asma.
El tratamiento con insulina o con vitamina B12 también
promueve el paso de potasio del líquido extracelular al intra- cientes con hepatopatías predispone al desarrollo de encefa-
celular y puede ocasionar hipopotasemia. lopatía hepática. La hipopotasemia grave (potasio sérico in-
La intoxicación por bario redistribuye el potasio hacia el ferior a 2 mEq/L) inhibe la reabsorción de cloro en la porción
interior de la célula y puede producir parálisis hipopotasé- ascendente del asa de Henle y resulta en pérdidas urinarias
mica. excesivas de cloro, con alcalosis metabólica hipoclorémica.
Los deportistas entrenados, en especial los corredores de Con la hipopotasemia crónica y prolongada se desarrollan
larga distancia, también pueden presentar hipopotasemia cambios estructurales en el riñón, que se caracterizan por la
crónica por un mecanismo de redistribución del potasio al vacuolización del túbulo proximal y la fibrosis intersticial. Es-
espacio intracelular. La tabla 15.7 resume las causas de hipo- tos cambios pueden producir un grado discreto de insufi-
potasemia. ciencia renal crónica pero es muy raro que se llegue a la ure-

Cuadro clínico. Las manifestaciones más acusadas de la hi-

popotasemia se refieren al sistema neuromuscular. Con con-
centraciones de potasio sérico entre 2 y 2,5 mEq/L aparece
debilidad muscular que puede transformarse en parálisis arre-
fléxica si el potasio sérico disminuye aún más. En el tubo di-
gestivo, este trastorno se manifiesta en forma de íleo paralíti-
co. En casos graves, la parálisis muscular conduce a la Hipopotasemia
insuficiencia respiratoria.
Asimismo, la pérdida de grandes cantidades de potasio
del músculo esquelético puede acompañarse de rabdomióli-
sis y mioglobinuria.
En el corazón, la hipopotasemia produce trastornos elec-
trocardiográficos. Los más frecuentes son el aplanamiento de
las ondas T y la aparición de ondas U. La conjunción del
U
aplanamiento de ondas T con la existencia de ondas U pue-
de dar lugar a la impresión errónea de una prolongación del ST-T
intervalo QT (fig. 15.6). La hipopotasemia predispone al de-
sarrollo de extrasístoles auriculares y ventriculares, y en casos
graves puede llegar a la taquicardia y la fibrilación ventricular.
En enfermos tratados con digital, la hipopotasemia potencia
la toxicidad digitálica.
En el riñón, la reducción de potasio produce un descenso
moderado y reversible del filtrado glomerular. También indu- Fig. 15.6. Alteraciones electrocardiográficas en los trastornos del
ce diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia re- potasio. La hipopotasemia produce aplanamiento o inversión de la
sistentes a la hormona antidiurética. Como la hipopotasemia onda T con ondas U prominentes, causando una “prolongación” del
induce un aumento en la producción renal de amonio, en pa- intervalo QT.

1841
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
mia terminal. La hipopotasemia crónica puede favorecer el
desarrollo de quistes renales.
La hipopotasemia también induce una serie de cambios
endocrinos. Inhibe la secreción de insulina y aldosterona y es-
timula la de renina. Al mismo tiempo, aumenta la producción
de prostaglandinas por el riñón. La inhibición de la libera-
ción de insulina puede producir hiperglucemia y en ocasio-
nes se diagnostica erróneamente diabetes mellitus.
Tratamiento. Consiste en la administración de sales de pota-
sio, además de corregir el trastorno responsable de la hipo-
potasemia. En general se puede utilizar la vía oral, pero si
existen trastornos digestivos o bien cuando aparecen mani-
festaciones neuromusculares de hipopotasemia, es aconseja-
ble administrar el potasio por vía intravenosa. Para evitar el
riesgo de hiperpotasemia es preferible utilizar soluciones con
una concentración de potasio no superior a 50 mEq/L, y ad-
ministrarlo a una velocidad que no exceda los 20 mEq/h. La
cantidad total de potasio administrada en un día debe ser in-
ferior a 200 mEq. La sal utilizada para la administración intra-
venosa de potasio es el cloruro potásico, aunque cuando
existe hipofosfatemia concomitante, como por ejemplo en la
cetoacidosis diabética, el potasio también puede perfundirse
como fosfato potásico. Durante la reposición por vía parente-
ral, el potasio sérico debe monitorizarse con intervalos fre-
cuentes, dependiendo del estado clínico del enfermo. El clo-
ruro potásico debe administrarse en una vena grande, para
prevenir el riesgo de flebitis, pero hay que evitar su adminis-
tración en vías centrales (intracardíacas) porque pueden
producirse arritmias graves. Para que el potasio sérico au-
mente 1 mEq se requieren aproximadamente 100-200 mEq
de potasio.
Para la administración oral son más convenientes las sales
orgánicas de potasio, como el gluconato o el citrato, porque
producen menos irritación gastrointestinal que el cloruro po-
tásico. Además, las tabletas de cloruro potásico con recubri-
miento entérico pueden causar úlceras en el intestino delga-
do. Sin embargo, el gluconato y el citrato potásico carecen
de eficacia en la alcalosis metabólica hipopotasémica con
hipocloremia, y en esta circunstancia se requieren suplemen-
tos de cloruro potásico.
La administración conjunta de diuréticos que retienen po-
tasio, como la espironolactona o el triamtereno, y de sales de
potasio es peligrosa porque puede producir hiperpotasemia,
incluso en personas con función renal normal y, por lo tanto,
debe evitarse.
Hiperpotasemia
Etiología. En primer lugar, hay que asegurarse de que la
hiperpotasemia es verdadera y de que no se trata de una seu-
dohiperpotasemia. La causa más frecuente de seudohiperpo-
tasemia consiste en la aplicación de un torniquete de-
masiado apretado y abrir y cerrar la mano antes de la extrac-
ción de sangre. Esta maniobra puede aumentar el potasio
hasta 2,5 mEq/L por encima de su valor real. La hemólisis
de la muestra de sangre antes de que se lleve a cabo la deter-
minación química es otra fuente de error. La leucocitosis ex-
trema, con recuentos leucocitarios superiores a 70.000/µL en
algunos casos de leucemia o la trombocitosis intensa, con ci-
fras de plaquetas superiores a 1.000.000/µL, causan seudohi-
perpotasemia, porque durante el proceso de coagulación de
la sangre, los leucocitos y las plaquetas, que son ricos en po-
tasio, liberan sus depósitos intracelulares de este ion al espa-
cio extracelular. Esta contribución al potasio sérico puede
ser eliminada si, en lugar de medir éste, se determina el pota-
sio en plasma. Para diferenciar entre la hiperpotasemia ver-
dadera y la seudohiperpotasemia también es útil obtener un
ECG, con el objeto de ver si refleja signos de hiperpotasemia.
Las causas más frecuentes de hiperpotasemia verdadera
son la insuficiencia renal aguda o crónica. En general, en la
insuficiencia renal no se desarrolla hiperpotasemia hasta que
1842
el filtrado glomerular ha descendido hasta niveles muy bajos.
Sin embargo, los grados moderados de insuficiencia renal
pueden complicarse con hiperpotasemia si se administran
al mismo tiempo sales de potasio, transfusiones con sangre
que ha estado mucho tiempo almacenada o antibióticos que
contienen sales de potasio, como la penicilina. Además, el
hipercatabolismo que acompaña muchos estados de insufi-
ciencia renal también puede favorecer la aparición de hiper-
potasemia.
También se produce hiperpotasemia con reducciones mo-
deradas del filtrado glomerular si existe una disminución de
la secreción de potasio por las regiones terminales de la ne-
frona. Esto ocurre en la enfermedad de Addison, con el uso
de diuréticos conservadores de potasio, como la espironolac-
tona, el triamtereno y la amilorida, y en el hipoaldosteronis-
mo hiporreninémico. Este último síndrome se caracteriza por
el desarrollo de hiperpotasemia en pacientes con insuficien-
cia renal crónica de grado moderado (filtrado glomerular su-
perior a 20 mL/min). Generalmente se asocia a niveles bajos
de renina, que a su vez ocasionan un estado de hipoaldoste-
ronismo. Se cree que dicha disminución de la renina se debe
a un defecto de su secreción. Ocurre sobre todo, pero no ex-
clusivamente, en la nefropatía diabética, en la uropatía obs-
tructiva y en nefropatías intersticiales crónicas. La hiperpota-
semia empeora con dietas hiposódicas. Las cifras de potasio
pueden normalizarse mediante la administración de mineral-
corticoides como la alfafluorhidrocortisona. Existe a menudo
una acidosis tubular hiperclorémica asociada y, de hecho, el
síndrome se conoce también con el nombre de acidosis tu-
bular renal tipo IV. La indometacina u otros antiinflamatorios
no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas inter-
fieren a través de este mecanismo en la producción de reni-
na y pueden causar una forma reversible de hipoaldostero-
nismo hiporreninémico. El captopril y la heparina pueden
inhibir la síntesis de aldosterona y predisponer al desarrollo
de hiperpotasemia. La ciclosporina también es capaz de in-
ducir hiperpotasemia por mecanismos aún no totalmente
aclarados. La trimetoprima inhibe directamente la secreción
distal de potasio por un mecanismo similar al de la amilorida
y los pacientes tratados con trimetoprima-sulfametoxazol
pueden desarrollar hiperpotasemia.
Algunos pacientes con trasplantes renales, lupus eritemato-
so sistémico, drepanocitosis, amiloidosis y mieloma múltiple
presentan hiperpotasemia por un defecto específico del tú-
bulo distal en la secreción de potasio, independiente del
efecto de la aldosterona.
Otro mecanismo de aparición de hiperpotasemia es el
paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelu-
lar. Esto ocurre en la acidosis o en circunstancias que causan
destrucción celular, como traumatismos importantes, quema-
duras, rabdomiólisis, hemólisis o lisis tumoral inducida por
quimioterapia.
La parálisis periódica hiperpotasémica es una enfermedad
que se transmite con carácter autosómico dominante y en la
que los episodios bruscos de hiperpotasemia provocan pará-
lisis muscular. La hiperpotasemia se produce por el paso de
potasio del líquido intracelular al extracelular, y se desenca-
dena a menudo por el ejercicio o la ingestión de potasio. La
frecuencia de los ataques se reduce mediante el tratamiento
crónico con diuréticos como la acetazolamida.
La hiperosmolalidad que acompaña a la hiperglucemia in-
tensa puede inducir hiperpotasemia, en especial en diabéti-
cos con insuficiencia renal. El mecanismo probable es que la
deshidratación intracelular aumenta la concentración in-
tracelular de potasio y facilita el paso pasivo de este ion al lí-
quido extracelular. Otros factores que pueden influir en esta
situación son la falta de insulina y el posible hipoaldostero-
nismo hiporreninémico asociado.
Los bloqueadores β2-adrenérgicos, como el propranolol, la
intoxicación digitálica masiva, el uso del anestésico succinil-
colina y la perfusión del aminoácido arginina promueven el
paso de potasio al espacio extracelular o bien impiden su
captación intracelular y pueden causar hiperpotasemia, en

TABLA 15.8. Causas de hiperpotasemia
Seudohiperpotasemia
Torniquete excesivamente apretado
Muestra hemolizada
Leucocitosis o trombocitosis intensas
Déficit de eliminación renal
Insuficiencia renal aguda o crónica
Enfermedad de Addison
Diuréticos conservadores de potasio
Espironolactona
Triamtereno
Amilorida
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Captopril
Heparina
Ciclosporina
Trimetoprima
Trasplante renal
Lupus eritematoso sistémico
Drepanocitosis
Amiloidosis
Mieloma múltiple
Paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelular
Acidosis
Destrucción celular
Traumatismo
Quemaduras
Rabdomiólisis
Hemólisis
Lisis tumoral
Parálisis periódica hiperpotasémica
Hiperglucemia grave
Fármacos
Propranolol
Intoxicación digitálica
Succinilcolina
Arginina
particular en pacientes con compromiso de la función renal.
Las diferentes causas de hiperpotasemia se hallan resumidas
en la tabla 15.8.
Cuadro clínico. La hiperpotasemia se manifiesta principal-
mente en forma de alteraciones neuromusculares y cardía-
cas.
En el sistema neuromuscular puede producir parestesias,
debilidad muscular e incluso parálisis fláccida. En los pacien-
tes con insuficiencia renal, la debilidad brusca de las piernas
o la dificultad para andar deben hacer sospechar hiperpota-
semia. Sin embargo, el principal peligro lo constituye su efec-
to sobre la conducción cardíaca. Por este motivo, el ECG es
fundamental para valorar el riesgo que entraña la hiperpota-
semia. La manifestación electrocardiográfica más precoz de
hiperpotasemia consiste en la aparición de ondas T picudas,
y aparece en concentraciones séricas de potasio de alrede-
dor de 6,5 mEq/L. Con niveles de potasio sérico superiores a
7-8 mEq/L se prolonga el intervalo PR, se pierde la onda P y
más tarde se produce un ensanchamiento del complejo QRS
(fig. 15.7). Cuando el potasio sérico excede los 8 mEq/L, el
QRS puede converger con la onda T y formar una onda si-
nuosa. Finalmente se produce paro cardíaco. En cualquier
punto de esta progresión pueden aparecer arritmias ventricu-
lares.
La hiperpotasemia también tiene una serie de efectos hor-
monales. Estimula la secreción de aldosterona por las supra-
renales y la de insulina y glucagón por el páncreas y, en cam-
bio, inhibe la producción de renina.
Tratamiento. En el tratamiento de la hiperpotasemia se utili-
zan tres tipos de maniobras: a) agentes como la glucosa y la
insulina, el bicarbonato o el salbutamol, que promueven
la transferencia de potasio del líquido extracelular al intrace-
lular; b) medidas que aumentan la eliminación de potasio
del cuerpo, como las resinas de intercambio catiónico y la
diálisis, y c) el empleo del calcio, que no modifica la concen-
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO
Hipopotasemia
A B
II
V3
2
1
3
K+ 6,8 K+ 9,1
Fig. 15.7. Alteraciones electrocardiográficas debidas a hiperpotasemia.
Inicialmente (A), la hiperpotasemia (K+ 6,8 mEq/L) produce ondas T al-
tas y picudas. Al agravarse (B) (K+ 9,1 mEq/L) se pierde la onda P (1),
se ensancha el QRS (2) y el QRS converge con la onda T (3).
tración de potasio sérico pero contrarresta el efecto de la hi-
perpotasemia en la excitabilidad cardíaca.
La administración de 40 g de glucosa intravenosa junto
con 10 U de insulina de acción rápida intravenosa reduce en-
seguida, aunque transitoriamente, el potasio sérico. Esta
combinación puede darse en un período de 15-30 min. Lo
que produce la entrada de potasio dentro de las células es la
insulina; la glucosa se da conjuntamente para prevenir la hi-
poglucemia. No es recomendable superar una proporción de
insulina de 1 U por cada 4 g de glucosa porque puede produ-
cir hipoglucemia, sobre todo en pacientes de edad avanza-
da. En enfermos con hiperglucemia intensa es suficiente con
dar insulina aislada y no se requiere la administración con-
comitante de glucosa.
El bicarbonato sódico, a razón de 40-150 mEq por vía intra-
venosa en 30 min, hace pasar el potasio al interior de las cé-
lulas, sobre todo en enfermos acidóticos, pero también en
pacientes con un pH sanguíneo normal. Con este tratamiento
hay que valorar el riesgo de hiperhidratación extracelular.
Recientemente se ha podido demostrar que la estimula-
ción β2-adrenérgica con sustancias como el salbutamol facili-
ta la captación intracelular de potasio por un mecanismo
directo e independiente de cambios de pH, insulina o aldos-
terona. La administración de 0,5 mg por vía intravenosa de
salbutamol es un método rápido, seguro y eficaz de tratar la
hiperpotasemia. Su único efecto secundario es la inducción
de taquicardia transitoria y generalmente bien tolerada.
El sistema más fácil de eliminar potasio del organismo es
el uso de resinas de intercambio catiónico que lo eliminan del
tubo digestivo intercambiándolo por calcio. Se suelen admi-
nistrar 20 g de resina por vía oral 3 o 4 veces al día. La resina
también puede administrarse por enema, 100 g disueltos en
200 mL de sorbitol al 20%.
El problema principal de las resinas de intercambio catió-
nico es que tardan 6-12 h en ser efectivas y, por consiguiente,
tienen una utilidad limitada en el tratamiento agudo de la hi-
perpotasemia.
En situaciones de cardiotoxicidad por hiperpotasemia gra-
ve, cuando han desaparecido las ondas P y se ensanchan los
complejos QRS, hay que administrar de inmediato gluconato
cálcico, 10-30 mL de una solución al 20% en un período de 10
a 20 min. El calcio antagoniza el efecto del potasio sobre el
corazón, aunque no modifica su concentración sérica.
Por último, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal propor-
ciona otro mecanismo que conduce a la eliminación del po-
tasio corporal y la corrección de la hiperpotasemia, y son
1843
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
particularmente útiles en la insuficiencia renal aguda o en
casos de hipercatabolismo.
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Alteraciones del metabolismo del calcio, del fosfato
y del magnesio
J. Montoliu Durán
Alteraciones del metabolismo
del calcio
El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes. Una
gran parte del calcio circulante (40%) se halla unido a proteí-
nas. El resto existe en forma de iones libres (calcio iónico),
que corresponde aproximadamente al 50% del calcio plas-
mático, o bien formando complejos de sustancias como el
citrato o el fosfato (5-15% del calcio circulante). El calcio ió-
nico es el único fisiopatológicamente activo, pero la mayoría
de los laboratorios miden el calcio total. El calcio iónico pue-
de variar de forma independiente del calcio total. Así, por
ejemplo, en la hipoalbuminemia disminuye el calcio total,
pero el calcio iónico se mantiene normal y el paciente no
presenta signos de hipocalcemia. Por el contrario, la alcalo-
sis aumenta la fijación del calcio iónico a las proteínas, dis-
minuyendo así la proporción de calcio libre circulante. En
estas circunstancias, puede aparecer tetania a pesar de un
calcio total normal.
El calcio se absorbe en el intestino bajo la influencia de
la vitamina D. La vitamina D3 o colecalciferol es hidroxilada
en el hígado a 25-OH-colecalciferol y el riñón la transfor-
ma en 1,25-(OH)2-D3, en un proceso que es estimulado por la
parathormona (PTH) e inhibido por la hiperfosfatemia. El
1,25-(OH)2-D3 es la forma más activa de vitamina D. Aumenta
la absorción intestinal de calcio y actúa junto con la PTH so-
bre el hueso facilitando la resorción ósea. La PTH aumenta
la reabsorción de calcio por el túbulo renal.
Las glándulas paratiroides contienen receptores para el
1,25-(OH)2-D3, que inhibe directamente la secreción de PTH.
En la sección Endocrinología (Enfermedades de las glándu-
las paratiroides) se estudian con mayor amplitud todos los
factores que intervienen en la homeostasia del calcio y del
fósforo.
Hipercalcemia
Etiología. Entre el 70 y el 80% de los casos de hipercalcemia
están asociados a neoplasias o se deben a hiperparatiroidis-
mo. El principal ejemplo de hipercalcemia mediada por PTH
lo constituye el hiperparatiroidismo primario.
Hiperparatiroidismo primario. Se debe en el 80-85% de los
casos a un adenoma único de las paratiroides, en el 15% a hi-
1844
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perplasia difusa, y en el 1-3% de los pacientes a carcinoma
de paratiroides. El hiperparatiroidismo debido a hiperplasia
es frecuente, en especial cuando forma parte de los síndro-
mes familiares que se agrupan colectivamente bajo la deno-
minación de neoplasia o adenomatosis endocrina múltiple
(MEN) y de la cual existen dos tipos principales: el tipo I, o
síndrome de Wermer, en el que coexisten tumores hipofisa-
rios, hiperparatiroidismo y síndrome de Zollinger-Ellison, y el
tipo II, que asocia hiperparatiroidismo, feocromocitoma y
carcinoma medular del tiroides. Existen casos familiares de
hiperparatiroidismo primario no necesariamente asociados a
MEN.
Hiperparatiroidismo secundario. Aparece en la insuficien-
cia renal crónica. Cuando es intensa y se acompaña de una
gran hiperplasia de las paratiroides puede producir hipercal-
cemia. Los niveles de PTH están muy elevados, y no se redu-
cen a pesar de la hipercalcemia. En estos casos probable-
mente el principal factor patogénico sea la gran cantidad de
tejido paratiroideo funcionante.
El hiperparatiroidismo, tanto primario como secundario,
se estudia ampliamente en la sección Endocrinología (Enfer-
medades de las paratiroides).
Administración de litio. Produce hipercalcemia con niveles
elevados de PTH en el 10% de los casos. Probablemente mo-
difica la relación calcio-PTH, de manera que se necesitan
mayores niveles de calcemia para inhibir la secreción de
PTH. Al acompañarse de hipocalcemia obliga al diagnóstico
diferencial con la hipercalcemia familiar hipocalciúrica, de-
nominada también hipercalcemia benigna familiar (véase
más adelante).
Hipercalcemia asociada a neoplasias. Atendiendo a los me-
canismos fisiopatológicos responsables, cabe distinguir tres
grandes grupos:
1. Neoplasias hematológicas. El ejemplo característico es
el mieloma, pero también hay que incluir diversos tipos de
linfoma, de los cuales el asociado a hipercalcemia más co-
mún es la leucemia-linfoma de células T del adulto inducido
por retrovirus (HTLV-I). Las neoplasias hematológicas produ-
cen hipercalcemia por factores locales o sistémicos. Entre los
factores locales, el más importante es la elaboración del fac-
tor activador de los osteoclastos, que favorece la resorción
ósea en las zonas contiguas a las células neoplásicas. El fac-
tor activador de los osteoclastos es una denominación colec-
tiva que incluye citocinas como la interleucina 1 (IL-1) y los
factores de necrosis tumoral alfa (caquectinas) y beta (linfo-
toxinas). Entre los factores sistémicos, que actúan a distan-
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO
cia, están la producción de 1,25-(OH)2-D3 por parte de algu-
nos linfomas y también se pueden elaborar otras sustancias
de naturaleza mal conocida que, una vez segregadas por las
células tumorales, son capaces de inducir hiperreabsorción
ósea por vía humoral, sin que las células neoplásicas estén
en contacto con el hueso.
2. Tumores sólidos con metástasis óseas. Producen la de-
nominada hipercalcemia osteolítica local y representan apro-
ximadamente el 25% de las hipercalcemias tumorales. Los
ejemplos más característicos son los carcinomas de mama,
pulmón y páncreas. Si bien el mecanismo a través del cual se
produce la destrucción del hueso no se conoce bien, se han
invocado factores paracrinos que activarían a los osteoclas-
tos, como linfotoxinas, caquectinas, IL-1, IL-2, factores de
transformación del crecimiento y PGE.
3. Tumores sólidos sin metástasis óseas. Representan el
80% de los casos de hipercalcemia de origen tumoral y reci-
ben también el nombre de hipercalcemia tumoral maligna.
Los ejemplos más característicos son los tumores de pulmón,
piel, riñón, páncreas, ovario, esófago y otros. La hipercalce-
mia se desarrolla a través de la producción por parte de la
neoplasia de una sustancia que por vía humoral estimula
la reabsorción osteoclástica.
Este factor humoral ha podido ser identificado y se cono-
ce como proteína relacionada con la PTH (PTHrP). La PTHrP
se fija y activa a los receptores de la PTH, por lo que ejerce
efectos biológicos similares y produce hipercalcemia a través
de la reabsorción osteoclástica del hueso. Sin embargo, la
PTHrP es estructuralmente distinta a la PTH y no es reconoci-
da en las pruebas clínicas empleadas para medir niveles de
PTH. Por este motivo, los pacientes con hipercalcemia para-
neoplástica humoral mediada por PTHrP tienen niveles de
PTH bajos o indetectables ya que se hallan inhibidos por la
hipercalcemia.
Sarcoidosis y otras granulomatosis. La hipercalcemia se
asocia a menudo a enfermedades granulomatosas, en parti-
cular a la sarcoidosis, pero también a la coccidiodomicosis,
la histoplasmosis, la beriliosis, la tuberculosis y los granulo-
mas inducidos por silicona. El 10-20% de los pacientes con
sarcoidosis desarrollan hipercalcemia, y alrededor del 50%
presenta hipercalciuria en algún momento. La hipercalcemia
está mediada por la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 en los macrófa-
gos del granuloma. La PTH sérica está disminuida y el fósforo
aumentado.
Intoxicación por vitamina D. La ingesta o administración
intramuscular en cantidades excesivas de vitamina D (más
de 50.000 U) produce hipercalcemia e hipercalciuria difíciles
de controlar, debido a que la vitamina se deposita y es libe-
rada en músculos, hígado y tejido adiposo durante mucho
tiempo. Además, la hidroxilación hepática tiene gran capaci-
dad por el sustrato, generando gran cantidad de 25-(OH)-D3,
que ocupa los receptores del 1,25-(OH)2-D3, desde los cuales,
meses después, es liberada a la circulación. Cuando se admi-
nistra 25-(OH)-D3 directamente en cantidades tóxicas, su afi-
nidad de alrededor de 1/500 respecto al 1,25-(OH)2-D3 por los
receptores de éste y su vida media superior a los 15 días de-
terminan que su cuadro sea prolongado. El 1,25-(OH)2-D3, la
α1-hidroxivitamina D3 y el dihidrotaquisterol se caracterizan
porque sus efectos tóxicos aparecen a los pocos días de ini-
ciar su administración, pero dada su vida media más corta
[menos de 15 h para el 1,25-(OH)2-D3 y de 1-2 días para los
otros dos], su intoxicación es más breve.
Hipercalcemia idiopática infantil. Es un trastorno poco fre-
cuente en el que coexisten varias malformaciones congéni-
tas y, especialmente, estenosis aórtica junto con hipercalce-
mia durante el primer año de vida, debido a una especial
sensibilidad a pequeñas dosis de vitamina D.
Hipercalcemia por inmovilización. La hipercalciuria aislada
es más frecuente que la hipercalcemia en los pacientes in-
movilizados. La hipercalcemia puede presentarse en indivi-
duos menores de 25 años, con remodelación ósea aumenta-
da y que han sufrido un traumatismo de la médula espinal
con parálisis, o bien en pacientes con un recambio óseo au-
mentado, secundario a otras enfermedades (enfermedad de
Paget, hiperparatiroidismo, etc.). La causa es una reabsor-
ción ósea incrementada en relación con la formación, por
mecanismos no conocidos.
Síndrome de leche-alcalinos. El clásico síndrome debido a
la ingesta excesiva de leche y bicarbonato por úlcera péptica
apenas se ve en clínica. En cambio, el uso de carbonato de
calcio para prevenir la osteoporosis esteroide o de otra causa
puede ocasionar hipercalcemia en el 20% de estos pacientes.
Se postula que algunos pacientes presentarían una predispo-
sición hereditaria para absorber mucho calcio a pesar de la
elevada ingesta de 2 g o más de calcio elemento por día. La
hipercalcemia moderada resultante provoca una diuresis
con excreción de sodio y frena la PTH, lo que a su vez incre-
menta la reabsorción de bicarbonato y provoca alcalosis.
Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (hipercalcemia benig-
na familiar). Los pacientes suelen estudiarse por hipercalce-
mia en ausencia de signos de hiperparatiroidismo primario.
A diferencia de éste, presentan hipocalciuria (menos de 100
mg/día, con el cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento
de creatinina [CCa/CCr] inferior a 0,01) con aumento de la re-
absorción tubular de calcio. En su fisiopatología se implican:
a) una alteración en el dintel de respuesta, siendo necesarias
unas calcemias más elevadas para inhibir la PTH, y b) una
menor sensibilidad del riñón a los niveles de calcio y de
PTH. Se transmite por herencia autosómica dominante.
Hipertiroidismo. El 5-10% de los pacientes con hipertiroidis-
mo presentan hipercalcemia asintomática (no suele ser su-
perior a 11,5 mg/dL). En esta enfermedad hay un aumento
acusado del recambio óseo y de la sensibilidad del organis-
mo a la PTH. Recientemente se ha comprobado que las hor-
monas tiroideas podrían estimular la reabsorción ósea por la
activación de factores locales como la IL-1.
Administración de diuréticos tiazídicos. En estas circunstan-
cias, los individuos sanos sólo muestran una elevación transi-
toria y ligera del calcio sérico, debida a una hemoconcentra-
ción de las proteínas plasmáticas y a la disminución urinaria
de calcio que se observa con estos fármacos. Sin embargo,
en pacientes con un aumento de resorción ósea secundario
a hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, inmovilización
o administración de vitamina D, las tiazidas parecen poten-
ciar el proceso de disolución ósea y favorecer la aparición
de hipercalcemia franca.
Insuficiencia renal aguda. En especial cuando ésta se debe
a rabdomiólisis, en su fase poliúrica, se puede observar hi-
percalcemia con cierta frecuencia. Hasta ahora se suponía
que durante la fase oligúrica se depositaban calcio y fosfato
en los músculos lesionados y que la hipercalcemia de la fase
diurética se debía a la disolución de estos complejos de cal-
cio y fosfato. Datos recientes indican que la hipocalcemia
de la fase oligúrica puede ser secundaria a la disminución de
síntesis de 1,25-(OH)2-D3, en la que a su vez puede influir de ma-
nera decisiva la hiperfosfatemia propia de la insuficiencia
renal. Durante la fase poliúrica, la hipercalcemia se asocia a
niveles altos de 1,25-(OH)2-D3 y PTH y, por lo tanto, podría
ser debida a un estado de hiperparatiroidismo secundario,
persistente al recuperar el filtrado glomerular, siendo los ni-
veles altos de PTH los responsables de un aumento en la sín-
tesis renal de 1,25-(OH)2-D3.
Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica.
Puede acompañarse de hipercalcemia, ya sea espontánea
o inducida por pequeñas dosis de vitamina D. El aluminio
se deposita en el frente de mineralización del hueso e impi-
de la aposición de calcio, cuya concentración extracelular
aumenta.
Otras hipercalcemias. Se han referido excepcionalmente
casos de hipercalcemia por sobredosis de vitamina A (o sus
derivados como ácido retinoico). Se producirían por el au-
mento de recambio óseo. La administración de estrógenos o
antiestrógenos (tamoxifeno) a pacientes con cáncer de
mama puede asociarse a hipercalcemia, quizá por efecto ci-
tolítico. Por último, en la evolución del SIDA (véase más ade-
lante) se han descrito casos de hipercalcemia.
1845
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.9. Causas de hipercalcemia no se trata, puede complicarse con la aparición de insufi-
ciencia renal aguda oligúrica, coma y arritmias ventriculares.
Mediada por PTH
Hiperparatiroidismo primario
La crisis hipercalcémica se da con mayor frecuencia en las
Litio neoplasias, pero también puede ocurrir en el curso del hiper-
Hiperparatiroidismo secundario intenso en la insuficiencia paratiroidismo primario.
renal. La hipercalcemia, especialmente si es intensa y aguda,
puede asociarse a hipertensión con renina plasmática alta. El
Asociada a neoplasias
Hematológicas acortamiento del intervalo QT es el signo electrocardiográfico
Destrucción local de hueso (mieloma, linfomas) más característico de hipercalcemia. La hipercalcemia po-
Mediación tumoral (calcitriol, PTHrP) (linfomas) tencia el efecto de la digital sobre el corazón y puede inducir
Tumores sólidos arritmias importantes.
Metástasis óseas con destrucción local de hueso En individuos hipercalcémicos y, particularmente, en el hi-
Mediación humoral (PTHrP) perparatiroidismo primario existe un aumento de incidencia
Por vitamina D de úlcera péptica y de pancreatitis.
Intoxicación por vitamina D En el riñón, la hipercalcemia antagoniza el efecto de la
Producción de calcitriol en enfermedades granulomatosas hormona antidiurética (ADH) sobre el túbulo distal y colec-
(sarcoidosis, tuberculosis) tor e induce cierto grado de diabetes insípida nefrogénica,
Hipercalcemia idiopática infantil con hiposmolalidad urinaria, poliuria, polidipsia y nicturia.
Asociada a un aumento del recambio óseo La hipercalcemia puede producir una disminución aguda y
Inmovilización reversible del filtrado glomerular posiblemente debida a vaso-
Hipertiroidismo constricción arteriolar. Las formas crónicas de hipercalcemia
Intoxicación por vitamina A pueden conducir a nefrolitiasis, nefrocalcinosis, nefropatía
Tiazidas intersticial y, finalmente, a insuficiencia renal crónica.
Otras causas Los estados hipercalcémicos crónicos pueden producir
Fase diurética de la insuficiencia renal aguda calcificaciones metastásicas en el intersticio renal, conductos
Síndrome de leche y alcalinos pancreáticos, mucosa gástrica, pulmones, piel, corazón, va-
Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica sos sanguíneos, cartílago auricular y en la córnea y conjunti-
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna va (queratopatía en banda).
familiar)
Para el diagnóstico de la causa de la hipercalcemia es pri-
PTHrP: proteína relacionada con la parathormona. mordial la determinación de PTH. En el hiperparatiroidismo
primario, los niveles de PTH están elevados, mientras que en
la hipercalcemia asociada a neoplasias están normales o dis-
minuidos (fig. 15.8).
En la tabla 15.9 se resumen las principales causas de hiper-
calcemia. Tratamiento. En los pacientes sin insuficiencia renal impor-
tante, el tratamiento inicial de la hipercalcemia suele ser la
Cuadro clínico. La sintomatología de la hipercalcemia es expansión de volumen con suero fisiológico (2-4 L/día) com-
muy variable, dependiendo del nivel de calcio sérico y de la binada con la administración de dosis altas de furosemida in-
enfermedad fundamental. En un extremo del espectro clíni- travenosa (80 mg/6 h). Estas dos medidas aumentan la elimi-
co se encuentra el paciente asintomático con hipercalcemia nación urinaria de calcio al disminuir su reabsorción por el
descubierta en un análisis sistemático, y en el otro extremo, túbulo renal. Hay que tener precaución por el peligro de so-
el paciente comatoso como consecuencia de una crisis hi- brecarga cardiovascular en individuos con reserva cardíaca
percalcémica. limitada y por el posible desarrollo de hipopotasemia e hipo-
La crisis hipercalcémica constituye una emergencia médi- magnesemia.
ca que se caracteriza por hipercalcemia intensa (superior a En el caso de hipercalcemias moderadas o graves que no
15 mg/dL), insuficiencia renal y obnubilación progresiva. Si respondan a la expansión de volumen más furosemida, se

600

500 *
*
*
400 * *
*
PTH (i) (pg/mL)

*
* * *
300 * *
* * *
**
200 * * *
* * *
*
100 * * *
* * *

50
Limites normales ** * * *
* ** * * * *
** * * * *
* **
* * * **
** * * * *
* * *
10 12 14

Normal Hiperparatiroidismo Hipercalcemia asociada

primario a neoplasias
Calcemia
Fig. 15.8. Niveles séricos de calcio y
(mg/dL) PTH en individuos sanos, en el hiperpara-
tiroidismo primario y en la hipercalcemia
asociada a neoplasias.

1846
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO
puede añadir calcitonina o plicamicina. La calcitonina facili-
ta la fijación ósea del calcio; se administra por vía intraveno-
sa o subcutánea en dosis de 4 U/kg/12 h. En los pacientes
que responden, los niveles de calcio empiezan a descender
a las pocas horas. Sin embargo, el 25% de los casos no res-
ponden a este fármaco, y aun en el caso de que sea eficaz, a
menudo se desarrollan resistencias con rapidez. A pesar de
estas limitaciones, la calcitonina es un fármaco útil en mu-
chos casos.
La plicamicina es un antibiótico antitumoral que reduce el
calcio sérico porque inhibe la síntesis de RNA en los osteo-
clastos. Se administra por vía intravenosa a dosis de 25 µg/kg
y es relativamente segura, aun en presencia de insuficiencia
renal. Sus principales efectos secundarios son toxicidad he-
pática, trombocitopenia y disfunción plaquetaria. Después
de su administración, el calcio empieza a disminuir a las 12-
14 h y el efecto persiste entre 3 y 7 días. Es útil en todo tipo
de hipercalcemias, pero especialmente en las asociadas a
neoplasias.
Los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal de
calcio, ya sea directamente o por inhibición del metabolis-
mo de la vitamina D. Su efecto también puede incluir inhibi-
ción de la resorción ósea. Su máxima eficacia es en la hiper-
calcemia de la intoxicación por vitamina D y en la de la
sarcoidosis, pero también son eficaces en el tratamiento de
la hipercalcemia en algunas neoplasias, especialmente el
mieloma y el cáncer de mama. Se recomiendan dosis de 1
mg/kg/día de prednisona. El efecto hipercalcemiante tarda 2-
3 días en empezar a ponerse de manifiesto. Los glucocorti-
coides suelen carecer de eficacia en el hiperparatiroidismo
primario.
El tratamiento con fosfatos por vía oral disminuye la calce-
mia porque reduce la resorción ósea y la absorción intestinal
de calcio. Son particularmente útiles en los enfermos con
disminución de fosfato en plasma. Las dosis son de 1,5-3 g de
fósforo elemental por día. Nunca hay que administrar fosfa-
tos a pacientes con hiperfosfatemia porque existe un elevado
riesgo de calcificación extravascular. El uso de fosfatos por
vía intravenosa no es recomendable, porque se han dado ca-
sos de paro cardíaco y muerte súbita y porque existen serias
posibilidades de inducir calcificaciones metastásicas en ór-
ganos vitales.
Los difosfonatos son análogos del pirofosfato, que se fijan
a la hidroxiapatita en el hueso e inhiben la disolución de los
cristales. Tienen una vida media prolongada y persisten en el
hueso varias semanas tras su administración intravenosa. Son
útiles en la hipercalcemia por aumento de reabsorción ósea,
como por ejemplo, la debida a neoplasias. Tienen poca toxi-
cidad y hay muchos tipos que están siendo evaluados clíni-
camente.
En pacientes hipercalcémicos con función renal seriamen-
te comprometida, o cuando se requiera una reducción rápi-
da de los niveles de calcio, una solución segura y práctica es
la hemodiálisis con calcio bajo en el líquido de diálisis.
Hipocalcemia
Etiología. Siempre que se compruebe una hipocalcemia,
hay que realizar su corrección mediante la albúmina, que
transporta aproximadamente el 50% del ion calcio. Cuando
existe hipoalbuminemia suficientemente acusada, aparece
una hipocalcemia total pero, al mantenerse constante la cal-
cemia iónica, no se producen síntomas. La corrección se
puede realizar de modo aproximado basándose en que por
la disminución de 1 g/L de albúmina cabe esperar una
reducción de 0,8 mg/dL en la calcemia total. En centros es-
pecializados se dispone de técnicas que permiten medir di-
rectamente el calcio iónico, con lo cual se elimina este pro-
blema.
Procede recordar en este contexto que, en algunas cir-
cunstancias, se produce una redistribución entre las fraccio-
nes libre y ligada de calcio sérico. Ello puede causar una
reducción del calcio iónico con la correspondiente sintoma-
tología, en ausencia de hipocalcemia. La causa más frecuen-
te de esta situación es la hiperventilación en el curso de las
crisis de ansiedad, aunque puede observarse también tras
transfusiones y en rabdomiólisis intensas.
Entre las causas de hipocalcemia crónica destaca la hipo-
función de las glándulas paratiroides. Para el estudio detalla-
do del hipoparatiroidismo idiopático y adquirido, así como
del seudohipoparatiroidismo, véase Enfermedades de las
glándulas paratiroides (sección Endocrinología).
La hipomagnesemia es una de las causas más frecuentes
de hipocalcemia en la actualidad. El mecanismo por el que
la hipomagnesemia conduce a la hipocalcemia es doble: por
un lado, suprime la secreción de PTH por las paratiroides y,
por el otro, la hipomagnesemia produce resistencia del hue-
so a la acción de la PTH. El magnesio es inferior a 1 mg/dL y
la hipocalcemia sólo se corrige al aportar magnesio, siendo
resistente a la perfusión de PTH y a la administración de cal-
cio y vitamina D.
El déficit de vitamina D puede causar hipocalcemia y se da
en varias circunstancias. Hoy en día y en nuestro medio es
poco frecuente observar hipovitaminosis D por defecto de
nutrición. El déficit de vitamina D es consecuencia de trastor-
nos gastrointestinales malabsortivos: gastrectomía parcial,
pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn, resección intesti-
nal, entre otros. Las enfermedades hepáticas disminuyen la
formación de 25-(OH)-D3, y varias sustancias como el alco-
hol, el fenobarbital y la difenilhidantoína aceleran la conver-
sión de 25-(OH)-D3 en metabolitos inactivos y pueden pro-
ducir hipocalcemia por este mecanismo. En el síndrome
nefrótico con filtrado glomerular normal, el calcio sérico to-
tal disminuye principalmente como consecuencia de la hi-
poalbuminemia, pero estudios recientes indican que tam-
bién se reduce el calcio iónico, ya que con la proteinuria
se pierde la globulina transportadora de vitamina D y se
reducen los niveles séricos de 25-(OH)-D3. El raquitismo de-
pendiente de la vitamina D es un trastorno familiar que se
caracteriza por hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperparati-
roidismo secundario, causado por la deficiencia de la hidro-
xilasa que el riñón convierte al 25-(OH)-D3 en 1,25-(OH)2-D3.
Responde bien a la administración de 1,25-(OH)2-D3.
La hipocalcemia de la insuficiencia renal se debe a varias
causas. La hiperfosfatemia disminuye los niveles de calcio sé-
rico y, asimismo, dificulta la producción de 1,25-(OH)2-D3 por
el ya de por sí insuficiente parénquima renal. El descenso de
1,25-(OH)2-D3 disminuye la absorción intestinal de calcio y
también limita la respuesta del hueso a la acción calcémica
de la PTH.
La hiperfosfatemia de cualquier causa, ya sea debida a
aporte exógeno en enemas, lisis de células tumorales, rabdo-
miólisis, etc., disminuye directamente los niveles de calcio
sérico.
De manera excepcional, las metástasis osteoblásticas pue-
den acompañarse de hipocalcemia debida a la aposición de
calcio en el hueso (síndrome del hueso hambriento). Este
mismo síndrome puede aparecer tras la corrección del hiper-
paratiroidismo primario mediante la extirpación del adeno-
ma de paratiroides o bien tras el trasplante renal funcionan-
te, que tiende a suprimir el hiperparatiroidismo secundario
propio de la insuficiencia renal crónica.
El mecanismo de la hipocalcemia que se presenta durante
la fase aguda de la pancreatitis no se ha esclarecido total-
mente. Parece ser que en primer lugar se produce un fenó-
meno de saponificación del calcio en la cavidad abdominal,
y que la respuesta de la paratiroides a la hipocalcemia resul-
tante es inadecuada, produciéndose un estado de hipopara-
tiroidismo relativo. En la tabla 15.10 se resumen las principa-
les causas de hipocalcemia.
Cuadro clínico. La tetania producida por un aumento de la
irritabilidad neuromuscular es el signo clínico fundamental
de la hipocalcemia. Empieza con parestesias circumorales y
acras para seguir con espasmos musculares que terminan
1847
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.10. Causas de hipocalcemia
Hipoalbuminemia
Hipoparatiroidismo
Seudohipoparatiroidismo
Hipomagnesemia
Déficit de vitamina D
Nutricional
Malabsorción
Hepatopatías
Fármacos que facilitan la degradación de la vitamina D
Fenobarbital
Alcohol
Difenilhidantoína
Síndrome nefrótico
Raquitismo dependiente de la vitamina D
Insuficiencia renal
Hiperfosfatemia
Síndrome del hueso hambriento
Pancreatitis
en el característico espasmo carpopedal. La tetania latente
puede ponerse de manifiesto estimulando ligeramente la
zona del nervio facial para producir una contracción de los
músculos faciales (signo de Chvostek) o inflando un mangui-
to de presión por encima del nivel de presión arterial sistóli-
ca durante 3 min para producir el espasmo carpal (signo de
Trousseau). La hipocalcemia intensa puede llegar a ocasio-
nar verdaderas convulsiones y edema de papila. Los niños
con hipocalcemia crónica de inicio temprano, particular-
mente si se debe a seudohipoparatiroidismo, pueden presen-
tar retraso mental. En el adulto, la hipocalcemia importante
ocasiona a veces demencia o psicosis. Se pueden dar toda
una variedad de trastornos extrapiramidales, desde la coreoa-
tetosis hasta el hemibalismo. En ocasiones, pero no siempre,
los trastornos extrapiramidales pueden asociarse a calcifi-
caciones de los ganglios basales. En el hipoparatiroidismo
existen con mucha frecuencia alteraciones ectodérmicas: der-
matitis, eccema, psoriasis, alopecia, presencia de surcos
transversales en uñas, etc. La moniliasis mucocutánea es ca-
racterística del hipoparatiroidismo asociado a otros déficit
endocrinos (síndrome de candidiasis-endocrinopatía). La hi-
pocalcemia crónica puede acompañarse de cataratas. Si la
hipocalcemia ya existe durante las primeras fases del desa-
rrollo, aparecen anomalías dentarias de varios tipos.
En el sistema cardiovascular, la hipocalcemia alarga el in-
tervalo QT del ECG, disminuye la sensibilidad a la digital, dis-
minuye la contractilidad miocárdica y puede contribuir al
desarrollo de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares.
Tratamiento. La hipocalcemia aguda sintomática se trata
con la administración intravenosa de 200-300 mg de calcio,
por lo general en forma de gluconato cálcico. Una ampolla
de 10 mL de gluconato cálcico al 10% contiene 90 mg de cal-
cio. El gluconato es preferible al cloruro cálcico porque este
último tiene un efecto irritante si se extravasa. Hay que evitar
mezclar el calcio con soluciones que contengan bicarbona-
to, porque precipitan. La posible hipomagnesemia requiere
identificación y corrección adecuadas.
El tratamiento de la hipocalcemia crónica, ya sea debida a
hipoparatiroidismo o a déficit de vitamina D, se basa en el
aporte de vitamina D y suplementos de calcio por vía oral. El
calcio se da en forma de lactato, gluconato o carbonato cál-
cico, a dosis de 2-4 g por día. El preparado de vitamina D que
se escoja dependerá de la enfermedad de base y de la fami-
liaridad del médico con el producto. Actualmente, los com-
puestos más utilizados son el 25-(OH)-D3 (calcifediol) y el
1,25-(OH)2-D3 (calcitriol). Ambos son útiles en las situaciones
en las que se encuentra disminuida la actividad de la 25-hi-
droxilasa hepática o cuando existen pérdidas excesivas de
25-(OH)-D3, como en el síndrome nefrótico o las alteraciones
de la circulación enterohepática. El calcitriol tiene la venta-
ja de su mayor rapidez de acción. En caso de acumulación,
1848
los efectos del calcitriol también desaparecen con mayor ra-
pidez, en cuestión de días o como máximo una semana. En
el hipoparatiroidismo, las dosis de calcifediol oscilan entre
50 y 200 µg/día y las de calcitriol entre 0,5 y 2 µg/día. En la in-
suficiencia renal, la hipocalcemia sintomática es poco fre-
cuente, y el tratamiento se dirige especialmente a corregir la
osteodistrofia renal, impidiendo la absorción intestinal de
fosfatos con hidróxido de aluminio y aportando la vitamina
D que el riñón es incapaz de producir. El calcitriol tiene una
gran utilidad en esta situación.
Alteraciones del metabolismo
del fosfato
El fósforo existe en el organismo fijado al oxígeno, y por
ello suele hablarse más de fosfato (PO4) que de fósforo. El
fosfato tiene gran importancia para muchos aspectos de la
función celular. El fosfato intracelular sirve de sustrato para
la formación de los enlaces de alto nivel energético del ATP,
es un constituyente importante de los fosfolípidos de la mem-
brana celular e interviene en la regulación del calcio intrace-
lular a través del control de la captación de calcio por parte
de las mitocondrias. El fosfato influye en algunas reacciones
enzimáticas, como la hidroxilación renal de la 25-(OH)-D3 a
1,25-(OH)2-D3, e interviene en el mecanismo que regula la ca-
pacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno, por su
relación con la síntesis de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) in-
traeritrocitario.
El 80% del fosfato ingerido con la dieta se absorbe en el
yeyuno y el duodeno. La absorción intestinal de fosfato se ve
facilitada en gran medida por la vitamina D3.
La concentración de fosfato sérico es regulada principal-
mente por el riñón. La reabsorción tubular de fosfato dis-
minuye por efecto de la PTH y al aumentar el fosfato en la
dieta. La distribución de fosfato a través de las membranas
celulares es influida por varios factores, entre los que se en-
cuentran la concentración intracelular de fosfato y el meta-
bolismo celular de glucosa.
Hiperfosfatemia
Etiología. La causa más frecuente de hiperfosfatemia es la
insuficiencia renal. Hay que tener en cuenta que en la insufi-
ciencia renal crónica, debido al efecto fosfatúrico compensa-
dor que ejerce la PTH, los niveles de fosfato no aumentan
hasta que el filtrado glomerular ha descendido por debajo de
los 25 mL/min. La insuficiencia renal aguda debida a rabdo-
miólisis se acompaña de hiperfosfatemia especialmente acu-
sada, porque a la falta de excreción renal se une la libe-
ración de fosfato endógeno procedente del catabolismo
muscular.
La hiperfosfatemia es un signo característico de hipoparati-
roidismo y es una consecuencia de la falta de acción fosfatú-
rica de la PTH. Otras enfermedades endocrinas capaces de
inducir hiperfosfatemia son el hipertiroidismo y la acrome-
galia.
Los difosfonatos que a veces se utilizan en el tratamiento
de la enfermedad de Paget se asocian a hiperfosfatemia. El
mecanismo es quizá mixto, por aumento de la reabsorción
tubular de fosfato y por alteración de su mecanismo de distri-
bución intracelular.
La acidosis láctica y la acidosis respiratoria crónica pueden
producir ligeras elevaciones del fosfato sérico. El mecanismo
es desconocido.
La calcinosis tumoral es un trastorno por lo general fami-
liar que se caracteriza por hiperfosfatemia, normocalcemia y
depósitos de grandes masas de fosfato cálcico alrededor de
las articulaciones. La patogenia de la enfermedad consiste
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO
en un aumento primario en la reabsorción de fosfato por par-
te del túbulo renal.
El excesivo aporte exógeno de fosfatos puede conducir a
hiperfosfatemia. Esta circunstancia se da sobre todo en los
niños a los que se administran enemas hipertónicos con fos-
fato y en adultos con cierto grado de insuficiencia renal que
abusan de laxantes, muchos de los cuales contienen cantida-
des significativas de fosfatos. Con la liberación de grandes
cantidades de fosfato intracelular también puede producirse
hiperfosfatemia intensa. Sirven de ejemplos la rabdomiólisis
de cualquier causa y el tratamiento quimioterápico de una
gran variedad de leucemias y linfomas. La lisis celular libera
fosfatos que se acumulan en sangre.
La disproteinemia del mieloma, de la macroglobulinemia
de Waldenströn y de otras discrasias de células plasmáticas
puede producir seudohiperfosfatemia al interferir la banda
monoclonal en el sistema analítico de determinación del fos-
fato.
Cuadro clínico. La hiperfosfatemia induce la formación de
complejos insolubles de fosfato cálcico, resultando en hipo-
calcemia y las calcificaciones metastásicas en tejidos blan-
dos. La hiperfosfatemia aguda puede causar tetania, hipoten-
sión, insuficiencia renal aguda y paro cardíaco por depósitos
de fosfato cálcico en el corazón. El riesgo de insuficiencia re-
nal aguda por la acumulación de fosfato en los túbulos rena-
les es particularmente notable tras el tratamiento quimioterá-
pico de procesos linfoproliferativos, cuando suele coexistir el
factor sobreañadido de la hiperuricemia.
La incidencia de calcificaciones metastásicas es directa-
mente proporcional al producto calcio-fósforo. Con produc-
tos superiores a 70 ya se dan calcificaciones metastásicas,
que pueden verse favorecidas por la alcalosis local de algu-
nos órganos como la córnea, el estómago, el pulmón y el ri-
ñón.
La hiperfosfatemia crónica de la insuficiencia renal es uno
de los principales factores responsables de la característica
osteodistrofia. Aparte de producir hipocalcemia por un me-
canismo directo, disminuye la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 por el
parénquima renal y ejerce un efecto inhibidor sobre la resor-
ción ósea. Estos dos últimos mecanismos agravan la hipocal-
cemia.
Tratamiento. Si la creatinina sérica es normal, la hiperfosfa-
temia aguda se trata con hidratación forzada (3-6 L de suero
fisiológico/24 h) y acetazolamida (15 mg/kg cada 4 h). Estas
medidas aumentan la eliminación urinaria de fosfato. Si exis-
te insuficiencia renal importante, el único tratamiento efecti-
vo es la diálisis.
La hiperfosforemia crónica de la uremia irreversible se tra-
ta con una dieta pobre en fosfatos y con quelantes intestina-
les del fósforo como el hidróxido de aluminio, 4-6 g/día, o el
carbonato cálcico 4-6 g/día.
Hipofosfatemia
Etiología. Los estados diarreicos crónicos, los síndromes de
malabsorción y la excesiva ingestión de alcalinos que con-
tengan hidróxido de aluminio pueden producir hipofosfate-
mia por pérdidas digestivas de fosfato.
El déficit de vitamina D se acompaña con frecuencia de hi-
pofosfatemia, a la que se llega por un doble mecanismo: dis-
minución de la absorción intestinal de fosfato secundaria al
propio déficit de vitamina D y pérdidas urinarias de fosfato
producidas por el hiperparatiroidismo secundario que resul-
ta de la hipocalcemia propia de esta deficiencia vitamínica.
La hipofosfatemia por pérdidas renales de fosfato aparece
en varias circunstancias. La administración de diuréticos que
actúan en el túbulo proximal, como la acetazolamida, redu-
ce la reabsorción proximal de fosfato, al igual que lo hace la
expansión del volumen extracelular con suero fisiológico o bi-
carbonato. La PTH es responsable, por su efecto fosfatúrico,
de la hipofosfatemia moderada observada en el hiperparati-
roidismo tanto primario como secundario (con función renal
normal).
En el síndrome de Fanconi, la disfunción del túbulo proxi-
mal impide la reabsorción de fosfato, siendo la hipofosfate-
mia resultante una de las características típicas del trastorno,
junto con aminoaciduria, glucosuria, hiperuricosuria y acido-
sis tubular renal. El raquitismo resistente a la vitamina D es un
trastorno familiar que se transmite con carácter ligado al
sexo y que se caracteriza por hipofosfatemia con pérdidas re-
nales de fosfato, normocalcemia, retraso del crecimiento y
raquitismo. La causa de la enfermedad probablemente radi-
que en un trastorno primario de la reabsorción de fosfato en
el riñón y también en el intestino. No se corrige con vitamina
D. La glucosa y el fosfato compiten por la reabsorción en el
túbulo proximal. Por este motivo, la glucosuria puede inducir
pérdidas urinarias de fosfato y facilitar la aparición de hipo-
fosfatemia. Algunos casos de hipercalciuria idiopática se
acompañan de hiperfosfaturia y discreta hipofosfatemia. El
mecanismo no se conoce, pero el hiperparatiroidismo pare-
ce descartado como causa, ya que incluso se da en las for-
mas absortivas de hipercalciuria, que cursan con niveles ba-
jos de PTH. Después del trasplante renal no es infrecuente
observar hipofosfatemia por pérdidas urinarias excesivas de
fosfatos. Al parecer, la PTH no interviene en la patogenia
de este fenómeno.
El paso de fosfato del compartimiento extracelular al intra-
celular para formar compuestos fosforilados puede producir
hipofosfatemia y ocurre tras la administración de insulina o
de sueros glucosados, en la alcalosis respiratoria y con pau-
tas de nutrición parenteral que no incorporen suplementos de
fosfato. Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética es
frecuente observar fosfatos inferiores a 2 mg/dL. Intervienen
el efecto fosfatúrico de la glucosuria, la administración de in-
sulina y sueros glucosados y un posible estado basal ya algo
deficiente en fosfato.
El alcoholismo crónico es, con toda probabilidad, la causa
más frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitaliza-
dos. Se hallan implicados múltiples factores. Antes de llegar
al hospital predisponen a la hipofosfatemia la falta de ingesta
adecuada, malabsorción, déficit de vitamina D con hiperpa-
ratiroidismo secundario, etc. Una vez ingresado no es infre-
cuente que el alcohólico desarrolle alcalosis respiratoria
como consecuencia de encefalopatía hepática o delirium tre-
mens y que sea tratado con soluciones glucosadas. Todo ello
se combina para producir hipofosfatemia acusada, general-
mente a las 24 h del ingreso.
La tabla 15.11 resume las principales causas de hipofosfa-
temia.
Cuadro clínico. Las dos anormalidades celulares más im-
portantes en los estados de hipofosfatemia son la disminu-
TABLA 15.11. Causas de hipofosfatemia
Malabsorción
Hidróxido de aluminio
Déficit de vitamina D
Pérdidas renales
Diuréticos
Expansión del volumen extracelular
Hiperparatiroidismo
Síndrome de Fanconi
Raquitismo resistente a la vitamina D
Glucosuria
Hipercalciuria idiopática
Trasplante renal
Redistribución al compartimiento intracelular
Suero glucosado
Insulina
Alcalosis respiratoria
Nutrición parenteral sin fosfatos
Tratamiento de la acidosis diabética
Alcoholismo
1849
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
ción de ATP intracelular y la reducción del contenido de 2,3-
DPG de los hematíes, con la consiguiente dificultad para li-
berar el oxígeno de la hemoglobina y un estado de hipoxia
tisular relativa. La disminución de ATP afecta los procesos
celulares que requieren energía. Estas dos anomalías son po-
siblemente la base de los trastornos clínicos asociados a la
hipofosfatemia. En general se requieren niveles de fosfato in-
feriores a 1,5 mg/dL para producir síntomas.
La hipofosfatemia se asocia a una miopatía caracterizada
por debilidad muscular proximal y anomalías del electromio-
grama. En casos extremos puede afectar la musculatura res-
piratoria y producir insuficiencia ventilatoria. Se han descrito
episodios de rabdomiólisis aguda con gran aumento de la
creatinfosfocinasa, especialmente en alcohólicos que desa-
rrollan hipofosfatemia. Además de la miopatía periférica pue-
de darse una miocardiopatía congestiva reversible.
Además de la reducción del 2,3-DPG eritrocitario, la hipo-
fosfatemia es capaz de inducir varios trastornos hematológi-
cos, como anemia hemolítica, disfunción plaquetaria y dismi-
nución de la capacidad fagocitaria de los neutrófilos, pero
estas anomalías suelen ser discretas y rara vez adquieren sig-
nificación clínica.
En el hueso, la hipofosfatemia prolongada produce osteo-
malacia por un mecanismo directo o independiente de cual-
quier cambio de vitamina D.
Si la hipofosfatemia es intensa puede causar una encefalo-
patía metabólica con confusión, obnubilación, convulsiones
y coma.
Tratamiento. El fosfato se administra preferiblemente por
vía oral, siempre que sea posible. La dosis es de 2 g/4 h.
Cuando se haya llegado a un nivel sérico de 2,5 mL/dL hay
que suspender la administración oral de fosfatos.
Si la vía oral no es posible, se puede administrar por vía in-
travenosa (2 mg/kg/6 h). Ello sólo es justificable en el trata-
miento urgente de pacientes agudos con hipofosfatemia in-
tensa y sintomática. Hay que monitorizar con frecuencia los
niveles séricos. El tratamiento profiláctico con fosfato intrave-
noso sólo tiene una indicación: la nutrición parenteral. Se re-
comiendan 450 mg de fosfato por cada 1.000 kcal perfundi-
das.
Alteraciones del metabolismo
del magnesio
El magnesio es el segundo ion intracelular más abundan-
te, después del potasio. El magnesio se absorbe en el intesti-
no delgado. Con una dieta normal se absorbe el 30-60% del
magnesio ingerido. Al parecer, el tubo digestivo modula la
absorción de magnesio con respecto a las necesidades del
organismo. En caso de privación, aumenta la absorción in-
testinal de magnesio, y si se incrementa su ingestión, dismi-
nuye recíprocamente la absorción intestinal. El riñón es el
otro órgano que regula el contenido corporal de magnesio.
El magnesio se reabsorbe principalmente en la porción grue-
sa ascendente del asa de Henle. No se conocen con exacti-
tud los mecanismos hormonales que regulan este proceso re-
absortivo, pero la eliminación urinaria de magnesio aumenta
si se produce una sobrecarga oral de este ion. Por el contra-
rio, si se imponen restricciones dietéticas de magnesio, la eli-
minación urinaria disminuye.
Hipermagnesemia
Etiología. La causa más frecuente de hipermagnesemia es la
insuficiencia renal. Los enfermos con insuficiencia renal co-
rren el riesgo de desarrollar hipermagnesemia sintomática si
reciben antiácidos o laxantes que contengan magnesio.
1850
El sulfato de magnesio es usado a menudo por los obste-
tras en el tratamiento de la eclampsia. Ello puede inducir hi-
permagnesemia tanto en la madre como en el recién nacido.
La insuficiencia suprarrenal y la hipotermia son otras dos
causas infrecuentes de hipermagnesemia.
Cuadro clínico. La hipermagnesemia inhibe la liberación
presináptica de acetilcolina, con lo que bloquea la transmi-
sión neuromuscular y deprime asimismo el sistema de con-
ducción del corazón. En consecuencia, con niveles altos de
magnesio (7 mmol/L), pueden aparecer parálisis muscular,
cuadriplejía e insuficiencia ventilatoria, junto con bradiarrit-
mias, que pueden llegar al bloqueo auriculoventricular com-
pleto y al paro cardíaco. El magnesio tiene efecto vasodilata-
dor periférico, que se traduce en hipotensión. En contra de lo
que generalmente se cree, la hipermagnesemia no deprime
de modo significativo el SNC, y los pacientes suelen estar
conscientes, aunque den la impresión de obnubilación por
no poder utilizar los medios usuales de comunicación como
consecuencia de la paresia muscular.
La hipermagnesemia crónica moderada de la insuficiencia
renal no produce síntomas.
Tratamiento. Si la hipermagnesemia es acusada y el pacien-
te tiene sintomatología muscular o cardíaca, el tratamiento
inmediato es la administración de gluconato cálcico. El cal-
cio actúa como antagonista del magnesio a nivel periférico.
La hemodiálisis con un baño de diálisis sin magnesio es otro
método efectivo para corregir rápidamente la hipermagnese-
mia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal.
La hipermagnesemia crónica moderada y asintomática ha-
bitualmente no requiere tratamiento.
Hipomagnesemia
Etiología. La hipomagnesemia puede ser debida en primer
lugar a un déficit de absorción intestinal, como el que acom-
paña a los síndromes de malabsorción. Se han descrito igual-
mente pacientes con un defecto aislado en la absorción gas-
trointestinal de magnesio (hipomagnesemia primaria). Una
proporción considerable de niños con kwashiorkor presen-
tan reducción del magnesio. Sin embargo, la causa más fre-
cuente de hipomagnesemia en nuestro ambiente probable-
mente sea el alcoholismo. Aunque se ha comprobado que la
intoxicación aguda con etanol aumenta la eliminación urina-
ria de magnesio, otros factores, como la reducción de inges-
ta, los vómitos, la diarrea, la malabsorción por pancreatitis
crónica, la hepatopatía con hiperaldosteronismo secundario,
etc., son más importantes en la producción de déficit de
magnesio en el paciente alcohólico.
Otro mecanismo de producción de hipomagnesemia es a
través de pérdidas renales. Estos casos se identifican por una
magnesuria elevada (superior a 1 mEq o a 12 mg/24 h) coin-
cidiendo con la hipomagnesemia. Las pérdidas renales de
magnesio pueden ser consecuencia de un trastorno familiar
primario de la función tubular renal o bien ser secundarios al
uso de diuréticos, la hiperaldosteronismo primario o secun-
dario, al síndrome de Bartter, a la secreción inadecuada de
hormona antidiurética, a la nefrotoxicidad de algunos anti-
bióticos, especialmente aminoglucósidos, a diuresis postobs-
tructiva y a la diuresis que se produce tras el trasplante renal
funcionante. Tanto el sodio como el calcio están relaciona-
dos con el magnesio para su reabsorción tubular y, por con-
siguiente, en las circunstancias en que aumenta la natriuria
(como en la expansión del volumen extracelular) o la calciu-
ria (como en el hiperparatiroidismo), también se incremen-
tan las pérdidas urinarias de magnesio. El cisplatino produce
una tubulopatía con pérdidas urinarias elevadas de magne-
sio que puede acompañarse de hipomagnesemia.
Durante la corrección de la cetoacidosis diabética es fre-
cuente observar hipomagnesemia, que puede llegar a ser in-
tensa. Intervienen principalmente dos factores: en primer lu-

TABLA 15.12. Causas de hipomagnesemia
Déficit de absorción intestinal
Malabsorción
Hipomagnesemia primaria
Kwashiorkor
Alcoholismo
Pérdidas renales
Nefropatía familiar con pérdida de magnesio
Diuréticos
Hiperaldosteronismo
Síndrome de Bartter
Síndrome de la secreción inadecuada de ADH
Antibióticos
Cisplatino
Diuresis postobstructiva
Trasplante renal
Hipercalciuria (hiperparatiroidismo)
Natriuresis
Acidosis diabética
Redistribución de magnesio
Acidosis diabética (durante el tratamiento)
Tratamiento de la acidosis urémica
Nutrición parenteral
Otras causas
Vitamina D
Posparatiroidectomía
Hipertiroidismo
Ciclosporina A
gar, la diuresis osmótica y la eliminación urinaria de ácidos
orgánicos fuerzan pérdidas considerables de magnesio con
la orina, y en segundo lugar se produce un paso de magnesio
hacia el compartimiento intracelular. El paso de magnesio al
interior de la célula también ocurre tras la corrección de la
acidosis metabólica de la insuficiencia renal o en la nutrición
parenteral desprovista de magnesio.
Finalmente, puede aparecer hipomagnesemia en circuns-
tancias como la administración de vitamina D, después de pa-
ratiroidectomía (por depósito de magnesio en el hueso) o en
el hipertiroidismo, por mecanismo aún no aclarado. En la ta-
bla 15.12 se resumen las causas de hipomagnesemia.
Cuadro clínico. En numerosos enfermos, la disminución de
magnesio sérico no ocasiona manifestaciones clínicas. Cuan-
do aparecen síntomas (generalmente con niveles de magne-
sio inferiores a 1,5 mg/dL) se localizan de modo principal en
el sistema neuromuscular, con astenia, hiperexcitabilidad
muscular manifestada en forma de fasciculaciones, mioclo-
nías, signos de Chvostek y Trousseau positivos o incluso teta-
nía franca. Cuando hay hipomagnesemia, se facilita la libera-
ción de acetilcolina en la placa motora y se produce el
cuadro clínico de hiperexcitabilidad neuromuscular. Puede
Alteraciones del equilibrio ácido-básico
A. Botey Puig
Consideraciones fisiológicas
A pesar de que diariamente se incorporan al organismo de
70 a 100 mmol de hidrogeniones (ácidos no volátiles) proce-
dentes de la dieta y del metabolismo, y 20.000 mmol de áci-
do carbónico, la concentración en sangre arterial y líquido
intersticial se mantiene muy baja, en comparación con otros
iones (sodio, potasio y cloro), y entre unos límites muy estre-
chos: 45 a 35 nmol/L (pH: 7,35-7,45). Esto es necesario, ya
que los hidrogeniones (protones) son tan activos que peque-
ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO
existir también encefalopatía metabólica, con desorientación,
convulsiones y obnubilación.
Aunque la hipomagnesemia es capaz de provocar tetania
por sí misma, la gran mayoría de los casos de tetania que
aparecen durante el curso de la reducción de magnesio se
deben a hipocalcemia. El mecanismo se expone en el aparta-
do de Hipocalcemia.
La disminución de magnesio favorece la aparición de arrit-
mias graves ventriculares, especial pero no exclusivamente
en enfermos digitalizados.
La reducción de magnesio también limita la capacidad re-
nal de conservación del potasio, de manera que es muy co-
mún observar hipopotasemia junto a hipomagnesemia. La hi-
popotasemia es en estos casos refractaria a la administración
de potasio, pero se corrige al aportar magnesio.
Tratamiento. Consiste en la administración de alguna sal
magnésica por vía parenteral. La más usada es el sulfato mag-
nésico. El tratamiento de la hipomagnesemia no es habitual-
mente un problema urgente, y la dosis total puede repartirse
a lo largo de 3 días. Aunque no hay normas fijas, las dosis re-
comendables son de unos 150 mEq de magnesio por vía in-
tramuscular distribuidos en 3 días o bien 100 mEq de magne-
sio por vía intravenosa en el mismo período de tiempo.
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ños cambios en concentración (0,1-0,2 de pH) pueden alte-
rar las reacciones enzimáticas y los procesos fisiológicos. El
organismo se defiende de estos cambios con los sistemas
tampón, los cuales captan o liberan protones de forma inme-
diata, en respuesta a cambios en la acidez. La regulación últi-
ma del pH depende de los pulmones y de los riñones. Los lí-
mites de pH compatibles con la vida oscilan entre 6,8 y 7,8.
En el líquido extracelular, el principal sistema tampón es
el formado por el ion bicarbonato y su ácido conjugado (áci-
do carbónico). Es el más importante, por ser el más abun-
1851
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
dante y porque el ácido carbónico está en equilibrio con el
anhídrido carbónico, controlado por la función respiratoria,
y el ion bicarbonato que está controlado por el riñón. La re-
lación entre el pH (- log [H+]) y los componentes de este sis-
tema tampón se expresa por la ecuación de Henderson-Has-
selbalch:
[HCO–3]
pH = pK + log
[H2CO3]
donde pK es la constante de disociación de ácido carbóni-
co (H2CO3 ⇔ H+ + HCO–3) y tiene un valor de 6,1 a 37 °C;
[HCO–3] es la concentración de bicarbonato en plasma ex-
presado en mmol/L, y [H2CO3] es la concentración de ácido
carbónico en plasma y que es igual a αpCO2 (en mmHg),
donde α es la constante de solubilidad del anhídrido carbó-
nico y tiene un valor de 0,031 (CO2 + H2O ⇔ H2CO3). Por tan-
to, para el sistema tampón bicarbonato, el pH dependerá del
cociente entre la concentración de bicarbonato y el CO2 di-
suelto, cociente que tiende a mantenerse constante y que en
condiciones normales, con una presión parcial de CO2
(pCO2) de 40 mmHg y un bicarbonato de 24 mmol/L, es de
20/1. Así, el pH normal es:
24111
pH = 6,1 + log = 6,1 + log 20 = 7,4
0,03 × 40
De todas formas, el pH arterial proporciona una informa-
ción cualitativa pero no cuantitativa del estado ácido-básico
de los líquidos corporales. Los protones difunden con mu-
cha rapidez a través de la membrana celular, y dos terceras
partes de la sobrecarga de ácido o de base en un momento
dado difunden al espacio intracelular y son neutralizados
por los tampones intracelulares, los más importantes de los
cuales son las proteínas, los fosfatos orgánicos y el carbonato
óseo. Este intercambio tiende a minimizar las variaciones
en el pH extracelular. El pH intracelular es de alrededor
de 7,0, aunque varía según la estirpe y la actividad de las cé-
lulas. La capacidad tampón total del organismo es de unos
15 mmol/kg/día.
El aparato respiratorio controla los niveles de pCO2. La
fuente más importante de producción endógena de ácidos
volátiles proviene de la combustión de glucosa y ácidos gra-
sos en CO2 y agua. El CO2 producido en los tejidos es trans-
portado por los hematíes donde, por la acción de la anhidra-
sa carbónica, se convierte en ácido carbónico. Los protones
así formados son tamponados por la hemoglobina (tampón
intracelular) con salida de ion bicarbonato e intercambio
con cloro. Cuando la sangre circula por los pulmones, entra
bicarbonato en el hematíe (con la consiguiente salida de
cloro), que se combina con el protón para formar ácido car-
bónico, que a su vez se disocia en CO2 y agua. Este CO2 di-
funde a través de la membrana del hematíe y el epitelio alveo-
lar. En circunstancias normales, la producción de CO2 tisular
se mantiene constante y sus niveles en sangre dependen de
la ventilación pulmonar. El control de la ventilación está me-
diado por quimiorreceptores localizados en el centro respira-
torio medular y en el seno carotídeo. Ambos son muy sensi-
bles a pequeños cambios en el pH del LCR y líquido arterial,
respectivamente. El aparato respiratorio, además de eliminar
la producción endógena de CO2, utiliza la variación de la
pCO2 como un mecanismo de adaptación (respuesta)
a cambios de concentración de hidrogeniones, inducidos
por alteraciones no respiratorias. Así, un aumento en la con-
centración de hidrogeniones (descenso del pH) produce un
estímulo inmediato de los quimiorreceptores, con la consi-
guiente hiperventilación y descenso de la pCO2 en forma pro-
porcional al descenso del tampón bicarbonato a fin de man-
tener constante el cociente HCO–3/pCO2, con lo que se
neutraliza el descenso del pH.
La principal fuente de ácidos no volátiles proviene del me-
tabolismo proteico que produce ácido sulfúrico (metionina y
cisteína) y ácido clorhídrico (lisina y arginina). Otras fuentes
1852
son la combustión incompleta de hidratos de carbono y gra-
sas con la liberación de ácido láctico y cetoácidos, el metabo-
lismo de nucleoproteínas que producen ácido úrico y el meta-
bolismo de compuestos de fósforo orgánico con liberación de
protones y fosfatos inorgánicos. En condiciones normales, la
producción de ácidos no volátiles es de 1 mmol/kg/día. El ri-
ñón es el órgano encargado de eliminar estos hidrogeniones y
mantener constante la concentración de bicarbonato en plas-
ma. Los mecanismos que intervienen en este proceso son bási-
camente la reabsorción del bicarbonato filtrado y la regenera-
ción de bicarbonato por cada hidrogenión eliminado.
1. En condiciones normales, todo el bicarbonato filtrado
por el glomérulo, algo más de 4.000 mmol/día, debe reabsor-
berse. El 85% del bicarbonato filtrado es reabsorbido junto
con sodio en el túbulo contorneado proximal. Por cada ion
bicarbonato que se recupera se secreta una hidrogenión que
es transportado en la luz tubular en forma de CO2 y agua, y
de NH4+. El factor principal que regula esta reabsorción es el
mismo que regula la reabsorción proximal de sodio. Así, un
descenso del volumen circulante efectivo (hipovolemia) au-
menta la reabsorción fraccional de bicarbonato, y viceversa,
en este segmento. La angiotensina II es un potente regulador
de la absorción proximal de bicarbonato. También influye la
pCO2 arterial. Un incremento en la pCO2 arterial aumenta
la reabsorción proximal de bicarbonato, mientras que un
descenso la disminuye. La hipopotasemia también incremen-
ta esta reabsorción, presumiblemente a través de un aumen-
to de la concentración intracelular de hidrogeniones.
2. La regeneración de bicarbonato ocurre de manera si-
multánea a la excreción de hidrogeniones (ácidos no voláti-
les) y se efectúa sobre todo en los segmentos distales de la
nefrona. En las células de los túbulos colector cortical y me-
dular, por cada hidrogenión que se forma y se secreta hacia
la orina, un ion bicarbonato se forma y se reabsorbe ha-
cia los capilares peritubulares junto con sodio. En el interior
de estas células, el hidrogenión y el ion bicarbonato se for-
man a partir del CO2 y agua por mediación de la anhidrasa
carbónica. Muy pocos hidrogeniones libres son excretados
por la orina, incluso a pH 4,8 y requieren ser tamponados de
inmediato. Una tercera parte de estos hidrogeniones secreta-
dos se combinan con tampones urinarios (provenientes de la
filtración glomerular), principalmente fosfato disódico
(Na2HPO4) para formar fosfato monosódico (NaH2PO4) (aci-
dez titulable). Dos terceras partes de los hidrogeniones secre-
tados se unen al amoníaco formado a partir de aminoácidos,
como la glutamina, en segmentos más proximales, para for-
mar el ion amonio que se excreta en forma de cloruro amó-
nico (amoniogénesis), neoformándose bicarbonato sódico.
Por tanto, la excreción de hidrogeniones y la regeneración
distal de bicarbonato se acompaña de absorción de sodio.
Todos los factores que favorezcan la reabsorción de sodio en
este segmento distal aumentan la excreción ácida por la ori-
na. Así, la aldosterona promueve la reabsorción de sodio y la
excreción de hidrogeniones y potasio en la zona cortical del
túbulo colector. Independientemente, cualquier aumento de
la oferta de sodio en la parte distal de la nefrona en asocia-
ción con aniones poco reabsorbibles favorece el paso de hi-
drogeniones hacia la luz tubular. La hipopotasemia y la aci-
dosis facilitan la amoniogénesis, del mismo modo que un
aumento de la pCO2 provoca neoformación de bicarbonato.
En resumen, en estas circunstancias, la capacidad renal de
excretar hidrogeniones está aumentada al crearse una situa-
ción favorable al paso de protones de la célula tubular a la
orina. El hipoaldosteronismo, la alcalosis y una oferta reduci-
da de sodio en las porciones distales de la nefrona reducen
bastante la capacidad del riñón para excretar ácidos.
Valoración analítica del equilibrio ácido-básico
Para la valoración completa del equilibrio ácido-básico
hace falta conocer cuatro datos: el pH (o la concentración
de hidrogeniones en plasma [H+]), la concentración plasmá-
tica de bicarbonato ([HCO–3]), la pCO2 y en ocasiones el hia-
 ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

TABLA 15.13. Equivalencia entre pH y concentración dichas alteraciones. Cuando las anormalidades del equilibrio
de iones hidrógeno ácido-básico se inician con cambios en la pCO2, los trastor-
nos serán respiratorios: acidosis respiratoria cuando es por
pH H+ (nmol/L) un aumento, y alcalosis respiratoria cuando es por un des-
7,70 20 censo de la pCO2. Por el contrario, si el trastorno inicial es un
7,60 25 aumento o una disminución de la cifra de bicarbonatos en
7,50 32 plasma, recibe el nombre de alcalosis o acidosis metabólica,
7,45 35 respectivamente. Debido a la existencia de los sistemas tam-
7,40 40 pón, cualquier alteración de uno de los componentes (p. ej.,
7,35 45
7,30 50
bicarbonato) determina una variación en el mismo sentido
7,25 56 del otro (pCO2) a fin de intentar mantener constante el co-
7,20 63 ciente HCO–3/pCO2, amortiguando la alteración primaria del
7,10 79 pH. Así, ante una acidosis metabólica el organismo se defien-
7 100 de con una alcalosis respiratoria (descenso de la pCO2) y vi-
6,90 126 ceversa, una alcalosis metabólica se acompaña de una aci-
dosis respiratoria secundaria. Los mismo ocurre con los
trastornos respiratorios (tabla 15.14). Con la excepción de la
alcalosis respiratoria crónica, estos mecanismos compensa-
to aniónico (anion gap). Es decir, medir los componentes dores no llegan a normalizar por completo la concentración
del sistema tampón bicarbonato-ácido carbónico. Es preferi- de hidrogeniones. Debido a que la respuesta ventilatoria es
ble efectuar estas determinaciones en sangre arterial o, si es inmediata pero la renal requiere unos días para ajustarse a la
venosa, extraerla sin torniquete, usar heparina como anticoa- excreción o retención de bicarbonato, los trastornos respira-
gulante por alterar apenas la composición ácido-básico, y rea- torios se clasifican en agudos o crónicos.
lizar las medidas inmediatamente, ya que incluso en condi- Además de estos cuatro trastornos simples del equilibrio
ciones anaerobias y con sangre enfriada el metabolismo ce- ácido-básico, existen trastornos mixtos en los que dos ano-
lular puede alterar el estado ácido-básico de la muestra. El malías primarias coexisten simultáneamente. Ello puede des-
bicarbonato en sangre arterial es 1-3 mmol/L inferior al veno- viar el pH a niveles peligrosos (p. ej., cuando coexisten una
so. La concentración de hidrogeniones (pH) y la pCO2 se de- acidosis metabólica y una acidosis respiratoria) o bien pre-
termina directamente por técnicas electroquímicas estándar. sentarse con unos valores de pH, pCO2 y [HCO–3] normales
El tercer parámetro puede ser calculado con facilidad. Cada (cuando coexisten una acidosis metabólica y una alcalosis
vez es mayor la tendencia de los laboratorios a expresar de metabólica) como puede ocurrir en la uremia que desarrolla
forma directa la concentración de hidrogeniones en nmol/L, una alcalosis metabólica por vómitos. Estos trastornos mixtos
con lo que el equilibrio ácido-básico se expresa en la ecua- son en ocasiones difíciles de diagnosticar, pero es imprescin-
ción de Henderson: dible hacerlo para un correcto tratamiento. Una valoración
del hiato aniónico puede resultar muy útil, especialmente en
pCO2 (mmHg)0
[H+] (nmol/L) = 24 el caso de una acidosis metabólica.
[HCO–3] (mmol/L)

Esta fórmula es útil para detectar posibles errores en los re-

sultados de laboratorio, puesto que, de ser exactos, los tres
valores remitidos deben satisfacer la ecuación. La equivalen-
cia entre pH y concentración de hidrogeniones se muestra
en la tabla 15.13. El contenido plasmático de CO2 total es un
valor que se mide independientemente como la cantidad de
CO2 liberado al acidificar la muestra, y es igual a la suma
de bicarbonato (que constituye el 95% del CO2 total), el CO2
disuelto (igual a la pCO2 en mmHg × 0,031) y el CO2 unido a
proteínas. Lo normal es que el CO2 total no exceda en más
de 1-2 mmol/L al bicarbonato. Las demás determinaciones
que se dan en ocasiones en un análisis del equilibrio ácido-
básico como el bicarbonato estándar, el exceso de base,
etc., se calculan de manera indirecta titulando la sangre total
in vitro y no añaden ningún dato útil para el diagnóstico, por
lo que las consideramos confusas e innecesarias.
Anomalías del equilibrio ácido-básico
Los términos acidemia y alcalemia significan aumento y
disminución, respectivamente, de la concentración plasmáti-
ca de hidrogeniones, mientras que los términos de acidosis o
alcalosis definen los procesos fisiopatológicos que originan
Hiato aniónico
Partiendo de que la cantidad de aniones en el organismo
iguala la cantidad de cationes y que todos no son fácilmente
medibles, se define como hiato aniónico o intervalo anióni-
co (anion gap):
Hiato aniónico = [Na+] – ([Cl–] + [HCO–3])
El valor normal es de 12 mmol/L (oscila entre 8 y 16). El
mismo concepto puede expresarse como (Na+ + cationes in-
determinados) = (Cl– + HCO–3 + aniones indeterminados), lo
que es igual a hiato aniónico = cationes indeterminados -
aniones indeterminados.
Entre los aniones indeterminados cabe citar la albúmina y,
de menor importancia, las proteínas alfa y beta; 1 g/dL de
proteínas con carga negativa equivale aproximadamente a
1,7-2,4 mmol/L. Otros aniones indeterminados serán el fosfa-
to, el sulfato, el lactato y otros aniones orgánicos (cetoáci-
dos). Entre los cationes indeterminados se incluyen las gam-
maglobulinas, el calcio, el magnesio y, por conveniencia, el
potasio.
El hiato aniónico disminuido puede observarse cuando
aumentan los cationes (no sodio): potasio, calcio, magnesio,
litio, gammaglobulinas (mieloma múltiple), o descienden los

TABLA 15.14. Respuesta fisiológica en los diferentes tipos de alteraciones del equilibrio ácido-básico
Trastorno Respuesta Relación con el Tiempo de máxima
Alteración Efecto
primario secundaria trastorno primario* compensación
Acidosis metabólica ↓ [HCO–3] ↓ pH (↑ [H+]) ↓ pCO2 n pCO2 = 1-1,5 × n [HCO–3] 6-12 h
Alcalosis metabólica ↑ [HCO–3] ↑ pH (↓ [H+]) ↑ pCO2 n pCO2 = 0,5-1 × n [HCO–3] 6-12 h
Acidosis respiratoria ↑ pCO2 ↓ pH (↑ [H+]) ↑ [HCO–3] n [HCO–3] = 0,3-0,4 × n pCO2** 3-5 días
Alcalosis respiratoria ↓ pCO2 ↑ pH (↓ [H+]) ↓ [HCO–3] n [HCO–3] = 0,4-0,5 × n pCO2** 3-5 días
* Estas relaciones matemáticas son valores medios, fruto de observaciones empíricas. pCO2 en mmHg; (HCO–3) en mmol/L.
** En los trastornos respiratorios agudos n [H+] = 0,75 × n pCO2.

1853
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
aniones como en el caso de una hipoalbuminemia. Por el
contrario, un aumento del hiato aniónico se observa en caso
de hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, o por
incrementos de aniones (no cloro ni bicarbonato). Esto últi-
mo ocurre en: a) acidosis metabólica por ácido láctico, ceto-
ácidos, insuficiencia renal o por tóxicos (salicilatos, etilen-
glicol, metanol o paraldehído); b) administración de sales
sódicas de ácidos orgánicos: lactato sódico, acetato sódico
(diálisis) y citrato sódico (transfusiones sanguíneas); c) car-
benicilina sódica a grandes dosis, y d) alcalemia de cual-
quier etiología, aunque por lo general no lo aumenta más de
2-3 mmol/L.
Acidosis metabólica
Fisiopatología. La acidosis metabólica se caracteriza por un
descenso del pH (aumento de [H+]), de la concentración
plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2
(trastorno secundario). El descenso de la pCO2 corresponde
a un estímulo del centro respiratorio debido a la acidemia. Si
la acidosis metabólica no está complicada, la caída de la
pCO2 (en mmHg) equivale a 1-1,5 veces el descenso del bi-
carbonato en mmol/L (tabla 15.14).
Los sensores predominantes en este estímulo son los qui-
miorreceptores centrales. La barrera hematoencéfalica es
permeable al CO2, pero en la acidosis metabólica el pH arte-
rial y la concentración de bicarbonato descienden más rá-
pidamente que el pH en el LCR, por lo que en la acidosis
metabólica aguda deben transcurrir 6-12 h para obtener
la máxima compensación respiratoria. Si la disminución
de la pCO2 fuera inferior, y por tanto hubiera unos niveles de
pCO2 superiores a los esperados, existiría acidosis res-
piratoria concomitante, como puede ocurrir en un paciente
afecto de edema pulmonar grave que desarrolla una acido-
sis metabólica (láctica por hipoxemia) y respiratoria a la vez.
Si la pCO2 es inferior a la calculada habrá una acidosis meta-
bólica asociada a una alcalosis respiratoria, como puede
ocurrir en la intoxicación por salicilatos, en una enferme-
dad hepática grave o en una sepsis por gramnegativos. Rara
vez el descenso de la pCO2, secundario a una acidosis me-
tabólica, se sitúa por debajo de 15 mmHg. Si la función
renal está conservada, el riñón empieza a aumentar la excre-
ción de ácidos; al inicio aumenta la titulación de fosfato
urinario y a los pocos días la producción de amonio, que lle-
ga a ser el mecanismo cuantitativamente más importante
para la excreción neta de ácido, la cual puede aumentar de
5 a 10 veces.
Patogenia. La acidosis metabólica se produce por dos me-
canismos básicos: acumulación de ácidos no volátiles (au-
mento de producción o falta de excreción) o pérdida de bi-
carbonato del líquido extracelular. Las causas que la
provocan se exponen en la tabla 15.15, y pueden clasificarse
en dos grandes grupos: aquellas con un hiato aniónico au-
mentado, que se debe a la acumulación de un ácido cuyo
anión no es el cloro, con lo que disminuye el ion bicarbona-
to con normocloremia, y aquellas otras con hiato aniónico
normal en que el descenso del ion bicarbonato es igual al
aumento del ion cloro. Ello implica una función renal con-
servada y que no haya una sobreproducción de ácidos orgá-
nicos.
Acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado (normo-
clorémica). La causa más frecuente de acidosis metabólica
aguda es una producción aumentada de ácidos no volátiles.
La cetoacidosis diabética suele producirse en diabéticos insu-
linodependientes mal controlados. La falta de insulina y una
combustión inadecuada de los hidratos de carbono produ-
cen una acumulación de ácidos acético y betahidroxibutíri-
co. La existencia de estos metabolitos en suero y orina se
confirma con una reacción al nitroprusiato (Acetest ®, Ketos-
tix ®) positiva, que, por cierto, no detecta el más abundante
de ellos, el ácido betahidroxibutírico. En ocasiones coexiste
1854
TABLA 15.15. Causas de acidosis metabólica
Hiato aniónico aumentado (normoclorémica)
Aumento de la producción de ácidos (orgánicos)
Cetoacidosis
Diabética*
Alcohólica*
Por ayuno prolongado
Acidosis láctica (tabla 15.16)
Intoxicaciones
Salicilatos*
Metanol*
Etilenglicol*
Paraldehído
Disminución en la excreción de ácidos (inorgánicos)
Insuficiencia renal aguda
Insuficiencia renal crónica
Hiato aniónico normal (hiperclorémica)
Pérdidas digestivas de bicarbonato
Diarrea
Drenajes del intestino delgado (fístula pancreática)
Ureterosigmoidostomía
Causas de origen renal
Túbulo proximal (pérdida de bicarbonato)
Acidosis tubular proximal (tipo II)
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Nefrona distal (falta de regeneración de bicarbonato)
Acidosis tubular distal (tipo I)
Hipoaldosteronismos
Diuréticos: triamtereno, espironolactona, etc.
Administración de ácidos
Cloruro amónico, cálcico, etc.
Clorhidratos de arginina, de lisina, etc.
Hiperalimentación
*Puede asociarse a acidosis láctica.
una acidosis láctica. En este caso, el diagnóstico se sospe-
chará ante un aumento del hiato aniónico (y descenso del
bicarbonato) más exagerado que la positividad en la reac-
ción del nitroprusiato en suero. De cualquier forma, esta dis-
crepancia puede ser por el ácido láctico o por el ácido be-
tahidroxibutírico. La cetoacidosis alcohólica suele ocurrir en
alcohólicos crónicos con una historia reciente de elevada in-
gesta de alcohol, escasa ingesta alimentaria y vómitos recu-
rrentes. Aquí predomina el aumento de ácido betahidroxibu-
tírico, con lo que la reacción del nitroprusiato es negativa.
Puede coexistir con hipoglucemia, aunque también con glu-
cemias ligeramente elevadas. Se trata de un diagnóstico por
exclusión. El cuadro se acompaña con frecuencia de alcalo-
sis metabólica por vómitos repetidos y de alcalosis respirato-
ria, debido al síndrome de abstinencia o a una neumonía
por aspiración. Además, suele haber signos de deshidrata-
ción. El ayuno prolongado puede acompañarse también de
cetoacidosis débil por aumento del metabolismo de las gra-
sas: la lipólisis acelerada produce acumulación de betahidro-
xibutírico.
La acidosis láctica se produce por acumulación de ácido
láctico en sangre como resultado de un aumento de su sínte-
sis, defecto de su metabolismo o ambos, debido a una altera-
ción en la respiración celular (metabolismo oxidativo). El
lactato se produce y se elimina mediante una única reacción
a través del piruvato. Esta reacción (piruvato + NADH + H+ ⇔
lactato + NAD+) está en equilibrio y es catalizada por la enzi-
ma láctico-deshidrogenasa (LDH) presente en el citoplasma
de la mayoría de las células. El ácido láctico es un producto
final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degra-
dación es su oxidación otra vez a ácido pirúvico. En condi-
ciones anaerobias (estados hipóxicos) se acumula piruvato
en el citoplasma por una producción aumentada y una utili-
zación disminuida, puesto que, al estar las funciones mito-
condriales alteradas, se estimula por un lado la glucólisis
como principal fuente de energía y, por otro, se inhibe la pi-
ruvato-deshidrogenasa dificultando el metabolismo del piru-
vato (fig. 15.9). La consecuencia es una producción exagera-

Glucosa
NAD+
Gluconeogénesis
NADH+
Piruvato Lactato
LDH
Citoplasma
Piruvato- Piruvato-
deshidrogenasa
carboxilasa
Acetil-CoA Mitocondria
Ciclo Ácidos grasos
Oxaloacetato ATC Citrato
Fig. 15.9. Metabolismo del ácido láctico. El ácido láctico es un pro-
ducto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degrada-
ción es su oxidación otra vez a pirúvico. La concentración citoplasmá-
tica de lactato está en relación con la concentración de piruvato, que
aumenta en caso de glucólisis anaerobia. Para su catabolismo, el áci-
do pirúvico requiere penetrar en la mitocondria, la cual es impermea-
ble al lactato, y seguir (en condiciones aerobias) dos vías oxidativas:
a) por la acción de la piruvato-deshidrogenasa se transforma en acetil-
coenzima A, que a su vez puede, a través del ciclo del ácido tricarbo-
xílico, transformarse en CO2 y H2O, o bien ser utilizado para la síntesis
de grasas, y b) por la acción de la piruvato-carboxilasa formar oxaloa-
cetato y derivar hacia la gluconeogénesis. ATC: ciclo del ácido tricar-
boxílico; LDH: láctico-deshidrogenasa.
da de ácido láctico, con un descenso del pH intracelular. A
su vez, la acidosis sistémica inhibe la glucólisis y, por tanto,
la síntesis de lactato (mecanismo de retroalimentación). Por
el contrario, la alcalosis estimula la generación de ácido lác-
tico.
En condiciones normales, el lactato se produce en los he-
matíes, en la piel, en el cerebro, en el músculo esquelético,
etc., pasa a la circulación y es metabolizado en el riñón y el
hígado. La cantidad de lactato producido diariamente es de
unos 15 a 25 mmol/kg/día y, a pesar de producirse unos
1.400 mmol/día, los niveles plasmáticos se mantienen entre
0,5 y 1,5 mmol/L. La cantidad de piruvato es 10 veces inferior
(0,1 mmol/L), siendo la relación lactato/piruvato de 10:1. Los
niveles de lactato iguales o superiores a 5 mmol/L definen la
acidosis láctica, cuyo pronóstico empeora a medida que au-
mentan dichos niveles. Lactacidemias entre 2 y 4 mmol/L tie-
nen significación dudosa. En la tabla 15.16 se enumeran las
causas de acidosis láctica, las cuales pueden reagruparse en
dos grandes grupos: con hipoxia tisular y sin ella. La causa
más frecuente de acidosis láctica por hipoxia tisular son los
estados de shock, cuya mortalidad es elevada cuando apare-
ce esta complicación. La coexistencia de anemia favorece la
aparición de lactoacidosis por hipoperfusión. Con frecuen-
cia, la acidemia deprime la contractilidad miocárdica y la
respuesta inotrópica a las catecolaminas, con la que dismi-
nuye el gasto cardíaco, estableciéndose un círculo vicioso
que agrava aún más la perfusión tisular. El segundo gran gru-
po de acidosis láctica se produce sin hipoxia tisular. La inges-
ta de etanol provoca normalmente ligeros aumentos del áci-
do láctico en sangre que no acostumbran a superar los 2
mmol/L. Ello se debe a la inhibición de la gluconeogénesis a
partir del piruvato que produce el etanol. No obstante, la co-
existencia en estos pacientes de insuficiencia hepática (que
disminuye aún más la metabolización de lactato) o de deshi-
dratación (vómitos repetidos, hemorragia gastrointestinal,
pancreatitis) puede provocar una lactoacidosis intensa. Otro
factor que puede también aumentar la lactoacidemia es la
aparición de una alcalosis respiratoria (por abstinencia alco-
ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO
TABLA 15.16. Causas de acidosis láctica
Aumento en la demanda de oxígeno (transitoria)
Ejercicio exagerado
Convulsiones generalizadas
Hipoxia tisular
Hipoperfusión tisular
Shock
Insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo
Disminución del gasto cardíaco
Hipoxemia arterial
Asfixia
Hipoxemia (pO2 < 35 mmHg)
Intoxicaciones por monóxido de carbono
Anemia intensa
Medicamentos y otras sustancias
Alcohol
Biguanidas (fenformina, metformina, buformina)
Intoxicaciones por: metanol, etilenglicol, salicilatos, isoniazida,
estreptozotocina, cianida, nitroprusiato, papaverina,
paracetamol, ácido nalidíxico y otros
Fructosa, sorbitol
Adrenalina, noradrenalina
Zidovudina (AZT)
Ciertas enfermedades
Diabetes mellitus
Insuficiencia hepática
Sepsis
Neoplasias (leucemia)
Insuficiencia renal
Ferropenia
Pancreatitis
SIDA
Acidosis láctica idiopática (espontánea)
Acidosis láctica congénita
Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke)
Deficiencia de fructosa-bifosfatasa
Deficiencia de piruvato-carboxilasa
Deficiencia de piruvato-deshidrogenasa
hólica o hepatopatía grave) con el consiguiente efecto esti-
mulante de la glucólisis e inhibidor de la oxidación de ácido
pirúvico. Aunque el hígado es el principal órgano metaboli-
zador del lactato, sólo aparece acidosis láctica en la necrosis
hepática aguda. En insuficiencias hepáticas menos graves, la
lactoacidosis suele ser debida a alcalosis respiratoria, a tras-
tornos circulatorios o a sepsis asociadas. Se ha descrito aci-
dosis láctica asociada a tumores sólidos, a leucemias y al
SIDA. La acidosis láctica también puede aparecer como
complicación de una diabetes mellitus: la insulina estimula
la actividad de la piruvato-deshidrogenasa e inhibe la gluco-
neogénesis, por lo que la deficiencia de insulina del diabéti-
co provoca un aumento de la síntesis de ácido pirúvico. La
vasculopatía periférica y la insuficiencia cardíaca son facto-
res coadyuvantes en la lactoacidosis del diabético al com-
prometer la perfusión tisular. La alimentación parenteral con
fructosa puede desencadenar también una acidosis láctica.
La lactoacidosis inducida por fármacos se cree debida a una
defectuosa utilización del oxígeno tisular: las biguanidas, la
isoniazida, el nitroprusiato, los salicilatos y otros, son ejem-
plos de este mecanismo. En el caso de los salicilatos existe el
factor agravante inicial de estímulo del centro respiratorio
(alcalosis respiratoria) que favorece la aparición de acidosis
láctica. Hay también una forma espontánea de etiología des-
conocida que aparece en enfermos deteriorados y que casi
siempre es de evolución fatal.
Las intoxicaciones de sustancias que una vez metaboliza-
das se transforman en ácidos foráneos al organismo provoca-
rán también acidosis metabólica con hiato aniónico aumen-
tado: los salicilatos, el metanol y el etilenglicol, además de
ácido láctico, determinan aumentos, entre otros, de ácido sa-
licílico, fórmico, glucólico y oxálico, respectivamente. No se
1855
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
han identificado los ácidos acumulados en la intoxicación
por paraldehído.
La insuficiencia renal, tanto aguda como crónica, constitu-
ye la causa más frecuente de acidosis metabólica crónica y
se debe sobre todo a una acumulación por falta de excre-
ción de sulfatos y fosfatos. El hiato aniónico no suele aumen-
tar hasta que el filtrado glomerular desciende por debajo de
20 mL/min o la creatinina sérica supera los 4 mg/dL (354
µmol/L). Con creatininas entre 2 y 4 mg/dL (177-354 µmol/L)
hay ligeros aumentos de la concentración sérica de cloro
(unos 5 mmol/L) con descensos paralelos (unos 6 mmol/L)
del bicarbonato; es decir, hay una débil acidosis metabólica
hiperclorémica. En la insuficiencia renal crónica, el defecto
principal es el descenso en la capacidad de excretar amonio,
a pesar de haber un aumento adaptativo en su producción
renal en las nefronas restantes. Algunos pacientes pueden
perder pequeñas cantidades de bicarbonato cuando sus ni-
veles plasmáticos son iguales o superiores a 18 mmol/L. Nor-
malmente, la acidificación de la orina y la formación de aci-
dez titulable es normal (teoría de la nefrona indemne). La
bicarbonatemia va descendiendo progresivamente aunque
suele mantenerse por encima de 15 mmol/L, y sólo raras
veces, en estadios muy avanzados, desciende por debajo de
10 mmol/L. Ello se debe, por un lado, a la estimulación de la
excreción de ácidos en las nefronas indemnes, producida
por la propia acidosis y, por otro, a que, al ser un acidosis
metabólica de lenta instauración, actúan los tampones intra-
celulares del hueso (carbonato y fosfato), factor que contri-
buye a la osteopenia de la insuficiencia renal crónica. Cuan-
do ésta es aguda, la disfunción es generalizada en todas las
nefronas y sin capacidad de adaptación. La cifra de bicarbo-
nato en plasma desciende 0,5-1 mmol/L/día. Los descensos
más rápidos o a niveles inferiores a 16 mmol/L indican la co-
existencia de otro factor causante de la acidosis metabólica
(sepsis, hipoxia, necrosis tisular masiva, etc.).
Acidosis metabólica con hiato aniónico normal (hipercloré-
mica). Las pérdidas de bicarbonato por el tubo digestivo (dia-
rreas, malabsorción, drenaje de flujos pancreáticos o bilia-
res) causan acidosis metabólica hiperclorémica, debido a
que el riñón sano reabsorbe cloro para compensar tanto el
volumen como la composición de estos líquidos ricos en ion
bicarbonato. Por el líquido fecal también se pierde potasio,
por lo que se asocian con frecuencia a hipopotasemia. Las
derivaciones de los uréteres al colon (ureterosigmoidosto-
mía), actualmente en desuso, provocan acidosis metabólica
debido a que el epitelio intestinal secreta bicarbonato en in-
tercambio con el cloro proveniente de la orina. Con frecuen-
cia existe uropatía obstructiva y/o pielonefritis crónica como
un problema adicional. La excepción es la diarrea congénita
perdedora de cloro que ocasiona alcalosis metabólica.
Las alteraciones del túbulo renal ocasionan acidosis meta-
bólica por dos mecanismos básicos según la alteración sea
proximal o distal:
1. En el túbulo proximal se reabsorbe el 85% del bicarbo-
nato filtrado. La alteración de este segmento producirá una
acidosis metabólica por pérdida urinaria de bicarbonato.
Esto se pondrá de manifiesto con niveles plasmáticos norma-
les; no obstante, una vez establecida la acidosis, es posible
que la cantidad filtrada no supere la capacidad de reabsor-
ción proximal y, dado que el túbulo distal está indemne, es
muy posible observar pH urinarios inferiores a 5,3. Con fre-
cuecia, este trastorno se asocia a otras alteraciones de la fun-
ción del túbulo proximal (síndrome de Fanconi). En el adul-
to, la causa más frecuente es el mieloma con proteinuria de
Bence-Jones. Una forma yatrógena de acidosis tubular proxi-
mal es la administración de inhibidores de la anhidrasa car-
bónica. También se observa acidosis hiperclorémica en pa-
cientes con hiperparatiroidismo primario.
2. En la nefrona distal se regenera el bicarbonato a la vez
que se secretan hidrogeniones para formar amonio y acidez
titulable. En la acidosis tubular distal, el pH urinario está ele-
vado y el riñón es incapaz de descender el pH por debajo de
5,3, tras una sobrecarga de cloruro amónico suficiente para
1856
descender la bicarbonatemia a 15 mmol/L. Con frecuencia
se asocia a pérdidas exageradas de potasio (hipopotasemia)
y de calcio (nefrocalcinosis, litiasis, osteomalacia). La acido-
sis tubular renal tipo IV se caracteriza por acidosis metabóli-
ca e hiperpotasemia desproporcionadas al grado de insufi-
ciencia renal. Suele aparecer en pacientes de edad avanzada
con insuficiencia renal moderada por nefropatías intersticia-
les, diabetes, nefroangiosclerosis, etc. En ocasiones se detec-
ta un hipoaldosteronismo hiporreninémico, que responde a
dosis elevadas de 9-α-fluorhidrocortisona. La hiperpotasemia
inhibe la amoniogénesis, por lo que el mineralcorticoide, al
aumentar la excreción de potasio y corregir la hiperpotase-
mia, aumenta la excreción de hidrogeniones y corrige la aci-
dosis. Otros pacientes con este síndrome tienen niveles nor-
males o incluso elevados de aldosterona en plasma. Aquí, el
defecto primario sería un trastorno tubular de la excreción
de potasio e hidrogeniones. Los diuréticos distales (espirono-
lactona, triamtereno, amilorida) disminuyen la reabsorción
distal del sodio y la secreción de hidrogeniones y potasio,
dando lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica e hi-
perpotasémica.
La administración de sustancias ácidas es causa de acido-
sis metabólica hiperclorémica. Esto ocurre al administrar tan-
to cloruro amónico como clorhidrato de arginina, lisina, etc.,
que al metabolizarse forman ácido clorhídrico. En la alimen-
tación parenteral con exceso de aminoácidos catiónicos (ar-
ginina, lisina e histidina) también puede provocarse una aci-
dosis metabólica.
Cuadro clínico y diagnóstico. La expresividad clínica de la
acidosis metabólica es más bien escasa y el diagnóstico se
basa en el sustrato clínico causante de la acidosis y en estu-
dios apropiados de laboratorio. La acidosis metabólica pro-
duce alteraciones en la respiración, la contractilidad miocár-
dica y el SNC, tanto más profundas cuanto más intenso y
agudo es el trastorno del equilibrio ácido-básico. En la acido-
sis metabólica aguda se produce hiperventilación que puede
ser muy intensa (respiración de Kussmaul) cuando se asocia
a descensos bruscos del pH. Si es muy acusada se añade sin-
tomatología inespecífica de debilidad muscular, anorexia,
vómitos, deterioro del estado mental, cefalea, confusión, es-
tupor y coma. Hay un descenso de la contractilidad miocár-
dica (insuficiencia cardíaca) en parte compensada por una
mayor liberación de catecolaminas producida por la propia
acidosis, tendencia a la hipotensión (vasodilatación) y taqui-
cardia. La acidosis predispone al desarrollo de edema pul-
monar con mínima sobrecarga hidrosalina debida a un des-
censo en la capacitancia del lecho vascular pulmonar. La
acidosis aguda desplaza la curva de disociación de la oxihe-
moglobina hacia la derecha, con lo que se permite la oxige-
nación de tejidos pobremente perfundidos. En la acidosis
metabólica crónica puede no observarse ningún síntoma. La
hiperventilación es difícil de detectar clínicamente y sólo
cuando hay cansancio, anorexia y demás sintomatología de
la enfermedad causante se pone clínicamente de manifiesto.
Aquí, la oxigenación tisular está disminuida por un descenso
en los niveles de 2,3-difosfoglicerato que desplaza la curva
de disociación de oxihemoglobina hacia la izquierda.
Los datos de laboratorio característicos son el descenso de
la bicarbonatemia y del pH, junto con un descenso compen-
sador de la pCO2. A menudo se observa hiperpotasemia por
salida de potasio intracelular (en intercambio con hidroge-
niones), y ello puede enmascarar enfermedades que cursan
con acidosis y reducción de potasio, ya sea por pérdidas
digestivas (diarrea) o renales (acidosis tubular renal, ceto-
acidosis diabética, etc.). Otras veces, la acidosis agrava
una hiperpotasemia ya existente, como ocurre en la insufi-
ciencia renal tanto aguda como crónica. Por cada 0,1 U de
descenso del pH hay un incremento de la potasemia prome-
dio de 0,6 mmol/L. Estos incrementos son elevados cuando
la acidosis metabólica es causada por acumulación de áci-
dos inorgánicos y mucho más bajos cuando es por ácidos or-
gánicos.

La acumulación de lactato constituye una forma particular
de acidosis metabólica, y aunque normalmente se acompa-
ña de hipobicarbonatemia, éste no siempre es el caso, debi-
do a que puede aparecer en situaciones con un aumento
previo de la cifra de bicarbonato plasmático. El diagnóstico
se sospecha ante un aumento del hiato aniónico como único
dato de laboratorio, y debe confirmarse con la determina-
ción plasmática del lactato. En la acidosis láctica coexiste
con frecuencia un proceso que hace difícil valorar la com-
pensación respiratoria: hipoxemia, hipotensión, enfermedad
pulmonar, insuficiencia hepática, etc. Además, en la acumu-
lación de ácidos orgánicos como el lactato hay poco inter-
cambio de potasio intracelular con escasa tendencia a la
hiperpotasemia, a no ser que coexista hipercatabolia, insufi-
ciencia renal, etc. La acidosis láctica se acompaña también
de hiperfosforemia e hiperuricemia, por salida de fósforo in-
tracelular y déficit de excreción renal, respectivamente.
Debido a que una acidosis metabólica aparece a menudo
en circunstancias clínicas complejas, no es de extrañar que se
acompañe de otros trastornos del equilibrio ácido-básico. Es-
tos trastornos mixtos se detectan mediante un cuidadoso estu-
dio del equilibrio ácido-básico y de los electrólitos séricos. Ya
se ha explicado de que modo la desproporción en la compen-
sación respiratoria (tabla 15.14) facilita el diagnóstico de alca-
losis o acidosis respiratoria sobreañadida. La coexistencia de
acidosis y alcalosis metabólicas puede diagnosticarse cuando
el incremento del hiato aniónico es mayor que el decremento
del bicarbonato plasmático. Ello ocurre, por ejemplo, ante un
paciente con alcoholismo crónico que es evaluado después
de varios días de vómitos intensos y frecuentes.
Tratamiento. El tratamiento de la acidosis metabólica con-
siste en tratar la enfermedad causal, cuando sea posible, y
administrar cantidades adecuadas de bicarbonato, cuando
sea necesario. Si el bicarbonato plasmático es superior a
15 mmol/L y la causa de la acidosis puede ser tratada, la ad-
ministración de bicarbonato no sería necesaria ya que el ri-
ñón normal podría corregir el equilibrio ácido-básico en va-
rios días. Si la bicarbonatemia es inferior a 10 mmol/L, se
requiere la administración intravenosa de bicarbonato aun-
que la causa pueda ser tratada rápidamente. Como regla ge-
neral, en las primeras 12 h debería administrarse la mitad del
déficit de bicarbonato y evitar así las consecuencias de co-
rregir rápidamente el equilibrio ácido-básico extracelular en
comparación con el del LCR. El volumen aparente de distri-
bución del bicarbonato está entre el 40 y el 50% del peso cor-
poral (aunque en acidosis muy intensas puede acercarse al
100%). Así, el cálculo debería ser: el déficit de bicarbonato
(en mmol/L) = déficit de concentración del bicarbonato en
plasma (24 mmol/L - bicarbonato actual) × 0,4 × peso corpo-
ral (kg). Esto es sólo una orientación y debe ajustarse a las
necesidades del paciente teniendo en cuenta las pérdidas de
bicarbonato o la generación de hidrogeniones durante el pe-
ríodo de tratamiento. Durante la administración intravenosa
deben tenerse en cuenta una serie de complicaciones: a) so-
brecarga de volumen y/o de sodio cuando se requieren gran-
des cantidades de bicarbonato sódico, sobre todo en pacien-
tes con función miocárdica precaria y/o insuficiencia renal;
b) hipopotasemia como resultado del desplazamiento de
este ion del líquido extracelular al intracelular al corregir la
acidosis; c) alcalosis postratamiento, que puede ser por per-
sistencia (durante varios días incluso) de una hiperventila-
ción (alcalosis respiratoria) al corregir rápidamente el pH del
líquido extracelular y más lentamente el del LCR (quimiorre-
ceptores centrales) o por exceso de bicarbonato (alcalosis
metabólica) al normalizar la cifra de bicarbonato por el trata-
miento y añadirse el bicarbonato resultante del metabolismo
de ácidos orgánicos (acetoacetato, lactato, etc.) al tratarse la
causa de la acidosis; por ambos mecanismos pueden provo-
carse tetania, alteraciones del estado mental y convulsiones,
y d) la perfusión rápida de bicarbonato no diluido (o en for-
ma de bolo) en catéteres intravenosos centrales puede pro-
ducir arritmias importantes e incluso mortales.
ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO
En la cetoacedosis diabética, la administración de insulina
provoca un incremento en la utilización de glucosa y, conse-
cuentemente, una oxidación completa de cetoácidos, por lo
que raras veces requiere tratamiento alcalino. En ciertos pa-
cientes diabéticos, la hiperventilación está controlada por
los quimiorreceptores carotídeos más que por los centrales
(alteración del SNC). La administración de bicarbonato pro-
voca una rápida corrección del pH arterial y de la pCO2, que
se equilibra rápidamente a través de la barrera hematoence-
fálica. En el LCR hay una caída del pH que puede ser letal
para el paciente al normalizarse la pCO2 y mantenerse bajos
los niveles de bicarbonato. Por tanto, sólo está indicado tra-
tamiento con bicarbonato en la cetoacidosis diabética cuan-
do el pH arterial está por debajo de 7,1 (o bicarbonato en
plasma inferior a 6-8 mmol/L) y hay afectación de la contrac-
tilidad miocárdica. En el tratamiento de la cetoacidosis alco-
hólica, generalmente, es suficiente la administración de solu-
ciones salinas (deshidratación asociada) y glucosa. En las
intoxicaciones con salicilatos, metanol, etilenglicol, etc., ade-
más de tratamiento alcalinizante se requiere extraer el tóxico
mediante diálisis. Lo mismo ocurre en la insuficiencia renal
aguda de cualquier etiología, en la que el tratamiento dialíti-
co mantiene el bicarbonato en plasma normal.
En la insuficiencia renal crónica, una acidosis débil o mo-
derada no requiere tratamiento alcalino. Cuando la bicarbo-
natemia es inferior a 15 mmol/L, es razonable tratar con bi-
carbonato o citrato sódico por vía oral. La dosis inicial de 3 g
se va aumentando hasta que la cifra de bicarbonato plasmá-
tico alcanza los 18-20 mmol/L. Con ello puede aliviarse la sin-
tomatología de fatiga, anorexia y malestar general. La admi-
nistración excesiva de sustancias alcalinas fácilmente puede
desencadenar tetania en un enfermo que presenta hipocal-
cemia por su osteodistrofia renal o bien puede agravar los
edemas y la hipertensión.
Cuando la acidosis se debe a pérdidas digestivas (diarrea)
de bicarbonato, al tratamiento alcalino debe asociarse repo-
sición de volumen y de potasio. Si las pérdidas de bicarbona-
to son por el túbulo proximal (acidosis tubular proximal) el
tratamiento de la acidosis es complejo, ya que el bicarbona-
to administrado es rápidamente excretado por la orina. Se
pueden precisar hasta 10-20 mmol/kg/día de bicarbonato,
dosis que ocasionan grandes pérdidas de potasio. El trata-
miento de la acidosis tubular distal es mucho más sencillo,
ya que dosis moderadas de bicarbonato (1 mmol/kg/día) o
de citratos son suficientes para corregir la acidosis y mejorar
los trastornos del potasio y el calcio.
En el tratamiento de una acidosis láctica, el objetivo prin-
cipal es tratar la causa si es posible (p. ej., mejorar la oxige-
nación tisular). Medidas como asegurar la vía aérea, adminis-
trar oxígeno, restituir la volemia y el gasto cardíaco, son
imprescindibles para el tratamiento. Deben evitarse vaso-
constrictores arteriales, ya que pueden empeorar la isquemia
tisular. Si el bicarbonato en plasma es inferior a 10 mmol/L
es necesaria su administración por vía intravenosa a dosis a
menudo elevadas (hasta 600-800 mmol/día) debido a que la
producción de ácido láctico puede mantenerse elevada des-
de el inicio de un tratamiento adecuado. En ocasiones, para
evitar la sobrecarga circulatoria ha de asociarse tratamiento
con furosemida. En caso de insuficiencia renal o insuficien-
cia cardíaca debe recurrirse a la diálisis con bicarbonato.
Este tratamiento está indicado en acidosis láctica por un
agente tóxico. En la acidosis láctica, igual que en las cetoaci-
dosis, no deben utilizarse soluciones alcalinizantes que con-
tengan lactato (solución de Ringer lactato). Se está investi-
gando la utilidad del dicloroacetato, estimulador de la
piruvato-deshidrogenasa, con prometedores resultados.
Alcalosis metabólica
Fisiopatología. La alcalosis metabólica se caracteriza por
un aumento del pH (descenso del [H+]), de la concentración
plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2
1857
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
(trastorno secundario). El incremento de la pCO2 se debe a
que el descenso en la concentración de hidrogeniones depri-
me el centro respiratorio. Este aumento (en mmHg) equivale
a 0,5-1 veces el incremento de bicarbonato (en mmol/L) (ta-
bla 15.14). Esta hipoventilación compensadora estará limita-
da por una posible hipoxemia arterial que casi nunca se pro-
duce, por lo que la pCO2 raras veces sobrepasa los 50-
55 mmHg.
La administración de bicarbonato en un individuo normal
provoca sólo una alcalosis metabólica transitoria, debido a
que el riñón normal excreta libremente el bicarbonato en ex-
ceso. Por tanto, para el desarrollo de una alcalosis metabóli-
ca hace falta una causa inicial, que por lo general es la pérdi-
da exagerada de ácidos (hidrogeniones), y un factor de
mantenimiento que evita que se elimine el exceso de bicar-
bonato por la orina.
El álcali puede proceder de la administración exógena o
endógena de bicarbonato. La generación endógena es la
más frecuente y generalmente proviene de la pérdida de áci-
do clorhídrico por el tubo digestivo o la eliminación renal de
ácido, en forma de cloruro amónico o acidez titulable, en
cantidad superior a la que ingresa en el organismo a través
de la dieta y el metabolismo. En cuanto al mantenimiento,
existen tres mecanismos importantes. En primer lugar, la co-
existencia de una reducción de volumen perpetúa la alcalosis
porque en ésta una gran proporción de sodio plasmático va
unido al ion bicarbonato y la reabsorción de sodio filtrado
conduce a una reabsorción proximal del álcali. Por tanto,
toda alcalosis que se acompaña de reducción de volumen se
corregirá con la administración de cloruro sódico. De esta
forma se disminuye la avidez por el sodio y, además, se pro-
porciona cloro como anión alternativo en la reabsorción de
sodio. El resultado final es que puede excretarse el exceso
de bicarbonato por la orina. El segundo mecanismo impor-
tante de perpetuación de la alcalosis es el hipermineralcorti-
cismo. La aldosterona estimula la secreción de hidrogenio-
nes y potasio, y la reabsorción de sodio en el segmento
cortical del túbulo colector. Un exceso de actividad mineral-
corticoide inicia y mantiene una alcalosis metabólica, puesto
que por cada hidrogenión secretado se regenera (y por tanto
aumenta en plasma) un ion bicarbonato. Aquí no existe ni
reducción de volumen ni déficit de cloro y, por tanto, este
tipo de alcalosis metabólica no responde a la administración
de cloruro sódico. Un tercer mecanismo no del todo aclara-
do es el déficit de potasio. La alcalosis puede causar hipopo-
tasemia por desplazamiento al espacio intracelular del ion
potasio, a la vez que el déficit de este ion en las células de la
nefrona distal favorece la secreción tubular de hidrogenio-
nes y, por tanto, la regeneración de bicarbonato. No obstan-
te, como mecanismo inicial sólo una hipopotasemia inferior
o igual a 2 mmol/L puede ser causa de alcalosis metabólica,
de forma que los descensos inferiores se consideran como
consecuencia de este trastorno. Con frecuencia, en la clínica
confluyen a la vez varios de estos mecanismos.
Patogenia. Las principales causas de alcalosis metabólica se
resumen en la tabla 15.17. Las más frecuentes son los vómi-
tos y los diuréticos. Los vómitos o el drenaje de jugo gástrico
representan para el organismo un suplemento de bicarbona-
to equivalente a la cantidad de ácido perdida. Esto, en un
principio, determina un aumento de la excreción renal de bi-
carbonato sódico y potásico. Más tarde, cuando las pérdidas
gástricas y urinarias superan a la cantidad ingerida, a menu-
do reducida por los vómitos, se produce una contracción del
volumen extracelular con la consiguiente reabsorción proxi-
mal de bicarbonato y perpetuación de la alcalosis. Aunque
cesen los vómitos, la alcalosis persistirá hasta que se corrija
el déficit de volumen y de cloro. Los diuréticos tiazídicos y
los del asa, administrados a dosis elevadas o por vía intrave-
nosa y sobre todo en pacientes sometidos a restricción sódi-
ca, pueden provocar una importante alcalosis metabólica
debido a una pérdida rápida de cloruro sódico por la orina
(“alcalosis por contracción”). La contracción de volumen y
1858
TABLA 15.17. Causas de la alcalosis metabólica
Con reducción de volumen (déficit de cloro)
Vómitos, aspiración gástrica
Diuréticos (tiazidas, del asa)
Alcalosis posthipercápnica
Clorodiarrea congénita
Adenoma velloso del colon
Otras causas: hipoparatiroidismo, hipomagnesemia,
hiperaldosteronismos secundarios, etc.
Hipermineralcorticismos
Síndrome de Cushing
Hiperaldosteronismo primario
Síndrome de Bartter
Otros mineralcorticismos: regaliz, ciertas pomadas, aerosol nasal,
carbenoxolona, tabaco de mascar, síndrome de Liddle
Reducción intensa de potasio (potasemia < 2 mmol/L)
Por administración de álcalis
Bicarbonato
Síndrome leche-alcalinos
Aniones orgánicos
Lactato
Citrato (transfusiones)
Acetato (diálisis)
el hiperaldosteronismo secundario perpetuarán la alcalosis
hasta que se restablezca el balance hidrosalino. En pacientes
con hipercapnia crónica (acidosis respiratoria crónica), la
insuficiencia respiratoria se acompaña de un aumento com-
pensador de la cifra de bicarbonato en plasma. Si mejora la
respiración y desciende bruscamente la pCO2, habrá en plas-
ma un exceso de bicarbonato (alcalosis posthipercápnica) ya
que el riñón tardará unos días en excretarlo. Normalmente,
esta alcalosis metabólica es transitoria, pero los pacientes
con dieta hiposódica y diuréticos presentan con frecuencia
una disminución de volumen y de cloro, por lo que la alcalo-
sis posthipercápnica puede persistir indefinidamente a me-
nos que se administre cloruro sódico o cloruro potásico. La
clorodiarrea congénita es una rara enfermedad hereditaria
asociada a un trastorno ileal de reabsorción de cloro en in-
tercambio con el bicarbonato. El intercambio catiónico de
reabsorción de sodio y excreción de hidrogeniones está con-
servado. Así, se pierden por las heces cloro e hidrogeniones
y se retiene bicarbonato sódico. La alcalosis se mantiene por
la reducción de volumen y el hiperaldosteronismo secunda-
rio. El adenoma velloso puede cursar con alcalosis metabóli-
ca por las exageradas pérdidas de Cl– y K+ que se producen
por el colon.
Los hipermineralcorticismos primarios producidos por la al-
dosterona o sus análogos provocan una reabsorción exagera-
da de sodio y secreción de potasio e hidrogeniones en la
porción distal de la nefrona con la consiguiente generación
de bicarbonato. En el síndrome de Cushing y en el hiperal-
dosteronismo primario, la alcalosis metabólica suele ser lige-
ra o moderada. En cambio, es más acusada en la secreción
ectópica de ACTH (carcinoma broncógeno), a la que tam-
bién se asocia una importante reducción de potasio. Estos
estados se caracterizan por una expansión del volumen del
líquido extracelular. En el síndrome de Bartter, el mecanismo
es múltiple y complejo: a la alteración de la reabsorción del
ion cloro en la porción ascendente del asa de Henle se aso-
cia una importante reducción de potasio, un hiperaldostero-
nismo secundario y, en ocasiones, pérdidas exageradas de
sodio por la orina y disminución de volumen. La alcalosis
metabólica es moderada. El síndrome de Liddle es un trastor-
no de etiología desconocida que cursa con alcalosis metabó-
lica, hipopotasemia, hipertensión y avidez exagerada por el
sodio en la parte más distal de la nefrona, que se corrige con
la administración de triamtereno.
Una hipopotasemia se asocia con frecuencia a una alcalo-
sis metabólica, pero no es causa de esta última si no hay una

intensa reducción de potasio (potasio sérico igual o inferior
a 2 mmol/L). Sin embargo, un nivel disminuido de potasio
puede ayudar al mantenimiento de una alcalosis metabólica
de otra etiología.
Como ya se ha citado, la administración de álcalis difícil-
mente es causa de alcalosis metabólica, a no ser que haya
una función renal deteriorada. Este es el caso del síndrome
de leche alcalinos, en el que se desarrollan una nefropatía
hipercalcémica y una alcalosis como consecuencia de la in-
gestión excesiva de calcio y álcali absorbibles, y es la nefro-
patía la que limita la excreción de bicarbonato. Una acumu-
lación transitoria de bicarbonato también puede aparecer
por un metabolismo retardado de ácidos orgánicos, como
ocurre tras el tratamiento insulínico de una cetoacidosis dia-
bética, en la fase de recuperación de una acidosis láctica,
tras una eficiente hemodiálisis con acetato o después de
transfusiones masivas en las que se administra al paciente
gran cantidad de citrato.
Cuadro clínico y diagnóstico. No hay síntoma alguno ni
signo clínico específico de alcalosis metabólica. En la alcalo-
sis intensa pueden observarse alteraciones en el SNC: confu-
sión mental, estupor, predisposición a convulsiones e hipo-
ventilación importante en pacientes con insuficiencia renal.
También pueden aparecer arritmias cardíacas, y en las for-
mas agudas es bastante frecuente la asociación con tetania e
irritabilidad neuromuscular por descenso del calcio iónico,
difícilmente observables en la alcalosis metabólica crónica.
En las formas crónicas, dado que por lo general se acompa-
ñan de hipopotasemia, se observa con frecuencia debilidad
muscular e hiporreflexia.
Los datos de laboratorio característicos son el aumento de
la concentración de bicarbonato en plasma y del pH, junto a
un aumento compensador de la pCO2. Con frecuencia hay
hipopotasemia por intercambio transcelular (por cada 0,1 U
de aumento del pH la potasemia desciende 0,5 mmol/L).
Ésta es más intensa cuando está causada por diuréticos. El
hallazgo inexplicable de una alcalosis metabólica hipopota-
sémica debe hacer sospechar un síndrome de secreción ec-
tópica de ACTH. La determinación de la concentración de
cloro en orina resulta muy útil para el diagnóstico de una al-
calosis metabólica. En las formas con reducción de volu-
men, el cloro en orina es generalmente inferior a 10 mmol/L.
Por el contrario, en los hipermineralcorticismos, en el síndro-
me de Bartter y en los pacientes en tratamiento actual con
diuréticos, el cloro en orina suele ser superior a 20 mmol/L y
son resistentes al tratamiento con cloruro sódico.
La alcalosis metabólica puede asociarse a acidosis o alca-
losis respiratoria, cuya presencia puede diagnosticarse obser-
vando si el incremento de la pCO2 es superior (acidosis respi-
ratoria asociada) o inferior (alcalosis respiratoria asociada)
al esperado (tabla 15.14).
Tratamiento. En las formas que cursan con reducción del
volumen (vómitos, diuréticos) la administración de cloruro
sódico es suficiente para que el organismo elimine el exceso
de bicarbonato por el riñón. De todas formas, si coexiste una
hipopotasemia es aconsejable añadir cloruro potásico, sobre
todo en la alcalosis inducida por diuréticos y en pacientes
que toman digoxina. En las demás causas, la administración
de cloruro potásico es la base del tratamiento. No deben ad-
ministrarse sales orgánicas de potasio. En los hipermineral-
corticismos el tratamiento consiste en corregir el déficit de
potasio, tratar la causa y restringir la sal de la dieta, a fin
de disminuir la absorción distal y por tanto su intercambio
con potasio. En el síndrome de Bartter, los antiinflamatorios
no esteroides disminuyen en parte las pérdidas urinarias de
potasio.
Muy raras veces, la alcalosis metabólica es tan intensa que
requiere la administración de sustancias acidificantes. Esta-
rían indicadas en aquellos casos en los que la alcalosis meta-
bólica condicionara una hipoventilación significativa (pCO2
superior a 60 mmHg). La administración de cloruro amóni-
ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO
co, ácido clorhídrico diluido o sales de aminoácidos como
la arginina y la lisina puede realizarse lentamente por vía in-
travenosa. Estas sales suelen estar preparadas en forma de
compuestos de potasio, con el consiguiente riesgo de causar
hiperpotasemia. Además, igual que el cloruro amónico, es-
tán contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática.
Acidosis respiratoria
Fisiopatología. La acidosis respiratoria se caracteriza por un
descenso del pH (aumento de [H+]) debido a una elevación
de la pCO2, y un aumento compensador de la cifra de bicar-
bonatos en plasma. La producción de CO2 por los tejidos es
muy elevada y su difusión a los hematíes y de éstos al alveo-
lo es muy rápida, por lo cual la acumulación del CO2 es casi
siempre sinónimo de hipoventilación alveolar. En la acidosis
respiratoria aguda casi todos los hidrogeniones generados
son amortiguados por los tampones intracelulares, ya que el
bicarbonato extracelular no puede tamponar el CO2. La ca-
pacidad de tamponamiento intracelular es limitada, y en la
acidosis respiratoria aguda (menos de 12-24 h) lo máximo
que se eleva la cifra de bicarbonato en plasma es 2-3
mmol/L. Por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2,
la concentración sanguínea de bicarbonato aumenta en 1
mmol/L. Es decir, en la fase aguda se produce un descenso
brusco del pH sólo tamponado por la acumulación intracelu-
lar de hidrogeniones sin apenas aumentar la bicarbonate-
mia. Si la hipercapnia se mantiene, en el plazo de unas horas
empieza a producirse un estímulo de la reabsorción proxi-
mal de bicarbonato y de la secreción de hidrogeniones
(amoniogénesis y acidez titulable), con el consiguiente au-
mento de la cifra de bicarbonato en plasma. Este mecanismo
compensador se completa en 3-5 días, según el incremento
de la pCO2. En la acidosis respiratoria crónica, el bicarbona-
to plasmático se eleva 3-4 mmol/L por cada 10 mmHg de in-
cremento de la pCO2 (tabla 15.14) hasta niveles de 80
mmHg. El resultado final es la elevación de la concentración
sanguínea de bicarbonato. Una vez completada la compen-
sación renal, los valores de amonio urinario y excreción neta
de ácido se normalizan, lográndose una nueva situación es-
table que, aunque no logra normalizar el pH sanguíneo, re-
duce la concentración de hidrogeniones a un 35-40% de la
que se observaba en la fase aguda. En estos estados cróni-
cos, la cantidad de CO2 eliminada por los pulmones iguala la
producción tisular, sólo que a un nivel más elevado de pCO2.
Patogenia. Las causas de la acidosis respiratoria se indican
en la tabla 15.18. Una acidosis respiratoria aguda se produce
por una depresión súbita del centro respiratorio (opiáceos,
anestesia), por parálisis de los músculos respiratorios (hipo-
potasemia) o alteración de la transmisión neuromuscular
(aminoglucósidos), por obstrucción aguda de las vías aéreas,
por traumatismo torácico que dificulta la ventilación y por
paro cardiorrespiratorio. Las causas más frecuentes de acido-
sis respiratoria crónica son la enfermedad pulmonar obstruc-
tiva crónica (bronquitis crónica, enfisema), la cifoscoliosis
intensa y una obesidad extrema (síndrome de Pickwick). Las
enfermedades tanto agudas como crónicas que interfieren
en el intercambio alveolar de gas (fibrosis pulmonar, edema
pulmonar, neumonía, etc.) normalmente causan hipocapnia
más que hipercapnia debido a que la hipoxia asociada esti-
mula la ventilación y el CO2 es mucho más difusible que el
oxígeno. La hipercapnia ocurre cuando aparece fatiga mus-
cular o en casos de grave enfermedad.
Cuadro clínico y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas
dependen del nivel de pCO2 y de la rapidez de instauración.
La acidosis respiratoria aguda puede producir somnolencia,
confusión y coma cuando los niveles de pCO2 superan los 70
mmHg. Puede también observarse asterixis. Debido a las pro-
piedades vasodilatadoras cerebrales del CO2, puede aparecer
ingurgitación y dilatación de los vasos de la retina así como
1859
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.18. Causas de acidosis respiratoria
Depresión del centro respiratorio
Sobredosis de sedantes, anestesia
Infarto, traumatismo o tumor cerebral
Hipoventilación alveolar primaria
Poliomielitis bulbar
Síndrome de Pickwick
Enfermedades del aparato respiratorio
Obstrucción aguda de las vías aéreas
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Neumonitis o edema pulmonar grave
Neumotórax, hemotórax, etc.
Distrés respiratorio
Cifoscoliosis acusada
Traumatismo torácico
Paro cardíaco
Enfermedades neuromusculares
Síndrome de Guillain-Barré
Hipopotasemia intensa
Crisis de miastenia
Fármacos: curare, succinilcolina, aminoglucósidos, etc.
Otras enfermedades: poliomielitis, esclerosis múltiple, esclerosis
lateral amiotrófica, etc.
también edema de papila. No es infrecuente observar ingur-
gitación conjuntival y rubicundez facial.
El laboratorio muestra en las formas agudas una acidemia
con elevación de la pCO2 sin apenas incrementos de la bicar-
bonatemia. La acidosis del paro cardiorrespiratorio es una
combinación de acidosis respiratoria aguda y acidosis lácti-
ca. En la acidosis respiratoria crónica, los decrementos del
pH se acompañan de incrementos significativos del bicarbo-
nato en plasma. En pacientes con grados moderados de hi-
percapnia crónica pueden observarse niveles de pH norma-
les o incluso algo elevados, sin que exista una explicación
para esta sobrecompensación. No obstante, las elevaciones
significativas del pH con hipercapnia crónica casi siempre se
deben a la asociación de una alcalosis metabólica. Los tras-
tornos respiratorios no se acompañan de alteraciones en el
equilibrio transcelular de potasio.
Teniendo en cuenta el tiempo de instauración de un esta-
do hipercápnico, por la retención compensadora del bicar-
bonato es posible diagnosticar los trastornos metabólicos
asociados. La presencia de una bicarbonatemia elevada en
una retención aguda de CO2 indicará la coexistencia de aci-
dosis respiratoria aguda y alcalosis metabólica. Por el contra-
rio, una cifra de bicarbonato en plasma inferior al esperado
(tabla 15.14) en una hipercapnia crónica de más de 5 días in-
dica un trastorno mixto de acidosis metabólica aguda y aci-
dosis respiratoria crónica.
Tratamiento. El tratamiento de la forma aguda debe dirigir-
se a la enfermedad causal. La ventilación mecánica es nece-
saria en las formas graves y/o acompañadas de hipoxemia.
La ventilación asistida ante una hipercapnia crónica está in-
dicada sólo si existe un aumento agudo de la pCO2 (p. ej.,
neumonía sobreañadida), teniendo en cuenta que la oxige-
noterapia puede disminuir o anular el estímulo respiratorio
en tales pacientes.
Alcalosis respiratoria
Fisiopatología. La alcalosis respiratoria se caracteriza por
un aumento del pH debido a una disminución de la pCO2
como consecuencia de una hiperventilación. Al descender
la concentración de hidrogeniones se produce como res-
puesta inmediata un desplazamiento de éstos del espacio in-
tracelular al extracelular, con lo que desciende el bicarbona-
to en plasma. Esta acción de los tampones intracelulares se
1860
TABLA 15.19. Causas de alcalosis respiratoria
Hipoxia
Enfermedad pulmonar
Neumonía
Asma
Embolia pulmonar
Edema pulmonar
Fibrosis intersticial
Grandes alturas
Anemia intensa
Alteraciones del SNC
Accidente vascular cerebral
Encefalitis, meningitis
Tumor cerebral
Traumatismo
Ansiedad
Fiebre
Ejercicio
Sepsis por gramnegativos
Cirrosis hepática
Embarazo
Intoxicación por salicilatos, xantinas, etc.
Ventilación mecánica excesiva
agota en unos minutos y es bastante ineficaz. Por cada 10
mmHg de descenso de la pCO2, el bicarbonato en plasma
desciende 2 mmol/L. Además, en la alcalosis respiratoria
aguda, como ya se ha citado anteriormente, se estimula la
glucólisis, por lo que se incrementa la producción de ácido
láctico y pirúvico, descendiendo también por este mecanis-
mo la cifra de bicarbonato. En el plazo de unas horas empie-
zan a manifestarse los mecanismos compensadores renales.
El descenso de la pCO2 inhibe la reabsorción y la regenera-
ción tubular de bicarbonato. Este mecanismo compensador,
mucho más eficaz que el de la alcalosis respiratoria crónica,
es máximo a los 3-5 días, y por cada 10 mmHg de descen-
so de la pCO2 logra disminuir el bicarbonato en plasma
4-5 mmol/L (tabla 15.14). Este mecanismo compensador re-
nal es tan eficaz que puede, a diferencia de otros trastornos
del equilibrio ácido-básico, normalizar la concentración de
hidrogeniones en plasma.
Patogenia. Las principales causas de alcalosis respiratoria se
indican en la tabla 15.19. La hiperventilación aguda con fre-
cuencia se debe a una crisis acusada de ansiedad, aunque
también puede estar causada por enfermedades graves
como una sepsis por gramnegativos (fases iniciales), embo-
lia pulmonar, neumonía o insuficiencia cardíaca congestiva.
Otras causas de alcalosis respiratoria aguda son: fiebre, into-
xicación por salicilatos, enfermedades que afectan directa-
mente el centro respiratorio (ictus, encefalitis, meningitis, tu-
mor cerebral, etc.). La alcalosis respiratoria crónica es menos
frecuente y por lo general se debe a enfermedades crónicas
hepáticas o pulmonares o neoplasias del SNC.
Cuadro clínico y diagnóstico. La hipocapnia aguda como
consecuencia del descenso del calcio iónico del líquido ex-
tracelular produce, debido al descenso de la concentración
de hidrogeniones, irritabilidad neuromuscular, parestesias
en las partes acras y peribucales, calambres musculares y, en
casos muy graves, tetania. También pueden observarse tras-
tornos del sensorio. Por el contrario, la alcalosis respiratoria
crónica suele ser asintomática o cursar con la sintomatología
propia de la enfermedad causal.
El laboratorio muestra un descenso de la pCO2 con au-
mento del pH y ligera elevación de la bicarbonatemia en las
formas agudas, con incrementos de bicarbonato en plasma y
apenas variación del pH en las formas crónicas. La alcalosis
respiratoria provoca hipofosforemia por entrada de fósforo
en el espacio intracelular. Dado que en la alcalosis respirato-
ria crónica el valor de pH es normal, los trastornos metabóli-
cos asociados producirán acidemia (acidosis metabólica) o
alcalemia (alcalosis metabólica), junto con desviaciones en
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS
la concentración de bicarbonato en plasma (tabla 15.14),
como se ha descrito en apartados anteriores.
Tratamiento. El tratamiento de la alcalosis respiratoria se
basa en tratar la enfermedad causal. La hiperventilación por
crisis de ansiedad acostumbra a ceder haciendo respirar al
paciente en un ambiente rico en CO2 (mascarilla de venti-
mask con orificios tapados, por ejemplo), aunque si fracasa
esta maniobra está indicada la sedación.
Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos
y de los ácidos orgánicos
A. Ribes Rubio y M. Rodés Monegal
Los trastornos del metabolismo de los aminoácidos y de
los ácidos orgánicos son enfermedades genéticas, la mayoría
de ellas de carácter autosómico recesivo. Sus vías metabóli-
cas están muy relacionadas entre sí y, en consecuencia, los
síntomas clínicos no son específicos de cada enfermedad
sino de un grupo de ellas. Esto es especialmente cierto en las
formas de presentación neonatal. Sin embargo, los trastornos
en el metabolismo de los aminoácidos y ácidos orgánicos
pueden presentarse más tardíamente e incluso en la edad
adulta, en cuyo caso la sintomatología clínica puede ser más
específica.
Cada uno de los aminoácidos tiene una vía de degrada-
ción propia, y los componentes que se generan a través de
ella (amonio, acil-CoA, piruvato e intermediarios del ciclo de
Krebs) se utilizan para sintetizar otros aminoácidos, hidratos
de carbono y lípidos. Los intermediarios de dicho catabolis-
mo son, en general, ácidos carboxílicos que contienen ade-
más una gran variedad de otros grupos funcionales. Dichos
intermediarios se denominan ácidos orgánicos.
La disminución o la ausencia de actividad de una enzima
específica o la alteración de una proteína de transporte pro-
vocarán la interrupción de una determinada vía metabólica
y, en consecuencia, un aumento en las concentraciones de
los aminoácidos o de los ácidos orgánicos anteriores al blo-
queo metabólico y una disminución en la síntesis de los pro-
ductos posteriores a él.
La terminología que se utiliza habitualmente para descri-
bir estas enfermedades es la de aminoacidopatía o aciduria
orgánica dependiendo de si el sustrato que no puede meta-
bolizarse es un aminoácido o un ácido orgánico.
Para muchas de las enfermedades de este grupo no exis-
ten datos estadísticos de frecuencia en la población general
(con excepción de los referidos a la fenilcetonuria), ya que
sólo se efectúan estudios metabólicos en individuos que pre-
sentan una sintomatología clínica sugestiva para esta área de
investigación. Sin embargo, algunos estudios indican que la
frecuencia global de estas enfermedades podría situarse en
torno a 1:3.000.
En las formas neonatales y del lactante, los síntomas inicia-
les son en general los de una encefalopatía aguda, y aunque
el diagnóstico diferencial es muy amplio, es importante esta-
blecer una aproximación rápida respecto al origen de dicha
encefalopatía.
El primer paso en el diagnóstico del paciente debe ser, evi-
dentemente, la evaluación clínica. La historia familiar es im-
portante, en especial si revela que han existido muertes neo-
natales previas de causa desconocida. Sin embargo, una
historia familiar negativa no descarta la posibilidad de uno
de dichos trastornos, dado que muchos de ellos se heredan de
forma autosómica recesiva.
Bibliografía especial
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RECTOR FC JR (eds). The kidney, 4.a ed. Filadelfia, WB Saunders,
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acidosis and alkalosis. En: SCHRIER RW (ed). Renal and electrolyte
disorders. Boston, Little Brown, 1986; 141-186.
SEDLIN DW, GIEBISH G (eds). Regulation of acid-base balance. Nueva
York, Raven Press, 1989.
Los resultados de la exploración física (ictericia, hepato-
megalia, retraso en el crecimiento, cataratas, dismorfia facial,
olor especial) pueden alertar al clínico hacia un posible
diagnóstico específico, pero éste siempre debe verificarse
mediante las pruebas de laboratorio. En la mayoría de los ca-
sos, el diagnóstico puede establecerse mediante el análisis
de metabolitos acumulados en líquidos biológicos; por este
motivo, antes de iniciar cualquier tratamiento es muy impor-
tante extraer muestras de sangre y orina y conservarlas a
–20 °C hasta el momento de su análisis.
Trastornos del ciclo de la urea
y del metabolismo de la ornitina
El ciclo de la urea es el responsable de eliminar el amonio
que se produce en el organismo. La biosíntesis de la urea se
realiza primordialmente en el hígado, mediante un sistema
de seis reacciones enzimáticas (fig. 15.10). La alteración de
la ureagénesis, tanto por defecto enzimático como por otras
causas secundarias que interfieran en este proceso, provoca
hiperamonemia, que es la principal responsable de la ence-
falopatía metabólica que sufren estos pacientes. La sintoma-
tología clínica puede presentarse a cualquier edad, pero hay
períodos más críticos: período neonatal, de los 6 a los 12 me-
ses (asociado generalmente a una alimentación más rica en
proteínas) y la pubertad.
El tratamiento de estos trastornos se basa fundamental-
mente en: a) limitar la ingestión de nitrógeno a las necesida-
des de aminoácidos esenciales, controlando el catabolismo
de las proteínas endógenas; b) suministrar las sustancias que
no se sintetizan debido al defecto enzimático; c) suplemen-
tar los componentes que puedan ser deficientes como conse-
cuencia de la restricción de alimentos proteicos naturales
(calcio, fósforo, minerales, oligoelementos, vitaminas, carni-
tina, etc.), y d) aumentar la eliminación de nitrógeno admi-
nistrando benzoato o fenilacetato de sodio.
El pronóstico es muy variable y depende en gran parte de
la actividad enzimática residual y del grado de afectación
irreversible en el momento del diagnóstico. La rapidez en el
diagnóstico y la instauración del tratamiento son esenciales.
La herencia es autosómica recesiva, excepto en la defi-
ciencia de ornitina-transcarbamilasa (OCT), que está ligada
al cromosoma X. El diagnóstico prenatal es posible en todas
ellas, menos en la deficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa.
Deficiencia de carbamilfosfato-sintetasa
Clínicamente se distinguen dos tipos: el neonatal, con hi-
peramonemia, taquipnea, convulsiones y coma; a pesar del
1861
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
AMONIO
+ 2 ATP
CoA N - ACETILGLUTAMATO
6 1 HCO3
GLUTAMATO Acil-CoA
CARBAMILFOSFATO
+
ARGININA ORNITINA
2
CITRULINA
ORNITINA
CITRULINA
UREA
5 ATP
AMP
ARGININA
3 sa; 2: ornitina-transcarbamilasa; 3: arginin-
FUMARATO
4 OROTATO
ARGININSUCCINATO
tratamiento, en la mayoría de los casos se produce muerte
neonatal, y la forma tardía con deficiencia parcial. La super-
vivencia puede ser prolongada aunque con posibles proble-
mas neurológicos.
El diagnóstico definitivo se realiza por análisis de la enzi-
ma en biopsia de hígado o duodeno.
Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa
Es el defecto enzimático del ciclo de la urea más frecuen-
te. Su herencia está ligada al cromosoma X, por lo que la ma-
yoría de los varones hemicigotos desarrollan con rapidez
una hiperamonemia grave y raras veces sobreviven al perío-
do neonatal. Se han descrito casos con deficiencia parcial de
aparición tardía, incluso en la edad adulta, que presentan
sólo trastornos del comportamiento y otros síntomas leves.
En las mujeres heterocigotas las manifestaciones clínicas
son muy variables. El diagnóstico diferencial con las otras
enfermedades del ciclo de la urea se basa en el incremento
de la concentración de ácido orótico en orina (fig. 15.10).
El diagnóstico de mujeres heterocigotas requiere la prácti-
ca de una prueba de sobrecarga con alopurinol, el cual pro-
voca un bloqueo en la biosíntesis de las pirimidinas aumen-
tando así la eliminación de ácido orótico y orotidina en
orina. Sin embargo, el método definitivo para detectar a las
portadoras se basa en los estudios de la mutación mediante
biología molecular, ya que actualmente el gen de este tras-
torno ha sido clonado y secuenciado, y se han descrito va-
rias mutaciones y deleciones.
Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa (citrulinemia)
Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa, que se presenta
con un aumento de citrulina en líquidos biológicos, asocia-
do a hiperamonemia y aumento moderado de ácido orótico
en orina. Descrita en 1962, desde entonces se han publicado
unos 75 casos. Existen tres variantes: a) la neonatal se presen-
ta a los pocos días de vida con todos los síntomas de hiper-
amonemia grave; en la mayoría de los casos la muerte sobre-
viene a los pocos días de vida; b) la subaguda aparece entre
los 1-6 meses de vida, y cursa con un retraso psicomotor va-
riable, y c) la tardía puede aparecer en la infancia o en la
edad adulta (variante japonesa), con síntomas de psicosis y
parálisis.
1862
GLUTAMINA
GLUTAMATO
MITOCONDRIA
CITOSOL
CARBAMILFOSFATO
ASPARTATO Fig. 15.10. Ciclo de la urea o ciclo de
Krebs-Henseleit. 1: carbamilfosfato-sinteta-
succinato-sintetasa; 4: argininsuccinato-lia-
sa; 5: argininasa; 6: N-acetilglutamato sin-
tetasa; 7: defecto en el transporte de orni-
tina.
Deficiencia de argininsuccinato-liasa (aciduria
argininsuccínica)
Deficiencia de argininsuccinato-liasa que se presenta con
gran aumento de ácido argininsuccínico en líquidos biológi-
cos y tejidos. Se han descrito tres variantes; a) la neonatal;
b) la subaguda, que se manifiesta entre los 2 meses y los
2 años, con hiperamonemia, rechazo del alimento, retraso psi-
comotor, convulsiones, hepatomegalia, pelo seco y quebradi-
zo (tricorrexis nudosa) como consecuencias de una impor-
tante carencia de arginina; el tratamiento precoz puede aliviar
bastante los síntomas, y c) la tardía, a partir de los 2 años, con
sintomatología y pronóstico similares a la forma subaguda.
Otros defectos del ciclo de la urea
Otros trastornos menos frecuentes del ciclo de la urea son
los siguientes: argininemia, deficiencia de N-acetilglutamato-
sintetasa, hiperornitinemia con hiperamoniemia y homoci-
trulinuria.
Trastornos del metabolismo de la fenilalanina
y la tirosina
La hiperfenilalaninemia se define como el aumento de fe-
nilalanina en sangre en condiciones de ayuno. La causa más
frecuente de hiperfenilalaninemia es la fenilcetonuria (PKU)
o deficiencia de fenilalanina-hidroxilasa (tabla 15.20); sin
embargo, existen otras causas que se deben considerar en el
diagnóstico diferencial, ya que de ellas dependerá el trata-
miento (fig. 15.11).
Los resultados de un diagnóstico y un tratamiento preco-
ces son extraordinarios, ya que se evita la aparición de los
síntomas. Por este motivo, en la mayoría de los países existen
programas de detección precoz que se aplican a todos los re-
cién nacidos. Se calcula una prevalencia media de 1:12.000
recién nacidos, aunque existe una considerable variación se-
gún los grupos étnicos.
Otro tipo de hiperfenilalaninemias comprende las produci-
das por defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopteri-
na (BH4), que se conocen como hiperfenilalaninemias malig-
nas, pues los pacientes presentan trastornos neurológicos
progresivos a pesar de que se normalice el nivel de fenilala-
nina en sangre.

TABLA 15.20. Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina
Enfermedad y/o deficiencia enzimática
Fenilcetonuria clásica (PKU)
(deficiencia de fenilalanina-
hidroxilasa)
Hiperfenilalaninemia benigna
(alrededor de 5% de actividad
fenilalanina-hidroxilasa)
Hiperfenilalaninemia transitoria
Retraso en la maduración de la
enzima fenilalanina-hidroxilasa
Deficiencia de dihidro-pteridina-
reductasa (DHPR) (defecto en el
reciclaje de BH4)
Deficiencia en la síntesis de BH4
(Hay varias enzimas implicadas:
GTPCH, PPH4S y otras menos
conocidas)
Tirosinemia hereditaria tipo I
Deficiencia de
fumarilacetoacetasa
Tirosinemia tipo II
Deficiencia de tirosina
aminotransferasa (síndrome
de Richner-Hanhart)
Alcaptonuria. Deficiencia de
homogentisato-oxidasa
BH4: tetrahidrobiopterina; GTPCH: guanosina trifosfato ciclohidrolasa; PPH4S: piruvoiltetrahidropterina; NTBC: 2-2-nitro-4-trifluometilbenzoil –1,3-ciclohexanodiona.
En la tabla 15.20 se resumen otras alteraciones que afectan
el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina.
Albinismo
Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades here-
ditarias, caracterizadas por una deficiencia en la síntesis de
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS
Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico
Retraso mental, Fenilalanina en suero superior a 600 Dieta baja en fenilalanina
convulsiones, µmol/L. Aumento de fenilalanina y manteniendo niveles en
hiperactividad, defectos sus metabolitos: fenilpiruvato, sangre de 180-420 µmol/L, si
en la pigmentación, fenilacetato y fenillactato en orina es posible indefinidamente.
eccemas, olor a moho, Análisis de DNA por estudio de La respuesta al tratamiento es
microcefalia polimorfismos. Diagnóstico prenatal muy buena
por análisis de DNA en amniocitos
cultivados y vellosidades coriales
Normal. Pueden presentar Fenilalanina en suero de 600 µmol/L No requiere restricción dietética
retraso mental los casos pero que se normaliza más prolongada. Benigna
más intensos rápidamente que en la PKU. En
orina niveles normales o aumentos
transitorios de fenilalanina y sus
metabolitos
Normal, sin consecuencias Niveles de fenilalanina aumentados No requiere tratamiento excepto
clínicas igual que en la PKU, pero se de forma esporádica. Benigna
normalizan a los 3 o 4 días
Retraso mental, deterioro Aumento de fenilalanina en sangre y BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano
progresivo del sistema orina variable. Diagnóstico mediante y ácido fólico, junto con
nervioso, convulsiones, sobrecarga de BH4. Debe restricción de fenilalanina,
microcefalia confirmarse con el estudio mejoran la función
enzimático en fibroblastos e hígado. neurológica
Diagnóstico prenatal enzimático en
amniocitos cultivados y por
valoración de pterinas en líquido
amniótico
Clínica similar a la Aumento de fenilalanina en sangre y BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano
producida por orina variable. Disminución de la junto con restricción de
deficiencia de DHPR relación biopterinas/neopterinas. Se fenilalanina. Respuesta al
ha realizado el diagnóstico prenatal tratamiento muy variable. Se
de la deficiencia de PPH4S y trata de un grupo de
también es posible para la GTPCH enfermedades genéticamente
muy heterogéneas
Forma aguda. Primeras Plasma: aumento de tirosina y Dieta restringida en fenilalanina,
semanas de vida con metionina. Orina: succinilacetona, el tirosina y metionina. Muchos
afectación hepática metabolito específico; además hay pacientes mueren como
grave: diarrea, vómitos, aumento de: tirosina, metionina y de consecuencia de
hepatomegalia, melenas los ácidos p-hidroxifenil-láctico, insuficiencia hepática
y síndrome de Fanconi p-hidroxifenilpirúvico y durante el primer año de
Forma crónica. Los δ-aminolevulínico vida. Otros consiguen
síntomas aparecen hacia Diagnóstico por valoración de la sobrevivir hasta la
el primer año de vida. enzima en fibroblastos adolescencia. El trasplante
Clínica similar a la hepático suele ser
anterior pero más suave, beneficioso. El tratamiento
con raquitismo. El 37% con NTBC parece ser
de los pacientes esperanzador
presentan hepatoma
Los primeros síntomas Aumento de tirosina en plasma y orina. El tratamiento con dieta
pueden aparecer entre En orina destaca la ausencia de restringida en fenilalanina y
los 15 días y los 8 años: succinilacetona y la presencia de tirosina consigue resolver los
erosiones corneales, p-hidroxifenil-láctico, p-hidroxifenil- problemas oculocutáneos
hiperqueratosis, retraso pirúvico y p-hidroxifenilacético
mental medio o
moderado en algunos
casos
Los síntomas aparecen en Valoración de ácido homogentísico en No existe tratamiento efectivo.
la edad adulta: orina. Un dato característico es el Supervivencia normal
pigmentación de los ennegrecimiento de la orina
cartílagos y tejido
conjuntivo (ocronosis),
con posterior aparición
de artritis
melanina. El pigmento melanina se sintetiza en unos orgánu-
los citoplasmáticos especializados denominados melanoci-
tos. La conversión enzimática del aminóacido tirosina en me-
lanina está catalizada por una oxidasa aerobia, la tirosinasa.
Clásicamente se diferencian dos formas de albinismo: el
albinismo oculocutáneo y el albinismo ocular. El primero se
caracteriza por una disminución de melanina en ojos, piel y
1863
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Feniletilamina
3

L-FENILALANINA L-TIROSINA

1
2 4

Fenilpiruvato p-OH-fenilpiruvato p-OH-fenillactato

5 O2
CO2
O-hidroxifenil- Fenillactato
acetato Homogentisato
O2

Fenilacetato 6
Maleilacetoacetato

Succinilaceto-
Fenilacetilglutamina acetato
Fumarilacetoacetato CO2

7 Fig. 15.11. Vía metabólica de la fenila-

Fumarato, acetoacetato Succinilacetona lanina y de la tirosina. 1: fenilalanina-hi-
droxilasa; 2: fenilalanina-aminotransfera-
sa; 3: fenilalanina-descarboxilasa; 4: tiro-
CO2 + H2O sina-aminotransferasa; 5: p-OH-fenilpirúvi-
co-dioxigenasa; 6: homogentisato-oxida-
sa; 7: fumarilacetoacetasa.

pelo, además de hipoplasia de la fóvea, iris translúcido, foto-
fobia, nistagmo, disminución de la agudeza visual y ausencia
de visión binocular. Predispone al desarrollo de neoplasias
de piel (especialmente el carcinoma escamoso). Se habla de
albinismo ocular cuando la hipomelanosis afecta sólo a los
ojos. Se han encontrado ligeras alteraciones en la pigmenta-
ción de la piel en estos pacientes. Sin embargo, como la prin-
cipal característica clínica es la afectación ocular, se sigue
manteniendo el mismo nombre.
El término albinoidismo se refiere a las condiciones de hi-
pomelanosis en las que no hay nistagmo, fotofobia ni dismi-
nución de la agudeza visual.
Se han descrito más de 10 entidades con los síntomas clí-
nicos de albinismo oculocutáneo y cuatro con característi-

PROTEÍNAS

METIONINA
SERINA 1
Tetrahidrofolato
GLICINA
7 S-adenosilmetionina

5,10-metilentetra- 6 2
hidrofolato

S-adenosilhomocisteína
8

5-metiltetra- 3
hidrofolato
HOMOCISTEÍNA
4

CISTATIONINA
5

CISTEÍNA Fig. 15.12. Metabolismo de los aminoá-

cidos sulfurados. 1: metionina-adenosil-
transferasa; 2: S-adenosilmetionina depen-
diente de metiltransferasa; 3: S-adenosil-
SO=3 homocisteína-hidrolasa; 4: cistationina-β-
9 sintetasa; 5: cistationina-liasa; 6: 5-metilte-
trahidrofolato-homocisteína-metiltransfera-
SO=4 sa (metionina-sintasa); 7: serina-hidroxi-
metiltransferasa; 8: 5,10-metilentetrahidro-
folato-reductasa; 9: sulfito-oxidasa.

1864
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

cas de albinismo ocular. Estas enfermedades pueden distin-
guirse por criterios clínicos, ultrastructurales y bioquímicos,
por su actividad tirosinasa, por sus características genéticas
y por su prevalencia en distintas poblaciones. Recientemente
se han descrito 40 mutaciones en el gen de la tirosinasa, lo
que en un futuro permitirá una mejor comprensión de esta
enfermedad.
Trastornos del metabolismo de los aminoácidos
sulfurados
Las reacciones de transulfuración que afectan el metabo-
lismo de la metionina, la homocisteína y la cistationina se
muestran en la figura 15.12 y los trastornos de su metabolis-
mo se resumen en la tabla 15.21. Los trastornos del metabo-
lismo de las cobalaminas que producen homocistinuria y
acidemia metilmalónica se describen más adelante. Cabe se-
ñalar que la homocistinuria más importante, en cuanto a su
frecuencia, es la deficiencia de cistationina-β-sintetasa, por
lo que se la conoce con el nombre de homocistinuria clásica.
Hiperglicinemia no cetósica
Este trastorno se produce por un error congénito del meta-
bolismo, de carácter autosómico recesivo, debido a un blo-
queo en el sistema de degradación de la glicina (SDG) que
cataliza la transformación de glicina en CO2, NH3 y metilente-
trahidrofolato. Esta enfermedad se caracteriza por un impor-
tante incremento de glicina en líquidos biológicos especial-
mente en el LCR.
Desde un punto de vista clínico se distinguen dos tipos: la
forma neonatal y la forma tardía. La hiperglicinemia neonatal
es la más común; la mayoría de los pacientes son sanos al
nacer, pero a las 48 h de vida empiezan a manifestar un dete-
rioro neurológico progresivo con hipotonía muscular, con-

TABLA 15.21. Trastornos del metabolismo de los aminoácidos sulfurados

Enfermedad y/o deficiencia
enzimática Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico

Homocistinuria clásica por
deficiencia de
cistationina-β-sintetasa
Existen pacientes con déficit
enzimático total y otros con
una actividad residual del
1-5%.
El fenotipo clásico se caracteriza
por afectación de los sistemas
nervioso central, ocular,
esquelético y vascular
Incidencia: 1:45.000
Valoración de homocistina y
metionina en plasma y orina
Valoración de la enzima en cultivo
de fibroblastos
Detección de heterocigotos por
sobrecarga de metionina
El 50% de los pacientes responden a
la vitamina B6
Con dieta pobre en metionina y
suplementos de cistina y betaína
la evolución clínica es buena
El 25% de los pacientes mueren por
vasculopatía antes de los 30 años
Los heterocigotos pueden presentar
un riesgo aumentado de
vasculopatía oclusiva prematura,
periférica y cerebral

Homocistinuria por
deficiencia de 5,10-
metilentetrahidrofolato-
reductasa
Gran heterogeneidad clínica,
desde afectación grave con
gran retraso del desarrollo y
atrofia cerebral hasta
trastornos del comportamiento
o retraso leve en la
adolescencia
Aumento de homocistina en
líquidos fisiológicos con
concentración normal o baja de
metionina. Confirmación por
valoración de la enzima en
extractos tisulares (hígado o
cultivo de fibroblastos)
Administración de betaína, folato y
suplemento con metionina.
Terapia parcialmente beneficiosa.
Pronóstico variable desde muerte
durante la infancia hasta
supervivencia prolongada
con retraso mental medio

Homocistinuria por Anemia megaloblástica y retraso Aumento de homocistina en El tratamiento con

deficiencia en la síntesis
de metilcobalamina
(CbIE, CbIG)
psicomotor. Primeros síntomas
alrededor del primer año de
vida. Se ha descrito un
paciente adulto con CbIG
líquidos fisiológicos
Determinación de metionina-
sintetasa en fibroblastos en
medio de cultivo pobre en
metilcobalamina. Análisis de
complementación genética en
fibroblastos
hidroxicobalamina ha sido
efectivo para la mayoría de los
pacientes con CbIE, en cambio
los CbIG requieren además un
suplemento de ácido fólico y
betaína. Supervivencia
prolongada sin retraso mental, si
se administra tempranamente
el tratamiento

Deficiencia hepática de En los pocos pacientes Elevados niveles de metionina Dieta baja en metionina
metionina estudiados no se han y de sulfóxido de metionina
adenosiltransferasa observado anormalidades en plasma
clínicas

Cistationinuria o deficiencia Sólo algunos pacientes presentan Concentraciones elevadas de La mayoría de los pacientes
de cistationinaliasa retraso mental cistationina y sus metabolitos responden al tratamiento
No tienen un fenotipo específico en líquidos fisiológicos con vitamina B6

Deficiencia de cofactor
molibdeno: deficiencia
combinada de sulfito-
oxidasa, xantino-
deshidrogenasa y
aldehído-oxidasa
Síntomas neonatales:
convulsiones y anormalidades
neurológicas graves, luxación
del cristalino, retraso mental y
dismorfias craneales
Excreción aumentada de: sulfitos, No hay tratamiento efectivo; el
tiosulfatos, S-sulfo-L-cisteína, cofactor molibdeno es muy
xantina e hipoxantina y taurina. inestable
Sulfatos y ácido úrico muy La mayoría de los pacientes mueren
disminuidos en orina. en la infancia y los que
Diagnóstico prenatal: valoración sobreviven están intensamente
de sulfito-oxidasa en afectados
vellosidades coriónicas

Sulfocisteinuria: deficiencia Similar a la descrita en la Como en la deficiencia de cofactor Similar al descrito en la deficiencia
aislada de sulfito-oxidasa deficiencia de cofactor molibdeno sin aumento de cofactor molibdeno
molibdeno de xantina e hipoxantina
CbIE: cobalamina E; CbIG: cobalamina G.

1865
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

vulsiones, crisis de apnea y letargia o coma; también son ca-
racterísticas las crisis de hipo. La mayoría de los pacientes
mueren durante las primeras semanas de vida, mientras que
los que sobreviven presentan un retraso psicomotor grave.
Durante las primeras semanas presentan EEG característico,
el patrón brote-supresión (burst-supression pattern), que de-
saparece al final del primer mes de vida, pasando a un traza-
do hipsarrítmico. El examen neuropatológico revela altera-
ciones difusas de la mielinización.
En la forma de presentación tardía (infancia-adolescen-
cia) la sintomatología puede ser sólo la de un retraso de las
funciones psicomotoras.
El diagnóstico se establece midiendo la relación glicina-LCR
con respecto a glicina-plasma; esta relación es característica y
generalmente superior a 0,09, mientras que en controles y en
las hiperglicinemias secundarias esta relación es inferior a
0,04. El diagnóstico enzimático es definitivo y se realiza valo-
rando la actividad en hígado, riñón o cerebro. El diagnóstico
prenatal se lleva a cabo a partir de la biopsia coriónica, siendo
esta la única medida preventiva, ya que no existe todavía un
tratamiento efectivo para esta grave enfermedad.
Trastornos del transporte de aminoácidos
en la membrana
Se han descrito trastornos en el transporte de aminoácidos
en las membranas citoplasmática, mitocondrial y lisosomal.
Trastornos en el transporte de aminoácidos en la membrana
citoplasmática
En la tabla 15.22 se describen los trastornos genéticos del
transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática.

TABLA 15.22. Trastornos genéticos del transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática

Enfermedad y/o aminoácidos
alterados
Cistinuria clásica (cistina,
lisina, arginina y ornitina)
Cuadro clínico
Nefrolitiasis por cistina. Se han
descrito tres variantes según
la afectación del sistema de
transporte intestinal y según
la eliminación de cistina,
lisina, arginina y ornitina
de los heterocigotos
Diagnóstico
Aumento de la excreción en orina
de cistina, lisina, arginina y
ornitina en las tres variantes
Análisis de los cálculos renales
Tratamiento y pronóstico
Hidratación masiva (2,5-3 L/1,73
m2/día). Alcalinización (pH > 7,5)
permanente de la orina con
bicarbonato sódico (100 mmol
HCO–3/1,73 m2/día) o citrato
potásico. Restricción proteica,
particularmente metionina.
d-penicilamina (2 g/1,73 m2/día).
Intervención quirúrgica

Cistinuria aislada (cistina) Benigna, con riesgo de Aumento aislado de la eliminación El mismo que el de la cistinuria
nefrolitiasis por cistina de cistina clásica

Iminoglicinuria familiar
(glicina, prolina e
hidroxiprolina)
Benigna. Frecuencia 1/60.000.
Existe una variante con
aumento aislado de glicina,
(podría tratarse de
heterocigotos)
Aumento en la eliminación de No requiere tratamiento, dado que
glicina, prolina e hidroxiprolina, la glicina no es un aminoácido
a partir de los 6 meses de vida no esencial

Hiperaminoaciduria dibásica Benigna. En algunos casos, Aumento en la eliminación Benigna

tipo 1 (lisina, arginina estatura baja. Podría tratarse urinaria de lisina, arginina y
y ornitina) de heterocigotos con ornitina. Niveles normales de
hiperaminoaciduria dibásica estos aminoácidos en plasma
tipo 2

Intolerancia a las proteínas
con lisinuria o
hiperaminoaciduria
dibásica tipo 2 (lisina,
arginina y ornitina)
Sintomatología clínica parecida a Aumento de lisina, arginina y Restricción proteica (niños 1,0-1,5
la de las deficiencias del ciclo ornitina en orina. Niveles g/kg/día; adultos 0,5-0,8 g/kg/día)
de la urea. Hepatomegalia y disminuidos de estos amino- y suplemento con citrulina (2,5-
osteoporosis. Desarrollo ácidos en plasma. 8,5 g/día). Benzoato y
mental normal en la mayoría Hiperamoniemia y aumento fenilacetato sódico. Suplemento
de los pacientes. Pueden de ácido orótico posprandial con N-acetillisina en
presentar problemas experimentación. El pronóstico
pulmonares graves; el de los pacientes tratados es
mecanismo se desconoce bueno

Enfermedad de Hartnup
(aminoácidos neutros,
monoamino-
monocarboxílicos)
Es un defecto de transporte
monogénico pero con
manifestación clínica
multifactorial, intermitente y
variable. Pelagra (por déficit
de triptófano), ataxia
cerebelosa y trastornos
psiquiátricos
Aumento en orina de los
aminoácidos neutros que tienen
un sistema de transporte común.
Excreción de indoles tras
sobrecarga de triptófano
Nicotinamida (50-250 mg). El
pronóstico es bueno y muchos
pacientes mejoran con la edad

Síndrome oculocerebrorrenal
o enfermedad de Lowe
(todos los aminoácidos
en general)
Afecta a varones hemicigotos.
Fase 1 (infancia):
manifestaciones neurológicas
y oftalmológicas. Puede
aparecer síndrome de Fanconi Síndrome de Fanconi:
Fase 2 (niños): raquitismo
intenso, retraso de crecimiento
y síndrome de Fanconi
Fase 3. El paciente muere por
inanición, neumonía y lesión
renal crónica
No se ha identificado el defecto El tratamiento es específico para
bioquímico o molecular, por lo cada órgano afectado. Es la única
que el diagnóstico requiere una enfermedad de este grupo ligada
cuidadosa evaluación clínica. al cromosoma X
hiperaminoaciduria, acidosis
tubular renal, fosfaturia y
glucosuria

1866
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS
Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana
mitocondrial
La hiperornitinemia con hiperamoniemia y homocitrulinu-
ria se produce por un defecto en el transporte de ornitina a
través de la membrana mitocondrial, que origina una altera-
ción de la ureagénesis. Los síntomas clínicos de esta enfer-
medad son los relacionados con la hiperamoniemia.
Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana
lisosomal
La cistinosis es un trastorno congénito que consiste en la
alteración del flujo de salida de la cistina desde los lisoso-
mas, debido probablemente a un defecto de las proteínas
implicadas en su transporte. Esta entidad se caracteriza por
la acumulación intracelular de cistina, principalmente en los
lisosomas, observándose cristales de cistina en muchos teji-
dos: córnea, conjuntiva, médula ósea, ganglios linfáticos y
leucocitos.
La principal manifestación clínica de esta enfermedad es la
afectación renal. Se han descrito tres tipos de cistinosis: en el
tipo 1 o forma nefropática infantil, los niños son normales al
nacer, pero pueden presentar el síndrome de Fanconi a los 6-
12 meses de edad; hay insuficiencia renal progresiva, que
requiere diálisis o trasplante hacia los 10 años de vida aproxi-
madamente; en el tipo 2 o forma intermedia juvenil, la nefro-
patía es tardía con signos de intensidad media, y en el tipo 3
o forma benigna adulta, los depósitos de cistina se forman
sólo en la córnea, produciendo cefaleas y fotofobia; el riñón
no está afectado.
Es necesario descartar la cistinosis en todos los niños que
presenten síndrome de Fanconi con raquitismo resistente a
la vitamina D. El diagnóstico se confirma valorando cuantita-
tivamente la cistina libre en leucocitos o en cultivo de fibro-
blastos. Puede efectuarse el diagnóstico prenatal mediante la
valoración de cistina en amniocitos o en vellosidades corió-
nicas.
El tratamiento es sintomático de la nefropatía y de las com-
plicaciones oftalmológicas. La administración de cisteamina
ha sido beneficiosa en algunos pacientes. Este fármaco entra
en el lisosoma y forma un compuesto con la cisteína que cru-
za la membrana lisosomal, favoreciendo de esta forma su eli-
minación. El trasplante renal es el tratamiento más promete-
dor, aunque sólo consigue eliminar cistina acumulada en
este órgano, pero no la que permanece en otros tejidos.
Otros trastornos del metabolismo
de los aminoácidos
Histidinemia
Es la deficiencia de histidasa en la piel y el hígado. Esta
enfermedad, de carácter autosómico recesivo, se manifiesta
con aumento de histidina en plasma y orina. El 50% de los
pacientes presentan retraso mental, dificultades en el habla y
alteraciones del comportamiento.
Aciduria urocánica
Producida por la deficiencia de urocanato-hidratasa hepá-
tica, se manifiesta con retraso mental y trastornos del com-
portamiento. Es un defecto muy poco frecuente, del que se
han descrito sólo 6 casos.
Trastornos del metabolismo de la prolina y la hidroxiprolina
Los errores congénitos del metabolismo de estos aminoá-
cidos son benignos, excepto la deficiencia de prolidasa, que
se manifiesta con múltiples úlceras en las extremidades infe-
riores, esplenomegalia, osteoporosis de los huesos largos y
retraso mental, aunque también se han descrito pacientes
asintomáticos. El tratamiento con manganeso y vitamina C
puede ser beneficioso.
Hiperlisinemia periódica con intolerancia a la lisina
Este trastorno se caracteriza por hiperlisinemias periódicas
con hiperamoniemia. Se han descrito pocos casos y no se co-
noce todavía el defecto enzimático.
Alteraciones en la degradación de la betalanina y ácido
4-gammaaminobutírico (GABA)
Se han descrito 8 pacientes con incremento de betalanina
y GABA en líquidos biológicos, pero el defecto enzimático
no está todavía dilucidado. Estos pacientes presentan retraso
mental grave, hipotonía y convulsiones.
Carnosinemia
Es la deficiencia de carnosinasa y se ha descrito en 30 pa-
cientes. La sintomatología clínica varía desde un retraso
mental grave hasta la normalidad. En un caso se observó
miopatía, y en otros, alteración de la función visual.
Homocarnosinosis
Se ha descrito el aumento de homocarnosina en el LCR y
el cerebro de 4 miembros de una misma familia. Su cuadro
clínico se caracteriza por displejía espástica progresiva, retra-
so mental y pigmentación retiniana, con aparición de los sín-
tomas entre los 6 y los 29 años.
Hipersarcosinemia
Deficiencia de sarcosina, que origina un aumento de sar-
cosina en plasma y orina. Se ha podido comprobar la defi-
ciencia enzimática en hígado, pero no en otros tejidos. Esta
entidad se halla asociada a retraso mental, debilidad muscu-
lar y hepatosplenomegalia, aunque esta deficiencia también
se ha encontrado en personas sanas, por lo que la asocia-
ción entre defecto enzimático y síntomas clínicos es todavía
dudosa.
Hidroxiquinureninuria
Causada por la deficiencia de quinureninasa, sus manifes-
taciones clínicas son muy variables, desde alteraciones de la
conducta hasta retraso mental. En algunos casos se ha com-
probado una respuesta positiva a la administración de fosfa-
to de piridoxal.
Acidurias orgánicas en el metabolismo
de los aminoácidos ramificados
Todas las enfermedades que aquí se describen tienen ca-
rácter autosómico recesivo. El diagnóstico se realiza median-
te el análisis de ácidos orgánicos en orina y se confirma por
la correspondiente determinación enzimática en cultivo de
fibroblastos. El diagnóstico prenatal es posible en todas ellas.
Enfermedad del jarabe de arce
Se debe a una deficiencia del complejo multienzimático
deshidrogenasa de los alfacetoácidos ramificados (fig. 15.13)
y se caracteriza por un incremento en plasma y orina de los
aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina y aloi-
soleucina) y de los correspondientes alfacetoácidos (alface-
toisovalérico, alfacetobetametilvalérico y alfacetoisocaproi-
co). El nombre de esta enfermedad se debe a que la orina de
1867
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

LEUCINA ISOLEUCINA VALINA

Ácido 2-oxoisocaproico Ácido 2-oxo-3-metilvalérico Ácido 2-oxoisovalérico

1 1 1

Isovaleril-CoA 2-metilbutiril-CoA Isobutiril-CoA

2

3-metilcrotonil-CoA Tiglil-CoA Metilacrilil-CoA

3

3-metilglutaconil-CoA 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA 3-hidroxiisobutiril-CoA

4 7
?
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA 2-metilacetoacetil-CoA Metilmalónico

5 8
?
Acetoacetato Acetil-CoA Propionil-CoA

9
Metilmalonil-CoA
10

Succinil-CoA

Fig. 15.13. Metabolismo de los aminoácidos ramificados. Se numeran los déficit enzimáticos conocidos. 1: deshidrogenasa de los
alfacetoácidos ramificados (jarabe de arce); 2: isovaleril-CoA-deshidrogenasa; 3: betametilcrotonil-CoA-carboxilasa; 4: 3-metilglutaconil-CoA-hidra-
tasa; 5: hidroximetilglutaril-CoA-liasa; 6: 3-cetotiolasa, 7 y 8: no se sabe con absoluta certeza cuál de las dos enzimas (3-hiroxiisobutiril-CoA-desa-
cilasa o metilmalonil-semialdehído-deshidrogenasa) es la causante de la aciduria 3-hidroxiisobutírica; 9: propionil-CoA-carboxilasa; 10: metilmalo-
nil-CoA-mutasa.

los pacientes tiene un olor característico a jarabe de arce, Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica

azúcar quemado o curry.
Esta entidad presenta una considerable heterogeneidad
clínica que se relaciona directamente con la actividad enzi-
mática residual. La forma clásica está asociada a una activi-
dad enzimática prácticamente inexistente, mientras que en
la forma intermedia e intermitente los niveles de actividad
son un poco más elevados.
En la forma clásica los síntomas iniciales suelen aparecer
durante la primera semana de vida y se caracterizan por vó-
mitos, letargia, hipertonía y opistótonos, junto con una inten-
sa acidosis metabólica y cetoacidosis. Es habitual que el pa-
ciente fallezca durante las primeras semanas de vida,
aunque es posible evitar la muerte si se consigue un diagnós-
tico rápido y se aplica de inmediato una dieta restringida en
leucina, isoleucina y valina. El pronóstico es muy variable.
De la forma intermedia se han descrito varios casos en pa-
cientes adultos. Esta es una forma leve de enfermedad, cuya
única sintomatología es el retraso psicomotor.
Acidemia isovalérica
Debida a una deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogena-
sa (fig.15.13). Se caracteriza por un incremento de isovaleril-
glicina y de los ácidos isovalérico y 3-hidroxiisovalérico en
plasma y orina. Dichos ácidos confieren a los pacientes un
olor corporal parecido al de pies sudados o queso. Se han
descrito dos formas clínicas: la forma aguda, de presentación
neonatal, cursa con vómitos, acidosis metabólica, cetosis,
leucopenia, letargia y coma. En muchos casos los pacientes
fallecen durante la primera semana de vida. Los que sobrevi-
ven siguen el curso de la forma crónica, que se caracteriza
por episodios recurrentes de vómitos y letargia, aunque el
desarrollo psicomotor es normal en la mayoría de los casos.
En ambas formas, el tratamiento con glicina y carnitina favo-
rece la eliminación de ácido isovalérico, que es un neurotó-
xico muy importante y el que causa los síntomas de esta en-
fermedad.
Se debe a la deficiencia de hidroximetilglutaril-CoA-liasa.
Los primeros síntomas pueden ser neonatales o aparecer
más tardíamente durante la infancia. Una característica de
este trastorno es la hipoglucemia hipocetósica en períodos
de ayuno, ya que la actividad hidroximetaglutaril-CoA-liasa
es indispensable para la formación de cuerpos cetónicos
(fig. 15.13).
El tratamiento consiste en evitar el ayuno prolongado, y
administrar una dieta rica en hidratos de carbono y restringi-
da en leucina.
Deficiencia de betacetotiolasa
Bajo este término se agrupa un conjunto heterogéneo de
déficit enzimáticos mitocondriales y citosólicos. Han sido pu-
blicados 23 casos de estas deficiencias.
La presentación clínica es bastante heterogénea, aunque
sus características fundamentales son los episodios recurren-
tes de acidosis metabólica con cetosis, generalmente sin hi-
poglucemia. El primer episodio suele ocurrir entre los 10 y
los 18 meses de vida.
La evolución a largo plazo es muy buena. Se ha de restrin-
gir la alimentación proteica (1,8 g/kg/día) y evitar el ayuno
prolongado.
Acidemia propiónica y acidemia metilmalónica
La acidemia propiónica se debe a una deficiencia de pro-
pionil-CoA-carboxilasa (fig. 15.13). Esta entidad se caracteri-
za por una elevada concentración de ácido propiónico, tan-
to en plasma como en orina, y por una excreción de me-
tabolitos derivados del ácido propiónico, de los cuales, los
ácidos 3-hidroxipropiónico y metilcítrico son los más impor-
tantes para establecer el diagnóstico.
La acidemia metilmalónica se debe a una deficiencia en la
actividad metilmalonil-CoA-mutasa, que requiere adenosilco-

1868
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

balamina (adenosil-B12) como cofactor. Esta enzima es un dí-
mero compuesto por dos subunidades idénticas. Se han des-
crito 7 variantes genéticas.
Cuadro clínico. Tanto la acidemia propiónica como la aci-
demia metilmalónica tienen fundamentalmente dos formas
de presentación clínica:
Forma neonatal. Los primeros síntomas son el rechazo del
alimento y la succión débil. En un estadio más avanzado
pueden aparecer problemas neurovegetativos con distrés res-
piratorio, apneas, bradicardia, hipotermia y estado coma-
toso.
La deshidratación y la hepatomegalia son también hallaz-
gos frecuentes.
Forma tardía intermitente. En este grupo se han descrito pa-
cientes con síntomas neurológicos, fundamentalmente extra-
piramidales, después del primer año de vida. También se
han comunicado casos de adolescentes con acidemia metil-
malónica y homocistinuria con anemia megaloblástica,
como principal característica. Cabe citar que recientemente
se ha descrito un caso de acidemia propiónica de presenta-
ción adulta, cuyas principales manifestaciones clínicas fue-
ron corea y demencia.
Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de las formas
más graves de acidemia propiónica y metilmalónica se basa
en la restricción dietética de los precursores del propionato.
En ciertas formas se administran hidroxicobalamina, ácido
fólico y betaína. La administración de carnitina es beneficio-
sa en todos los casos.
El pronóstico es muy variable y depende en gran medida
de la rapidez de instauración del tratamiento.
Deficiencia múltiple de carboxilasas
Como deficiencia múltiple de carboxilasas se describen
dos errores congénitos del metabolismo, que se caracterizan
por la presencia de una deficiencia en la actividad de las car-
boxilasas dependientes de biotina. Estas deficiencias son se-
cundarias a una deficiencia de holocarboxilasa-sintetasa o
bien de biotinidasa. Se manifiestan en el período neonatal
o infantil, con acidosis metabólica, alopecia, dermatitis y al-
teraciones neurológicas. El déficit de biotinidasa puede
acompañarse de ataxia y atrofia óptica y auditiva. Suelen res-
ponder al tratamiento con biotina.
Deficiencias de la betaoxidación mitocondrial
de los ácidos grasos
Las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial de los
ácidos grasos son un grupo de enfermedades genéticas, de
carácter autosómico recesivo. Entre ellas, la deficiencia
de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media, es la más fre-

Ácidos grasos Carnitina Ácidos grasos

de cadena larga de cadena media
Membrana
citoplasmática Transportador

Membrana
mitocondrial
externa CPT I
Acil-CoA Carnitina

Acilcarnitina

Translocasa

CPT II
Acilcarnitina

Acetil-CoA
ENZIMA

ETF
Acil-CoA-deshidrogenasa
ETFH

Enoil-CoA

H2O
Enoil-CoA-hidratasa

Fig. 15.14. Betaoxidación mitocondrial. 3-hidroxiacetil-CoA

El mecanismo de transporte y liberación
de los ácidos grasos de cadena larga al
NAD
interior de la mitocondria se realiza a tra- 3-hidroxiacetil-CoA-deshidro-
vés de un transportador de membrana genasa
citoplasmática (todavía no identifica- NADH
do). CPT I: carnitina-palmitoiltransferasa 3-Cetoacetil-CoA
I; translocasa acilcarnitina-translocasa y
CPT II: carnitina-palmitoiltransferasa II. La 3-Cetoacetil-CoA-tiolasa
formación de acil-CoA a partir de los áci-
dos grasos requiere la acción concertada
de cuatro enzimas. Los ácidos grasos que Acil-CoA
han acortado de esta forma su cadena
carbonada en dos átomos de carbono,
vuelven a entrar en la espiral de la betao- Ciclo Cuerpos
xidación. ETF/ETFH: flavoproteína trans- de Krebs cetónicos
feridora de electrones; NAD/NADH: nicoti-
namida adenina dinucleótido.

1869
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.23. Principales características clínicas de las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial

Hipoglucemia Trastornos del ritmo Debilidad
Trastorno Hepatomegalia Miocardiopatía Otros síntomas
hipocetósica cardíaco muscular/miopatía
CUD + + + – +
CPT-I + + + + + Tubulopatía proximal y
distal, nefromegalia
CPT-II ± ± ± + + Rabdomiólisis, mioglobinuria,
nefromegalia, episodios
agudos provocados por
ejercicio prolongado
ACT + + + + +
VLCAD + + + ? +
LCAD + + + + +
LCHAD + + + + + Episodios de mioglobinuria,
neuropatía periférica,
retinitis pigmentaria
MCAD + + – – –
SCAD ± + – – + Algunos pacientes
presentan sólo hipotonía;
otros, coma
hiperamonémico neonatal
SCHAD + + – – +
ETF/ETF-Qo + + ± ± + Las formas graves
pueden cursar con
dismorfia facial, quistes
renales y malformaciones
cerebrales
CUD: deficiencia primaria de carnitina; CPT-I: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa I; CPT-II: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa II; ACT: deficiencia
de acilcarnitina-translocasa; VLCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga; LCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga;
LCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga; MCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media; SCAD: deficiencia de
acil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta; SCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta, ETF/ETF-Qo: aciduria glutárica tipo II o defi-
ciencia múltiple de deshidrogenasas.

cuente. En algunos países se han realizado estudios piloto en
la población general y se ha encontrado una frecuencia en-
tre 1:6.000 y 1:15.000. La principal característica clínica es la
hipoglucemia hipocetósica relacionada con el ayuno; sin em-
bargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abar-
ca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotonía
hasta pacientes con debilidad muscular y miocardiopatía.
El reconocimiento clínico es a menudo difícil, dado que la
sintomatología clínica puede ser intermitente; por otro lado,
las pruebas sistemáticas de laboratorio no son informativas,
en particular si las muestras de plasma y orina no han sido
recogidas durante el episodio de descompensación aguda.
Estos trastornos se asocian a un riesgo elevado de mortali-
dad y se han descrito incluso varios casos de muerte súbita.
No obstante, una vez establecido el diagnóstico e instaurado
el tratamiento, el pronóstico es excelente en la mayoría de
los casos. En la figura 15.14 se ilustra el proceso fisiológico
de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos.
Hasta el momento, se han descrito 11 trastornos en esta
vía metabólica, cuyas principales similitudes y diferencias se
muestran en la tabla 15.23.
La primera aproximación diagnóstica consiste en el estu-
dio de los ácidos orgánicos en orina, de los ácidos grasos li-
bres y de la carnitina plasmática. La biopsia de piel con el fin
de valorar las correspondientes actividades enzimáticas, per-
mite el diagnóstico definitivo.
Si las muestras de plasma y orina no se recogen durante el
episodio agudo, es necesario, en muchas ocasiones, efectuar

TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas

Enfermedad y/o deficiencia
enzimática
Aciduria glutárica tipo I
glutaril-CoA-
deshidrogenasa
(metabolismo de lisina,
hidroxilisina y triptófano)
Aciduria 2-hidroxiglutárica
Cuadro clínico
Primeros síntomas a los 3-18
meses de vida, aunque se han
descrito pacientes adultos;
discinesia, coreoatetosis,
distonía, macrocefalia. La
tomografía computarizada
y la resonancia magnética
muestran imágenes de atrofia
cerebral generalizada, más
evidente en los lóbulos frontal
y temporal
Primeros síntomas a los 1,5-30
años. Durante la infancia se
observa sólo un leve retraso
psicomotor; posteriormente la
ataxia cerebelosa y el retraso
mental son los datos más
destacados. Se han observado
convulsiones y macrocefalia
en varios pacientes
Diagnóstico
Incremento de ácido glutárico
en orina. Algunos pacientes sólo
presentan dicho incremento
en el LCR
Incremento de ácido
2-hidroxiglutárico en orina
(isómero con la
configuración L). En el LCR
se observan mayores
incrementos
Tratamiento y pronóstico
Muy variable desde encefalopatía
aguda infantil y muerte súbita,
hasta afectación moderada
debido a la distonía y
coreoatetosis, sin retraso mental
en muchos pacientes. No se
considera una enfermedad
tratable, aunque la dieta baja en
lisina, hidroxilisina y triptófano
junto con la administración de
riboflavina y carnitina parece
favorecer el curso clínico de
algunos pacientes
Supervivencia prolongada, retraso
mental profundo a medio. No
existe tratamiento efectivo

1870
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas (continuación)

Enfermedad y/o deficiencia
Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico
enzimática
Aciduria 4-hidroxi- En general los primeros síntomas Incremento de ácido Supervivencia prolongada, retraso
butírica/semialdehído aparecen durante la infancia: 4-hidroxibutírico en orina mental profundo a medio. No
succínico-deshidrogenasa hipotonía, ataxia, retraso existe tratamiento efectivo
(metabolismo del ácido psicomotor, dispraxia ocular, La excreción y la concentración
4-aminobutírico) convulsiones. Algunos en LCR disminuyen con la edad
pacientes presentan una
exagerada hiperactividad,
mientras que otros se muestran
extremadamente
somnolientos. Se ha descrito
un paciente de 23 años
con oligofrenia
Aciduria mevalónica Presentación variable: neonatal Incremento de ácido mevalónico En la forma clínica más grave
mevalonato cinasa o infantil. Retraso psicomotor, en orina generalmente los pacientes
(biosíntesis dismorfia, cataratas, hepatos- fallecen durante la infancia.
del colesterol) plenomegalia, linfadenopatía y Aunque no existe un tratamiento
anemia. Se han descrito completamente eficaz,
algunos pacientes con clínica la administración de
menos grave: retraso glucocorticoides parece mejorar
psicomotor, hipotonía, las crisis episódicas
miopatía y ataxia
Aciduria N-acetilaspártica Manifestaciones clínicas durante Incremento de ácido En general los pacientes fallecen
enfermedad de Canavan los primeros meses de vida. N-acetilaspártico en orina entre los 1-4 años de vida
(deficiencia de Hipotonía, involución
aspartoacilasa) psicomotriz, megalencefalia,
atrofia óptica, espasticidad.
Degeneración espongiosa del
cerebro (anatomía patológica)
Aciduria piroglutámica
(metabolismo del
glutatión)
Deficiencia de glutatión- Neonatal: acidosis metabólica Incremento de ácido Corrección de la acidosis,
sintetasa crónica y anemia hemolítica piroglutámico en orina administración de vitamina E.
progresiva. Pronóstico variable; algunos
Juvenil y adulta: retraso mental pacientes fallecen antes del
y ataxia cerebelosa primer año de vida; en otros la
supervivencia es prolongada,
con cierto retraso mental
Deficiencia de Se han descrito muy pocos casos. Incremento de ácido Desconocido
5-oxoprolinasa Clínica variable, desde piroglutámico en orina
enterocolitis y cálculos renales
de oxalato hasta curso
asintomático

una prueba de ayuno o de sobrecarga de grasas, con el fin
de establecer la orientación diagnóstica.
Aunque existe un alto riesgo de mortalidad y morbilidad,
el pronóstico es muy bueno en la mayoría de los casos si se
establece un diagnóstico y un tratamiento precoces. Este últi-
mo consiste en evitar el ayuno prolongado, junto con la ad-
ministración de una dieta rica en hidratos de carbono. En los
pacientes con trastornos que impliquen los ácidos grasos de
cadena larga se recomienda suplementar la dieta con trigli-
céridos de cadena media. La carnitina y la riboflavina son
útiles en algunos pacientes.
Otras acidurias orgánicas
En la tabla 15.24 se han agrupado las acidurias orgánicas
que pertenecen a vías metabólicas muy distintas y en las que
los síntomas clínicos no son los habituales de las acidurias
orgánicas descritas en los apartados anteriores (a excepción
de la deficiencia generalizada de glutatión-sintetasa). En la
presentación clínica de este grupo dominan los síntomas
neurológicos, mientras que la acidosis metabólica, la hiper-
amoniemia o los episodios de vómitos acetonémicos en ge-
neral están ausentes.
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1871
 Alteraciones del metabolismo de las purinas
y pirimidinas
D. Espinós Pérez y J.L. Álvarez-Sala Walther
Las purinas y las pirimidinas son componentes esenciales
de las nucleoproteínas. Mientras en la práctica clínica las al-
teraciones metabólicas de las purinas son muy frecuentes,
destacando entre ellas la gota úrica, las alteraciones del me-
tabolismo de las pirimidinas son excepcionales.
Alteraciones del metabolismo de las purinas
Las purinas, ampliamente involucradas en los procesos
metabólicos como sustratos, cofactores o moléculas regula-
doras, tienen en la especie humana dos orígenes distintos.
Proceden, en parte, de los alimentos ingeridos con la dieta,
en especial de los de origen animal y, sobre todo, de los ri-
cos en núcleos celulares (vísceras). Derivan, por otro lado,
de la destrucción de las propias células y de sus nucleopro-
teínas. Además, el organismo tiene capacidad, aunque limi-
tada, para la formación endógena de ácidos nucleicos (sínte-
sis ex novo). Desde hace años se conoce perfectamente cuál
es, en esta vía, el origen metabólico de cada uno de los áto-
mos constituyentes del anillo purínico.
Las purinas y los nucleótidos purínicos ingeridos a diario
con la dieta, una vez en la luz intestinal, son hidrolizados por
diversas enzimas pancreáticas. Algunos son degradados has-
ta bases purínicas libres, mientras que otros lo son sólo hasta
nucleósidos de purina, que se absorben intactos a través de
la mucosa intestinal. Las purinas, tras ser asimiladas, pueden
transformarse en nucleótidos por la acción de la adenina-fos-
forribosiltransferasa (APRTasa) o de la hipoxantina-guanina-
fosforribosiltransferasa (HGPRTasa).
El catabolismo de las nucleoproteínas da lugar a la forma-
ción, por oxidación de las bases purínicas, de ácido úrico,
que en la especie humana es un producto metabólico final.
Normalmente existe un equilibrio dinámico entre la produc-
ción y la eliminación del ácido úrico. Con una dieta exenta
de purinas, el pool de uratos es de unos 1.200 mg en el varón
adulto y de unos 600 mg en la mujer. En el varón, el porcen-
taje de renovación diaria oscila entre un 50 y un 60%, por lo
que, con una dieta libre de purinas, se sintetizan y se elimi-
nan diariamente unos 600-700 mg del metabolito. Su excre-
ción se efectúa por vía urinaria en unas dos terceras partes
(0,4-1,2 g/día) y por vía digestiva en casi el tercio restante
(algo por el sudor y otras secreciones endógenas). La valora-
ción de la fracción fecal carece de interés clínico, ya que nu-
merosas bacterias colónicas son capaces, por disponer de
distintos tipos de uricasas, de actuar secuencialmente sobre
la molécula de ácido úrico, hasta degradarla a anhídrido car-
bónico y amoníaco. El análisis de la fracción excretada con
la orina tiene, por el contrario, un valor considerable. Esta
eliminación se lleva a cabo a través de un complejo proceso
de reabsorción y secreción tubular. En el glomérulo renal se
filtra la totalidad del ácido úrico libre, que representa el 95%
del total plasmático, ya que el 5% restante se encuentra liga-
do a las proteínas, sobre todo a la albúmina. En la zona ini-
cial del túbulo proximal se reabsorbe hasta el 98% del meta-
bolito filtrado, que es luego parcialmente secretado en un
50-85%. En el túbulo distal se lleva a cabo una segunda reab-
sorción (denominada “postsecreción”), que determina que
en la orina de 24 h de un individuo sano sólo se encuentre
alrededor del 15% del urato filtrado en un inicio.
El metabolismo de las purinas comprende un conjunto de
reacciones enzimáticas por las que los diversos componen-
tes de este ciclo son sintetizados, transformados, reutilizados
1872
y catabolizados (fig. 15.15). En la regulación de esta vía inter-
mediaria parece trascendental el papel que desempeña el
5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Cualquier elevación en
su concentración intracelular conduce a un incremento
en la síntesis de purinas y de ácido úrico. El PRPP intervie-
ne en dos tipos de reacciones. Por un lado, actúa como sus-
trato, junto con la glutamina, en la formación de bases purí-
nicas, actuando como enzima la PRPP-glutamina-amidotrans-
ferasa. Por otra parte, participa en el escalón metabólico en
el que las bases purínicas libres se transforman en ribonucle-
ótidos. El PRPP, que se sintetiza por la transferencia de un
grupo pirofosfato del ATP a una ribosa-5-fosfato, también
puede ser utilizado en otros pasos intermedios, como en la
génesis de nucleótidos pirimidínicos o en la formación de ni-
cotinamida o de ribonucleótidos nicotínicos.
Las alteraciones del metabolismo de las purinas, en defini-
tiva, del ácido úrico, puede producirse como consecuencia
de diferentes tipos de trastornos o mecanismos patogénicos:
1. Aumento de la síntesis endógena de purinas.
2. Producción exagerada de ácido úrico como consecuen-
cia de un incremento en el recambio celular, principalmente
en el ámbito de las enfermedades mieloproliferativas.
3. Disminución en la eliminación renal de ácido úrico.
4. Exceso de aporte exógeno a través de la dieta, como
consecuencia de una alimentación muy cuantiosa o dema-
siado rica en ácidos nucleicos.
Por cualquiera de estos mecanismos se puede producir
una hiperuricemia, situación que lleva a la saturación del
suero por moléculas de uratos. A 37 °C esto sucede cuando
la uricemia rebasa los 7 mg/dL. La precipitación secundaria
del metabolito en las articulaciones y en otros tejidos del or-
ganismo origina el cuadro clínico que se conoce como gota
úrica. Por este motivo, en la clasificación de las alteraciones
del metabolismo de las purinas, la hiperuricemia y la gota se
sitúan conjuntamente (tabla 15.25).
Gota úrica
Este término se utiliza para describir un síndrome clínico
que es la expresión común de un grupo de enfermedades ca-
racterizadas por cursar con una alteración en el metabolismo
del ácido úrico. El rasgo bioquímico necesario para que la
gota se manifieste es la hiperuricemia, a la que puede llegarse
por varios mecanismos distintos, a veces complejos y hetero-
géneos. No obstante, debe diferenciarse netamente entre la
hiperuricemia, que es una anomalía química, a menudo ino-
cua y que no implica, en sí misma, enfermedad alguna, y la
gota, que es una afección en la que, además de la hiperurice-
mia, se presentan ciertos rasgos clínicos, sobre todo articula-
res, muy característicos, a veces acompañados de la apari-
ción de tofos, es decir, depósitos tisulares de uratos.
La gota úrica primaria se produce, sobre todo, como con-
secuencia de una alteración en la regulación del metabolis-
mo del ácido úrico. Existe tanto una mayor producción de
uratos (aumento de su pool miscible, hasta los 20 o 30 g, e hi-
peruricemia) como una disminución relativa en la elimina-
ción urinaria del metabolito (hiperuricosuria relativa). En al-
gunos casos, este último trastorno llega a ser el mecanismo
más importante (70% de las ocasiones) o, incluso, el único
en la producción de la enfermedad (gota úrica primaria re-
nal). Tales casos se han atribuido a una excesiva reabsorción
postsecreción de uratos o, alternativamente, a una secreción
insuficiente de ácido úrico. Podría hablarse, entonces, de
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS Y DE LAS PIRIMIDINAS

Ribosa-5-fosfato

1
ATP Ácido orótico

8
9
Glutamina PRPP Orotidina fosfato Uridina fosfato

2
Ácidos nucleicos Ácidos nucleicos

Ácido guanílico Ácido inosínico Ácido adenílico

10 10 10
5
3 Guanosina 3 Inosina Adenosina 4

6 6 6

Guanina Hipoxantina Adenina

7
PRPP PRPP PRPP
Xantina
11
7

Ácido úrico

Fig. 15.15. Esquema simplificado del metabolismo de las purinas y de las pirimidinas. PRPP: 5-fosforribosil-1-pirofosfato; 1: fosforribosilpirofosfa-
to-sintetasa; 2: amidotransferasa; 3: hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa; 4: adenosina-fosforribosiltransferasa; 5: adenosindesaminasa;
6: purina-nucleosidofosforilasa; 7: xantina-oxidasa; 8: orótico-fosforribosiltransferasa; 9: orotidinamonofosfato-descarboxilasa; 10: nucleotidasa; 11:
guanasa.

TABLA 15.25. Clasificación de las alteraciones
del metabolismo de las purinas
Hiperuricemias hereditarias o primarias
Gota úrica idiopática
Reducción en la excreción renal de uratos
Incremento en la producción endógena de uratos
Déficit completo de hipoxantina-guanina-
fosforribosiltransferasa o síndrome de Lesch-Nyhan
Déficit parcial de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa
o síndrome de Kelley-Seegmiller
Hiperactividad de fosforribosilpirofosfato-sintetasa
Déficit de glucosa-6-fosfatasa o glucogenosis tipo I
(enfermedad de Von Gierke)
Hiperuricemias adquiridas o secundarias
Insuficiencia renal crónica
Incremento del recambio metabólico de purinas: síndromes
mieloproliferativos y linfoproliferativos, anemias
hemolíticas, psoriasis intensas
Fármacos y tóxicos
Otras deficiencias enzimáticas específicas
Déficit de xantina-oxidasa o xantinuria
Déficit de adenosindesaminasa
Déficit de purina-nucleosidofosforilasa
Déficit de purina-5-nucleotidasa
Déficit de adenina-fosforribosiltransferasa
Déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa
una auténtica tubulopatía congénita, con hiperuricemia y sin
hiperuricosuria.
La gota úrica primaria es una anomalía de características
genéticas, con un patrón hereditario poligénico, en el que
los factores exógenos (fármacos, tóxicos) o dietéticos (car-
nes, alcohol) parecen tener una importancia secundaria,
aunque en absoluto despreciable. El estudio de esta enfer-
medad, mucho más habitual en los varones (95% de los ca-
sos) y en las mujeres posmenopáusicas, se efectúa en la sec-
ción Reumatología.
Gota secundaria
La gota úrica y la hiperuricemia se asocian, a veces, a en-
fermedades muy diversas. Se habla entonces de gota secun-
daria. Ésta puede acompañar, en primer lugar, a todos los
trastornos en los que existe un recambio exagerado de nu-
cleoproteínas, como sucede en los síndromes linfoprolifera-
tivos y mieloproliferativos, sobre todo tras instaurar un tra-
tamiento citostático, y en algunas anemias hemolíticas
crónicas. En todos estos casos, el pool de uratos se encuentra
muy incrementado, lo que se traduce en hiperuricemia e hi-
peruricosuria. La gota puede ser secundaria, en segundo lu-
gar, a una insuficiencia renal crónica (gota úrica secundaria
renal), en la que si bien existe una producción normal de
uratos, su eliminación urinaria no se lleva a cabo correcta-
mente. Se trata de una alteración poco frecuente, en la que
la hiperuricemia se combina con hipouricosuria. Esta situa-
ción puede confundirse con la que se observa en la insufi-
ciencia renal secundaria a una gota úrica primaria. En tercer
lugar, es posible que aparezca una hiperuricemia e, incluso,
una gota secundaria tras la utilización de determinados fár-
macos, como tiazidas, salicilatos, etc., todos ellos caracteri-
zados por dificultar la secreción renal de uratos. Estos com-
puestos, aunque rara vez ocasionan una crisis de gota en
individuos sanos, sí pueden precipitarla en enfermos afectos
de una gota primaria silente.
Síndrome de Lesch-Nyhan
Algunas hiperuricemias primarias se deben a deficiencias
enzimáticas específicas (fig. 15.15). Entre ellas destaca la de-

1873
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
ficiencia de HGPRTasa que, cuando no es completa, pro-
duce gota grave y, cuando es total, determina el síndrome de
Lesch-Nyhan. Se trata de una enfermedad hereditaria, que
se transmite ligada al cromosoma X y que se caracteriza por
hiperuricemia y gota en niños varones. La HGPRTasa es un
polipéptido de 217 aminoácidos, codificado por un gen
situado en la región q26-27 del cromosoma X. Consta de
8 intrones y 9 exones y transcribe un mRNA de 1,6 kb con
654 nucleótidos. El déficit enzimático de HGPRTasa resulta
de mutaciones del gen. Las mutaciones son muy heterogé-
neas. En la HGPRTasa-Madrid la mutación genética se produ-
ce en el tercer exón, por sustitución de una guanina por una
timidina en la posición 16.680, lo que se expresa en la enzi-
ma por el cambio de una valina por una glicina en el residuo
71. Hay un 15% de casos de síndrome de Lesch-Nyhan por
deleción, y también se ha señalado la duplicación parcial
del gen. Para un mejor conocimiento de este proceso resulta
de interés la obtención de una línea celular (B103 4C) pro-
cedente de un neuroma de rata, carente de la enzima HGPR-
Tasa. En la actualidad se puede conocer rápidamente el
trastorno molecular aplicando técnicas de fluorescen-
cia complementaria y de reacción en cadena de la polimera-
sa (PCR).
La enzima actúa en todas las células, pero su concentra-
ción es especialmente alta en los núcleos grises de la base
encefálica, donde la vía sintética ex novo de las purinas es
muy escasa y en los que casi toda la generación de nucleóti-
dos depende de la función de esta enzima.
El déficit de HGPRTasa se presenta en la clínica de dos for-
mas distintas. En la primera, o síndrome de Lesch-Nyhan,
la más frecuente (75% de los casos), existe una ausencia
total de actividad enzimática. Cursa con graves alteraciones
neurológicas (parálisis cerebral, coreoatetosis, espasticidad,
etc.), incluida la automutilación. En la segunda forma, sín-
drome de Kelley-Seegmiller, el déficit es parcial o funcional
y se expresa por hiperuricemia y, en ocasiones, manifesta-
ciones neurológicas de escasa gravedad, excluyéndose la
automutilación. Los enfermos afectos de síndrome de Lesch-
Nyhan muestran un retraso madurativo en el que las defi-
ciencias neurológicas aparecen pasados los primeros meses
tras el nacimiento. Inicialmente hay movimientos atetósicos
finos, en las manos y en los pies, que luego evolucionan
hacia movimientos coreiformes. Se aprecia hipotonía muscu-
lar, con caída de la cabeza, crisis hipertónicas y distónicas y,
en fases más avanzadas, espasticidad. La disartria es muy im-
portante y reduce, en gran medida, la capacidad para expre-
sarse y comunicarse. Un rasgo tristemente característico es
la impulsión a la automutilación, que se presenta por tempo-
radas y por crisis. Los pacientes se muerden los labios, la len-
gua y las extremidades y se golpean contra los objetos pró-
ximos o contra el personal que los atiende. Las lesiones
bucales que se producen los propios enfermos obligan a las
extracciones dentarias y/o a la adaptación de dispositivos
especiales protectores, especialmente de los labios. No se
han descrito parámetros bioquímicos que se relacionen con
las bases mutilantes, por lo que no resulta factible predecir
su aparición; no obstante, la elevación plasmática de xantina
conduce a la formación excesiva de moléculas convul-
sionantes, como la quinurenina y el ácido quinolínico, al
tiempo que se reduce la producción de moléculas anticon-
vulsionantes, como la serotonina y el ácido gammaaminobu-
tírico (GABA). Es interesante señalar que la quinurenina y el
ácido quinolínico, productos derivados del triptófano, pue-
den estar elevados en el LCR de pacientes con procesos in-
flamatorios o isquémicos cerebrales, lo que se considera se-
cundario a una activación inmune desencadenada por el
interferón gamma (IFN-γ). Se ha visto que la administración
de IFN-γ estimula la formación de la enzima indolamina-2,3-
dioxigenasa en las células gliales, que es la primera enzima
del metabolismo de la quinurenina.
La hiperuricemia es la expresión bioquímica fenotípica del
defecto enzimático. La hipoxantina, que aumenta considera-
blemente al no poder convertirse en ácido inosínico, abando-
1874
na la célula y, una vez llegada al hepatocito, se transforma,
por acción de la xantina-oxidasa, en ácido úrico. La uricosu-
ria puede alcanzar los 150 mg/kg/día. Como consecuencia,
son posibles la cristaluria, la nefrolitiasis y la nefropatía obs-
tructiva. La artropatía gotosa no es frecuente, al contrario de
lo que sucede en el déficit parcial de HGPRTasa.
El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se basa en la
identificación del cuadro clínico, la automutilación es el ras-
go más característico, y en la valoración de la hiperuricemia.
El análisis de la actividad de la enzima en fibroblastos o he-
matíes o, incluso, en amniocitos en el período prenatal sirve
para confirmarlo.
Desde un punto de vista terapéutico, es importante actuar
sobre la hiperuricemia mediante la administración de alopu-
rinol, un inhibidor de la xantina-oxidasa. Se ha buscado el
alivio de las manifestaciones neurológicas frenando, con nu-
cleótidos, la síntesis ex novo de purinas. El L-hidroxitriptófa-
no reduce o puede anular temporalmente la pulsión hacia la
automutilación. Según lo señalado anteriormente la adminis-
tración de serotonina y de GABA puede evitar las descargas
convulsivas. Un camino terapéutico esperanzador para el fu-
turo se cifra en la transferencia genética, con la que ya se
han conseguido algunas experiencias.
Otras deficiencias enzimáticas específicas
La xantinuria es un raro trastorno hereditario, de carácter
autosómico recesivo, que se atribuye a un defecto de xanti-
na-oxidasa. Dos tercios de los casos cursan de forma asinto-
mática, mientras que los restantes se manifiestan con una li-
tiasis renal y, en ocasiones, con una miopatía o una sinovitis
cristalina. Existe hiperuricemia e hipouricosuria.
El déficit de adenosindesaminasa (ADA), que también se
transmite con carácter autosómico recesivo, produce una
acumulación celular de productos especialmente tóxicos
para los linfocitos, como la adenosina, el desoxiATP, la deso-
xiadenosina.
El déficit de ADA produce diversos grados de inmunodefi-
ciencia. Las formas graves cursan con ausencia de la enzima,
mientras que los valores residuales de 1-2% pueden tener
una expresión clínica moderada, con menor acumulación
de tóxicos. Las formas menos graves se inician al cabo de va-
rios años y realmente el trastorno metabólico es menos acu-
sado que en las graves y precoces. Las diferencias de expre-
sión fenotípica parecen guardar relación con determinados
tipos de mutaciones y comprenden desde el síndrome de in-
munodeficiencia combinada (85-90%) hasta formas más le-
ves (15%) y de aparición tardía. Éstas mantienen la inmuni-
dad humoral. La forma grave, inmunodeficiencia combinada
(celular y humoral), ocasiona una clara predisposición a pa-
decer infecciones, incluso por gérmenes habitualmente cata-
logados como oportunistas. El diagnóstico se establece valo-
rando la actividad en la enzima en fibroblastos o hematíes.
En la orina se eliminan la desoxiadenosina, la adenosina y
los derivados metilados de la adenosina.
El pronóstico es malo, pero ya hay resultados satisfactorios
con el trasplante de médula, la sustitución enzimática y pron-
to se utilizará la terapéutica genética. El tratamiento con po-
lietilglicol, que modifica la ADA, puede mejorar el déficit in-
munológico de los enfermos. Se ha señalado en la corteza
cerebral de animales de experimentación la existencia de un
ritmo nictameral en los niveles de las enzimas del metabolis-
mo de la adenosina: 5-nucleotidasa, S-adenosilhomocisteína-
hidrolasa, ADA y adenosincinasa. Hay también un ritmo en
los niveles de inosina, hipoxantina y nucleótidos de adenina.
La deficiencia de purina nucleosidofosforilasa, asimismo
autosómica recesiva, determina la acumulación sérica, uri-
naria y celular de inosina (que inhibe la actividad de la
ADA). Cursa con hipouricemia e hipouricosuria y origina,
además de cierta inmunodeficiencia celular (linfocitopenia
T), una serie de manifestaciones neurológicas muy semejan-
tes a las que aparecen en el síndrome de Lesch-Nyhan. El
pronóstico es, sin embargo, más favorable.

El déficit de APRTasa es autosómico recesivo y, en su for-
ma homocigota, suele originar, ya en la infancia, nefrolitiasis.
La forma heterocigota, que se detecta hasta en el 1% de la
población general, es asintomática.
El déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa se transmite
ligado al cromosoma X y cursa con hipouricemia. La hiper-
actividad de la enzima ocasiona, por el contrario, hiperurice-
mia y se manifiesta clínicamente por sordera, nefrolitiasis y
artritis gotosa. Las formas heterocigotas son asintomáticas.
Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas
Las alteraciones del metabolismo de las pirimidinas son
muy poco frecuentes. Hasta el momento actual se conocen
tres trastornos hereditarios específicos. El primero de ellos, la
aciduria orótica congénita, resulta de un déficit de enzimas
de la vía sintética de las pirimidinas (fig. 15.15). El gen que
las codifica se encuentra en el cromosoma 3.
Su estudio puede realizarse con bastante exactitud utili-
zando cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de
alta presión e intercambio catiónico de aminoácidos. Se ha
demostrado en el hígado de ratas un claro ritmo circadiano
de las enzimas orotatofosforribosiltransferasa, pirimidina-nu-
cleósido-fosforilasa y dihidrouracildehidrogenasa, lo que
hace posible planteamientos terapéuticos antitumorales con
preparados fluopirimidínicos. La aciduria orótica tipo I se
debe a un defecto de orótico-fosforribosiltransferasa, de
transmisión autosómica recesiva, mientras que la tipo II se
atribuye a una deficiencia, del mismo patrón hereditario, de
orotidina-5-fosfato-descarboxilasa. Las formas homocigotas
cursan con retraso mental, insuficiencia madurativa y altera-
ciones hematológicas diversas (anemia hipocrómica, mega-
Porfirias
R. Enríquez de Salamanca
Biosíntesis del hem
El objetivo de la porfirinosíntesis reside en la formación
del producto final, el hem, grupo prostético de diversas he-
moproteínas cuyas principales funciones se resumen en la ta-
bla 15.26. El hem actúa también como cofactor en la oxida-
ción de prostaglandinas e indolamina y en la producción de
GMP cíclico.
Aunque la biosíntesis del hem se realiza en casi todas las
células del organismo, la médula ósea y el hígado son los lu-
gares en los que la porfirinosíntesis es especialmente activa.
Un adulto normal sintetiza unos 7 µmol/kg/día de hem, de los
cuales al menos el 80% se destina a la formación de hemoglo-
bina, para lo cual se requiere un gasto de unos 300 mg/día de
ácido deltaminolevulínico (ALA) en la médula ósea. El híga-
do consume unos 50 mg/día de ALA para sintetizar el 15% del
hem total, y aproximadamente dos tercios de dicha cantidad
se utilizan para la formación del importantísimo citocromo
microsómico P450.
En los hepatocitos, la ALA-sintetasa se comporta como en-
zima limitante de la biosíntesis del hem. A su vez, este pro-
ducto final regula la síntesis (más que la actividad) de la en-
zima; no sólo inhibe su transcripción y traducción sino que
probablemente bloquea también su tránsito desde su origen
citosólico hasta su destino mitocondrial.
Hoy en día se admite la existencia de uno o varios pools o
depósitos (mitocondrial, microsómico y, sobre todo, citosóli-
co) de hem libre regulador. Las concentraciones adecuadas
de tales depósitos mantienen reprimida la síntesis de ALA-
PORFIRIAS
loblastosis, leucopenia, etc.). La cristaluria puede condicio-
nar la aparición de una nefrolitiasis. La administración de
uridina mejora el cuadro clínico en muchos casos. Las for-
mas heterocigotas son asintomáticas y la oroticoaciduria es
mínima.
Las otras dos anomalías hereditarias del metabolismo de
las pirimidinas, ambas autosómicas recesivas, afectan enzi-
mas de la vía degradativa de los nucleótidos pirimidínicos.
La deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa ocasiona una
anemia hemolítica congénita no esferocítica (véase Hemato-
logía). El déficit de dihidropirimidina-deshidrogenasa produ-
ce la denominada pirimidinemia, enfermedad sin trascen-
dencia clínica y que casi siempre aparece como un mero
hallazgo de laboratorio.
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TABLA 15.26. Funciones de las hemoproteínas
Unión reversible con el oxígeno
Hemoglobina
Mioglobina
Reacciones con el oxígeno molecular
Citocromo P450 (monooxigenasa)
Triptófano-oxigenasa (dioxigenasa)
Citocromo-oxidasa (oxidasa)
Reacciones con peróxidos
Peroxidasa
Catalasa
Reacciones de transferencia de electrones
Citocromos
sintetasa, mientras que dicho freno cede en respuesta al va-
ciamiento del hem libre regulador. Muy diversos xenobióti-
cos (fármacos, tóxicos) y circunstancias (p. ej., el ayuno) re-
sultan inductores de la ALA-sintetasa porque disminuyen las
reservas de hem libre al interferir en su ruta biosintética o al
consumir o degradar en exceso el hem o las hemoproteínas
fabricadas.
En las células eritroides, la regulación de la biosíntesis del
hem muestra ciertas particularidades. Las enzimas de esta
ruta metabólica están expresadas en función del grado de di-
ferenciación celular. La ALA-sintetasa medular es inducida
1875
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.27. Valores normales de la excreción de porfirinas trastornos de los sistemas biliar y renal ejercen una lógica in-
y de sus precursores fluencia sobre la eliminación de dicha porfirina. En efecto,
en situaciones colestásicas, congénitas o adquiridas, se difi-
Orina Heces
culta la excreción biliar de coproporfirina, por lo que ésta
Precursores (mg/L) deriva hacia la ruta urinaria. Los pacientes afectos de icteri-
Ácido deltaminolevulínico < 5 (38 µmol) – cia obstructiva, hepatitis ictérica o colestasis yatrógena pre-
Porfobilinógeno < 3 (13 µmol) – sentan una notable coproporfirinuria, asociada a una acusa-
da disminución de la coproporfirinorrea. La incrementada
Fracciones (µg/L o g seco) eliminación urinaria de coproporfirina de los hepatópatas
Coproporfirina < 150 (230 nmol) < 25 (38 nmol)
Uroporfirina < 15 (18 nmol) – crónicos, descrita hace ya 90 años por GARROD, no depende
Protoporfirina – < 90 (160 nmol) tanto de la gravedad de la lesión hepática como del grado de
colestasis asociada.
Carboxilporfirinas (%) En condiciones normales, el 70-75% de la coproporfirina
8-COOH (uroporfirina) < 30 <4 urinaria pertenece al isómero III, predominio observable
7-COOH < 10 <1 igualmente en el tejido hepático. En cambio, en la bilis la re-
6-COOH <3 <2 lación de isómeros III/I de coproporfirina es de 1/2,5, lo que
5-COOH <6 <6
Isocopro (P) Trazas
traduce claramente la excreción preferente del isómero III
4-COOH (coproporfirina) > 60 < 40 por vía renal y la del isómero I por vía biliar. La mencionada
2-COOH (protoporfirina) > 50 simetría estructural de la serie isomérica I podría condicio-
nar su acoplamiento más sencillo a un hipotético transporta-
dor hepático.
En las hiperbilirrubinemias conjugadas hereditarias (sín-
por estímulos (hipoxia) que no influyen sobre la enzima he- dromes de Rotor y de Dubin-Johnson), la excreción fecal de
pática y, en cambio, es refractaria a los inductores usuales de coproporfirina está disminuida, mientras que la urinaria se
esta última. Tales hechos traducen la existencia de una iso- incrementa o permanece normal pero, en todos los casos,
enzima eritroide codificada por un gen distinto y adicional con predominio del isómero I, que alcanza el 65-80% del to-
localizado en el cromosoma X. El hem no ejerce en el tejido tal. Tal modificación en la distribución isomérica de la co-
eritroide un control tan estrecho sobre la ALA-sintetasa y es proporfirina es también objetivable en otras situaciones co-
probable que regule también su propia síntesis modulando lestásicas, si bien en el síndrome de Dubin-Johnson pueden
la capacidad de liberación del hierro por la transferrina. coexistir alteraciones de la porfirinosíntesis hepática.
La contribución del riñón en la biosíntesis del hem aún no En cambio, en la hepatopatía alcohólica y en el etilismo
ha sido suficientemente estudiada; la ALA-sintetasa renal es agudo o crónico se puede apreciar coproporfirinuria de isó-
más refractaria a la inducción que la hepática. La porfirino- mero III cuyo origen debe residir en modificaciones del me-
síntesis se produce sobre todo en las células de la corteza tabolismo porfirínico y en una posible oxidación incrementa-
(túbulo contorneado proximal), al igual que la actividad de da del coproporfirinógeno III.
las monoxigenasas. Más recientes, escasos y difíciles de interpretar son los es-
tudios realizados hasta la fecha sobre la biosíntesis del hem
en la insuficiencia renal. En las nefropatías crónicas suele
Fisiopatología de la excreción de porfirinas comprobarse una disminución de la eliminación urinaria de
La ruta biosintética del hem es no sólo muy activa sino coproporfirina, pero sin incremento concomitante de sus ta-
también altamente eficiente. Sólo se “pierden” cada día por sas plasmáticas o fecales, lo que plantea el dilema de si se
excretas escasos miligramos de los precursores, ALA y porfo- debe a que el riñón no es capaz de filtrar adecuadamente di-
bilinógeno (PBG) y algunos centenares de microgramos de cha porfirina o bien a que el túbulo no la excreta como con-
porfirinas (tabla 15.27). La concentración de porfirinas no su- secuencia de una reducida síntesis renal. En cambio, la con-
pera 1 µg/g de tejido hepático fresco, 1 µg/dL de plasma o centración de ALA se halla disminuida en orina e incre-
100 µg/dL de hematíes, a expensas, en esta última localiza- mentada en suero. La acusada hipoactividad de la ALA-des-
ción, de protoporfirina en su mayor parte ligada al cinc. hidrasa eritrocitaria, especialmente evidente en los pacientes
Los denominados precursores de las porfirinas, ALA y hemodializados, no parece depender de la uremia, de la
PBG, son sencillas moléculas excretadas exclusivamente por eventual siderosis ni de la impregnación alumínica; hay cier-
orina. Sólo las porfirinas plasmáticas libres (no unidas a albú- ta evidencia experimental de que en el plasma de estos en-
mina o hemopexina) e hidrosolubles pueden atravesar el fil- fermos existe un factor proteico, o unido a proteínas, con ca-
tro renal o las membranas dializadoras. Las porfirinas (y sus pacidad inhibidora sobre dicha enzima.
porfirinógenos) se eliminan por vía urinaria y biliofecal en
razón de su hidrosolubilidad, que depende en forma directa
del número de grupos carboxílicos que poseen. Así, la uro-
Clasificación de las porfirias
porfirina octocarboxílica es altamente hidrosoluble y se ex- Las porfirias son errores congénitos del metabolismo de
creta casi con exclusividad por la orina, mientras que la hi- las porfirinas de naturaleza enzimopática. Cada una de las
drófoba protoporfirina dicarboxílica lo hace sólo por vía siete variedades de porfiria (fig. 15.17) es consecuencia de
biliofecal. La coproporfirina tetracarboxílica (y su porfirinó- la hipoactividad de una de las enzimas que participan en la
geno) se elimina a través de ambas vías (fig. 15.16), con pre- biosíntesis del hem, con excepción de la enzima primera y li-
dominio de la segunda; de esta dualidad excretora se deri- mitante, cuya síntesis y actividad se incrementa en todos los
van interesantes repercusiones fisiopatológicas, ya que los casos de forma compensatoria.
Dado que la porfirinosíntesis es especialmente activa en
los tejidos eritroide y hepático y que sus respectivos mecanis-
mos de control traducen rasgos diferenciadores, resulta lógi-
ca y comprensible (aunque criticable) la clásica subdivisión
ALA PBG Uroporfirina Coproporfirina Protoporfirina
de las porfirias (tabla 15.28) en eritropoyéticas y hepáticas.
Con esta distinción sólo se pretende destacar la localización
Orina Heces predominante, pero no exclusiva, de la expresividad del de-
fecto metabólico.
En la figura 15.17 se identifica cada variedad de porfiria
Fig. 15.16. Vías de excreción de las porfirinas. ALA: ácido deltami- con el número de catálogo de MCKUSICK de los fenotipos au-
nolevulínico; PBG: porfobilinógeno. tosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al

1876
 PORFIRIAS

Vía metabólica Enzimas Variedad de porfiria McKusick

ALA
ALA-deshidrasa Aguda de Doss 12.527
PBG EC 4.2.1.24

Uroporfirinógeno-sintetasa Aguda intermitente 17.600

HMB EC 4.3.1.8
Uroporfirinógeno-cosintetasa De Günther 28.370
Uroporfirinógeno I Uroporfirinógeno III EC 4.2.1.75

Heptágeno I Heptágeno III

Hexágeno I Hexágeno III Uroporfirinógeno-descarboxilasa Cutánea tarda 17.610

EC 4.1.1.37
Pentágeno I Pentágeno III

Coproporfirinógeno I Coproporfirinógeno III

Coproporfirinógeno-oxidasa Coproporfiria 12.130
EC 1.3.3.3
Protoporfirinógeno
Protoporfirinógeno-oxidasa Variegata 17.620
EC 1.3.3.4
Protoporfirina
HEM-sintetasa Protoporfiria 17.700
EC 4.99.1.1
HEM

Fig. 15.17. Biosíntesis del hem y tipos de porfiria en relación con la enzimopatía que las origina. ALA: ácido deltaminolevulínico; PBG: porfobili-
nógeno; HMB: hidroximetilbilano.

TABLA 15.28. Clasificación de las porfirias rentemente en la mitocondria, mientras que las porfirinas po-
Tipos porfirias Según origen Según sintomatología
licarboxílicas (uroporfirina), hidrófilas, tienden a depositarse
sobre todo en los lisosomas. La uroporfirina I, independiente-
Congénita de Günther Eritropoyética Cutánea mente de su efecto fotosensibilizante, estimula la síntesis de
Protoporfiria Eritropoyética Cutánea colágeno por los fibroblastos, lo que podría explicar la fre-
Cutánea tarda Hepática Cutánea cuente presencia de lesiones esclerodermiformes en las por-
Variegata Hepática Mixta firias de Günther y cutánea tarda.
Coproporfiria Hepática Mixta
Aguda de Doss Hepática Aguda La patogenia de la hiperpigmentación y de la hipertricosis,
Aguda intermitente Hepática Aguda habituales en algunas porfirias, aún no se ha aclarado.

cromosoma X, lo que puede resultar de utilidad tanto para

encuadrar los distintos subtipos de una misma enfermedad
como para facilitar búsquedas bibliográficas.
Según su posible expresividad clínica, las porfirias se clasi-
fican en cutáneas, agudas y mixtas (tabla 15.28).
Patogenia de la fotosensibilidad
Cinco de las siete variedades de porfiria pueden manifes-
tarse clínicamente en forma de cuadros dérmicos originados
por la acción fotosensibilizante de las porfirinas acumuladas.
La estructura de dobles enlaces conjugados que poseen las
porfirinas las capacita para absorber energía lumínica de lon-
gitud de onda cercana a los 400 nm, de forma que las molé-
culas porfirínicas quedan en estado de excitación.
Aunque el mecanismo de producción de las reacciones
fotoquímicas inducidas por las porfirinas pudiera ser común,
se diferencian dos patrones clínicos de respuesta cutánea:
1. Fotosensibilidad aguda o respuesta fototóxica, caracteri-
zada por sensación urente, dolor y prurito asociados a ede-
ma. Ello ocurre en la protoporfiria eritropoyética y tras la ad-
ministración parenteral de hematoporfirina.
2. Fotosensibilidad crónica, gradual inicialmente indolora,
con producción de ampollas, erosiones, costras, cicatrices e
hiperfragilidad dérmica. Este cuadro se observa en las otras
variedades de porfirias cutáneas.
Tales diferencias clínicas se atribuyen a las distintas pro-
piedades fisicoquímicas de las porfirinas acumuladas; las
porfirinas hidrófobas (protoporfirina) ejercen su acción foto-
tóxica sobre estructuras diana lipófilas y se acumulan prefe-
Patogenia de las crisis porfíricas
Algunos pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas su-
fren los denominados “ataques agudos” o crisis porfíricas, a
las que se podría designar, de forma simplista pero didáctica,
como abdominopsiconeurológicas. Estas crisis incluyen una
constelación de signos y síntomas que inducen a frecuentes
errores diagnósticos y yatrógenos y que hoy en día se atribu-
yen a disfunción global del sistema nervioso, como se resu-
me a continuación:
Disfunción del SNA: dolor abdominal (síntoma inicial y
principal), dilatación de asas intestinales, náuseas, vómitos,
estreñimiento, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión
postural.
Disfunción del SNC: síntomas psíquicos sumamente varia-
dos, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, síndro-
me de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Disfunción del SNP: parestesias, dolores en extremidades, es-
palda, cuello, tórax, abolición de reflejos tendinosos, paresia y
parálisis de músculos de extremidades e incluso respiratorios.
En toda crisis porfírica se detecta una excreción urinaria
notablemente elevada de los precursores porfirínicos, ALA y
PBG; también se hallan incrementadas las concentraciones
urinarias de ALA en el saturnismo y en la tirosinemia heredi-
taria, enfermedades ambas que muestran síntomas muy se-
mejantes a los de las crisis porfíricas. Por lo tanto, ha resulta-
do muy tentador atribuir una capacidad neurotóxica al ALA
que, por otra parte y en contraste con el PGB, ha mostrado
actividad farmacológica in vitro.
La posible importancia patogénica de un estado de déficit
de hem en las porfirias agudas es una hipótesis muy sugesti-

1877
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
va que se ha visto reforzada tras la comprobación de la ac-
ción terapéutica del hem exógeno durante las crisis porfíri-
cas.
Porfirias
Porfiria congénita de Günther
Esta variedad de porfiria debería designarse con la deno-
minación más apropiada de uroporfiria eritropoyética para re-
flejar tanto la uroporfirinuria masiva como la localización
predominante en la expresividad del trastorno. GÜNTHER fue
el médico del conocido paciente Petry, fallecido en 1929, cu-
yas excretas permitieron a FISHER realizar profundos y pione-
ros estudios bioquímicos sobre las porfirinas. Aunque fue la
primera de las porfirias reconocida y publicada (1874), se es-
tima que sólo se han detectado hasta la actualidad unos 100-
200 casos pertenecientes a muy diversos grupos raciales. En
España existen al menos 10 casos, pero la mayoría de ellos
no han sido publicados.
Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la en-
zimopatía básica causante de esta enfermedad es una hipo-
actividad de la uroporfirinógeno-cosintetasa, defecto objeti-
vable en hematíes, cultivo de fibroblastos y quizás en células
del líquido amniótico. La enfermedad se transmite de forma
autosómica recesiva. Los homocigotos muestran actividades
enzimáticas residuales de aproximadamente el 10-30% del
valor normal, mientras que los asintomáticos heterocigotos
presentan actividades intermedias entre las de los pacientes
y las de los controles. No se ha confirmado la hipótesis de
que los pacientes con porfiria de Günther de comienzo clíni-
co tardío sean heterocigotos. Recientes estudios indican que
la gravedad de la enfermedad depende del tipo de mutación
exónica en el gen de la enzima.
Cuadro clínico. La primera manifestación de la enfermedad
puede ser advertida por los padres del paciente, quienes re-
fieren que el niño tiñe los pañales con su orina rojiza o se
muestra particularmente inquieto ante la exposición a la luz
solar incluso tras el vidrio de los cristales. Su piel expuesta
está eritematosa, a veces edematosa, e hipersensible, pero
no sufre la posterior descamación que caracteriza a las que-
maduras solares comunes. Los repetidos episodios agudos
de fotosensibilización adoptan luego un carácter erosivoam-
pollar, con hiperfragilidad cutánea y formación de heridas
tórpidas y cicatrices mutilantes que afectan sobre todo las zo-
nas más distales expuestas al sol. Las puntas de los dedos de
las manos resultan progresivamente amputadas, con lesiones
óseas y rigideces cicatrizales. También sufren las consecuen-
cias los cartílagos nasales y auriculares, por lo que la facies
adopta un aspecto muy característico. Las frecuentes zonas
esclerodermiformes pueden originar alopecia del cuero ca-
belludo y pérdida de cejas y pestañas. A menudo, los pacien-
tes refieren fotofobia y presentan conjuntivitis crónica, quera-
titis, ectropión, simbléfaron y, en ocasiones, escleromalacia y
cataratas con repercusiones evidentes sobre la visión.
La hiperpigmentación melánica y la hipertricosis facial
son a veces tan acusadas que el aspecto del paciente consti-
tuye un pretexto para invocar un paralelismo absurdo y sen-
sacionalista con la leyenda del “hombre lobo”.
Los dientes suelen mostrar una coloración marrón a sim-
ple vista o rosa-rojiza bajo luz ultravioleta (eritrodoncia) por
la acumulación de uroporfirina en la dentina.
La frecuente anemia hemolítica asociada, de patogenia os-
cura e intensidad variable, presenta un curso intermitente e
imprevisible, y condiciona la también común esplenomega-
lia.
1878
Datos bioquímicos. La comprobación de la hipoactividad
de la uroporfirinógeno-cosintetasa eritrocitaria no suele ser
necesaria para establecer el diagnóstico, pero permite detec-
tar a los portadores del gen porfírico. Más del 80% de la co-
proporfirina y la uroporfirina acumuladas o excretadas perte-
necen a la serie isomérica I. La orina tiene un aspecto vinoso
por la presencia de gran cantidad de uroporfirina y, en me-
nor cuantía, coproporfirina, la cual se halla notablemente in-
crementada en heces. Se detectan elevadas concentraciones
de estas porfirinas en plasma y en hematíes. El examen de
una muestra de sangre con un microscopio de fluorescencia
(excitación próxima a 400 nm y emisión a 600 nm) permite
observar y fotografiar a una población de hematíes (10%)
que fluorescen con una tonalidad rojo-anaranjada.
Tratamiento. Evitar en lo posible la exposición a la luz solar
es una medida obvia en todas las porfirias cutáneas y espe-
cialmente importante en esta variedad mutilante. La mayoría
de las pomadas protectoras comerciales tienen escasa utili-
dad, ya que sólo absorben radiaciones de longitud de onda
del ultravioleta B, entre 290 y 320 nm (espectro de quemadu-
ra solar). Para lograr protección frente a las radiaciones com-
prendidas entre 380 y 650 nm se requieren filtros que conten-
gan óxido de cinc o dióxido de titanio, los cuales suelen ser
rechazados por antiestéticos por parte de los pacientes.
Los carotenoides parecen incrementar la tolerancia a la
exposición solar, aunque no disminuyen la tasa de porfirinas
circulantes ni ejercen un efecto pantalla; su acción podría
depender de la propiedad barredora o amortiguadora de ra-
dicales libres.
En ocasiones, la anemia hemolítica y el hiperesplenismo
plantean la indicación de esplenectomía. La incrementada
eritropoyesis puede ser frenada mediante transfusiones reite-
radas, las cuales, efectivamente, reducen la porfirinuria y me-
joran la fotosensibilidad, pero entrañan el riesgo de transmi-
sión de enfermedades infecciosas. También se han de
valorar los posibles efectos secundarios de la administración
oral prolongada de colestiramina (4 g cada 6 h) o, mejor
aún, de carbón activado (60 g cada 8 h), adsorbentes ambos
de las porfirinas intestinales.
El trasplante de médula ósea podría ser una medida tera-
péutica útil en esta enfermedad.
Protoporfiria eritropoyética
Probablemente es la porfiria que ocupa el segundo lugar
en cuanto a frecuencia, tras la variedad cutánea tarda. Unos
500 casos, mejor o peor confirmados bioquímicamente, han
sido detectados en Gran Bretaña y más de 200 en Holanda,
mientras que en otros países, por ejemplo España o Italia, no
llegan al medio centenar los pacientes diagnosticados.
Patogenia. En células eritroides de médula ósea, hepatoci-
tos y cultivos de linfocitos o fibroblastos de estos pacientes
se comprueba una notable hipoactividad de la ferroquelata-
sa o hem-sintetasa. El defecto enzimático y la presencia de
hematíes fluorescentes aislados (hallazgo no siempre asocia-
do a un incremento de la tasa de protoporfirina globular) se
transmiten con carácter autosómico dominante, pero, curio-
samente, la enfermedad parece heredarse como un trastorno
autosómico recesivo, quizás a través de un hipotético siste-
ma de tres alelos del que derivarían seis genotipos posibles,
incluido el normal.
Cuadro clínico. Aunque el diagnóstico de esta enfermedad
suele realizarse tardíamente, la sintomatología se inicia en
general en los primeros años o en la primera década de la
vida. En zonas expuestas a la luz solar o cubiertas con ropas
translúcidas, el paciente nota una sensación urente aguda,
con posterior desarrollo de eritema, edema e incluso pete-
quias. Rara vez aparecen ampollas y vesículas, lesiones éstas
que, junto a hiperpigmentación e hipertricosis, son más ca-

racterísticas de otras porfirias cutáneas. Los reiterados episo-
dios de fotosensibilidad ocasionan trastornos ungueales, hi-
perqueratosis y engrosamiento de la piel, sobre todo de las
zonas malares, la nariz y el dorso de las manos. Alrededor de
la boca pueden observarse escaras y, sobre todo, pliegues li-
neales. A partir de la cuarta o quinta décadas de la vida, los
pacientes suelen referir una mejoría de su fotosensibilidad,
lo que quizá sea en parte debido a que se han habituado a
evitar la exposición al sol.
El examen histológico de la piel en zonas expuestas a la
luz revela depósitos de inmunoglobulinas, complemento, fi-
bronectina, componente P amiloide y material hialino amor-
fo PAS-positivo, que engruesan las paredes de los capilares
de la dermis superior.
La protoporfiria eritropoyética no debe considerarse una
enfermedad puramente dermatológica y siempre benigna, ya
que algunas complicaciones hepatobiliares pueden ensom-
brecer su pronóstico. La incrementada eliminación biliar de
bilirrubina y de protoporfirina favorece la formación de cálcu-
los de bilirrubinato cálcico que contienen concentraciones
muy elevadas de dicha porfirina. La biopsia hepática de al-
gunos pacientes puede revelar “porfirinostasis” intrahepática,
es decir, agregados de protoporfirina que en el microscopio
de luz polarizada adoptan imágenes en cruz de Malta
y que en la microscopia electrónica consisten en agujas ci-
toplasmáticas. Estos pacientes no suelen evidenciar alte-
raciones bioquímicas del funcionalismo hepático, aunque
pueden presentar muy precozmente alteraciones ultrastruc-
turales en hepatocitos y canalículos biliares. Se tiene conoci-
miento de que al menos 30 pacientes afectos de protoporfiria
eritropoyética han desarrollado una cirrosis hepática portal.
Ésta, al asociarse a colestasis, suele evolucionar hacia insufi-
ciencia funcional rápidamente progresiva y fatal. La presen-
tación de esta temible, aunque infrecuente complicación, no
es predecible y la normalidad previa en las pruebas bioquí-
micas habituales de funcionalismo hepático no constituye
garantía alguna. Se consideran factores de riesgo de lesión
hepática el consumo de alcohol, tasas de protoporfirina eri-
trocitaria superior a 2.000 µg/dL y la demostración histológi-
ca hepática de fibrosis, necrosis y grandes depósitos de pro-
toporfirina.
Datos bioquímicos. Se comprueba la acumulación de pro-
toporfirina en hematíes, plasma y, de forma más irregular, en
heces; los valores plasmáticos se correlacionan más estrecha-
mente con los fecales que con los eritrocitarios. La excreción
urinaria de porfirinas y sus precursores es normal.
El examen de una muestra de sangre fresca bajo microsco-
pio de fluorescencia permite visualizar algunos fluorocitos
durante escasos segundos.
El barrido fluorimétrico de 1 mL de plasma diluido en
3 mL de tampón fosfato salino (PBS) usando una longitud de
onda de excitación de 405 nm (o mejor aún 411 nm) eviden-
cia un claro pico máximo de emisión próximo a 635 nm, lo
que refleja la presencia de protoporfirina y, por tanto, esta-
blece el diagnóstico de protoporfiria eritropoyética.
La concentración sérica de hemopexina puede estar dis-
minuida, probablemente como consecuencia de la capta-
ción hepática del complejo protoporfirina-hemopexina y del
acelerado catabolismo de esta proteína.
Algunos pacientes muestran una moderada anemia micro-
cítica e hipocrómica no originada por ferropenia.
Tratamiento. Son aplicables las medidas de fotoprotección
antes indicadas. Los betacarotenos siempre se han empleado
ampliamente en esta porfiria, aunque autores tan autoriza-
dos como MAGNUS dudan de su verdadera eficacia; se deben
alcanzar niveles séricos superiores a 600 µg/dL, para lo que
se requieren, en adultos, dosis diarias de 120-180 mg.
Al igual que en la porfiria de Günther, la eritropoyesis pue-
de frenarse transitoriamente mediante la administración de
hematina o la realización de transfusiones, y la presunta cir-
culación enterohepática de porfirinas dificultarse mediante
PORFIRIAS
la ingesta oral de adsorbentes. Sin embargo, estas medidas
no deben aplicarse de forma sistemática.
La utilización de ácidos biliares podría constituir una
atractiva terapéutica orientada a impedir la excesiva acumu-
lación hepática de protoporfirina y, por consiguiente, el de-
sarrollo de complicaciones hepáticas. La administración oral
de ácido quenodesoxicólico (15 mg/kg/día) durante 12 días
a 5 pacientes no incrementó sino que, curiosamente, dismi-
nuyó la excreción biliofecal de protoporfirina y su concen-
tración eritrocitaria, lo que permite suponer que el ácido
biliar reduce la síntesis de esta porfirina y/o facilita su meta-
bolización.
Algunos pacientes afectos de una hepatopatía muy grave
se han visto beneficiados con el trasplante hepático. Dado el
origen fundamentalmente eritropoyético del trastorno meta-
bólico, resulta lógico comprobar la persistencia de elevadas
tasas eritrocitarias de protoporfirina, las cuales, no obstante,
descienden tras la intervención. Con el paso del tiempo se
podrá valorar si el nuevo órgano es también lesionado por el
exceso de dicha porfirina.
Porfiria aguda intermitente
Bajo el término de porfirias hepáticas agudas se agrupan
todas las variedades de porfiria que pueden expresarse clíni-
camente en forma de las citadas crisis abdominopsiconeuro-
lógicas, es decir, las porfirias exclusivamente agudas (inter-
mitente y de Doss) y las mixtas (variegata y coproporfiria
hereditaria).
La prevalencia de la enfermedad es muy difícil de valorar
(entre 1 y 8/100.000), ya que la mayoría de los portadores del
gen porfírico son asintomáticos. El gran porfirinólogo GOLD-
BERG estima que la prevalencia de tales portadores en Europa
es de 1/20.000. Por su especial frecuencia en el norte de Sue-
cia, la porfiria aguda intermitente es comúnmente denomi-
nada porfiria sueca. La afirmación de que el 0,2% de los en-
fermos psiquiátricos padecen esta porfiria merece ser con-
firmada. Mediante estudios enzimáticos realizados en 1992
sobre un colectivo de más de 2.000 donantes de sangre fin-
landeses, MUSTAJOKI et al detectaron una sorprendente preva-
lencia del 0,18%. En España se han diagnosticado menos de
un centenar de casos, cifra que sufrirá un notable incremen-
to cuando realmente se considere la posibilidad de porfiria
aguda en el diagnóstico diferencial de muy diversos proce-
sos de difícil filiación.
Patogenia. Alrededor del 85% de los pacientes muestran
una hipoactividad generalizada (objetivable en hematíes, lin-
focitos, fibroblastos, hígado, células amnióticas) de la uro-
porfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa), coincidente con
una reducción, también del 50%, de la concentración de la
proteína enzimática. El defecto se transmite de forma autosó-
mica dominante. Estos casos se consideran, por tanto, mate-
rial inmunológico con reacción cruzada (CRIM) (cross reacti-
ve immunological material) negativos, ya que no se detecta la
presencia de material enzimático inmunorreactivo catalítica-
mente inactivo. La hipoactividad enzimática es consecuen-
cia de la reducida presencia de enzima y constituye la varie-
dad tipo I.
Existen variantes o mutaciones CRIM-positivas en las que sí
se comprueba la existencia de proteína enzimática con una
actividad catalítica defectuosa. En estos casos, la presencia
de proteína inmunológicamente reconocida representa el
85% (tipo II) o el 280% (tipo III) del valor normal, coincidente
con actividades catalíticas reducidas al 50%, por lo que la re-
lación proteína/actividad es 1,7 y 5,7, respectivamente.
Algunos pacientes afectados de porfiria aguda intermiten-
te demostrada presentan una actividad y una concentración
de uroporfirinógeno I-sintetasa eritrocitaria normales. Tal va-
riante (tipo IV) es consecuencia de una mutación en el pri-
mer exón del gen y, debido a esta localización, sólo se afecta
la expresión de la enzima en tejidos no eritroides. Existen
1879
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.29. Fármacos considerados inseguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas
Alcuronio Dapsona Hidralazina Parametadiona
Alfaxalona Destropropoxifeno Hidroclorotiazida (?) Pargilina
Alilmetilbenzamida Diazepam (?) Hidroxizina Pentazocina
Alprazolam Ciclofenaco Hioscina, butilbromuro Pentilenotetrazol
Aluminio (?) Dicloralfenazona Imipramina Pentoxifilina
Amilobarbitona Difenhidramina (?) Iproniazida Perhexilina
Amidopirina Dihidralazina Isometepteno Pipebuzona
Aminofilina Dihidroergotamina Isoniazida (?) Pipemídico, ácido
Aminoglutetimida Dihidrogesterona (?) Isopropil meprobamato Pirazinamida
Aminopirina Diltiazem Lidocaína Pirazolonas
Amiodarona Dimenhidrinato Lisurida, maleato Piroxicam
Amitriptilina (?) Dipirona Lofepramina Piritramida
Andrógenos (?) Dixiracina Loprazolam Pirrocaína
Anfepramona Doxiciclina Loxapina Pivampicilina
Anfetaminas (?) Drostanolona Maprotilina (?) Prazepam
Anticonceptivos orales Drotaverina Mazindol Prenilamina
Antipirina Enflurano Mefenámico, ácido (?) Prilocaína (?)
Apronalina Epirizol Mefenesina Primidona
Astemizol Ergotamínicos Mefenitoína Probenecid
Auranofina Eritromicina (?) Megestrol, acetato Progesterona
Aurotiomalato sódico Espironolactona Mepivacaína Prometazina
Avapirazona Estanazolol Meprobamato Propifenazona
Azapropazona Estrógenos Mercaptopurina Propranilid (?)
Barbitúricos Etamsilato Mercurio Protoxifeno (?)
Bemegrida Etanol Mesantoína Rifampicina
Benciltiouracilo Etclorvinol Mestranol Succinimidas
Bendroflumetiazida Etidocaína Mesuximida Sulfacetamida
Benoxaprofeno Etinamato Metanfetamina Sulfadimidina
Bepridil Etinilestradiol Metenolona Sulfadoxina (?)
Benzobromarona Etionamida Metildopa Sulfametoxazol
Bromocriptina Etomidato Metilsulfonal Sulfamidas
Busulfán Etosuximida Metiprilón Sulfasalazina
Captopril Etotoína Metirapona Sulfinpirazona
Carbamazepina Fenacetina Metisergida Sulfonal
Carbromal Fenazona Metoclopramida (?) Sulfonilureas
Carisoprodol Fenelzina Metohexital Sulpirida
Cefalosporinas Fenfluramina Metotrexato Sultiamo
Ciclofosfamida Fenilbutazona (?) Metoxiflurano Sultoprida
Cicloserina Fenilhidrazina Metronidazol Tamoxifeno
Ciclosporina Fenitoína Miconazol Teofilina
Cimetidina Fenobarbital Minoxidilo Terfenadina
Cinaricina Fenofibrato Nalidíxico, ácido Tetraciclinas (?)
Clemastina Fenoxibenzamina Nifedipino Tetrazepam
Clobazam (?) Fensuximida Niketamida Tilidina
Clomipramina Fentermina Nitrazepam Tinidazol
Clonazepam (?) Flucloxacilina (?) Nitrofurantoína (?) Tiopental
Clonidina Flufenámico, ácido Noretinodrel Tioridazina
Clorambucilo (?) Flunarizina Nortriptilina (?) Tolazamida
Cloramfenicol Flunitrazepam Novobiocina Tolbutamida
Clordiazepóxido Flurazepam Orfenadrina Tranilcipromina
Clorfentermina Fluroxeno Oxanamida Trazodona
Cloroformo Furosemida (?) Oxazepam (?) Trimetadiona
Clorometazona Glimidina Oxazolidinodionas Tremietoprima
Clorpropamida Glutetimida Oxibato sódico (?) Trimipramina (?)
Clorzoxazona Gramicidina Oxicodona Troxidona
Cocaína (?) Griseofulvina Oxifenbutazona Valproato sódico (?)
Colistina Guaifenesina Oximetazolina Valpromida
Cotrimoxazol Halotano Oximetolona Verapamilo
Danazol Hidantoína Oxitetraciclina Viloxacina
En cursiva se indican los fármacos con toxicidad comprobada en clínica humana. Los signos de interrogación significan toxicidad posible en clínica humana (da-
tos contradictorios). Los restantes corresponden a fármacos con toxicidad probable en clínica humana.

dos isoenzimas (eritroide y no eritroide) de la uroporfirinóge-
no-sintetasa, codificadas por dos especies distintas de mRNA
transcritas por sendos promotores a partir de un único gen.
El primer promotor es activo en tejidos no eritroides, mien-
tras que el segundo, ubicado en distinta posición, sólo es ac-
tivo en células eritroides.
Cuadro clínico. La existencia de hipoactividad de la uropor-
firinógeno I-sintetasa no es causa suficiente para el desarrollo
de las crisis o ataques agudos porfíricos; es necesaria la ac-
tuación, reconocible o no, de diversos factores desencade-
nantes. Entre ellos destacan fármacos muy diversos cuya ac-
ción porfirinogenética se ha demostrado por la experiencia
clínica o por su capacidad de modificar el metabolismo de
las porfirinas o del hem en experimentación animal o en cul-
tivos celulares. En la tabla 15.29 se indican los fármacos con-
siderados inseguros para los individuos portadores de alguno
de los genes responsables de las porfirias hepáticas agudas y
se destacan en cursiva los medicamentos que reiteradamen-
te se han asociado en clínica humana al desencadenamiento
de crisis porfíricas.
En la tabla 15.30 se resumen los fármacos considerados en
la actualidad como razonablemente “seguros”.
De forma excepcional, las crisis porfíricas se inician antes
de la pubertad y rara vez después de los 50 años. Son más
frecuentes en las mujeres que en los varones; en las primeras
suelen aparecer entre los 20 y los 30 años, y en los segundos
entre los 30 y los 40 años. El comienzo y el final de la gesta-
ción y el período premenstrual son momentos especialmente
delicados. Aunque se han citado experiencias contrarias, el

1880
 PORFIRIAS

TABLA 15.30. Fármacos considerados seguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas
Acetazolamina Cumarinas Hexamina Petidina
Acetilcolina Dantrón Hidrocortisona (?) Pentolamina, mesilato
Acetilsalicílico, ácido Desferoxamina Hierro Pipotiazina, palmitato
Aciclovir Dexametasona Ibuprofeno Piracetam
Actinomicina D Dextromoramida Indometacina (?) Pirbuterol
Adenosinmonofosfato Dextrosa Insulina Pirenzepina
Adrenalina Diamorfina Ketamina (?) Pirimetamina
Alclofenaco Diazóxido Ketoprofeno Prazosín (?)
Alfatocoferil acetato Dicicloverina Ketotifeno Prednisolona (?)
Alimemazina Dicumarol Labetalol Primaquina
Alopurinol Difenoxilato Levomepromazina Probucol
Amfotericina Diflunisal Litio Procaína
Amilorida Digitálicos Loperamida Procainamida
Aminocaproico, ácido Dihidrocodeína Lorazepam (?) Proclorperazina
Aminoglucósidos Dimercaprol Magnesio, sulfato Proguanil
Amoxicilina Dimeticona Mebendazol (?) Promazina
Ampicilina Dipiridamol Mecamilamina Propantelina, bromuro
Ascórbico, ácido Disopiramida (?) Meclocina Propiltiouracilo
Atenolol Domperidona Melfalán (?) Propofol
Atropina Dosulepina Mequitazina Propranolol
Azatioprina Doxorubicina Mersalilo Prostigmina
Beclometasona Droperidol Mesalazina Proximetacaína (?)
Betacarotenos EDTA Metadona Quinidina
Biguanidas Estazolam Metanfetamina (?) Quinina
Bloqueadores beta Estreptomicina Metenamina, mandelato Ranitidina (?)
Bromazepam (?) Etacrínico, ácido Metformina Reserpina
Bromuros Etambutol Metilfenidato Resorcinol
Bumetanida Etilbenzatropina Metiluracilo Salbutamol
Bupivacaína Etohepatazina, citrato Metilpropranolol Senna
Buprenorfina Famotidina Metopimazina Seudoefedrina
Buserelina Fenbufen Metropropol Succinilcolina
Butacaína Fenformina Metotrimeprazina (?) Sulindaco
Cantaxantina Fenoprofeno Mianserina Suxametonio
Carbimazol Fentanilo Midazolam (?) Talampicilina
Carpipramina Flucitosina Minaxolona Temazepam (?)
Ciclicina Flufenazina Morfina Tetracaína
Ciclopropano Flurbiprofeno Nadolol Tiaprofénico, ácido
Cinc Fólico, ácido Naftidrofurilo, oxalato Tienílico, ácido
Ciproterona, acetato (?) Fructosa Naproxeno Timolol
Cisplatino FSH Natamincina Tiouracilos
Clofibrato Fusídico, ácido Nefopam (?) Tiroxina
Clomifeno, citrato Gentamicina Neostigmina Tolazolina
Cloral, hidrato Glafenina Niflúmico, ácido Tranexámico, ácido
Clorfeniramina Glicerina, trinitrato Oxibuprocaína Triamtereno
Clormetiazol (?) Glipizida Óxido nitroso Triazolam
Cloroquina (?) Glucagón Oxitocina Tribebutina
Clorotiazida (?) Glucocorticoides Oxolínico, ácido Triclorometiazida (?)
Clorpromazina Glucosa Pancuronio, bromuro (?) Trifluoperazina
Cloxacilina Guanetidina Paracetamol Trinitrina
Co-codamol Haloperidol Paraldehído Tripelenamina
Codeína Hematina Penicilamina Tubocurarina
Colchicina Heparina Penicilina Vincristina (?)
Corticotropina (ACTH) Heptaminol Pentolinio Vitaminas
Warfarina
Los signos de interrogación significan seguridad no absolutamente comprobada.

uso de anticonceptivos orales se reseña a menudo como de-
sencadenante de manifestaciones clínicas. Tales datos con-
tribuyen a destacar el importante papel que desempeñan las
hormonas sexuales.
La frecuencia y la intensidad sintomática de las crisis porfí-
ricas son sumamente variables. Algunos pacientes sólo pade-
cen un episodio agudo, mientras que otros sufren ataques
muy reiterados que oscilan desde ligeras molestias abdomi-
nales hasta crisis de evolución mortal. Tal variabilidad clíni-
ca depende no sólo de la actuación de factores precipitantes
sino, indudablemente, también del tipo de mutación genéti-
ca responsable de la porfiria. En un futuro no muy lejano se
establecerán correlaciones fenotípicas-genotípicas que per-
mitirán identificar a los pacientes de mayor riesgo.
Las crisis suelen iniciarse con un cuadro de dolor abdomi-
nal, continuo o cólico, irradiado a la espalda, con dolor a la
palpación pero sin verdaderos signos de irritación perito-
neal, timpanismo por dilatación de asas intestinales, náu-
seas, vómitos y estreñimiento, más habitual que la diarrea.
Entre los múltiples diagnósticos diferenciales que se plantean
debe citarse la apendicitis aguda, por ser uno de los errores
que lamentablemente han conducido a muchos pacientes a
la sala de operaciones.
Alrededor del 75% de los pacientes presentan, previa, si-
multánea o, sobre todo, posteriormente, manifestaciones
neurológicas tipo neuropatía periférica con predominio mo-
tor y electromiográficamente axonal. El enfermo refiere pa-
restesias, calambres y dolores musculares en extremidades y
cintura, lugares en los que se inicia una debilidad progresiva
y simétrica; la parálisis puede llegar a afectar la musculatura
respiratoria y obligar al empleo de ventilación asistida mecá-
nicamente, evolución que es anunciada por disfonía previa.
La arreflexia aquílea es un signo de inicio precoz y recupera-
ción tardía. En la crisis plenamente establecida cabe temer
la aparición de convulsiones (20%).
En el 70% de los casos hay taquicardia sinusal e hiperten-
sión arterial, transitoria en general pero que puede ser per-
manente y originar, junto a la posible nefropatía por analgési-
cos, el desarrollo tardío de insuficiencia renal crónica.
Algunos pacientes evidencian hipotensión postural.

1881
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
La incidencia de manifestaciones psíquicas es asimismo
elevada (50-70%), lo que contribuye especialmente a los
errores diagnósticos y yatrógenos. Los cambios de carácter,
la irritabilidad y el insomnio son frecuentes en los pródro-
mos de las crisis; posteriormente, el paciente presenta cua-
dros variopintos de ansiedad, depresión, psicosis, confusión
y alucinaciones.
Con toda propiedad, la porfiria aguda merecería también
los adjetivos de “pequeña o gran simuladora”. Las manifesta-
ciones clínicas son tan polimorfas como amplio es el abani-
co del diagnóstico diferencial. El dolor abdominal es el sínto-
ma principal (presente en más del 90% de los casos); su
presentación no explicable por otra causa debe inducir a la
sospecha de crisis porfírica si se asocia a dolor y debilidad
en la musculatura de las extremidades o la espalda, taquicar-
dia e hipertensión, alteraciones psíquicas y emisión de ori-
nas oscuras.
Datos bioquímicos. Durante la crisis se excretan por orina
grandes cantidades de los precursores porfirínicos, ALA y
PBG, y de uroporfirina. La presencia de esta porfirina es ya
motivo de que la orina tenga una tonalidad más o menos
seudocolúrica, pero lo que resulta más característico es que
la orina se oscurezca aún más cuando, ligeramente acidifica-
da, se la expone a la luz solar durante unas horas, hecho que
se debe a la formación no enzimática de compuestos polipi-
rrólicos a partir del monopirrol PBG.
La presencia de cantidades patológicas de PBG en orina
es patognomónica de porfiria hepática aguda. Puede demos-
trarse fácil y rápidamente mediante la sencilla prueba cuali-
tativa de Hoesch: a 1 mL de una solución de reactivo de
Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL
de HCl 6 M) se le añaden una o dos gotas de orina recién
emitida; si existe una elevada concentración de PBG aparece
inmediatamente una coloración rosada tras una agitación
suave. Dicha solución reactiva es estable en la nevera duran-
te meses, por lo que su empleo debería ser sistemático en to-
dos los servicios de urgencias.
Durante las crisis porfíricas se incrementan las cifras séri-
cas de urea y descienden las de potasio y sodio. La hipona-
tremia puede ser secundaria tanto a los vómitos como a dilu-
ción por secreción inadecuada de hormona antidiurética. Es
usual observar una ligera leucocitosis así como un incremen-
to de las transaminasas y de la bilirrubina no conjugada. Se
ha descrito también un aumento de los valores séricos de co-
lesterol, fosfolípidos, tiroxina y tryodotironina. Pueden pro-
ducirse episodios de hiperglucemia o hipoglucemia.
La comprobación de hipoactividad eritrocitaria de la uro-
porfirinógeno I-sintetasa (PBG-desminasa) reviste particular
importancia en la detección de los portadores del gen porfíri-
co, la mayoría de los cuales excretan cantidades normales
de ALA y PBG. Conviene tener en cuenta que el 10-20% de
los individuos afectados de la variedad tipo I (la más co-
mún) muestran actividades enzimáticas correspondientes al
límite inferior de la normalidad.
Superada la crisis porfírica, la excreción urinaria de pre-
cursores tiende a descender pero puede ser muy elevada y
oscilante a pesar de la completa normalización de la situa-
ción clínica del paciente.
Tratamiento. En las porfirias hepáticas agudas reviste gran
importancia la profilaxis del desencadenamiento de las crisis
porfíricas. Los fármacos deben usarse bajo estricto control,
evitando en lo posible las asociaciones medicamentosas. El
uso de alcohol y otras drogas ha de ser proscrito. Es reco-
mendable que la paciente evite el embarazo hasta que ha-
yan transcurrido al menos 2 años de su última crisis. Los regí-
menes de adelgazamiento son peligrosos; la dieta debe ser
rica en hidratos de carbono. No se requieren en general su-
plementos vitamínicos ni de minerales, aunque la ferropenia
ha de ser prontamente corregida; merece confirmarse la pre-
sunta utilidad de la administración de pequeñas dosis orales
de ácido fólico.
1882
Toda intervención quirúrgica entraña un riesgo que es pre-
ciso prever. Pueden emplearse atropina y morfina como pre-
medicación, suxametonio y d-tubocurarina, como relajantes
musculares, y morfina, diamorfina, petidina y fentanilo como
analgésicos en el postoperatorio. Los anestésicos inhalatorios
más seguros son el óxido nitroso y los ya antiguos ciclopro-
pano y éter; el enflurano e incluso el halotano se han utiliza-
do con asiduidad y seguridad en muchos casos a pesar de
figurar como fármacos inseguros. Entre los anestésicos intra-
venosos destacan por su inocuidad la ketamina, mientras
que son especialmente peligrosos el etomidato y, sobre todo,
la tiopentona y otros barbitúricos. Son preferibles los anesté-
sicos locales de la familia de la procaína a los derivados de
la lidocaína, aunque la bupivacaína se ha utilizado amplia-
mente sin complicaciones.
Tratamiento de las crisis porfíricas. El paciente debe vigilar-
se de forma intensiva y continua para corregir las alteracio-
nes del balance hidroelectrolítico, tratar oportunamente las
infecciones que surjan y monitorizar su función respiratoria
por la posibilidad de que requiera asistencia mecánica. Se le
deben aportar 2.000-2.500 cal, con un mínimo de 400 g de hi-
dratos de carbono, a través de las vías oral, enteral y/o paren-
teral.
El dolor abdominal y muscular cede en la mayoría de los
casos con analgésicos simples (ácido acetilsalicílico, parace-
tamol, dihidrocodeína), pero en ocasiones se deben utilizar
opioides (petidina, morfina, buprenorfina) sin restricciones y
suspenderlos por completo en el momento oportuno.
La promazina, la clorpromazina y la proclorpromazina son
útiles para el control no sólo de las náuseas y vómitos sino
también de las manifestaciones psíquicas, a las que se presta-
rá el adecuado soporte psicológico. El propranolol o el ate-
nolol son eficaces para controlar la taquicardia y la hiperten-
sión resultantes de la hiperactividad simpática, pero se ha de
vigilar la posible aparición de hipotensión postural.
La presencia de convulsiones plantea enormes dificulta-
des terapéuticas, ya que la inmensa mayoría de los fármacos
anticonvulsionantes están a priori contraindicados. Si las cri-
sis convulsivas se reiteran una vez corregidas la hipertensión
y la hiponatremia, probablemente sean menos inseguras las
benzodiazepinas que el valproato sódico.
Dado que el desencadenante de las crisis porfíricas se atri-
buye a un vaciamiento del depósito hepático de hem libre
regulador, resulta lógico el intento terapéutico de adminis-
trar hem exógeno. La hematina ha sido ampliamente utiliza-
da con aparente éxito, si bien faltan estudios controlados
que atestigüen su verdadera eficacia en una enfermedad so-
metida a remisiones espontáneas y rápidas. Aunque es fácil
la obtención artesanal de hematina, no es recomendable ya
que su solución es sumamente inestable y sus productos de
degradación inducen trastornos de la coagulación, trombo-
flebitis e, incluso, lesión renal. En EE.UU. existe comercializa-
da una forma liofilizada de hidróxido de hemina y en Europa
se puede adquirir argininato de hem que es estable en forma
de solución: su dosis óptima es de 2-3 mg/kg/día durante
4 días consecutivos, administrada mediante perfusión lenta
(15-20 min) en ClNa al 0,9% a través de una vena periférica
de gran calibre o, preferiblemente, central.
Especial atención debe prestarse a la pronta y generosa
corrección transfusional de la anemia que a menudo desa-
rrollan los pacientes porfíricos ingresados en unidades de vi-
gilancia intensiva.
La mortalidad de las crisis porfíricas, que hasta hace unos
20 años alcanzaba el 30%, ha llegado a ser excepcional en
los países “porfírico-conscientes”, gracias al diagnóstico pre-
coz, a evitar los factores desencadenantes y al adecuado ma-
nejo clínico de las crisis.
Porfiria de Doss
El alemán DOSS describió en 1979 2 casos de una nueva
forma de porfiria con sintomatología similar a la variedad

aguda intermitente y cuya anomalía reside en una notable hi-
poactividad eritrocitaria y medular (2% del valor normal) de
la enzima ALA-deshidrasa, originada por una mutación en su
gen estructural, que da lugar a la presencia de material enzi-
mático catalíticamente anormal (CRIM-positivo). Sólo se co-
nocen unos 5 casos de esta variedad homocigota de las porfi-
rias, que se transmite de forma autosómica recesiva.
A diferencia de lo que ocurre en el saturnismo, la activi-
dad enzimática eritrocitaria no se consigue restaurar in vitro
tras la activación con cinc o ditiotreitol. Como lógica conse-
cuencia se incrementa notablemente la excreción urinaria
de ALA; la porfirinuria se halla también elevada a expensas
sobre todo de la coproporfina y, al igual que sucede en todas
las porfirias homocigotas, la concentración eritrocitaria de
protoporfirina está algo aumentada.
En la deficiencia heterocigota de ALA-deshidrasa (activi-
dad enzimática reducida al 50%) los individuos afectos se
hallan asintomáticos pero son especialmente sensibles a los
efectos del plomo, pudiendo, por tanto, presentar signos y
síntomas de saturnismo con plumbemias apenas elevadas.
Las medidas profilácticas y terapéuticas reseñadas respec-
to a la porfiria aguda intermitente son igualmente aplicables
a esta porfiria de Doss o plumboporfiria. La terapia sustitutiva
mediante la administración de ghosts o membranas eritroci-
tarias cargadas con la enzima ALA-deshidrasa podría ser una
medida de utilidad temporal.
Coproporfiria hereditaria
Las series más numerosas (superiores a 100 casos) han
sido publicadas por autores franceses y británicos. En Espa-
ña sólo se han registrado 3-4 familias, cifra probablemente si-
milar a la de Italia.
Patogenia. La actividad defectuosa de la coproporfirinóge-
no-oxidasa es objetivable en el tejido hepático, los linfocitos
y los fibroblastos. Su transmisión es autosómica dominante.
Como en todas las porfirias, se desreprime la síntesis de la
ALA-sintetasa. La posible existencia de crisis porfíricas en las
porfirias mixtas se ha pretendido atribuir a la ausencia de hi-
peractividad compensadora de la enzima uroporfirinógeno
I-sintetasa.
Se han descrito dos variantes homocigotas; una de ellas se
denomina harderoporfiria por la presencia predominante en
heces de la porfirina tricarboxílica harderoporfirina.
Cuadro clínico. Los casos sintomáticos, excepcionales, sue-
len presentar con mayor frecuencia crisis porfíricas que lesio-
nes dérmicas. Aquéllas son idénticas a las de la porfiria agu-
da intermitente, y éstas a las de la porfiria cutánea tarda.
Aunque la expresividad clínica de los ataques agudos es
baja en cuanto a frecuencia e intensidad, se han comunica-
do casos de tetraplejía y parálisis de musculatura respirato-
ria, incluso de evolución fatal. En todos los casos que presen-
taron crisis porfíricas fue evidente la actuación de factores
desencadenantes.
Datos bioquímicos. La incrementada excreción urinaria y
sobre todo fecal de coproporfirina III permite sospechar el
diagnóstico. La eliminación urinaria de precursores, ALA y
PBG, se mantiene normal durante las fases quiescentes y se
eleva de modo considerable durante las crisis. Un notable
porcentaje de portadores asintomáticos evidencian un perfil
excretor de porfirinas rigurosamente normal, por lo que su
detección sólo es posible mediante la comprobación de la
hipoactividad enzimática.
El análisis cromatográfico de las porfirinas fecales permiti-
rá comprobar la ausencia de isocoproporfirinas o porfirinas
de la serie P y descartar así el diagnóstico de porfiria cutánea
tarda.
Tratamiento. Las crisis porfíricas deben ser evitadas y trata-
das con las mismas medidas indicadas para la porfiria aguda
PORFIRIAS
intermitente. No se aplicarán en cambio los tratamientos que
más adelante se detallan respecto a la porfiria cutánea tarda;
a los pacientes que presenten lesiones cutáneas se les reco-
mendarán medidas generales para evitar la exposición solar.
Porfiria variegata
La designación de esta porfiria, también mixta, pretende
reflejar la variación posible de sus manifestaciones clínicas.
También se la denomina protocoproporfiria, por sus rasgos
de excreción fecal de porfirinas, y sobre todo porfiria genéti-
ca sudafricana, por su importante prevalencia (3/1.000) entre
la población blanca de Sudáfrica. Con mucha menor fre-
cuencia se ha detectado esta variedad de porfiria en diversos
países; su prevalencia parece ser curiosamente elevada en
Finlandia (1,3/100.000 habitantes adultos). En España se han
diagnosticado alrededor de 50 casos sintomáticos.
Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la por-
firia variegata, está originada por una actividad defectuosa
de la enzima protoporfirinógeno-oxidasa, que se transmite
de forma autosómica dominante, si bien algunos autores han
comprobado una hipoactividad simultánea de la ferroquela-
tasa, que podría deberse a cambios estructurales de una de
sus dos hipotéticas isoenzimas. La actividad de la uroporfiri-
nógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa) no sólo no se incre-
menta de forma compensatoria sino que incluso se encuen-
tra ligeramente disminuida, lo que posibilitaría el desen-
cadenamiento de crisis porfíricas. También se ha descrito la
coexistencia en un mismo paciente de dos defectos enzimá-
ticos, es decir, de dos variedades de porfiria, lo que se ha de-
nominado porfiria dual, recibiendo en ocasiones el nombre
de la ciudad en la que se detectaron tales casos (p. ej., porfi-
ria de Chester).
Cuadro clínico. Los pacientes afectos de porfiria variegata
pueden padecer crisis porfíricas idénticas a las asociadas a la
porfiria aguda intermitente y a la coproporfiria hereditaria o
presentar un cuadro de fotodermatosis indistinguible clínica
e histológicamente del de la porfiria cutánea tarda. La inci-
dencia de manifestaciones cutáneas parece ser mayor que
en la coproporfiria hereditaria y, como es lógico, varía en
función de las horas de insolación de los diversos países.
Más del 70% de los pacientes sintomáticos sudafricanos pre-
sentan un síndrome dérmico (en contraste con el 45% de los
finlandeses) que constituye la única manifestación de la en-
fermedad en el 50% de los casos. No obstante, cabe recordar
que alrededor del 80% de los portadores del gen porfírico
permanecen asintomáticos durante toda su vida.
Datos bioquímicos. También en esta variedad mixta de por-
firia, la concentración urinaria de ALA y PBG suele ser nor-
mal durante las fases quiescentes, mientras que se incremen-
ta notablemente sólo durante las crisis porfíricas, momento
en el que la porfinuria también se eleva a expensas sobre
todo de la fracción coproporfirina. Uno de los rasgos analíti-
cos más característicos de la porfiria variegata es el aumento
notable de la excreción fecal de porfirinas, con predominio
de la protoporfirina sobre la coproporfirina y presencia de
porfirinas ligadas a péptidos (porfirina X). La ausencia de san-
gre oculta en heces permitirá comprobar el origen endógeno
de dicha porfirinorrea y evitar falsos resultados positivos. Los
portadores prepuberales pueden mostrar porfirinas fecales
normales. La comprobación de elevadas concentraciones de
porfirinas en bilis podría ser de utilidad para el diagnóstico
de pacientes asintomáticos con porfirinorrea normal. El aná-
lisis cromatográfico de las profirinas fecales no revela la pre-
sencia anormal de isocoproporfirinas.
El barrido fluorimétrico del plasma diluido en PBG mues-
tra un pico máximo típico y específico de emisión hacia los
626-628 nm (excitando a 405 nm) originado por la presencia
de porfirinas ligadas a péptidos.
1883
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
La difícil determinación de la actividad de la enzima pro-
toporfirinógeno-oxidasa en linfocitos o cultivo de fibroblas-
tos queda reservada para laboratorios altamente especializa-
dos.
Tratamiento. Son válidas las mismas consideraciones indi-
cadas respecto a la coproporfiria hereditaria.
Porfiria cutánea tarda
A la porfiria cutánea tarda se la denomina con frecuencia
porfiria hepatocutánea tarda no sólo por ser el hígado el lu-
gar donde predominantemente se origina el trastorno meta-
bólico, sino también por la hepatopatía que casi siempre
acompaña a la enfermedad.
Aunque es la variedad más frecuente de la porfirias, la
gran heterogeneidad genética de los defectos de la uroporfi-
rinógeno-descarboxilasa dificulta de modo considerable la
estimación de su prevalencia. Si se incluyen los casos subclí-
nicos, detectados mediante estudios epidemiológicos, puede
alcanzar cifras muy elevadas: 1/1.000 en algunos países
como las Repúblicas Checa y Eslovaca, Mongolia, Alemania
y España. Más de 1.000 casos sintomáticos se han diagnosti-
cado en Praga y más de 500 en Madrid o en Barcelona. Casi
una veintena de pacientes, cinco de ellos españoles, pade-
cen su forma homocigota, la porfiria hepatoeritropoyética,
cuya descripción pionera corresponde a PIÑOL AGUADÉ.
Patogenia. El defecto patogénico fundamental reside en
una hipoactividad hepática de la enzima uroporfirinógeno-
descarboxilasa, transmitida de forma autosómica dominante,
lo que origina una acumulación y una excreción incrementa-
das de uroporfirina y de otras porfirinas policarboxílicas, res-
ponsables a su vez de los procesos de fotosensibilización. El
estudio de la actividad enzimática en hematíes y la cuantifi-
cación inmunoquímica de la proteína enzimática han permi-
tido tipificar los siguientes subtipos de porfiria cutánea tarda:
“Esporádica” o tipo I. La actividad de la uroporfirinógeno-
descarboxilasa es normal en los hematíes, pero se encuentra
inhibida de forma reversible en el tejido hepático. El término
“esporádica” hace referencia a la ausencia de antecedentes
familiares de enfermedad porfírica, la cual, por tanto, queda
limitada al paciente en cuestión. A esta subvariedad también
se la denomina “adquirida”, término incorrecto ya que es
probable que la enfermedad se deba a una hipersensibilidad
genéticamente determinada de la uroporfirinógeno-descar-
boxilasa, que sería así inhibida con facilidad por factores en-
tre los que cabe destacar la sobrecarga férrica. Se ha sugeri-
do que los pacientes que desarrollan esta forma “esporádica”
son heterocigotos para el gen de la hemocromatosis idiopá-
tica.
“Familiar” o tipo II. Alrededor del 20% de los pacientes con
porfiria cutánea tarda muestran una actividad y una concen-
tración de uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria dis-
minuidas en un 50% del valor normal.
Tipo III. Algunos pacientes con indudables antecedentes
familiares de la enfermedad (como sucede en el tipo II)
muestran actividades y concentraciones de uroporfirinóge-
no-descarboxilasa eritrocitaria rigurosamente normales (al
igual que el tipo I), por lo que, como es obvio, la actividad
enzimática hepática se encuentra inhibida. La edad de co-
mienzo de las manifestaciones clínicas es tan tardía como en
el tipo I.
Porfiria hepatoeritropoyética. Es la forma homocigota de la
porfiria cutánea tarda familiar.
Tóxica o genuinamente adquirida. Algunos compuestos
aromáticos polihalogenados y polibrominados son capaces
de inducir en el hombre previamente sano y en el animal de
laboratorio una porfiria cutánea tarda por inhibición de la
actividad de la uroporfirinógeno-descarboxilasa hepática. La
ingestión accidental prolongada de trigo que contenía el fun-
gicida hexaclorobenceno provocó en Turquía durante la dé-
1884
cada de los años cincuenta una “epidemia” de más de 3.000
casos de porfiria tóxica cuyas consecuencias aún perduran.
La tetraclorodibenzodioxina muestra una actividad porfirino-
génica mucho más intensa, si bien para ello se requiere su
administración crónica.
Cuadro clínico. Como es evidente, el término tarda hace re-
ferencia a la usualmente tardía edad de comienzo de las ma-
nifestaciones clínicas: quinta década de la vida en los varo-
nes y cuarta en las mujeres. El inicio de la clínica durante la
segunda o la tercera décadas es muy sugestivo de la varie-
dad “familiar” o tipo II, mientras que su variante homocigota
(porfiria hepatoeritropoyética) suele manifestarse en los pri-
meros años de vida.
Al menos en España, la enfermedad manifiesta es 10 veces
más frecuente en varones que en mujeres.
El paciente suele acudir al médico ante el desarrollo de
dermatosis ampollar y alteraciones de la función hepática.
Síndrome dérmico. Se manifiesta en zonas expuestas a la
acción de la luz solar: dorso de las manos, cara, cuello y, en
las mujeres, en la zona anterior de las piernas y pies. Tras la
exposición solar y, sobre todo, después de traumatismos mí-
nimos (hiperfragilidad) se desarrollan erosiones y ampollas
tensas de contenido seroso, o serohemático que, tras secarse
o romperse, originan erosiones; éstas se recubren de costras
serohemáticas que al desprenderse dejan cicatrices hiperpig-
mentadas o hipopigmentadas. Alrededor de estas lesiones
pueden aparecer pequeños quistes sólidos blanquecinos del
tamaño de una cabeza de alfiler (millia). Más tarde son fre-
cuentes las lesiones esclerodermiformes, sobre todo en las
zonas preauriculares, el cuello, el escote, la frente y las ma-
nos.
Se aprecia una hiperpigmentación difusa grisácea o ma-
rrón negruzca en las zonas expuestas al sol, pero es especial-
mente acentuada en las regiones temporomalares, en las que
también se observa hipertricosis. Ésta no adopta en las muje-
res un aspecto viriloide.
El examen histológico de la piel expuesta evidencia depó-
sitos de inmunoglobulinas, fibrinógeno, complemento y ma-
terial PAS-positivo en la unión dermoepidérmica y alrededor
de los capilares dérmicos.
Hepatopatía. Además del consumo de alcohol y la propia
acumulación de porfirinas en el tejido hepático, casi la mitad
de los pacientes evidencian positividad de alguno de los
marcadores séricos del virus de la hepatitis B. En España e
Italia se ha comprobado seropositividad de anticuerpos fren-
te al virus de la hepatitis C en el 60-80% de los casos de am-
plias series. La incidencia y la intensidad de la hepatosidero-
sis son bastante más bajas en las series españolas e italianas
respecto a las clásicamente citadas en otros países; no obs-
tante, los depósitos corporales de hierro, valorados según la
ferritina sérica, son 4 veces superiores al valor normal.
La expresividad clínica de la hepatopatía es ciertamente
pobre; con excepción del frecuente hallazgo de hepatome-
galia, sólo el 6% de los pacientes presentan signos indicativos
de hipertensión portal.
El tejido hepático muestra una fluorescencia roja al ser ilu-
minado bajo luz ultravioleta; su observación debería ser sis-
temática tras la obtención de un cilindro de biopsia hepática
en todo paciente afecto de hepatopatía crónica. La acumula-
ción de porfirinas en el hígado también puede demostrarse
mediante la observación microscópica de cristales acicula-
res citoplasmáticos.
La hepatopatía presenta una gran variabilidad, suele ser
benigna y muy lentamente evolutiva. En la serie más amplia,
que comprende 366 biopsias hepáticas, los hallazgos consis-
tieron, en esencia, en: 39% cambios inespecíficos, 26% hepa-
titis crónica persistente, 21% hepatitis crónica activa y 14%
cirrosis hepática. La intensidad de la lesión histológica hepá-
tica no se relacionó estadísticamente con el grado de ingesta
etílica y sí, en cambio, con la edad de los pacientes.
Motivo de especial preocupación es la frecuente asocia-
ción con hepatocarcinoma; esta complicación predomina

en varones porfíricos mayores de 50 años y con cirrosis hepá-
tica subyacente.
Datos bioquímicos. Si la eliminación de porfirinas alcanza
cierta magnitud, la orina adquiere una tonalidad oscura, vi-
nosa o seudocolúrica; tras su agitación se forma una espuma
no amarillenta sino blanca. Los métodos habituales de labo-
ratorio confirmarán la presencia elevada de coproporfirina y,
sobre todo, uroporfirina. La individualización cromatográfica
revelará la excreción muy predominante de las porfirinas
más policarboxílicas, es decir, las octocarboxílicas y hepta-
carboxílicas. Si bien dicha porfirina octocarboxílica (o
auténtica uroporfirina) puede eliminarse por orina en canti-
dades patológicas en otras variedades de porfiria, la elimina-
ción incrementada de porfirina heptacarboxílica constituye
un rasgo peculiar. La concentración urinaria de ALA y PBG
es normal, en concordancia con la ausencia de crisis porfíri-
cas.
La excreción fecal de coproporfirina suele hallarse mode-
radamente incrementada, debido a la eliminación de otras
porfirinas tetracarboxílicas, como las isocoproporfirinas o por-
firinas P, patognomónicas de esta variedad de porfiria y de
su modelo experimental.
Las porfirinas eritrocitarias son normales, excepto en la va-
riante homocigota, en la que se incrementa la protoporfirina.
La determinación de la actividad o de la concentración de
la enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria sólo
permitirá comprobar valores disminuidos en los individuos
afectados de la variedad tipo II o “familiar”. La difícil medi-
ción enzimática suele quedar restringida a laboratorios muy
especializados.
Los valores de transaminasas glutámico-oxalacética (ASAT
o GOT) y glutámico-pirúvica (ALAT o GPT) y gammagluta-
miltranspeptidasa están modestamente incrementados en el
60-80% de los casos.
El 70% de los pacientes no tratados muestran hiperferritini-
nemia, con un valor medio de 400 ng/mL.
Aunque con frecuencia se menciona el hallazgo de eritro-
citosis, menos del 5% de los pacientes muestran cifras de he-
matíes superiores a 5,9 millones/µL. Es más frecuente detec-
tar cierto grado de eritropenia, relacionada con la intensidad
de la hepatopatía que, a su vez, condiciona, más que el alco-
holismo, la frecuente macrocitosis.
Tratamiento. Sólo durante la fase clínica o bioquímicamen-
te activa de la enfermedad se recomendará al paciente evitar
y protegerse frente a la exposición solar. La mera supresión
de los factores desencadenantes (alcohol, estrógenos, hidro-
carburos policlorinados) puede inducir la remisión del pro-
ceso. No obstante, no hay que conformarse con la simple re-
misión de la sintomatología clínica; para evitar que progrese
la lesión hepática subyacente sería aconsejable tratar activa-
mente a todo paciente cuya uroporfirinuria fuese superior a
100 o 200 µg/L.
La administración oral prolongada del antipalúdico cloro-
quina a bajas dosis, cuyo principal mecanismo de acción
reside en su capacidad de formar complejos solubles con las
porfirinas acumuladas facilitando así su excreción, puede ser
eficaz. Aunque pueden administrarse dosis más altas en
ciclos más cortos, la pauta de administración más recomen-
dable es la siguiente: 150 mg/día de cloroquina base (250
mg/día de difosfato de cloroquina) 2 días por semana hasta
lograr la remisión bioquímica completa o casi completa, lo
cual suele conseguirse tras 12-18 meses de tratamiento. Du-
PORFIRIAS
rante las primeras 2 semanas, la dosis debe reducirse a la mi-
tad.
La práctica de sangrías repetidas constituye el método te-
rapéutico de primera elección, ya que el vaciamiento de los
depósitos corporales de hierro libera a la uroporfirinógeno-
descarboxilasa hepática de los aún ignorados mecanismos
de inhibición a los que se encuentra sometida. La pauta de
flebotomías ha de ser lógicamente individualizada pero, en
todos los casos, enérgica. Por ejemplo: 2-4 sangrías de 400
mL cada 7-10 días, para continuar con otras 2-4 cada 10-15
días y luego mensuales, realizando controles analíticos cada
3-4 sangrías. Éstas deben interrumpirse o espaciarse cuando
la cifra de hemoglobina se acerque a 12-11 g/dL, la ferritina
sérica sea inferior a 10 ng/mL o cuando se haya conseguido
la remisión bioquímica completa, lo cual suele ocurrir tras la
extracción de 6-8 L de sangre. Dada la tendencia espontánea
a las recidivas progresivas y lentas, pueden ser aconsejables
sangrías trimestrales o de mantenimiento a pesar de que la
enfermedad siga en remisión, sobre todo si la ferritina sérica
supera los 300 ng/mL.
El tratamiento combinado basado en sangrías iniciales y
administración oral simultánea o posterior de cloroquina a
bajas dosis puede estar especialmente indicado en algunos
casos con escasa o nula sobrecarga férrica.
Es muy discutible que la desferoxamina pueda competir,
en relación coste/beneficio, con las sangrías en el objetivo
de vaciar los depósitos corporales de hierro. Dada la corta
vida media del fármaco, éste debe administrarse por vía sub-
cutánea mediante bomba de perfusión continua. Puede em-
plearse la vía intravenosa en los casos aislados sometidos a
hemodiálisis periódica por insuficiencia renal terminal, situa-
ción que quizá constituya la indicación más precisa de este
tratamiento quelante.
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1885
 Enfermedades por depósito en los lisosomas
T. Pàmpols Ros y A. Chabás Bergón
Concepto. Se trata de trastornos del lisosoma genéticamente
determinados cuya causa principal es la incapacidad de de-
gradar las macromoléculas procedentes del recambio celu-
lar, debido al defecto funcional de alguna enzima específica
de los lisosomas.
Se han descrito alrededor de 50 enfermedades, para cuya
descripción suelen agruparse convencionalmente bajo los
nombres químicos de los sustratos no degradados que se
acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis y
otras. En las tablas 15.31 a 15.33 se relacionan la bases bio-
químicas y clínicas de las principales formas de estas enfer-
medades.
La herencia es autosómica recesiva, con excepción de las
enfermedades de Hunter y Fabry que están ligadas al cromo-
soma X. Consideradas en su conjunto representan el 1% de
los trastornos mendelianos descritos y el 10% de las enfer-
medades genéticas con el defecto primario establecido. Su
incidencia global no se conoce con exactitud pero en cual-
quier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas:
1/40.000-1/60.000 para la enfermedad de Gaucher y la leuco-
distrofia metacromática, 1/24.000 para el síndrome de Sanfi-
lippo, 1/100.000 para los síndromes de Hunter y Hurler; de al-
gunos trastornos se ha descrito sólo un número muy limitado
de casos. Su distribución es panétnica a pesar de la mayor
prevalencia de enfermedades concretas en ciertos grupos ét-
nicos como las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs entre
los judíos askenazis.
Los cuadros clínicos están determinados por la distribu-
ción de la acumulación en los tejidos, la cual, a su vez, de-
pende de la localización fisiológica del sustrato implicado:
sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo, o en
cualquier órgano. El proceso de acumulación en los lisoso-
mas empieza en el período fetal, pero muchas enfermedades
no dan síntomas clínicos hasta el primer año o mucho más
tarde. El espectro de síntomas y la variación de fenotipos son
amplios, aunque la mayoría de los pacientes presentan un
curso letal con un cuadro neurodegenerativo grave y, en al-
gunos casos, dismorfias, alteraciones óseas diversas, afecta-
ción ocular, anomalías cutáneas y organomegalia.
Diagnóstico clínico. Un aspecto primordial de estas enfer-
medades, del mismo modo que en muchos otros trastornos
metabólicos hereditarios, es su carácter progresivo o degene-
rativo. El retraso en el desarrollo o la pérdida de habilidades
previamente adquiridas, la evidencia de visceromegalias,
malformaciones óseas o signos oculares, como los mencio-
nados en las tablas 15.31 a 15.33, son hallazgos que aconse-
jan plantear un diagnóstico de enfermedades por depósito
en los lisosomas.
La presentación es generalmente infantil e incluso se han
descrito formas congénitas in utero (sulfatidosis, galactosiali-
dosis/sialidosis). Aunque varias son mortales en la infancia o
en la adolescencia, la mayoría de las esfingolipidosis y algu-
nas glucoproteinosis presentan formas juveniles y adultas, lo
que revela la heterogeneidad de estas enfermedades.
Los signos neurológicos en las enfermedades en las que se
afecta principalmente la sustancia gris son retraso en el desa-
rrollo, pérdida de las habilidades adquiridas, trastorno de la
capacidad cognitiva, convulsiones, espasticidad y rigidez.
Los pacientes con defectos que afectan primordialmente la
sustancia blanca muestran signos de ataxia, disminución de
la velocidad de conducción nerviosa e hiperproteinorraquia.
La tosquedad de los rasgos faciales y las alteraciones es-
queléticas (gibosidad, ensanchamiento de los huesos largos,
hipoplasia de odontoides, genu valgum) son características
1886
de las mucopolisacaridosis, algunas glucoproteinosis y mu-
colipidosis. En varias enfermedades las manifestaciones der-
matológicas pueden ser reveladoras (angioqueratoma, ictio-
sis, hirsutismo y engrosamiento de la piel); otros signos
indicativos son la macroglosia y las anomalías oculares (opa-
cidad corneal, cataratas, mancha rojo cereza retiniana, atro-
fia óptica).
Merece destacarse la importancia del estudio anatomopa-
tológico y, de hecho, las primeras descripciones fueron reali-
zadas por clínicos y anatomopatólogos.
Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios post mor-
tem pueden tener un gran valor especialmente en el caso de
las esfingolipidosis pero los estudios bioquímicos son impres-
cindibles para proporcionar un consejo genético preciso y
facilitar el acceso al diagnóstico prenatal y de portadores.
Algunos métodos histológicos son aplicables a muestras
accesibles en vida del paciente y tienen un valor orientativo
reconocido, como la tinción metacromática de una biopsia
de nervio (leucodistrofia metacromática) o la microscopia
electrónica de una biopsia cutánea o de mucosa rectal; la
demostración de linfocitos vacuolados, granulaciones en los
neutrófilos o células “espumosas” en la médula ósea son
también sugestivas de una implicación patológica del siste-
ma lisosomal.
Diagnóstico bioquímico. El diagnóstico definitivo se basa
en la demostración del déficit enzimático específico en sue-
ro, leucocitos y fibroblastos de piel cultivados; la demostra-
ción bioquímica de la acumulación en los tejidos es asimis-
mo patognomónica de muchas de estas enfermedades pero,
por razones obvias de accesibilidad de algunos materiales
biológicos, esta última opción queda restringida a circuns-
tancias especiales. Cuando los sustratos no degradados se ex-
cretan en orina, su estudio es muy relevante y, por razones
de estrategia bioquímica, puede ser el punto de partida pre-
vio a los estudios enzimáticos. En los apartados siguientes se
contemplarán con más detalle estas posibilidades, pero en
cualquier caso es importante retener el concepto de que se-
gún la orientación clínica se seleccionan los materiales bio-
lógicos más idóneos así como las pruebas bioquímicas y su
secuencia de ejecución.
Análisis enzimático. Para la determinación de las activida-
des enzimáticas lisosomales suelen emplearse sustratos sinté-
ticos colorimétricos y, sobre todo, fluorimétricos; los sustratos
naturales marcados radioisotópicamente son imprescindibles
para el diagnóstico de determinadas esfingolipidosis y muco-
polisacaridosis. El empleo paralelo de sustratos naturales y
sintéticos es importante para el diagnóstico de homocigotos
afectos con formas atípicas y para la identificación de hetero-
cigotos. La separación de isoenzimas, los estudios cinéticos,
los inhibidores y en general los amplios recursos de la enzi-
mología pueden ser necesarios para resolver determinados
casos.
Incorporación de sustratos a células en cultivo. La asequibi-
lidad de la metodología de cultivos celulares, especialmente
de fibroblastos procedentes de biopsias cutáneas y de célu-
las de líquido amniótico, ha facilitado el desarrollo de diver-
sas técnicas que utilizan la incorporación de sustrato o sus
precursores marcados isotópicamente a células en creci-
miento permitiendo seguir in situ el catabolismo de los sus-
tratos y, por lo tanto, comprobar íntegramente el funcionalis-
mo de los complejos sistemas enzimáticos.
Análisis químico del material almacenado. Se utiliza sólo
cuando es posible llevarlo a término en un material de fácil
acceso, por ejemplo la orina.
 ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis

Defecto enzimático
Compuestos acumulados
(material biológico de más
Trastorno (material biológico que Cuadro clínico
fácil acceso que permite
permite su demostración)
su demostración)
Esfingolipidosis
Gangliosidosis GM-1 Gangliósido GM-1 (cerebro) Betagalactosidasa Forma infantil o gangliosidosis generalizada. Síntomas
Oligosacáridos y otros (leucocitos, fibroblastos) en el lactante, facies tosca, edema,
glucoconjugados (orina, hepatosplenomegalia, alteraciones óseas, retraso
hígado) psicomotor, mancha rojo-cereza retiniana en un
50% de los casos. Neurodegeneración progresiva.
Fallecimiento hacia los 2 años
Forma juvenil. Inicio a la edad de 6-20 meses,
hepatomegalia y afectación ósea ausentes o
discretas. Retraso mental, convulsiones, ceguera
tardía. Disartria. Espasticidad. Fallecimiento entre
los 3 y 10 años
Forma adulta. Aparición a los 10-20 años. Ataxia
cerebelosa progresiva, afectación intelectual
ligera. Disartria. Evolución lenta. Fallecimiento
después de los 20 años
Gangliosidosis GM-2
Enfermedad de Tay- Gangliósido GM-2 y GA-2 Hexosamidasa A (suero, Forma infantil. Primeros síntomas de debilidad
Sachs (cerebro) leucocitos, fibroblastos) motora entre los 3 y 5 meses. Respuesta
(gangliosidosis característica a los estímulos acústicos. Hipotonía,
GM-2 variante B) deterioro mental y motor progresivos y rápidos.
Amaurosis. Mancha rojo-cereza. Difícilmente
sobreviven a los 4 años de vida
Forma juvenil. Ataxia motora entre los 2 y 6 años.
Demencia progresiva, pérdida de lenguaje,
espasticidad y convulsiones al final de la segunda
década. Es frecuente que a los 10-12 años,
coincidiendo con infecciones intercurrentes,
lleguen a un estado vegetativo con rigidez de
descerebración (menos de 20 casos descritos.
Posiblemente compuestos genéticos)
Forma crónica. Más indolente con anomalías de la
marcha y posturales entre los 2 y 5 años.
Inteligencia normal. Labilidad emocional.
Síntomas cerebelosos destacados y un perfil de
degeneración espinocerebelosa. De los pocos
casos descritos, algunos sobreviven todavía a la
tercera o cuarta décadas
Forma adulta. Difícil diferenciación respecto al
fenotipo anterior. Predominan los síntomas de
disfunción espinocerebelosa y de neuronas
motoras. Un tercio de los pacientes desarrollan
demencia, psicosis o depresiones. Variabilidad de
presentación familiar
Enfermedad de Gangliósido GM-2 (cerebro) Hexosaminidasa A y B Clínicamente indistinguible de la enfermedad de Tay-
Sandhoff globósido (hígado) (suero, leucocitos, Sachs, pero algunos pacientes pueden presentar
(gangliosidosis oligosacáridos (hígado, fibroblastos) además visceromegalia
GM-2 variante O) orina) Forma juvenil, similar a las formas juveniles de la
enfermedad de Tay-Sachs, se han descrito también
unos pocos casos de presentación adulta y crónica
Gangliosidosis GM-2 Gangliósido GM-2 y GA-2 Déficit de proteína Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs
variante AB (cerebro) activadora de la
hexosaminidasa A
(fibroblastos)
Gangliosidosis GM-2 Gangliósido GM-2 y GA-2 Defecto de la interacción de Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs,
(variante B1 (cerebro) hexosaminidasa A con la en su forma juvenil
o variante proteína activadora
seudo-AB) (suero, pero con un
sustrato sulfatado; con el
que se emplea
habitualmente la
actividad; es normal)

Enfermedad de Glucocerebrósido (hígado, Betaglucocerebrosidasa Forma crónica no neuronopática. Presentación a

Gaucher bazo) (leucocitos, fibroblastos) cualquier edad, esplenomegalia progresiva,
Crónica no deterioro óseo, a veces afectación hepática e
neuronopática infiltración pulmonar. Supervivencia en general
(tipo I) prolongada. Hay casos más graves que mueren en
la segunda o tercera década
Aguda Glucocerebrósido (hígado, Betaglucocerebrosidasa Forma aguda neuronopática infantil. Síntomas en los
neuronopática bazo, en cerebro es más (leucocitos, fibroblastos) primeros meses, hepatosplenomegalia, desarrollo
(tipo II) difícil de demostrar) lento, dificultad en la deglución, problemas
respiratorios, cuadro de parálisis bulbar.
Fallecimiento antes de los 2 años
(Continúa)

1887
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)

Defecto enzimático
Compuestos acumulados
(material biológico de más
Trastorno (material biológico que Cuadro clínico
fácil acceso que permite
permite su demostración)
su demostración)
Subaguda Glucocerebrósido (hígado, Betaglucocerebrosidasa Forma subaguda neuronopática juvenil. Síntomas
neuronopática bazo, en cerebro es más (leucocitos, fibroblastos) hacia los 4-8 años, hepatosplenomegalia,
(tipo III) difícil de demostrar) convulsiones, signos extrapiramidales y
cerebelosos, demencia. Fallecimiento en la
adolescencia. Algunos sobreviven hasta la edad
Enfermedad de Glucocerebrósido (hígado, Déficit de proteína adulta
Gaucher por bazo, en cerebro es más activadora SAP-2 Sólo se han descrito 2 casos con la forma subaguda
déficit en SAP-2 difícil de demostrar) neuronopática juvenil
Lipoidosis por
acumulación
de
esfingomielina/
colesterol
Enfermedad de
Niemann-Pick
Tipo A Esfingomielina (hígado, Esfingomielinasa
bazo, cerebro) (fibroblastos) Forma aguda neuronopática. Síntomas antes de los
' 6 meses, estancamiento del desarrollo psicomotor,
hepatomegalia, el 50% de los pacientes presentan
mancha rojo-cereza retiniana. Fallecimiento hacia
Tipo B Esfingomielina (hígado, Esfingomielinasa los 2-4 años
bazo) (fibroblastos) Forma crónica no neuronopática. Hepatomegalia
detectable dentro de los primeros años, a veces
linfadenopatía, problemas de infecciones
respiratorias debido al infiltrado pulmonar.
Tipo C Esfingomielina, colesterol, Desconocido. Anomalía en Supervivencia en general buena
glucolípidos, la esterificación del Forma crónica neuronopática. Síntomas en la
bis (monoacilglicerol) colesterol exógeno en infancia, retraso psicomotor, convulsiones,
fosfato (hígado, bazo) fibroblastos. hepatosplenomegalia, oftalmoplejía vertical,
Esfingomielinasa fallecimiento en general en la segunda década,
disminuida sólo pero hay formas de presentación neonatal y
secundariamente en la edad adulta
Déficit de Trihexosil-ceramida Alfagalactosidasa (suero,
alfagalactosidasa y dihexosil-ceramida leucocitos, fibroblastos) Síntomas en la adolescencia o edad adulta,
(enfermedad de (orina) cardiopatía y nefropatía progresiva,
Anderson-Fabry) angioqueratoma, a veces neuropatía periférica y
Leucodistrofia Cerebrósido sulfato (orina, Cerebrósido sulfatosulfatasa manifestaciones centrales y oculares
metacromática cerebro) o arilsulfatasa A Forma neonatal. Ataques apneicos, convulsiones,
(sulfatidosis) (leucocitos, fibroblastos) distonía, retraso de crecimiento, fallecimiento a los
pocos meses
Forma infantil. Es la más frecuente, síntomas a los
1-2 años, retraso de desarrollo, ataxia progresiva,
tetraparesia espástica, fallecimiento hacia los
3 años
Forma juvenil. Los primeros síntomas a los 4-6 años
son el deterioro del rendimiento escolar y la
inestabilidad en la marcha; el deterioro es
progresivo. Fallecimiento en la segunda década
Forma adulta. Síntomas a partir de la segunda
década. Cambios de personalidad, demencia,
psicosis, neuropatía periférica. Fallecimiento en la
Leucodistrofia Déficit de proteína cuarta o la quinta décadas
metacromática activadora SAP-1 de Cuadro similar al de la foma juvenil
por defecto en cerebrósido sulfato-
SAP-1 sulfatasa
Déficit múltiple de Cerebrósido sulfato, Arilsulfatasas A, B, C y otros
sulfatasas glucosaminoglicanos, (leucocitos, fibroblastos) Síntomas dentro de los primeros años, retraso
(enfermedad de esterolsulfato (cerebro, psicomotor, facies tosca, sordera,
Austin) hígado) hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, ictiosis,
evolución hacia un estado vegetativo,
Leucodistrofia de Galactocerebrósido Betagalactocerebrosidasa fallecimiento durante la primera década
células globoides (aumentado sólo en las (leucocitos, fibroblastos) Forma infantil. Síntomas en los primeros meses,
(enfermedad de células globoides, pero dificultad en la deglución, hipertonía, irritabilidad,
Krabbe) disminuido globalmente convulsiones, retraso psicomotor, tetraparesia
en cerebro). Psicosina espástica. Fallecimiento antes del año. Se han
(oligodendrocitos) descrito casos de aparición infantil tardía/juvenil,
con atrofia óptica, síndrome piramidal y ataxia
Lipogranulomatosis Ceramida (hígado) Ceramidasa (leucocitos, cerebelosa
de Farber fibroblastos) Nódulos periarticulares e infiltrado pulmonar que se
desarrolla entre los 2-4 meses de edad, alteraciones
retinianas, retraso psicomotor, convulsiones,
hipotonía. Fallecimiento en los primeros años. Hay
algún caso que ha sobrevivido hasta la segunda
década sin retraso mental

(Continúa)
1888
 ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)

Compuestos acumulados
Trastorno (material biológico que
permite su demostración)
Otras lipidosis
Enfermedad de Ésteres del colesterol y
Wolman triglicéridos (hígado,
bazo)
Enfermedad por Ésteres del colesterol
acumulación de (hígado). Colesterol
ésteres del y a veces triglicéridos
colesterol (plasma)
(mutación alélica
con la anterior)
Mucolipidosis IV Gangliósidos GM-3, GD-3 y
(sialolipidosis) GD-1 a (hígado, bazo,
cerebro, fibroblastos)
Glucosaminoglicanos
(fibroblastos)
SAP: proteínas activadoras de los esfingolípidos.
Defecto enzimático
(material biológico de más
Cuadro clínico
fácil acceso que permite
su demostración)
Lipasa ácida (leucocitos, Síntomas en las primeras semanas de vida con
fibroblastos) vómitos, esteatorrea, distensión abdominal,
anemia y hepatosplenomegalia. También son
características las calcificaciones suprarrenales y el
deterioro mental progresivo. Fallecimiento,
generalmente entre los 3-6 meses
Lipasa ácida (leucocitos, Puede ser más benigna que la anterior y no
fibroblastos) detectarse hasta la edad adulta. Hepatomegalia,
hiperbetalipoproteinemia, aterosclerosis
prematura, anemia crónica, a veces afectación
muscular. Las calcificaciones suprarrenales son
muy raras
Déficit secundario de Síntomas en el período neonatal. Opacidad corneal,
gangliósido-sialidasa (?) hipotonía, retraso psicomotor y signos piramidales.
(fibroblastos) Regresión acusada. Ausencia de anomalías óseas y
viscerales

TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis

Defecto enzimático
Compuestos acumulados
(material biológico de más
Trastorno (material biológico que Cuadro clínico
fácil acceso que permite
permite su demostración)
su demostración)
Déficit de α-L- α-L-iduronidasa (leucocitos, Aparición de síntomas en general en el período
iduronidasa fibroblastos) neonatal. Facies tosca, retraso del desarrollo
Síndrome de Hurler Heparansulfato y α-L-iduronidasa (leucocitos, psicomotor, rigidez de articulaciones con mano en
(MPS I H) dermatansulfato (orina, fibroblastos) garra. Enanismo, opacidad corneal,
tejidos)' hepatosplenomegalia, cardiopatía e infecciones
recurrentes. Deterioro progresivo y fallecimiento
hacia los 10 años
Síndrome Scheie Heparansulfato y α-L-iduronidasa (leucocitos, Síntomas hacia los 2-7 años. Facies tosca y
(MPS I S) dermatansulfato (orina, fibroblastos) manifestaciones oculares, articulares y vasculares.
tejidos) La inteligencia es normal y suelen llegar a la edad
adulta
Síndrome de Hurler- Heparansulfato y α-L-iduronidasa (leucocitos, Características intermedias entre los dos anteriores.
Scheie (MPS I H-S) dermatansulfato (orina, fibroblastos) Rigidez articular y disostosis múltiple moderadas.
tejidos) Opacidad corneal. Retraso mental ausente o
discreto. Supervivencia hasta la segunda década o
más
Síndrome de Hunter Heparansulfato y Iduronato-2-sulfatasa Dos fenotipos principales. El grave recuerda el
(MPS II) dermatansulfato (orina, (leucocitos, fibroblastos, síndrome de Hurler, pero con opacidad corneal
tejidos) suero) variable, progresión más lenta del deterioro
mental, sordera (los pacientes son varones, puesto
que está ligada al X). Fallecimiento hacia los
15 años
Los pacientes con el fenotipo benigno suelen
sobrevivir hasta la cuarta década o incluso más,
pero están incapacitados por la artropatía,
síndrome de atrapamiento nervioso y glaucoma
Síndromes de
Sanfilippo
Déficit de N- Heparansulfato (orina, N-sulfoglucosamina- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
sulfoglucosamina- tejidos) sulfohidrolasa o neuronal progresiva se traduce en signos
sulfohidrolasa N-heparansulfatosulfatasa neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
(síndrome de (leucocitos, fibroblastos) agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
Sanfilippo A disostosis múltiple y artropatía, en general,
o MPS III A) moderadas. La progresión es variable, pero el
fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
Déficit de α-N- Heparansulfato (orina, α-D-N-acetilglucosaminidasa Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
acetilglucosaminida- tejidos) (suero, leucocitos, neuronal progresiva se traduce en signos
sa (síndrome de fibroblastos) neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
Sanfilippo B o MPS agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
III B) disostosis múltiple y artropatía, en general,
moderadas. La progresión es variable, pero el
fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
(Continúa)
1889
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis (continuación)

Defecto enzimático
Compuestos acumulados
(material biológico de más
Trastorno (material biológico que Cuadro clínico
fácil acceso que permite
permite su demostración)
su demostración)
Déficit de heparán-α- Heparansulfato (orina, Acil-CoA: alfaglucosamínido- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
glucosamínido- tejidos) acetiltransferasa neuronal progresiva se traduce en signos
acetiltransferasa (fibroblastos) neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
(síndrome de Sanfilippo agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
C disostosis múltiple y artropatía, en general,
o MPS III C) moderadas. La progresión es variable, pero el
fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
Déficit de N- Heparansulfato (orina, N-acetilglucosamina-6- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
acetilglucosamina-6- tejidos) sulfatasa (fibroblastos) neuronal progresiva se traduce en signos
sulfatasa (síndrome de neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
Sanfilippo D agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
o MPS III D) disostosis múltiple y artropatía, en general,
moderadas. La progresión es variable, pero el
fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
Síndromes de Morquio
Síndrome de Morquio A Queratansulfato (orina, Galactosa-6-sulfatasa Clínicamente heterogénea. Puede presentarse
(MPS IV A) hígado) (leucocitos, fibroblastos) precozmente (al año). Deformidades esqueléticas
Condroitin-6-sulfato (orina) muy graves que provocan compresión de la
médula espinal y manifestaciones neurológicas
periféricas. Intelecto preservado. Opacidad
corneal, cardiopatía, anomalías del esmalte
dentario. Los pacientes con la forma grave raras
veces sobrepasan los 20-30 años, mientras que los
de la forma benigna pueden llegar a la sexta
década
Síndrome de Morquio B Queratansulfato (orina, Betagalactosidasa En general menos grave que el tipo A
(MPS IV B) hígado) (leucocitos, suero,
Condroitin-6-sulfato (orina) fibroblastos)
Síndrome de Maroteaux- Dermatansulfato (orina, N-acetilgalactosamina-4- Fenotipos grave, benigno e intermedio. El grave tiene
Lamy (MPS VI) tejidos) sulfatasa o arilsulfatasa B las manifestaciones sistémicas del síndrome de
(leucocitos, fibroblastos) Hurler, pero con intelecto preservado en general
Deficiencia de
betaglucuronidasa Dermatansulfato y β-D-glucuronidasa Muy variable; las formas graves recuerdan el
(síndrome de Sly heparansulfato (orina, (leucocitos, suero, síndrome de Hurler, y las benignas el de Hurler-
o MPS VII) tejidos) fibroblastos) Scheie

Puede llamar la atención el hecho de que a veces se nombre la enfermedad por el déficit enzimático y otras con el del síndrome; ello se debe a que se ha respeta-
do la nomenclatura recomendada por la OMS (1991). MPS: mucopolisacaridosis.

Los estudios de composición lipídica de tejidos, con algu-
nas limitaciones, pueden aplicarse a muestras formolizadas o
parafinadas y permiten diagnosticar retrospectivamente a pa-
cientes ya fallecidos y facilitar a la familia el acceso al conse-
jo genético y al diagnóstico prenatal.
Las técnicas que se emplean para la identificación y cuan-
tificación de compuestos son extraordinariamente variadas,
pero las más habituales son la cromatografía en capa fina, la
cromatografía líquida de alta resolución y la cromatografía
de gases capilar.
Detección de la lesión génica. El desarrollo de técnicas re-
lativamente sencillas para la detección de mutaciones en el
DNA ha facilitado la identificación de muchos trastornos mo-
nogénicos. La tecnología del DNA no es, sin embargo, nece-
saria para el diagnóstico de los homocigotos afectos de en-
fermedades por depósito lisosomal. En casos concretos se
emplean para obtener información sobre las diferentes muta-
ciones que causan el trastorno y su epidemiología, para la di-
ferenciación entre formas de una misma enfermedad (enfer-
medad de Gaucher), para mejorar la detección del estado
heterocigoto en las enfermedades ligadas al cromosoma X,
en casos puntuales de diagnóstico prenatal, en las familias
con seudodéficit (leucodistrofia metacromática) y, en gene-
ral, con objetivos de investigación.
Tratamiento y prevención. Desde los primeros intentos te-
rapéuticos de sustitución enzimática en la enfermedad de
Pompe, se han descrito diversas aproximaciones para corre-
gir la lesión metabólica en las enfermedades por depósito en
los lisosomas, incluyendo la administración de plasma no
fraccionado o de leucocitos, el empleo de inyecciones de la
enzima purificada de plasma, placenta o bazo y la implanta-
ción de una fuente de producción enzimática (trasplante de
fibroblastos y células amnióticas epiteliales y trasplante de ri-
ñón, hígado y bazo). Si bien algunos de estos tratamientos
han resultado eficaces para reducir determinadas manifesta-
ciones clínicas, no han aportado mejoría en las enfermeda-
des que afectan al SNC. El trasplante de médula ósea (TMO)
se ha considerado beneficioso en algunas de estas entidades.
Los resultados más positivos se han obtenido en los niños en
los que el procedimiento se practicó tempranamente y con
la menor implicación del SNC. El TMO puede considerarse el
preludio para la terapia génica, ya que si un nivel continua-
mente incrementado de la enzima suministrada por un TMO
resultase en una mejoría clínica, se facilitaría con ello el de-
sarrollo de nuevas tecnologías que permitirían la introduc-
ción del gen deficitario en las propias células del paciente.
En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuida-
do de estas enfermedades es básicamente sintomático. Dada
la gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitación
de recursos terapéuticos, es importante la prevención de nue-
vos casos en las familias afectadas a través del consejo genéti-
co. Para ello es preciso haber llegado al diagnóstico bioquími-
co exacto con el fin de poder ofrecer la información ne-
cesaria sobre el tipo de herencia, el riesgo de recurrencia, el
curso clínico más probable y la disponibilidad de metodolo-
gía para detectar heterocigotos portadores y efectuar el diag-
nóstico prenatal. Éste es factible en todas las enfermedades
del grupo empleando células de líquido amniótico cultivadas
o biopsia de vellosidades coriónicas. Cada enfermedad plan-
tea problemas específicos y su diagnóstico prenatal debe ser
llevado a cabo únicamente en los laboratorios especializados

1890

TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales
Compuestos acumulados
Trastorno (material biológico que
permite su demostración)
Glucoproteinosis
(oligosacaridosis)
Fucosidosis Oligosacáridos (orina,
cerebro y otros tejidos).
Glucolípidos (hígado)
Alfamanosidosis Oligosacáridos ricos en
manosa (orina, hígado)
Betamanosidosis Disacárido manosil-N-
acetilglucosamina (orina,
tejidos)
Sialidosis Oligosacáridos ricos en
siálico (orina, tejidos)
Galactosialidosis Oligosacáridos sialilados
(orina, tejidos)
Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosamina (orina,
tejidos)
Enfermedad de N-Acetilgalactosamina-O-
Schindler glucopéptidos trisacáridos
(la naturaleza del material
acumulado aún no está
bien establecida) (orina,
sustancia gris cerebral)
Defectos en el procesamiento y transporte de las hidrolasas ácidas
Enfermedad de las Sialiloligosacáridos,
células con glucosaminoglicanos,
inclusiones (I-cell glucolípidos (orina)
disease,
mucolipidosis II)
Defecto enzimático
(material biológico de más
fácil acceso que permite
su demostración)
α-L-fucosidasa (leucocitos,
suero, fibroblastos)
Alfamanosidasa (leucocitos,
suero, fibroblastos)
Betamanosidasa (leucocitos,
suero, fibroblastos)
Glucoproteína-sialidasa,
alfasialidasa o
alfaneuraminidasa
(fibroblastos)
Betagalactosidasa y sialidasa
(debido al defecto en una
proteína estabilizadora
del complejo enzimático)
(fibroblastos)
1-aspartamido-β-N-
acetilglucosamina-
amidohidrolasa (plasma,
leucocitos, fibroblastos)
α-N-acetilgalactosaminidasa
(leucocitos, suero,
fibroblastos)
UDP-α-N-acetilglucosamina:
glucoproteína-N-
acetilglucosamina-1-
fosfotransferasa (leucocitos,
fibroblastos) (se
diagnostica, sin embargo,
por el aumento sérico de
diversas hidrolasas
lisosomales)
ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS
Cuadro clínico
Infantil tipo 1. Síntomas hacia el primer año, deterioro
psicomotor progresivo, hipotonía, espasticidad,
convulsiones, facies tosca, disostosis múltiple.
A menudo cardiomegalia y hepatosplenomegalia,
aumento del contenido en NaCl del sudor.
Fallecimiento en general antes de los 6 años
Juvenil tipo 2. Síntomas a los 1-2 años. Retraso
psicomotor, disostosis múltiple, vasos tortuosos en
conjuntiva. Angioqueratoma. Anhidrosis.
Supervivencia prolongada
Infantil grave o tipo 1. Inicio antes del primer año.
Opacidad corneal, cataratas,
hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, sordera,
infecciones recurrentes, facies tosca y retraso
mental y motor
Juvenil benigna o tipo 2. Inicio a 1-4 años. La
disostosis múltiple es discreta, sordera parcial y
retraso mental moderado.
Once pacientes diagnosticados con edades entre 1 y
44 años. Retraso mental profundo. Sordera.
Angioqueratoma en los pacientes adultos
Tipo I o sialidosis normomórfica. Síntomas en la
segunda década. Facies normal. Alteraciones, a
veces graves, de la agudez visual, mancha rojo-
cereza, mioclonías, trastornos de la marcha.
Pueden sobrevivir hasta la cuarta década
Tipo II o sialidosis dismórfica. Forma juvenil. Inicio a
los 2-20 años, tosquedad facial, disostosis múltiple,
pérdida agudeza visual, mioclonías, mancha rojo-
cereza, retraso mental, ataxia, convulsiones y
angioqueratomas. Fallecimiento hacia la cuarta o
la quinta décadas
Forma infantil. El mismo cuadro más hepatomegalia,
a veces nefropatía y sin angioqueratoma.
Fallecimiento en la segunda década
Forma congénita. Con hidropesía fetal, nefropatía,
hepatosplenomegalia, edema y ascitis.
Fallecimiento en los primeros meses
Forma infantil precoz. Edema, ascitis, displasia
esquelética y mancha rojo-cereza. Similar a la
gangliosidosis GM-1
Forma infantil tardía. Inicio de síntomas a los 6-
12 meses, disostosis múltiple, visceromegalia,
mancha rojo-cereza y retraso mental discreto
Forma juvenil (la más frecuente). Síntomas entre la
infancia y la edad adulta. Displasia ósea, dismorfia,
opacidad corneal, mancha rojo-cereza, erupción
angioqueratoma, deterioro neurológico progresivo
y retraso mental
Síntomas en los primeros meses de vida, hernia,
diarrea recurrente, tosquedad facial, afasia
progresiva, retraso mental, anomalías esqueléticas,
hipermovilidad de las articulaciones, macroglosias,
opacidad lenticular. Pueden sobrevivir hasta la
tercera o quinta décadas
Forma infantil. Retraso de desarrollo y regresión
rápida a partir del segundo año. Ceguera cortical,
mioclonías, espasticidad, postura decorticada y
retraso psicomotor intenso
Forma adulta. Mucho más benigna. Angioqueratoma
Presentación neonatal, disostosis múltiple, tosquedad
facial, retraso mental; hepatosplenomegalia
frecuente. Fallecimiento en general antes de los
5 años. Muy similar a los casos graves de síndrome
de Hurler
(Continúa)
1891
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales (continuación)
Compuestos acumulados
Trastorno (material biológico que
permite su demostración)
Polidistrofia seudo- Sialiloligosacáridos,
Hurler glucosaminoglicanos,
(mucolipidosis III) glucolípidos (orina)
Defecto enzimático
(material biológico de más
Cuadro clínico
fácil acceso que permite
su demostración)
UDP-α-N-acetilglucosamina: Forma alélica de la anterior. Las manifestaciones son
glucoproteína-N- idénticas pero con inicio más tardío y progresión
acetilglucosamina-1- lenta. Retraso mental leve o inexistente. Recuerda
fosfotransferasa el síndrome de Maroteaux-Lamy
(leucocitos, fibroblastos)
(se diagnostica, sin
embargo, por el aumento
sérico de diversas
hidrolasas lisosomales)

Defectos en la salida de metabolitos del lisosoma, por alteración de una proteína de transporte
Enfermedad de Salla Ácido siálico libre (orina, Retraso del desarrollo psicomotor desde el primer
(sialuria tipo fibroblastos, tejidos). año de vida, en algunos casos aparece tosquedad
finlandés) Sialiloligosacáridos facial y seguidamente ataxia, atetosis, disartria y
(tejidos) retraso mental. La esperanza de vida no se ve
afectada
Enfermedad por Ácido siálico libre (orina, Inicio al nacer con ascitis, hepatosplenomegalia,
acumulación de fibroblastos) hipertonía y retraso psicomotor grave.
ácido siálico, forma Fallecimiento en general antes de los 5 años
infantil grave
(sialuria tipo
infantil)
Cistinosis (ver Cistina
trastornos del
metabolismo de los
aminoácidos)
Variante acidemia Vitamina B12 (fibroblastos),
metilmalónica ácido metilmalónico
(véase acidurias (orina)
orgánicas)
Otras enfermedades
Déficit alfaglucosidasa
(ver glucogenosis,
enfermedad de
Pompe)

en estas enfermedades. La detección de heterocigotos puede
presentar más dificultades; en general se realiza mediante la
determinación de la enzima en leucocitos y fibroblastos de
piel cultivados; sin embargo, a veces es difícil lograr una con-
fianza estadísticamente suficiente debido a la superposición
de los valores con los del individuo control.
Las enfermedades por depósito en los lisosomas pueden
clasificarse en lipidosis (tabla 15.31), mucopolisacaridosis
(tabla 15.32), glucoproteinosis, defectos en el procesamiento
y transporte de las hidrolasas ácidas y defectos en la salida
de metabolitos del lisosoma por alteración de una proteí-
na de transporte (tabla 15.33).
En aras de la claridad y por las limitaciones de espacio
propias de esta obra se ha optado por resumir las caracterís-
ticas de todas estas enfermedades en las tablas citadas. Los
lectores interesados pueden consultar la bibliografía adjunta.
Bibliografía especial
BARTON NW, BRADY RO, DAMBROSIA JM, BICEGLIE AM, DOPPELT SH, SUVI-
MOL CH et al. Replacement therapy for inherited enzyme defi-
ciency. Macrophagetargeted glucocerebrosidase for Gaucher’s di-
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CHABÁS A, GUARDIOLA A. ß-Glucoronidase deficiency: identification of
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PÀMPOLS T, RIBES A. Del concepto de enfermedad genética-metabóli-
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SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D. (eds). The metabolic basis of
inherited disease. Mc Graw-Hill Inc 1995, 843-1.014 y 2.287-2.426.
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WATTS RWE, GIBBS DA (eds). Lisosomal storage diseases. Biochemical
and clinical aspects. Londres, Taylor & Francis Ltd., 1986

1892
 Enfermedades peroxisomales
T. Pàmpols Ros y M.L. Girós Blasco
Concepto. Las enfermedades peroxisomales son trastornos
genéticamente determinados del peroxisoma, cuya causa
principal es la incapacidad para formar y mantener el orgá-
nulo (defectos de la biogénesis del peroxisoma) o bien el de-
fecto funcional de alguna enzima peroxisomal específica. El
prototipo del primer caso es el síndrome de Zellweger, con
una frecuencia de aparición estimada de 1:50.000, y el del se-
gundo, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-
X), que con una incidencia de 1:20.000 varones es, probable-
mente, la enfermedad peroxisomal más frecuente. Hasta la
actualidad, se han descrito unas 17 enfermedades peroxiso-
males, la mayoría de las cuales presentan manifestaciones
neurológicas importantes.
Biogénesis y funciones del peroxisoma. Es un orgánulo
presente en todas las células de mamíferos con excepción
del hematíe maduro. Su tamaño, morfología y número varían
según el tipo celular y su especialización funcional, siendo
particularmente abundantes en hígado, riñón, corteza supra-
renal y oligodendrocitos. Su número aumenta durante el de-
sarrollo del sistema nervioso, lo cual sugiere que pueden
tener un papel relevante en la mielinización y migración
neuronales, procesos que son deficientes en algunas enfer-
medades peroxisomales.
La biogénesis del peroxisoma se lleva a cabo importando
proteínas (específicas de membrana, de la matriz, enzimáti-
cas, receptoras) a peroxisomas preexistentes que aumentan
de tamaño y se dividen. Estas proteínas son codificadas por
genes nucleares y sintetizadas en el citosol por polisomas li-
bres, en general con su forma madura. Muchas tienen se-
cuencias topogénicas terminales y los mecanismos de recep-
ción mediante proteínas son dependientes del ATP.
La matriz del peroxisoma contiene más de 50 enzimas que
catalizan gran variedad de reacciones, llevando a cabo fun-
ciones tanto anabólicas (p. ej., la biosíntesis de plasmalóge-
nos y de ácidos biliares y la transaminación del glioxilato)
como catabólicas (p. ej., la respiración celular basada en el
H2O2, el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy lar-
ga (AGCML) y el de los ácidos pipecólico y pristánico y que
a veces están además duplicadas en otros compartimientos
celulares.
El defecto de betaoxidación de los AGCML se traduce en
su acumulación, especialmente de C26:0, en suero y tejidos,
tanto en los trastornos de la biogénesis del peroxisoma como
en la X-ALD y otros defectos específicos de cada una de las
etapas de esta vía. El estudio de estos compuestos es, por lo
tanto, el método de elección para diagnosticar la mayoría de
las enfermedades peroxisomales descritas actualmente.
Clasificación de los trastornos peroxisomales
primarios
La clasificación de los trastornos peroxisomales heredita-
rios se basa en criterios bioquímicos y de morfología celular.
Se considera provisional hasta que se identifiquen los defec-
tos moleculares precisos de todas las entidades.
Grupo I. Trastornos de la biogénesis del peroxisoma
Su característica común es la ausencia, o una disminución
acusada, del número de peroxisomas, que se traduce en una
pérdida de funciones y múltiples anomalías bioquímicas. Se
desconocen los defectos primarios de este grupo de trastor-
nos, pero los datos experimentales sugieren que residirían en
alguna etapa del procesamiento postraduccional de las enzi-
mas o proteínas peroxisomales, probablemente en los meca-
nismos que las dirigen hacia el orgánulo y facilitan su ensam-
blaje y/o traslocación a través de la membrana.
Se incluyen en este grupo el síndrome de Zellweger, la
adrenoleucodistrofia neonatal (ALD-N) y la enfermedad de
Refsum infantil. El síndrome de Zellweger es el más grave y
se manifiesta por virtual carencia de desarrollo psicomotor,
profundos defectos de migración neuronal y anomalías cra-
neofaciales, esqueléticas y viscerales; los pacientes raras ve-
ces sobrepasan los 4 meses de vida. Los pacientes con enfer-
medad de Refsum infantil sobreviven a veces hasta la
segunda década o más y las anomalías morfológicas son más
suaves. La ALD-N presenta un grado de intensidad interme-
dio. Clínicamente pueden observarse manifestaciones varia-
bles de dismorfia, retraso mental, convulsiones, retinopatía,
sordera neurosensorial y hepatomegalia.
La coincidencia de anomalías bioquímicas en estas tres
enfermedades y la dificultad para diferenciar netamente los
fenotipos clínicos apoyarían la hipótesis de que en realidad
representan una única entidad patológica con variabilidad
clínica en función de la gravedad del defecto bioquímico,
existiendo una correlación con los datos comparativos de la
biosíntesis de novo de plasmalógenos, que se halla más alte-
rada en el síndrome de Zellweger, seguida de la ALD-N y la
enfermedad de Refsum infantil. Los estudios de complemen-
tación entre líneas celulares de pacientes con estas tres enti-
dades demuestran que la situación es aún más compleja, ya
que han puesto de manifiesto por lo menos 10 grupos de
complementación o genotipos que no se correlacionan ade-
más con los fenotipos. Estos hechos sugieren que mutacio-
nes, en múltiples genes, pueden determinar defectos en la
biogénesis. Su herencia es autosómica recesiva.
Los estudios de genética molecular han aportado reciente-
mente otros dos hallazgos interesantes. Por un lado, la clona-
ción de un CDNA para el denominado factor de ensamblaje
peroxisomal (PAF-1; proteína integral de la membrana de
35 kD) y la demostración de que la causa del síndrome
de Zellweger en un paciente era una mutación puntual que
llevaba a una finalización prematura de dicho factor; siendo
el paciente homocigoto y sus padres heterocigotos para
la mutación. La otra aportación es la clonación de un CDNA
para la proteína de membrana peroxisomal PMP70, que
se ha demostrado es miembro de la familia de transportado-
res transmembrana dependientes del ATP (ATP-binding cas-
sette), y el hallazgo de dos alelos mutantes para la PMP70 en
2 pacientes con síndrome de Zellweger de un mismo grupo
de complementación.
El punto de partida del diagnóstico bioquímico es la cuan-
tificación de los AGCML en suero, seguida del estudio de
otros marcadores de disfunción peroxisomal para demostrar
el defecto de la biogénesis y establecer el diagnóstico dife-
rencial con otras enfermedades (ácido fitánico y precursores
de los ácidos biliares aumentados en suero, ácidos dicarbo-
xílicos de cadena media y larga aumentados en orina, plas-
malógenos disminuidos en hematíes y fibroblastos y dihidro-
xiacetona-fosfato-acetiltransferasa reducida en fibroblastos).
Siempre que sea posible es interesante realizar estudios ana-
tomopatológicos y verificar la existencia o no de peroxiso-
mas en hígado. El diagnóstico prenatal se basa en la cuantifi-
cación de los AGCML en amniocitos o vellosidades co-
riónicas cultivadas. La presencia de anomalías bioquímicas
en los heterocigotos es rara, quedando por tanto restringidas
las posibilidades de detección a aquellos casos en los que se
haya llegado a identificar la mutación. El diagnóstico retros-
1893
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
pectivo es factible en tejidos congelados e incluso formoliza-
dos mediante cuantificación de los AGCML o bien mediante
inmunohistoquímica.
Los tratamientos, más bien paliativos, dada la magnitud
del defecto, tienen sentido en las formas de supervivencia
prolongada y se han basado en la restricción dietética de
precusores del ácido fitánico, y en la suplementación con
precursores de plasmalógenos y, muy especialmente, con do-
cosahexanoico, un importante constituyente del sistema
nervioso.
Grupo II. Trastornos de una única enzima peroxisomal
deficiente
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
El defecto primario reside en la capacidad de activar los
AGCML a acil-CoA mediante la acil-CoA-sintetasaperoxiso-
mal, paso previo necesario para acceder a la betaoxidación.
Los AGCML no degradados se esterifican con colesterol y
se acumulan en diversos tejidos: corteza suprarrenal, células
de Schwann, células de Leyding y macrófagos en las lesio-
nes de sustancia blanca cerebral, donde se observan por mi-
croscopia electrónica como estructuras bilaminares. Asimis-
mo, se comprueba un aumento patognomónico de los
AGCML en suero. Existe un amplio espectro de fenotipos clí-
nicos:
Infantil cerebral. Es el más frecuente (48% del total). Los
síntomas se manifiestan entre los 3 y los 8 años con irritabili-
dad, dificultad de aprendizaje, trastornos de conducta y fra-
caso escolar. Se produce luego una rápida regresión, que
culmina en un estado vegetativo y fallecimiento al cabo de 3-
10 años. En el transcurso de la enfermedad suelen aparecer
signos de disfunción suprarrenal.
El estudio anatomopatológico del cerebro revela una des-
mielinización confluente y a menudo bilateral y simétrica,
que se observa sobre todo en la región parietooccipital, y
una infiltración principalmente linfocitaria perivascular difu-
sa similar a la que existe durante una respuesta inmune celu-
lar.
Los mecanismos patogénicos no son bien conocidos. La
correlación estadísticamente significativa entre la extensión
de la anomalía histológica y el exceso de AGCML sugiere un
efecto tóxico directo, si bien existirían otros factores aún no
identificados que influirían en la gravedad de la afectación.
Una hipótesis es que se trataría de factores inmunológicos,
ya que las células inflamatorias que infiltran la región peri-
vascular en el cerebro no están presentes en las otras leuco-
distrofias de origen metabólico. Otra atractiva hipótesis pos-
tula que habría una aberración en las interacciones entre
células del sistema inmune que segregan citocinas y células
del SNC que poseen receptores para dichas sustancias, con
lo cual las citocinas actuarían en realidad como neurocinas.
También se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral po-
dría desempeñar un papel en la enfermedad.
Infantil-adolescente. Similar a la anterior, los síntomas apa-
recen entre los 11 y los 21 años.
Adulta cerebral. Rara, suele presentarse hacia los 20-30
años con síntomas parecidos a la esquizofrenia, con demen-
cia o un defecto cerebral específico. A menudo es diagnosti-
cada erróneamente.
Adrenomieloneuropatía (AMN). Es el segundo fenotipo en
frecuencia (25%); progresa lentamente y afecta sobre todo la
médula espinal. La respuesta inflamatoria es mínima o au-
sente. Se manifiesta en la edad adulta y es compatible con
una supervivencia normal.
Enfermedad de Addison aislado. Se trata de pacientes con
enfermedad de Addison, que no tienen afectación neurológi-
ca aparente. La resonancia magnética (RM) permite detectar
sutiles anomalías en algunos de ellos.
Asintomáticos y presintomáticos. Los pacientes presentan
la anomalía bioquímica de la ALD-X (aumento en suero de
los AGCML), pero están neurológicamente intactos.
1894
Las líneas de demarcación entre los diversos fenotipos no
son tan definidas como se pensaba. Así, se están consideran-
do otros dos posibles subgrupos adicionales: uno afecto de
AMN cerebral, ya que el 40% de los pacientes adrenomielo-
neuronopáticos desarrollan alteraciones detectables median-
te RM y pruebas de función cortical, y otro grupo con ano-
malías cerebrales moderadas detectables por RM pero que
están libres de síntomas neurológicos y tienen las funciones
cognitivas intactas.
Las mujeres heterocigotas para la ALD pueden ser también
neurológicamente sintomáticas, y alrededor del 15-20% de
ellas desarrollan discapacidad moderada semejante a la
AMN pero más benigna y de inicio tardío (37,8 ± 14,6 años);
la afectación cerebral y la insuficiencia suprarrenal son raras
(4 y 1%, respectivamente).
La presentación de distintos fenotipos en la misma familia
es frecuente. Los mecanismos de coocurrencia de fenotipos
no son bien conocidos. Debe señalarse que el defecto prima-
rio de la ALD-X reside en un gen localizado en el segmento
Xq28 del cromosoma X (junto a los genes de los pigmentos
visuales verde/rojo) y puesto que, presumiblemente, los
miembros de una misma familia tendrán el mismo defecto
genético primario, se concluiría que una misma mutación
podrá llevar a manifestaciones clínicas altamente variables.
De hecho, los análisis realizados en el Kennedy Institute de
Baltimore de los árboles genealógicos de 3.862 individuos
pertenecientes a 89 familias con 147 casos de ALD-X y 38 de
AMN apoyan en una relación 20:1 la hipótesis de que otro
gen autosómico modificador desempeña un papel importan-
te en la determinación del fenotipo.
El gen de la adrenoleucodistrofia ha sido identificado y ca-
racterizado; contiene 10 exones y codifica una proteína per-
teneciente a la familia de proteínas transportadoras depen-
dientes del ATP conocidas como transportadoras A, B y C. Se
cree que esta proteína (ALD-p) desempeñaría un papel en la
importación de la enzima acil-CoA-sintetasa a los peroxiso-
mas, los cuales, en ausencia de una proteína funcional, per-
derían la capacidad para oxidar los AGCML. Mediante anti-
cuerpos monoclonales específicos se ha demostrado que la
proteína ALD-p está muy disminuida en algunos pacientes
con ALD. Se han identificado ya diversas mutaciones, inclu-
yendo deleciones y mutaciones puntuales.
Diagnóstico. Se basa en la demostración del aumento patog-
nomónico de AGCML en suero, leucocitos o fibroblastos. El
diagnóstico prenatal se establece mediante la cuantificación
de estos compuestos en amniocitos o vellosidades coriónicas
cultivadas. El diagnóstico de heterocigotas portadoras se efec-
túa empleando suero como punto de partida y prosiguiendo
con células mononucleares o fibroblastos en caso de duda; con
este procedimiento se identifica el 90% de las heterocigotas
obligadas. El estudio de polimorfismos de longitud de frag-
mentos de restricción es informativo en el 90% de las familias.
Debido a ello, si los resultados no son concluyentes, debe
ofrecerse la posibilidad del diagnóstico prenatal. En las fami-
lias en las que se haya demostrado la mutación es posible el
diagnóstico mediante su análisis directo.
Tratamiento. El tratamiento de la ALD-X ha sido objeto de
numerosas referencias en la literatura. En esencia incluye las
siguientes medidas:
Terapia endocrina. La deficiencia corticosuprarrenal debe
tratarse con glucocorticoides. Se han de realizar pruebas fun-
cionales de control, al menos, una vez al año.
Trasplante de médula ósea. Se considera esta posibilidad
en los pacientes con afectación neurológica precoz, si se en-
cuentran donantes HLA-compatibles. En un grupo de 14 pa-
cientes sometidos a trasplante se logró una mejoría en 6, y en
alguno de ellos fue incluso espectacular. No obstante, debe
recordarse que el curso clínico de la enfermedad es altamen-
te variable en pacientes distintos (el período más largo post-
trasplante es de 4 años).

Terapia dietética. Se basa en la observación de que los áci-
dos grasos monoinsaturados como el oleico (C18:1) y el erú-
cico (C22:1) reducen la velocidad de síntesis de los AGCML,
por competición con los sistemas de elongación microsoma-
les. Esta observación llevó al grupo de Baltimore (EE.UU.) a
establecer un protocolo terapéutico basado en la administra-
ción oral de gliceriltrioleato (GTO) y gliceriltrierucato (GTE)
asociados a la restricción dietética de AGCML. La mezcla de
4 partes de GTE y una de GTO se conoce con el nombre
de aceite de Lorenzo. La dieta se suplementa con multivita-
minas, minerales y ácidos grasos esenciales. El 80% de los pa-
cientes normaliza los niveles plasmáticos de C26:0 en unas
4 semanas.
Los resultados clínicos distan de ser espectaculares, pero
el estudio internacional colaborativo de seguimiento a largo
plazo espera demostrar un enlentecimiento de la progresión.
Hay un consenso en continuar el tratamiento en los pacien-
tes con AMN y muy especialmente en iniciarlo en los varones
asintomáticos con el defecto bioquímico. En la forma infantil
cerebral de curso rápidamente progresivo hay que evaluar
otras alternativas, como el trasplante de médula ósea.
Es crucial encontrar el medio de predecir el curso de la
leucodistrofia, ya sea mediante parámetros bioquímicos o
bien con técnicas no invasivas de neuroimagen de cambios
químicos, como la espectrometría mediante RM.
Inmunoglobulinas. Se han administrado con resultados
muy irregulares.
Interferón beta. Se emplea como restaurador de la función
supresora celular en la esclerosis múltiple y, dada las carac-
terísticas comunes de la ALD con esta enfermedad, se ha
propuesto la iniciación de protocolos terapéuticos.
Otras enfermedades peroxisomales con defectos bioquímicos
aislados
Además de la ALD-X se han descrito otros tres defectos de
la betaoxidación peroxisomal que se transmiten de forma au-
tosómica recesiva y cuyos cuadros clínicos son similares a
los de los defectos de la biogénesis del peroxisoma: el déficit
de acil-CoA-oxidasa o seudoadrenoleucodistrofia neonatal,
el déficit de proteína bifuncional y el déficit de 3-oxoacil-
CoA-tiolasa o seudo-Zellweger.
En relación con otras vías metabólicas peroxisomales se
han descrito la hiperoxaluria tipo I o aciduria glicólica, la aca-
talasemia, el déficit de trihidroxicolestanoil-CoA-oxidasa y el
déficit de glutaril-CoA-oxidasa peroxisomal. La primera de las
entidades citadas se debe al déficit de la glioxilatoaminotrans-
ferasa peroxisomal hepática, enzima que convierte el glioxila-
to en glicina; como consecuencia de dicho déficit se produce
acumulación de glioxilato, el cual es convertido en oxálico,
que ocasiona depósitos renales de oxalato cálcico, responsa-
bles de una insuficiencia renal progresiva irreversible. Los pa-
cientes suelen fallecer antes de los 20 años, pero un pequeño
grupo de ellos con afectación grave muere en la primera in-
fancia. La actividad de la enzima es variable y se correlaciona
con la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico se establece
por el hallazgo de una excreción urinaria aumentada de glio-
xilato, oxalato y ácido glicólico. La demostración del defecto
enzimático requiere la práctica de una biopsia hepática.
ENFERMEDADES PEROXISOMALES
Como tratamiento se han intentado la diálisis y el trasplan-
te renal sin resultados positivos. Sin embargo, se ha llevado a
cabo con éxito un trasplante hepático, puesto que el defecto
reside fundamentalmente en el hígado y no en el riñón; a los
6 meses el paciente estaba clínica, enzimática y metabólica-
mente restablecido de su enfermedad.
Grupo III. Trastornos con varios defectos bioquímicos
peroxisomales y peroxisomas irregularmente presentes
o morfológicamente anómalos
A este grupo pertenece la condrodisplasia punctata rizomé-
lica que se transmite de forma autosómica recesiva. El defec-
to primario de esta entidad se desconoce, pero las anomalías
bioquímicas incluyen el déficit de síntesis de plasmalógenos,
elevados niveles de ácido fitánico y un defecto en el proce-
samiento de la tiolasa; otras vías peroxisomales funcionan
normalmente. Las dos primeras anomalías citadas permiten
el diagnóstico prenatal y posnatal.
El cuadro clínico se manifiesta en el período neonatal,
con acortamiento rizomélico de las extremidades y trastor-
nos de la osificación; el retraso mental es evidente. El 25% de
los casos presenta ictiosis, y las cataratas y malformaciones
debidas a contracturas son frecuentes.
El estudio bioquímico permite distinguir esta enfermedad
de otras causas de condrodisplasia punctata, como la em-
briopatía warfarínica, el síndrome de Zellweger, una forma
autosómica benigna de condrodisplasia punctata (síndrome
de Conradi-Hünermann), una forma dominante ligada al X y
una forma recesiva ligada al X.
Se han descrito asimismo varios pacientes atípicos, con
síndrome similar al de Zellweger, seudoenfermedad de Ref-
sum infantil y otros con diversas funciones peroxisomales al-
teradas y distinto grado de intensidad clínica y supervivencia
variable, lo cual no hace más que destacar la necesidad de
profundizar en el estudio de los pacientes y de la fisiopatolo-
gía del orgánulo.
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1895
 Alteraciones del tejido adiposo
F. Pérez Jiménez

En este capítulo se estudia un conjunto de enfermedades
del tejido adiposo, de etiopatogenia por lo general descono-
cida y cuyo reconocimiento depende fundamentalmente de
las características clínicas de cada uno de los procesos.
Lipomas
Los lipomas son tumores benignos, constituidos por célu-
las adiposas maduras, que asientan habitualmente en el teji-
do celular subcutáneo y, raras veces, en órganos internos. Se
cree que están originados por una pérdida de la función re-
guladora de las enzimas que controlan el crecimiento de es-
tas células. Por lo general están limitados por una cápsula,
aunque a veces ésta es deficiente y pueden tener límites mal
definidos.
Clínicamente se presentan como nódulos subcutáneos,
blandos y de consistencia elástica, recubiertos por una piel
normal y no adherida. Crecen lentamente, hasta alcanzar
2-10 cm, y se localizan sobre todo en el cuello, los hombros,
el tercio superior de los brazos, la espalda y los muslos.
Los lipomas no se malignizan y el 10% de los casos son
múltiples. Se han descrito asociados al síndrome de Gardner,
a la neurofibromatosis y a lipomas del aparato respiratorio,
digestivo y genitourinario.
El diagnóstico suele ser clínico, y su identificación fácil, re-
comendándose la biopsia en casos de duda. Su diferencia-
ción con el angiomiolipoma a veces es difícil, ya que en uno
de cada 10 casos en los que se sospecha un lipoma resulta
ser un angiomiolipoma. Estos últimos tumores están más
vascularizados que aquéllos, aparecen a edades más jóvenes
y se diferencian en que los angiomiolipomas pueden ser do-
lorosos y adquirir un color algo azulado. Se sitúan en brazos,
piernas, abdomen y riñones y a menudo son múltiples. Otra
enfermedad con la que es fácil diferenciar clínicamente los
lipomas es la adiposis dolorosa o enfermedad de Dercum.
Ésta se caracteriza por el depósito de tejido adiposo, en pla-
cas circunscritas y dolorosas, en el tejido celular subcutáneo
de cualquier parte del cuerpo, pero preferentemente de las
extremidades inferiores. Esta enfermedad es característica de
mujeres obesas posmenopáusicas. Los depósitos grasos sub-
cutáneos se acompañan de equimosis. Hay algunas formas
hereditarias y a veces se asocia a debilidad, cansancio, pérdi-
da de peso y alteraciones psiquiátricas, que oscilan desde la
inestabilidad emocional hasta la demencia. Histológicamen-
te se observan en ocasiones granulomas. El dolor mejora con
lidocaína intravenosa.
El tratamiento quirúrgico, por resección o por liposucción,
está indicado cuando los lipomas molestan o cuando el pro-
ceso es motivo de preocupación para el paciente. En el caso
de los angiomiolipomas dolorosos se ha comprobado que
responden a la administración de atenolol, recomendándose
50 mg/día durante 2 o 3 meses.
más frecuente en varones con alcoholismo crónico. Los adi-
pocitos de las áreas lipomatosas son algo más pequeños de
lo normal. En algún caso estudiado se ha observado que
existe un aumento de la actividad lipoproteinlipasa en di-
chas células, con una sensibilidad disminuida a la lipólisis
adrenérgica, lo que puede ser origen de la acumulación de
triglicéridos adipocitarios. En un estudio reciente, realizado
por ZANCANARO et al, se ha demostrado que las características
de los adipocitos hiperplásicos hacen sospechar que son cé-
lulas de carácter neoplásico.
Clínicamente se han descrito dos variantes, denominadas
tipos I y II. En el tipo I la grasa se acumula sobre todo en el
cuello, constituyendo el cuello de Madelung, en los hombros
y las regiones supraclaviculares, confiriendo al paciente un
aspecto característico (fig. 15.18). El crecimiento anormal
del tejido adiposo puede conducir a una ocupación medias-
tínica, lo que plantea problemas de diagnóstico diferencial
con las adenopatías y los tumores, que se excluirán con una
tomografía computarizada torácica. A veces la infiltración
mediastínica conduce a la compresión sintomática de la
vena cava superior, del nervio laríngeo recurrente o de la trá-
quea. En el tipo II, la lipomatosis afecta el tejido subcutáneo
de otras regiones del organismo, pero respeta el cuello y las
porciones distales de los miembros. En este caso la aparien-
cia clínica es similar a la de la obesidad simple y no existe
acumulación profunda de grasa. Hay otras situaciones, dife-
rentes a la lipomatosis múltiple, pero tal vez relacionadas
con ella, en las que el aumento de la grasa subcutánea se li-
mita a estructuras específicas. Entre éstas merecen destacar-
se la esteatopigia selectiva de las nalgas, a la que se ha consi-
derado como una exageración de una situación fisiológica, y
la denominada lipomatosis mediastinoabdominal, caracteri-
zada por la presencia de lipomatosis mediastínica, intraperi-

Lipomatosis simétrica múltiple

La lipomatosis simétrica múltiple, denominada enferme-
dad de Madelung o enfermedad de Launois-Bensaude, es un
proceso infrecuente que predomina en el área mediterránea.
Consiste en la presencia de acumulaciones difusas y simétri-
cas de tejido adiposo maduro, de carácter benigno y, a dife- Fig. 15.18. Paciente con lipomatosis simétrica múltiple. Obsérvese
rencia de los lipomas, no encapsulado. la llamativa acumulación bilateral de grasa, en el cuello y en las regio-
De etiopatogenia desconocida, existen formas esporádicas nes supraclaviculares, constituyendo la imagen típica del cuello de
y otras heredadas con carácter autosómico dominante. Es Madelung.

1896

toneal o retroperitoneal, sin afectación subcutánea, posible-
mente variante de la lipomatosis simétrica múltiple.
En la lipomatosis simétrica múltiple se han descrito varias
alteraciones asociadas, entre las que destacan trastornos me-
tabólicos no siempre presentes, como la hiperuricemia, la in-
tolerancia a la glucosa, la acidosis tubular renal y la hipertri-
gliceridemia. Este aumento de los triglicéridos se acompaña
de una elevación del colesterol unido a las lipoproteínas de
alta densidad (HDL), a expensas de la subfracción HDL-2, al
igual que de la apoproteína AI. La elevación del HDL-coleste-
rol se atribuye al aumento de la lipoproteinlipasa adipocita-
ria, aunque también puede ser consecuencia del alcoholis-
mo crónico. Más rara es la presencia de neuropatía periférica
desmielinizante, sensitiva, motora o autónoma. Otros trastor-
nos, como la anemia macrocítica, la esteatosis y la cirrosis
hepática, se atribuyen a la coexistencia del alcoholismo, si
bien la evolución de la lipomatosis es independiente del cur-
so evolutivo de la enfermedad hepática.
El tratamiento del proceso se limita a la resección del teji-
do adiposo o a la liposucción, que se indican por razones es-
téticas o por la presencia de manifestaciones compresivas.
Lipodistrofias
Las lipodistrofias son un conjunto de procesos caracteriza-
dos por atrofia del tejido adiposo, que afecta habitualmente
la grasa subcutánea y, en ocasiones, la visceral. También se
denominan lipoatrofias y pueden ser localizadas, parciales o
generalizadas.
Lipodistrofia localizada
La lipodistrofia localizada consiste en la aparición de una
o varias zonas, bien circunscritas, de atrofia adiposa. Una de
las formas más frecuentes es la que se produce en enfermos
diabéticos insulinodependientes, consistente en una pérdida
de tejido graso, habitualmente en el sitio de inyección de la
insulina. Es más común en mujeres jóvenes y en niños, en
particular cuando se utilizan insulinas con impurezas. Se ha
sugerido su relación con un efecto local de contaminantes
presentes en las preparaciones de la hormona. Se puede evi-
tar estableciendo una rotación periódica en los sitios de in-
yección; la atrofia desaparece si se utilizan insulinas purifica-
das o humanas. En otras ocasiones se ha observado una
hipertrofia del tejido adiposo en el sitio de inyección, tal vez
en relación con un efecto lipogénico local de la propia insu-
lina, ya que se desarrolla incluso con el empleo de insulinas
purificadas. Otras formas de lipodistrofia localizada son las
idiopáticas, conjunto de alteraciones en las que la pérdida
grasa ocurre en los muslos, las pantorrillas o el abdomen. En-
tre sus formas clínicas se incluyen la lipoatrofia anular, la li-
podistrofia centrífuga abdominal infantil y la lipoatrofia semi-
circular. En esta última se desarrollan bandas anulares de
lipoatrofia, de una anchura de 2-4 cm, rodeando las extremi-
dades inferiores. En la forma semicircular la banda afecta
sólo la mitad de la circunferencia de la extremidad, y en la
abdominal infantil aparecen áreas localizadas de lipoatrofia,
de localización preferentemente abdominal, rodeadas de un
borde eritematoso. En el examen anatomopatológico se ob-
servan, con frecuencia, fenómenos inflamatorios en los vasos
subcutáneos del área afecta. Estos procesos son más frecuen-
tes en niños, por lo demás normales.
Lipodistrofia parcial
La lipodistrofia parcial, o síndrome de Barraquer-Simons,
es una enfermedad propia de niños o de mujeres jóvenes, ca-
racterizada por la pérdida gradual de grasa subcutánea, de
distribución cefalotorácica, a menudo asociada a una glome-
rulonefritis hipocomplementémica. Su etipatogenia se desco-
noce, existiendo formas hereditarias y otras asociadas a dis-
tintos procesos. En algunos casos se ha sospechado una
ALTERACIONES DEL TEJIDO ADIPOSO
etiología autoinmune, pues en el examen anatomopatológi-
co es posible observar infiltrados linfomonocitarios y puede
asociarse a tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus, artritis
reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémi-
co y dermatomiositis. Es frecuente que el cuadro se manifies-
te tras infecciones intercurrentes, como el sarampión y la bo-
rreliosis, al igual que durante el embarazo o en relación con
el consumo de anticonceptivos.
El cuadro clínico consiste en la desaparición lenta y simé-
trica de la grasa facial, que progresa hacia abajo y tarda va-
rios años en establecerse. Habitualmente tiene carácter bila-
teral y puede existir, como contraste, un depósito graso
excesivo en las caderas y muslos. Los enfermos adquieren un
aspecto peculiar, con una expresión de envejecimiento pre-
maturo, arrugas muy marcadas, aspecto cadavérico, desapa-
rición de la grasa de las mejillas, ojos hundidos y gran protru-
sión de los arcos cigomáticos y del mentón.
La gran mayoría de los enfermos (90%) presentan, en el
curso de la enfermedad, una glomerulonefritis mesangioca-
pilar, en la mitad de ellos se observan niveles persistente-
mente bajos de la fracción C3 del complemento, con norma-
lidad de la fracción C4. En el suero se ha encontrado una IgG
policlonal, que interacciona con la vía alternativa del com-
plemento y que es capaz de activar el C3, denominándose
factor nefrítico (C3NeF). No se conoce con exactitud la rela-
ción de dicha inmunoglobulina con la glomerulonefritis me-
sangiocapilar y los niveles bajos de C3, aunque se sospecha
que el C3NeF puede tener responsabilidad patogénica en la
enfermedad renal. En un paciente sometido a trasplante re-
nal se observó una normalización del complemento, con de-
saparición del C3NeF.
A menudo el síndrome se asocia a hipertrigliceridemia y
resistencia a la insulina e incluso, en una cuarta parte de los
enfermos, se desarrolla una diabetes mellitus franca. Otros
procesos asociados con menor frecuencia son retinitis pig-
mentaria, vasculitis leucocitoclástica, diferentes enfermeda-
des autoinmunes antes señaladas, infecciones de repetición
y pancreatitis.
El tratamiento se limita al control de las enfermedades aso-
ciadas, en especial a la glomerulonefritis, dado que el pa-
cientes puede morir por insuficiencia renal. Para la afecta-
ción subcutánea, y con objeto de mejorar el aspecto facial,
se han utilizado tratamientos estéticos, como la implantación
de silicona.
Lipodistrofia generalizada
Este proceso, denominado también diabetes lipoatrófica o
síndrome de Lawrence-Seip, es una entidad en la que se pro-
duce una pérdida de grasa subcutánea y visceral, con hepa-
tomegalia, aumento del crecimiento óseo, hiperlipemia, viri-
lización y diabetes mellitus.
De etiopatogenia desconocida, puede adoptar una forma
congénita o adquirida. La primera afecta a ambos sexos, sue-
le transmitirse con carácter autosómico recesivo y es muy
frecuente la consanguinidad paterna. Una forma especial de
lipodistrofia generalizada es el leprechaunismo, síndrome
raro consistente en retraso de crecimiento intrauterino, au-
mento del tamaño de los genitales, resistencia a la insulina
por anomalías del receptor insulínico y pérdida del panículo
adiposo subcutáneo. La forma adquirida de lipodistrofia ge-
neralizada predomina en las mujeres e induce unas altera-
ciones clínicas muy parecidas a las de la forma congénita.
Entre los mecanismos patogénicos a los que se ha atribuido
la enfermedad se ha postulado la posible existencia de una
alteración funcional hipotalámica o diencefálica, ya que se
ha encontrado una elevación de algunos de los factores libe-
radores hipotalámicos. En cuanto a la pérdida de grasa sub-
cutánea, se la ha relacionado con un factor similar a la ca-
quectina, o factor de necrosis tumoral, capaz de inhibir a la
lipoproteinlipasa y causar la desaparición de la grasa en el
tejido adiposo. También se ha sugerido la posible existencia
de una hipersensibilización de la lipoproteinlipasa adipocita-
1897
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

que el cierre epifisario se produce de modo prematuro, con

Fig. 15.19. Paciente con lipodistrofia generalizada. Nótese la pre-
sencia conjunta de atrofia de la grasa facial, con pérdida de los depó-
sitos adipocitarios de las mejillas, junto a un aspecto acromegaloide.
Cabe destacar la protrusión de los arcos supraciliares y la tosquedad
global de los rasgos faciales.
ria a los mecanismos hormonales fisiológicos de activación,
con el resultado de que se incrementaría la lipólisis bajo el
efecto de los mecanismos lipolíticos habituales.
El cuadro clínico de la forma congénita se manifiesta con
pérdida de tejido adiposo en el recién nacido, que afecta la
grasa subcutánea o visceral; en el estudio histológico se com-
prueba la existencia de adipocitos con niveles reducidos de
triglicéridos. Las restantes manifestaciones clínicas pueden
observarse durante la infancia o retrasarse hasta los 30 años.
Entre ellas se incluyen hepatomegalia, hiperlipemia y creci-
miento óseo excesivo durante la lactancia y la infancia, aun-
lo que la talla del adulto es normal. Los estudios realizados al
respecto no han demostrado hasta ahora una elevación de la
hormona de crecimiento ni de la somatomedina C. Hay hi-
pertrofia de las masas musculares, y el esqueleto facial y los
miembros tienen un aspecto tosco. Todos estos rasgos con-
fieren al paciente una apariencia física peculiar; así, son
niños musculosos, con abdomen prominente y huesos y arti-
culaciones grandes, extremidades seudoacromegaloides y
cráneo de dolicocéfalo.
Es frecuente el desarrollo exagerado de los genitales exter-
nos en la forma congénita, con hipertrofia del pene y del clí-
toris, lo que da la apariencia de pubertad precoz. Las muje-
res presentan a menudo poliquistosis ovárica, que puede
desarrollar un síndrome de Stein-Leventhal. Otras manifesta-
ciones habituales son esplenomegalia, hipertricosis, hiperpig-
mentación generalizada de la piel y acantosis nigricans.
En la forma adquirida, de aparición en el adulto, la grasa
facial puede estar más respetada y los cambios esqueléticos
son menos relevantes, aunque los pacientes tienen un hábi-
to seudoacromegaloide característico que puede plantear
problemas de diagnóstico diferencial con la acromegalia
(fig. 15.19).
Se han descrito procesos asociados a la lipodistrofia gene-
ralizada, cuya presencia ayuda a su diferenciación de la lipo-
distrofia parcial, como se indica en la tabla 15.34. Uno de los
más frecuentes es la resistencia a la insulina, que puede de-
terminar una diabetes franca. Cursa con elevación plasmáti-
ca de insulina y de péptido C, pero con poca tendencia a la
cetoacidosis, aunque a veces el control metabólico es difícil.
Pueden presentarse las complicaciones tardías de la enfer-
medad, como retinopatía, nefropatía y angiopatía. La insuli-
na endógena es biológicamente normal, si bien en algunos
casos se ha demostrado una disminución de su unión a los
receptores de la superficie celular. No obstante, no está claro
que la reducción de dicha afinidad sea la causa de la resis-
tencia a la insulina. Es posible que la patogenia sea variada y
que existan formas con alteraciones en el receptor y otras
con alteraciones posreceptor. Recientemente se ha demos-
trado, a través de estudios con isótopos estables, que el
aumento de la resistencia tisular a la acción de la insulina
afecta a todo el organismo y se asocia a un estado hiperme-
tabólico. Existen otros síndromes en los que se asocia una
diabetes mellitus no insulinodependiente a ovarios poliquís-
ticos y acantosis nigricans, pero sin lipodistrofia. Uno de ellos
es el denominado síndrome de resistencia a la insulina y
acantosis nigricans tipo A, cuyo sustrato fisiopatológico pare-
ce consistir en una disminución del número de receptores
de insulina o a la presencia de receptores anormales. En otro
síndrome, el tipo B, se sospecha un mecanismo autoinmune,
debido a la existencia de anticuerpos frente a los receptores.
La relación de la diabetes lipoatrófica con los síndromes de
resistencia a la insulina y acantosis nigricans se desconoce,
ignorándose si son parte del espectro clínico de una misma
enfermedad.

TABLA 15.34. Diagnóstico diferencial entre lipodistrofia parcial y generalizada

Lipodistrofia parcial Lipodistrofia generalizada
Sinónimo Síndrome de Barraquer-Simons Diabetes lipoatrófica
Herencia Generalmente esporádica Habitualmente hereditaria
Edad Infancia y edad adulta Congénita y en el adulto
Lipoatrofia Cara, miembros superiores y tercio superior del tronco Generalizada, incluyendo la grasa visceral
Diabetes Sí Sí
Acantosis nigricans Muy rara Frecuente
Poliquistosis ovárica Muy rara Frecuente
Hipertrofia genital Rara Frecuente
Crecimiento óseo Normal Acelerado
Hábito acromegaloide No Sí
Hepatopatía Rara Frecuente
Glomerulonefritis Frecuente Infrecuente
Descenso de C3 Frecuente No
Hipertrigliceridemia Sí Sí

1898

En la lipodistrofia generalizada es frecuente la hipertrigli-
ceridemia, atribuible a una sobreproducción hepática de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), a la que pue-
de contribuir la resistencia a la insulina. En ocasiones la hi-
pertrigliceridemia es intensa, con aumento de quilomicro-
nes, lipemia retiniana, xantomas eruptivos y pancreatitis reci-
divante.
La hepatomegalia se debe a una esteatosis hepática, que
mejora con el ayuno y puede progresar a una cirrosis hepáti-
ca, con hipertensión portal, que puede ser causa de compli-
caciones hemorrágicas mortales. La esplenomegalia suele
deberse a hipertensión portal y es frecuente la acumulación
de grasa en las células del sistema reticuloendotelial, con for-
mación de células espumosas. Otras alteraciones que se pue-
den presentar son el aumento del tamaño renal, síndrome
nefrótico, esquizofrenia, retraso mental en las formas congé-
nitas, alteraciones esclerodermiformes de la piel, linfadeno-
patía, bocio y cardiomegalia.
La enfermedad tiene un carácter grave y puede causar la
muerte por hemorragia digestiva debida a varices esofágicas,
insuficiencia renal y coma hepático. En cuanto al tratamiento
no existen medidas eficaces, recomendándose la restricción
en el consumo de grasas, la administración de suplementos
de triglicéridos de cadena media y el control de los procesos
asociados, en especial de la diabetes mellitus. La hipofisecto-
mía no ha sido efectiva. La respuesta de la hiperlipemia al
Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas
L. Masana Marín, J. Rubiés Prat y R. Carmena Rodríguez
Definición y características fisicoquímicas
de los lípidos y las lipoproteínas*
Los lípidos se definen como sustancias orgánicas insolu-
bles en agua que son extraíbles por disolventes no orgánicos.
Componentes estructurales fundamentales de las membra-
nas y organelas celulares, son también la mayor fuente de
energía metabólica. Además, algunos de ellos son precurso-
res de sustancias tan importantes en fisiología como las pros-
taglandinas, la vitamina D, las hormonas esteroides y los áci-
dos biliares.
Lípidos
Los lípidos del plasma y los tejidos de los animales supe-
riores se clasifican en: ácidos grasos, acilglicéridos (monogli-
céridos, diglicéridos y triglicéridos), colesterol y sus ésteres,
glicerofosfolípidos y esfingolípidos, incluyendo entre estos
últimos los fosfoesfingolípidos y los glucoesfingolípidos. Las
propiedades fisicoquímicas de los acilglicéridos, fosfoglicéri-
dos y ésteres del colesterol que se encuentran en el plasma
dependen en gran parte de los ácidos grasos contenidos en
su estructura. Los ácidos grasos presentes en el plasma están
formados por una larga cadena hidrocarbonada de número
par de átomos de carbono con un grupo carboxilo en uno
de sus extremos, lo que les permite esterificar las molécu-
las de glicerol y de colesterol. De acuerdo con el grado de sa-
turación, los ácidos grasos se clasifican en saturados, mo-
noinsaturados, que tienen un doble enlace en su cadena hi-
drocarbonada, y poliinsaturados, que tienen dos o más
dobles enlaces en su cadena hidrocarbonada.
*J. Rubiés Prat
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
tratamiento es escasa, habiéndose utilizado la plasmaféresis
con limitada eficacia.
Bibliografía especial
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63: 253-258.
Los ácidos grasos saturados pueden sintetizarse en el orga-
nismo a partir del acetato y, por otra parte, se encuentran
abundantemente distribuidos en el aceite de coco y en las
grasas de origen animal, excepto en el pescado. La ingestión
de una dieta rica en ácidos grasos saturados de longitud de
cadena media, como el láurico (C12:0), el mirístico (C14:0) y
el palmítico (C16:0), aumenta la concentración plasmática
de colesterol, mientras que los de longitud de cadena infe-
rior a 12 átomos de carbono o superior a 18, con excepción
de los ácidos butírico (C4:0) y esteárico (C18:0), no parecen
influir sobre la concentración de colesterol plasmático.
Los ácidos grasos monoinsaturados, cuyo representante
genuino es el ácido oleico (C18:1,n-9) que se encuentra en el
aceite de oliva y en otras grasas vegetales y también en pro-
porciones variables en la grasa de animales terrestres y aves,
ejercen efectos variables sobre la concentración de distintas
lipoproteínas plasmáticas.
Los principales ácidos grasos poliinsaturados se hallan en
las grasas vegetales (serie n-6) y también en los pescados (se-
rie n-3). El ácido linoleico (C18:2,n-6) y el linolénico
(C18:3,n-3) se consideran esenciales ya que no pueden ser
sintetizados en el organismo, por lo que deben ingerirse con
la dieta. En general los ácidos grasos poliinsaturados dismi-
nuyen el colesterol plasmático y los de cadena larga como el
eicosapentaenoico (C20:5,n-3) tienen un potente efecto
hipotrigliceridemiante. La mayoría de los ácidos grasos po-
liinsaturados naturales muestran en sus dobles enlaces una
configuración cis; sin embargo, durante el proceso de hidro-
genación de los ácidos grasos poliinsaturados para fabricar
margarinas aparecen en proporción variable ácidos grasos
con configuración trans, que tienen un comportamiento bio-
lógico en parte semejante al de los ácidos grasos saturados.
Por otra parte, los ácidos grasos poliinsaturados pueden ser
fácilmente oxidados, lo que modula la afinidad de las partí-
culas lipoproteicas de las que forman parte con los recepto-
res celulares para ellas, lo cual tiene gran trascendencia en la
1899
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.36. Características físicas de las lipoproteínas

plasmáticas
Peso
Movilidad Diámetro Densidad
“molecular”
electroforética (nm) (kg/L)
aparente
Quilomicrones Origen 75-1.200 5-100 × 107 < 0,93
VLDL Prebeta 30-80 10-80 × 106 0,93-1,006
IDL Prebeta 25-35 5-10 × 106 1,006-1,019
LDL Beta 18-25 2,3 × 106 1,019-1,063
Lp(a) Beta y prebeta 26-30 4,6-5,4 × 106 1,050-1,120
HDL Alfa 5-12 1,7-3,6 × 105 1,063-1,210

tienen un núcleo o core hidrófobo formado por lípidos no po-

Fig. 15.20. Microfotografía electrónica de partículas de lipoproteí-
nas plasmáticas. Obsérvense la forma esferoidal y la diversidad de ta-
maño. (Cedida por los profesores GUARDIA J y MARTÍNEZ VÁZQUEZ JM.)
Apolipoproteínas
Fosfolípidos
Colesterol
Triglicéridos
Colesterol
esterificado
Fig. 15.21. Modelo estructural de una lipoproteína plasmática.
homeostasia del colesterol con implicaciones en la aterogé-
nesis.
Lipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas son unas macromoléculas cuya función
es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma y transpor-
tarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y,
desde éstos, devolver el colesterol al hígado para su elimina-
ción del organismo en forma de ácidos biliares. Las lipoproteí-
nas plasmáticas constituyen un sistema polidisperso y hetero-
géneo de partículas de morfología casi esférica (fig. 15.20) que
lares, es decir colesterol esterificado y triglicéridos, y por una
capa superficial más hidrófila que contiene colesterol no este-
rificado, fosfolípidos y unas proteínas específicas denomina-
das apolipoproteínas o apoproteínas (fig. 15.21). Las apoproteí-
nas no sólo desempeñan un papel fundamental en el manteni-
miento de la estructura de la partícula lipoproteica sino que
también intervienen en el metabolismo de las partículas lipo-
proteicas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actúan
como activadoras e inhibidoras de enzimas e interaccionan
con receptores celulares específicos (tabla 15.35).
Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la
distinta proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos
que contienen, así como por las distintas apoproteínas inte-
gradas en su estructura. Aunque el espectro de las lipoproteí-
nas plasmáticas es un continuum, puede clasificarse de
acuerdo con su estructura y función. En la actualidad, las li-
poproteínas plasmáticas se clasifican según su densidad es-
pecífica en: quilomicrones que sólo se encuentran en el plas-
ma normal después de una comida grasa, lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipopro-
teins), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermedia-
te density lipoproteins), lipoproteínas de baja densidad (LDL,
low density lipoproteins), lipoproteína (a) o Lp(a) y lipopro-
teínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins). En
las tablas 15.36 y 15.37 y en la figura 15.22 se muestran las
principales características fisicoquímicas de las lipoproteínas
plasmáticas.
Metabolismo de las lipoproteínas*
El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es-
trechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos. El
transporte de la grasa proveniente de la dieta, grasa exógena,
desde el intestino al hígado está mediado principalmente
por los quilomicrones. El transporte de los lípidos desde el
*L. Masana Marín

TABLA 15.35. Características, distribución y función de las principales apoproteínas

Peso molecular Concentración
Apoproteína Distribución Función
(kD) en el plasma (g/L)
AI 28 1,0-1,4 HDL, Qn Estructural, activa LCAT
AII 17 0,3-0,5 HDL, Qn Estructural, activa LPL
AIV 46 0,5-0,16 HDL, Qn Activa LCAT
(a) 300-800 0,01-0,50 Lp(a) Estructural
B100 512 0,7-1,0 VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Estructural, ligando para receptor
B48 242 0,03-0,05 Qn, Qr Estructural
CI 7 0,04-0,06 Q, VLDL, IDL, HDL Activa LCAT
CII 9 0,03-0,05 Q, VLDL, IDL, HDL Activa LPL
CIII 9 0,12-0,14 Q, VLDL, IDL, HDL Inhibe LPL
D (AIII) 19 0,06-0,07 HDL ––––
E 34 0,03-0,05 Q, VLDL, HDL Ligando para receptor
Q: quilomicrones; Qn: quilomicrones nacientes; Qr: quilomicrones residuales; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; IDL: lipoproteínas de densidad interme-
dia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína (a); HDL: lipoproteínas de alta densidad; LCAT: lecitíncolesterol-aciltransferasa; LPL: lipoproteinlipasa.

1900
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

TABLA 15.37. Composición química aproximada de las lipoproteínas plasmáticas, los lípidos y las proteínas expresados como porcentaje
de la masa de la partícula
Apoproteínas Lípidos Colesterol Triglicéridos Fosfolípidos
Quilomicrones 2 (AI, AII, AIV, B48, Cs, E) 98 4 90 6
VLDL 10 (B100, Cs, E) 90 18 62 20
IDL 20 (B100, Cs, E) 80 35 35 30
LDL 25 (B100) 75 60 10 30
Lp(a) 35 (B100, a) 65 60 10 30
HDL 50 (AI, AII, AIV, Cs, D, E) 50 36 14 50
Entre paréntesis se indican las apoproteínas contenidas en cada partícula, y en negrita, las apoproteínas estructurales.

Beta Prebeta Alfa

– +

Origen LDL IDLLp(a)VLDL HDL

0,93 1,006 1,019 1,063 1,210

Densidad
(kg/L)

Lp(a)

Quilomicrones VLDL LDL

HDL2

Fig. 15.22. Distribución de las lipopro-

teínas plasmáticas de acuerdo con la mo- HDL3
vilidad de las partículas en el campo eléc- LDL HDL
trico (parte superior) y con su densidad
específica (parte inferior).

hígado hacia los tejidos periféricos y de éstos nuevamente
hacia el hígado se realiza a través de las interconversiones
metabólicas de las VLDL, IDL, LDL y HDL, que constituyen el
denominado transporte de los lípidos endógenos.
Transporte de los lípidos exógenos
La mayor parte de la grasa que se ingiere se halla en forma
de triglicéridos que contienen ácidos grasos saturados e insa-
turados. En la luz intestinal, por la acción enzimática funda-
mentalmente de la lipasa pancreática, estos triglicéridos son
hidrolizados a lo que constituye el 95% de su producto final
preabsortivo, ácidos grasos y 2-monoglicéridos.
Los ácidos grasos cuya cadena está formada por menos de
12 átomos de carbono pasan inmediatamente a la circula-
ción portal y son transportados en el plasma unidos a la albú-
mina, es decir de forma independiente al metabolismo lipo-
proteico.
Los ácidos grasos de cadena larga son rápidamente esteri-
ficados formando triglicéridos. La mayor parte del colesterol
es también reesterificado por acción de la enzima acilcoenzi-
ma A-colesterol-aciltransferasa (ACAT). Las apoproteínas de
los quilomicrones formados en la célula intestinal son fun-
damentalmente apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas de
apo-C.
La apo-B de los quilomicrones es distinta a la de las VLDL
y las LDL (apo-B100) y tiene aproximadamente la mitad de
su peso molecular. Los quilomicrones así formados son se-
cretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, a partir
del cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, el to-
rrente circulatorio. En este recorrido pierden apo-AI y AIV y
adquieren apo-C, especialmente apo-CII, cofactor de la LPL,
y apo-E, necesaria para su interacción con los receptores de
las células hepáticas. Los quilomicrones maduros circulantes
entrarán en contacto con la lipoproteinlipasa (LPL), una en-
zima fijada en la membrana de las células del endotelio capi-
lar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros. Su
acción consiste en hidrolizar los triglicéridos de los quilomi-
crones, permitiendo que los ácidos grasos derivados de ellos
penetren en el tejido adiposo como almacenamiento energé-
tico o en el tejido muscular para la producción de dicha
energía. El resultado es una partícula lipoproteica con un
menor contenido en triglicéridos y, por tanto, de menor ta-
maño que se conoce como quilomicrón residual o remanen-
te. Esta partícula finaliza su etapa metabólica en el hígado.
Se ha identificado una proteína de gran tamaño, denomina-
da proteína relacionada con el receptor LDL (LRP), dada su
afinidad estructural, que es capaz de unirse a la apo-E y que
parece ser el potencial receptor de los remanentes de los
quilomicrones (aunque también reconocería otras proteí-
nas). No se conocen con exactitud los mecanismos que re-
gulan su actividad. Mediante este mecanismo los lípidos ab-
sorbidos alcanzan el hígado, donde prosigue su vía
metabólica (fig. 15.23).

1901
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
Transporte de la grasa Transporte de la grasa
exógena
Grasa de Ácidos biliares y colesterol
la dieta
Hígado
Receptores
Intestino delgado
Apo-B100:E
Receptor
Apo-E
Quilomicrones
TG > CE Quilomicrones
residuales
CE > TG
E
B48
E B48
C C
Lechos capilares
Lipoproteinlipasa
AGL AGL
Tejido adiposo y músculos
Almacenamiento Oxidación
(energia)
Fig. 15.23. Esquema del transporte de la grasa de procedencia exógena y endógena. TG: triglicéridos; CE: colesterol esterificado; AGL: ácidos
grasos libres. E, C, A, B: apoproteínas. (Modificada de M. BROWN y J. GOLDSTEIN, 1983.)
Transporte de los lípidos endógenos
En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía
oxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicos
son esterificados pasando a formar parte de triglicéridos. Los
triglicéridos junto a ésteres de colesterol pasan a formar par-
te de las VLDL; para ello es también necesaria la síntesis de
apoproteínas, en este caso, B100, C y E. En condiciones nor-
males, las VLDL alcanzan el torrente circulatorio, donde son
objeto de intercambios metabólicos, mediante los cuales ce-
den apo-C y apo-E a las HDL e interaccionan, al igual que los
quilomicrones, con la LPL. Esta enzima (véase apartado an-
terior) provoca la deslipidación de la partícula mediante la
hidrólisis de los triglicéridos. El resultado es una partícula de
menor tamaño denominada IDL. La disminución del núcleo
o core de la partícula produce una pérdida de ciertos com-
ponentes de su zona superficial, fosfolípidos, colesterol y
apoproteínas que son el origen plasmático de HDL nacien-
tes. Se postula que la relación inversa hallada con frecuencia
en estudios clínicos entre las VLDL y las HDL se debería a
este mecanismo. Las IDL son partículas intermedias entre las
VLDL y las LDL, que en cuanto a su composición apoprotei-
ca contienen apo-B100 y apo-E. Esto permite que puedan ser
aclaradas directamente del plasma siendo internalizadas por
el hepatocito. Esta internalización está mediada por el recep-
tor conocido clásicamente como de las LDL, que es capaz de
reconocer apo-B100 y apo-E. En el caso de las IDL, su unión
al receptor está mediado por la apo-E y no por la apo-B100.
Las IDL, en lugar de ser internalizadas directamente por los
hepatocitos pueden dar origen a las LDL. Los mecanismos
que regulan este proceso no se conocen con exactitud, pero
1902
endógena
Receptor
Apo-B100:E
LDL
CE Tejidos
B100 extrahepáticos
Componentes de superficie
C A
VLDL IDL HDL
TG > CE CE > TG C
E
B100 E B
Lechos capilares C A
Lipoproteinlipasa
HDL
CE
AGL AGL
Tejido adiposo y músculos
Almacenamiento Oxidación
(energía)
interviene una enzima, la lipasa hepática. Las IDL pierden tri-
glicéridos y prácticamente toda la apo-E, convirtiéndose en
unas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y que con-
tienen una única molécula de apo-B100 como apoproteína.
El metabolismo de estas partículas reviste gran trascendencia
en las afecciones humanas ya que transportan aproximada-
mente el 75% del colesterol plasmático y a ellas se asocia la
mayor capacidad aterógena. Si bien su síntesis proviene de
la conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe se-
creción hepática directa de LDL, que tiene importancia en
ciertas situaciones patológicas como la hipercolesterolemia
familiar. La regulación de la síntesis de LDL es muy compleja
e intervienen factores ambientales, fundamentalmente dieté-
ticos, y genéticos. El contenido de ésteres de colesterol de
las LDL es superior al de las partículas VLDL y IDL, ello signi-
fica que existe un incremento neto de dichos lípidos transfe-
ridos desde las HDL mediante la proteína transportadora de
ésteres de colesterol (PTEC). La función básica de las LDL es
transportar colesterol a los tejidos periféricos y también al hí-
gado, donde son catabolizadas (figura 15.23). Las LDL inter-
accionan con dichas células mediante un receptor altamente
específico, el receptor LDL o de apo-B100/E (véase Hiperco-
lesterolemia familiar). En el caso de las LDL el receptor inter-
acciona con la apo-B100. La expresión de este receptor es
fundamental para modular las concentraciones de LDL y,
por tanto, de colesterol circulantes. Factores dietéticos, en-
docrinológicos, farmacológicos y genéticos pueden modifi-
car la expresión y, por consiguiente, la actividad del receptor
LDL. Las dietas ricas en colesterol y ácidos grasos saturados
disminuyen su actividad, así como el hipotiroidismo, los ges-
tágenos y defectos congénitos. Aumentan su actividad las

Receptor LDL
Vesículas
LDL
Proteína
Colesterol
esterificado
Lisosomas
Aminoácidos
Unión
Endocitosis
LDL-receptor
Fig. 15.24. Vía metabólica de las LDL en fibroblastos humanos HMG-CoA: hidroximetilglutaril-coenzima A; ACAT: acilcoenzima
A-colesterol-aciltransferasa. (M. Brown y J. Goldstein, 1976.)
dietas ricas en ácidos grasos insaturados, la tiroxina, los es-
trógenos y ciertos fármacos que disminuyen las concentra-
ciones intracelulares de colesterol. El receptor LDL es una
proteína transmembrana que se une a la apo-B100, tras lo
cual se internaliza toda la partícula LDL y el propio receptor
formándose un endosoma que se fusiona con un lisosoma
cuyas enzimas disgregarán e hidrolizarán los distintos com-
ponentes de la partícula LDL. El colesterol liberado en el
interior de la célula ejerce una serie de acciones de autorre-
gulación muy importantes para su homeostasis. Inhibe la hi-
droximetilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), que
es la enzima limitante de la síntesis de colesterol. Asimismo,
inhibe la síntesis de receptores LDL y, finalmente, parece ac-
tivar la ACAT que esterificará el colesterol libre intracelular
(fig. 15.24). Las LDL pueden ser catabolizadas por otras vías
independientes a las del receptor LDL que adquieren impor-
tancia en ciertas circunstancias patológicas.
Transporte centrípeto de colesterol
El transporte desde los tejidos periféricos al hígado se deno-
mina centrípeto y está mediado principalmente por las HDL
(fig. 15.25). Las HDL nacientes, de forma discoidal, sólo son
detectadas en plasma de pacientes con déficit de lecitin-coles-
terol-aciltransferasa (LCAT); se convierten inmediatamente en
esféricas por acción de la LCAT que esterifica el colesterol de
la superficie de la partícula discoide bilamelar, desplazando
dichos lípidos apolares al centro de aquélla. Las partículas cir-
culantes más densas se denominan HDL3, las cuales, con la in-
corporación de más ésteres de colesterol por la acción conti-
nuada de la LCAT, se convierten en HDL2; incluso se pueden
identificar partículas mayores que algunos autores denominan
HDL1. Las HDL2, como ya hemos mencionado, transfieren éste-
res de colesterol a otras partículas lipoproteicas, siendo de
gran importancia para ello la acción de la PTEC, y a cambio
reciben triglicéridos desde las VLDL e incluso de los quilomi-
crones. La lipasa hepática hidroliza dichos triglicéridos e in-
crementa la densidad de las partículas, reconvirtiendo las
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
↓ HMG CoA-reductasa
Colesterol
esterificado
↑ ACAT
Colesterol libre
Lipasa ácida
lisosómica
Hidrólisis Regulación
lisosómica de enzimas microsómicas
Inhibición de Almacenamiento Supresión de la
la sintesis de colesterol sintesis proteica
de colesterol esterificado del receptor LDL
HDL2 en HDL3. Las HDL3 son buenos aceptores de colesterol
celular. Se ha postulado que dicha interacción se efectuaría
mediante la unión con un receptor específico cuyo ligando se-
ría la apo-AI. La familia de partículas clasificadas como HDL es
muy heterogénea estructural, metabólica y funcionalmente,
siendo importante al respecto su contenido apoproteico, ya
que existen partículas que contienen exclusivamente apo-AI
(Lp-AI) y otras con apo-AI y apo-AII (Lp-AI/AII). Algunas partícu-
las contienen apo-E, cuyo significado funcional es poco preci-
so, aunque quizá colabora en la distribución de colesterol por
los distintos tejidos. Múltiples estudios epidemiológicos mues-
tran una relación inversa entre las concentraciones del coles-
terol vehiculizado por las HDL, específicamente por las HDL2,
y la predisposición a sufrir ateromatosis coronaria, por lo que
los mecanismos capaces de regular la síntesis y el catabolismo
de las HDL revisten un alto interés científico.
Clasificación de los trastornos del metabolismo
de las lipoproteínas*
El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es-
trechamente regulado por factores genéticos y ambientales.
Si bien las elevaciones de colesterol y triglicéridos son las al-
teraciones con mayor trascendencia clínica, éstas suelen ser
en general manifestaciones de trastornos diversos de dicho
metabolismo. El conocimiento más preciso de los mecanis-
mos involucrados en el transporte lipídico permite definir con
mayor exactitud las alteraciones patológicas subyacentes en
las distintas dislipemias. Las alteraciones del metabolismo de
las lipoproteínas podrían clasificarse en primer lugar como
cuantitativas y cualitativas. Las alteraciones cuantitativas son
las mejor conocidas y de las que se dispone de mayor núme-
ro de evidencias que las asocian a la predisposición a pade-
cer ciertas enfermedades, especialmente vasculares; sin em-
*L. Masana Marín.
1903
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.38. Clasificación de las hiperlipoproteínas (OMS, 1970)

LCAT, LPL Lipoproteína Hiperlipemia
Fenotipo
Tejidos acumulada predominante
extrahepáticos
Tipo I Quilomicrones Hipertrigliceridemia
Tipo IIA LDL Hipercolesterolemia
Tipo IIB LDL y VLDL Hipercolesterolemia
HDL1 Hipertrigliceridemia
CL Tipo III IDL Hipercolesterolemia
Captación AI Hipertrigliceridemia
1 Tipo IV VLDL Hipertrigliceridemia
Tipo V Quilomicrones y VLDL Hipertrigliceridemia
Receptor
HDL apo-E 2
“naciente”
HDL3 Hígado HDL2
TABLA 15.39. Clasificación terapéutica básica de las hiperlipemias
Receptor
apo-B,E LH Hipercolesterolemia
3
4 Colesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L)
QR CE Triglicéridos < 200 mg/dL (2,3 mmol/L)
VLDL
EC Hiperlipemia mixta
IDL PT
LDL Colesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L)
Triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L)

Hipertrigliceridemia
LH Triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L)
Colesterol total < 200 mg/dL (5,2 mmol/L)

Fig. 15.25. El transporte reverso centrípeto del colesterol, desde la

periferia hacia el hígado, es llevado a cabo por las HDL. El hígado sin-
tetiza la HDL naciente, de estructura discoide, que contiene apo-AI
y que adquiere la forma esférica al recibir colesterol de los tejidos y
transformarse en HDL3. La HDL3 capta el colesterol libre (CL) de las
membranas celulares y, mediante la acción de la enzima lecitín-coles-
terol-aciltransferasa (LCAT) lo esterifica (CE), convirtiéndose en HDL2
(1). El enriquecimiento de esta partícula con apo-E da lugar a la HDL1
(antiguamente HDLc), que es captada por los receptores apo-E del hí-
gado (2). Las HDL ricas en apo-AI pueden ser captadas directamente
por el hepatocito (3). Existe también la posibilidad de captación direc-
ta de los ésteres de colesterol, mediada por la enzima lipasa hepática
(LH). Por último (4) la proteína transportadora de ésteres de coleste-
rol (PTEC) permite la cesión de CE desde la HDL2 a partículas ricas en
triglicéridos [quilomicrones residuales (QR) y VLDL] y a IDL
y LDL, que serán captadas por los receptores apo-B,E del hepatocito.
Véase que las HDL2 pueden también convertirse en HDL3 por acción
de la lipasa hepática, al perder CE. LPL: lipoproteinlipasa. (Modificada
de G. ASSMANN et al, 1989 tomada de la edición anterior.)
bargo, cada vez se dispone de más datos que demuestran que
incluso las concentraciones de lípidos consideradas dentro
del intervalo de la normalidad pueden asociarse a alteracio-
nes en la composición relativa de las partículas lipoproteicas
o a acumulación de ciertas subclases de lipoproteínas que
pueden tener trascendencia clínica en cuanto a la predisposi-
ción a enfermedad vascular, como puede ser el predominio
de LDL pequeñas y densas y las concentraciones elevadas de
Lp(a) o de apo-B. Los trastornos mejor conocidos y con ma-
yor impacto clínico por su fácil detección son los que se aso-
cian a aumentos o disminuciones de lípidos o lipoproteínas.
No existen cifras umbral de concentraciones de colesterol y
triglicéridos que permitan separar la normalidad de la anorma-
lidad. Los límites del percentil 95 de la distribución de los valo-
res lipídicos en una población determinada no son útiles para
esta definición pues excluiría a los individuos con riesgo vas-
cular de poblaciones con cifras medias elevadas, como
EE.UU. o los países nórdicos de Europa, y consideraría hiperli-
pémicas a personas con concentraciones normales en países
con valores medios bajos como Japón. Las cifras aconsejables,
más que normales, para la población general son colesterol to-
tal inferior a 200 mg/dL (5,2 mmol/L) y triglicéridos inferiores a
200 mg/dL (2,3 mmol/L) según las recomendaciones de la so-
ciedad española, europea y americana de arteriosclerosis (vé-
ase Detección y control de las hiperlipemias). La tabla 15.38
muestra la clasificación de las hiperlipemias propuesta por la
OMS en 1970, que tuvo la virtud de sustituir el concepto de hi-
perlipemia por el de hiperlipoproteinemia. Sin embargo, des-
de el punto de vista clínico aporta poco a la clasificación de
las hiperlipemias que distingue las hipercolesterolemias, las hi-
pertrigliceridemias y las hiperlipemias mixtas, de gran utilidad
ante el enfoque terapéutico (tabla 15.39). El siguiente paso en
la clasificación de las hiperlipemias sería su diferenciación
etiopatogénica. En este sentido, la primera distinción debe es-
tablecerse entre las formas primarias y las secundarias, enten-
diéndose por estas últimas aquellas en las que el aumento en
la concentración lipídica no se debe a la presencia de altera-
ciones propias en el metabolismo lipoproteico. Sin embargo,
se debe tener presente que, dada la frecuencia de las altera-
ciones lipoproteicas, es común la coexistencia de una enfer-
medad capaz de provocar hiperlipemia secundaria (diabetes,
hipotiroidismo, etc.) y un trastorno primario de dicho metabo-
lismo, que suele, en este caso, estar exacerbado. El mayor co-
nocimiento del metabolismo de las lipoproteínas permite
identificar entidades nosológicas basándose en su etiología o
patogenia. En la tabla 15.40 se indica la clasificación de las hi-
perlipoproteinemias primarias y su mecanismo patogénico. En
la tabla 15.41 se expone la clasificación de los trastornos espe-
cíficos causantes de hipercolesterolemias, hipertrigliceride-
mias e hiperlipemias mixtas primarias. Desde el punto de vista
clínico es importante precisar el diagnóstico de las dislipemias
por cuanto las diversas entidades pueden implicar tratamien-
tos, evoluciones y pronósticos distintos, al mismo tiempo que
la detección de formas familiares permite la identificación pre-
coz de individuos afectos.
Hipercolesterolemias primarias*
Hipercolesterolemia familiar
Concepto. La hipercolesterolemia familiar es una enferme-
dad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, debi-
da a mutaciones del gen del receptor de las LDL (o apo-
B100/E), lo que provoca su alteración funcional y, en
consecuencia, la acumulación de LDL en el plasma.
*L. Masana Marín.

1904
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

TABLA 15.40. Clasificación de las hiperlipoproteinemias

según su etiopatogenia y su base metabólica
Entidad Etiopatogenia Base metabólica 1. ZONA DE UNIÓN
292 aminoácidos
Hipercolesterolemia Mutación del receptor ↓ catabolismo LDL
familiar LDL ↑ síntesis LDL
NH2
Apoproteína B100 Mutación del gen ↓ catabolismo LDL
defectuosa familiar apo-B por ↓ interacción LDL
A
afectación del residuo receptor B 2. ZONA CON ALTA
3.500 de la apo-B HOMOLOGÍA CON
EL PRECUSOR EGF
Hipercolesterolemia Multifactorial genética ↓ catabolismo ~ 400 aminoácidos
poligénica y ambiental ↑ síntesis LDL
Hiperlipemia familiar Desconocida ↑ síntesis apo-B C
combinada
Disbetalipoproteinemia Fenotipo apo-E2/2 ↓ catabolismo IDL 3. ZONA DE UNIÓN
tipo III Otras mutaciones Cisteína GLUCÍDICA
58 aminoácidos
de la apo-E
4. ZONA TRANSMEMBRANA
Déficit de LPL Mutaciones del gen LPL ↓ catabolismo 22 aminoácidos
quilomicrones
5. ZONA CITOPLASMÁTICA
Déficit de apo-CII Mutaciones del gen ↓ catabolismo 50 aminoácidos
COOH
apo-CII quilomicrones
Hipertrigliceridemia Desconocida ↓ catabolismo
familiar moderada VLDL
Fig. 15.26. Modelo de la estructura del receptor LDL (apo-B100/E).
Hipertrigliceridemia Desconocida. En ciertos ↓ catabolismo EGF = factor de crecimiento epidérmico.
familiar grave casos, defectos quilomicrones
(tipo V familiar) de la LPL y VLDL
↑ síntesis
quilomicrones el gen que codifica su síntesis. El receptor LDL es una proteína
y VLDL ubicada en la membrana de la mayoría de las células del orga-
nismo y tiene un papel clave en la regulación del metabolis-
LPL: lipoproteinlipasa.
mo del colesterol y de las lipoproteínas en general. Es una pro-
teína de 839 aminoácidos perfectamente caracterizada, que se
subdivide en cinco zonas o dominios estructuralmente distin-
tos y que se esquematizan en la figura 15.26. El gen del recep-
TABLA 15.41. Clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias tor LDL se halla en la porción distal del brazo corto del cromo-
Entidad Prevalencia soma 19 (p13.1-p13.3) y está estructurado en 18 exones y sus
correspondientes 17 intrones, en una disposición paralela a la
Hipercolesterolemias primarias de los dominios proteicos (fig. 15.27). Se han descrito alrede-
Hipercolesterolemia familiar
Heterocigota 1/500 dor de un centenar de mutaciones del gen que derivan en al-
Homocigota 1/1.000.000 teraciones funcionales del receptor y se manifiestan con cua-
Apoproteína B100 defectuosa familiar Probablemente 1/500 dros clínicos prácticamente idénticos, si bien en algunos
Hipercolesterolemia poligénica Probablemente 2/100 casos pueda variar la intensidad de su expresión o la respues-
Hiperlipemia familiar combinada 1/100 ta terapéutica. Algunas de dichas mutaciones son más fre-
Hiperalfalipoproteinemia familiar cuentes en unas áreas geográficas que en otras, lo que facilita
relativamente su detección. En la tabla 15.42 se clasifican las
Hiperlipemias mixtas distintas mutaciones en cinco clases funcionales.
Disbetalipoproteinemia 1/10.000
familiar (tipo III) Se deben distinguir las formas heterocigotas de las homoci-
Hiperlipemia familiar combinada 1/100 gotas. En este segundo caso, en muchas ocasiones no se trata
Hiperlipemia mixta esporádica de pacientes homocigotos reales (herencia del mismo defecto
en ambos alelos) sino de lo que podría denominarse heteroci-
Hipertrigliceridemias primarias gotos compuestos (defectos en ambos alelos, pero distintos);
Déficit de lipoproteinlipasa 1/1.000.000 sin embargo, debido a los numerosos defectos detectados en
Déficit de apo-CII Probablemente 1/1.000.000 el gen, por lo general se los designa como homocigotos. La
Hipertrigliceridemia 1/100 prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500
familiar (moderada)
Hipertrigliceridemia individuos de la población general y en alrededor de 1/20 su-
familiar grave (tipo V) pervivientes de un infarto de miocardio prematuro, antes de
Hiperlipemia familiar combinada 1/100 los 55 años. Los homocigotos son menos frecuentes y se calcu-
Hipertrigliceridemia esporádica la que su prevalencia es de 1/1.000.000 de recién nacidos.

Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor

Es la enfermedad monogénica más frecuente. Una serie de
datos clínicos, como la presencia de xantomas y xantelas-
mas asociados a la incidencia prematura de arteriosclerosis,
propició, hace más de un siglo, la descripción de la entidad,
que se denominó hipercolesterolemia xantomatosa familiar;
sin embargo, dado que dichos signos no siempre están pre-
sentes en los pacientes afectos, no deben considerarse los
únicos signos definitorios de la enfermedad.
Etiología. La causa de esta hipercolesterolemia es una altera-
ción funcional del receptor LDL secundaria a mutaciones en
de la mitad de los receptores que los individuos normales,
mientras que en los homocigotos prácticamente no se detec-
ta su actividad. Diariamente se produce el catabolismo del
45% del total de partículas LDL. En los pacientes afectos de
hipercolesterolemia familiar heterocigota este catabolismo
se reduce a la mitad y en los homocigotos es inferior al 5%.
La carencia de receptores también altera la captación de IDL
por los hepatocitos, con lo que un mayor número de dichas
partículas son convertidas a LDL. Asimismo, se ha postulado
que existe un incremento de la síntesis de LDL directamente
desde el hígado. Ello determina que no sólo el catabolis-

1905
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Transmembrana

Péptido Zona de Zona con alta homología Zona de Zona

sefial unión con el precursor EGF glucosilación citoplasmática

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Exón

5 3

Fig. 15.27. Estructura del gen del recep-

Exón Secuencia ALU Intrón tor de LDL. Se señala la disposición de las
zonas que codifican los distintos domi-
nios del receptor.
EGF = factor de crecimiento epidérmico.

TABLA 15.42. Clasificación de las mutaciones del gen do por la captación masiva por los macrófagos localizados
del receptor LDL en ellos, sobre todo piel, vainas tendinosas y endotelio vascu-
lar (véase Patogenia de la ateromatosis). La mayor perma-
Clase de mutación Origen étnico Mutación nencia de las partículas LDL en el plasma probablemente fa-
1 Ausencia de síntesis Franco- Deleción de más de cilita su desnaturalización por mecanismos como la oxida-
de la proteína canadiense 10 kb en región ción, lo que incrementa su capacidad aterogénica.
del receptor y del promotora y exón 1
precursor Cuadro clínico. El dato clínico más característico de la hi-
2a Procesamiento lento Cristiano- Aparición codón stop percolesterolemia familiar es la detección de valores eleva-
o ausente de libanesa mutación del
la proteína exón 14
dos de colesterol en plasma. En las formas heterocigotas, las
2b Procesamiento Conejos Deleción de 12 pb más frecuentes, esta elevación puede detectarse en la sangre
lento y unión Watanabe en exón 4 del cordón umbilical; sin embargo, dado que el 50% del co-
defectuosa a LDL lesterol en el cordón umbilical es transportado por las HDL,
3 Unión Sudáfrica Aparición codón stop este método es poco preciso para detectar la forma heteroci-
defectuosa a LDL mutación del gota de la enfermedad. La determinación de LDL-colesterol y
exón 4 de apo-B permite una detección con una mayor sensibilidad
4a Síntesis, procesamiento Arabia Saudí Aparición codón stop y especificidad. Los pacientes con afección heterocigota pre-
y unión normales. mutación exón 17
No agrupamiento en
sentan concentraciones medias de colesterol total en sangre
pozos cubiertos ni de cordón de 100 mg/dL (2,6 mmol/L) y de LDL-colesterol de
internalización 62 mg/dL (1,6 mmol/L). Los pacientes con concentraciones
4b Síntesis, procesamiento Japón Deleción de 8 kb de LDL-colesterol en cordón umbilical superiores a 41 mg/dL
y unión normales. No exón 16 a 18 (1,06 mmol/L) deben ser monitorizados para descartar la
anclaje a la membrana. enfermedad. Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suele
Receptor secretado presentar valores medios de 230 mg/dL (5,9 mmol/L), debién-
5 Síntesis, procesamiento Holanda Deleción 2,5 kb dose plantear el diagnóstico ante valores superiores a 164
y unión normales, exón 7 y 8 mg/dL (4,2 mmol/L) de LDL-colesterol. En los individuos
pero el receptor no es
reciclado y se degrada adultos los valores medios de colesterol total son de alrede-
rápidamente dor de 330 mg/dL (8,5 mmol/L) y pueden oscilar entre menos
de 270 (7 mmol/L) hasta más de 400 mg/dL (10,3 mmol/L), lo
que equivale a unas cifras de LDL-colesterol entre 220 y 320
mo de las LDL esté afectado sino también su síntesis. El resul- mg/dL (5,7 y 8,3 mmol/L). Las técnicas de biología molecular
tado de dicho trastorno metabólico es la acumulación de par- que permiten un diagnóstico genético seguro del trastorno
tículas LDL detectables clínicamente por un aumento de la del receptor han permitido detectar portadores de la altera-
concentración plasmática de colesterol y apo-B100. También ción sin hipercolesterolemia, cuyas causas son desconocidas.
se produce acumulación de IDL, de las subpoblaciones más Las concentraciones de HDL-colesterol suelen ser norma-
pequeñas y densas de VLDL y de las HDL con apo-E. El im- les, aunque con tendencia a ser más bajas, lo que empeora
portante impacto metabólico del defecto del receptor LDL se el pronóstico de estos pacientes. La concentración plasmáti-
traduce en un depósito de colesterol en diversos tejidos, en- ca de triglicéridos suele ser normal, aunque el 10% de los
tre los cuales el de mayor trascendencia es el vascular, que pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigo-
propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condicio- ta presentan hipertrigliceridemia lo que dificulta su distin-
nes normales, el 80% de las LDL son catabolizadas por la vía ción con la hiperlipoproteinemia familiar combinada (véase
dependiente del receptor LDL, mientras que el 20% restante más adelante). Las concentraciones de LP(a) elevadas son
lo hace por vías independientes de aquél, representadas por también un elemento de mal pronóstico. Los pacientes con
los receptores barrendero (scavenger) del sistema mononu- hipercolesterolemia familiar heterocigota suelen mantenerse
clear fagocítico (SMF) (véase Metabolismo de las lipoproteí- asintomáticos hasta que presentan un accidente vascular co-
nas) no sometidos a mecanismos de contrarregulación. En ronario. Suelen acudir al médico debido al hallazgo de for-
los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar, el por- ma casual o tras la práctica de un estudio familiar, de una
centaje de LDL catabolizada por las vías independientes al elevación de la concentración de colesterol plasmático. En
receptor se incrementa proporcionalmente a la magnitud del ocasiones son las manifestaciones cutáneas (véase más ade-
defecto funcional, siendo de prácticamente el 100% en los lante) las que motivan su diagnóstico por el dermatólogo. La
sujetos homocigotos. Este hecho tiene importancia decisiva importancia clínica de la hipercolesterolemia familiar radica
en el depósito de colesterol en los tejidos periféricos, media- en su potencial aterógeno. Los pacientes afectos con la for-

1906
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Fig. 15.28. Múltiples xantomas tendinosos y planos en muñecas y Fig. 15.29. Xantomas en el tendón de Aquiles en un paciente varón
articulaciones de la mano. Los xantomas de los pliegues interdigitales de 14 años con hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida por
son típicos de la hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida por el Prof. R. Carmena.)
el Prof. R. Carmena.)

Fig. 15.31. Xantomas planos en glúteos en el mismo paciente. (Ce-

dida por el Prof. R. Carmena.)
Fig. 15.30. Xantomas tendinosos y planos localizados en codos y
muñecas en el mismo enfermo de la figura anterior. (Cedida por el
Prof. R. Carmena.)

ma heterocigota tienen un mayor riesgo de sufrir cardiopatía

isquémica. Estos pacientes suelen permanecer asintomáticos
hasta los 30-40 años. El 50% de los individuos de 30-40 años
han presentado manifestaciones clínicas de cardiopatía is-
quémica o anomalías en el ECG o en los estudios ergométri-
cos. Este porcentaje asciende al 80% a los 50 años. En las mu-
jeres, la presentación de la enfermedad coronaria suele
retrasarse unos 10 años con respecto a los varones, siendo el
porcentaje de afectas algo menor. La mayor incidencia de
enfermedad vascular cerebral y periférica en los pacientes
con hipercolesterolemia familiar heterocigota es menos evi-
dente. No existe tampoco un incremento en la tendencia a la
obesidad, diabetes o intolerancia a la glucosa ni a la hiper- Fig. 15.32. Arco corneal (banda clara) en un varón de 32 años con
tensión. Sí, en cambio, se ha comprobado una mayor ten- hipercolesterolemia familiar heterocigota. (flechas). (Cedida por el
dencia a presentar hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoa- Prof. R. Carmena.)
gulabilidad. Los pacientes con la forma heterocigota de la
enfermedad pueden presentar lesiones cutáneas secundarias
al depósito de ésteres de colesterol en la piel y los tendones. observarse en la hiperlipoproteinemia familiar combinada y
Los xantomas tendinosos pueden ser el primer signo clínico en otras enfermedades por depósito de esteroles más raras.
de este trastorno; suelen localizarse en los tendones de los También se observan xantelasmas, depósitos lipídicos en for-
músculos extensores de los dedos de las manos, por lo que ma de pequeñas tumoraciones aplanadas y amarillentas en
para explorarlos se indica al paciente que abra y cierre los los párpados, y el denominado arco corneal debido al depó-
dedos, mientras se palpa la superficie dorsal de las manos sito de colesterol alrededor de la córnea (fig. 15.32). Estos
(fig. 15.28). Es característico el engrosamiento del tendón de dos últimos signos de la enfermedad son inespecíficos, por
Aquiles, que puede detectarse por simple observación o por cuanto pueden observarse en personas normolipémicas. La
palpación (fig. 15.29). El grado de engrosamiento medido prevalencia de lesiones cutáneas depende del tiempo de
mediante xerografía o ecografía se ha utilizado como factor evolución del proceso y del grado de hiperlipemia, por lo
pronóstico y evolutivo. También es característica la presen- que jamás debe descartarse el diagnóstico de hipercolestero-
cia de xantomas tuberosos en codos, rodillas o nalgas lemia familiar heterocigota por la ausencia de dichas mani-
(figs. 15.30 y 15.31). La presencia de estos xantomas es prác- festaciones. En grupos de pacientes no tratados y que han al-
ticamente patognomónica de la enfermedad, si bien pueden canzado concentraciones de colesterol superiores a 400

1907
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
mg/dL (10,3 mmol/L) la prevalencia de xantomas oscila en-
tre el 5% antes de los 20 años y el 60% después de los 50
años. Los pacientes pueden presentar otras manifestaciones
clínicas, como poliartralgias y verdaderas poliartritis migrato-
rias. El resto de la exploración física suele ser normal, y no se
detecta hepatomegalia o esplenomegalia, ni tampoco altera-
ciones neurológicas.
La forma homocigota de hipercolesterolemia familiar es
mucho más grave. Las concentraciones de colesterol total sue-
len ser superiores a 500 mg/dL (12,9 mmol/L) en la infancia
y es habitual que alcancen los 1.000 mg/dL (25,9 mmol/L), a
expensas de las partículas LDL. Todas las manifestaciones
mencionadas para los pacientes afectos de la forma heteroci-
gota se producen en los homocigotos de manera acelerada.
La primera manifestación suele ser la aparición de xantomas
tuberosos y tendinosos en las localizaciones citadas. El proble-
ma clínico más importante es el desarrollo precoz de cardio-
patía isquémica, que provoca manifestaciones antes de los
10 años. Se han comunicado casos en los que la cardiopatía
isquémica se presentó a los 2 años. Sin tratamiento, la mayoría
de los pacientes fallecen antes de los 20 años a causa de la en-
fermedad coronaria. También pueden presentarse lesiones
valvulares por depósitos lipídicos en la raíz de la aorta. Se han
comunicado casos anecdóticos de xantomas en el SNC que si-
mulaban tumores neurológicos primarios.
Diagnóstico. El diagnóstico de certeza de la hipercolesterole-
mia familiar heterocigota se basaría en la demostración de la
existencia de una mutación en el gen del receptor LDL; sin
embargo, esto es actualmente inviable, no sólo para los labo-
ratorios clínicos, sino también para los dedicados a la investi-
gación en este campo, ya que el elevado número de mutacio-
nes que puede presentar el gen dificulta su exploración. En
zonas geográficas en las que se ha detectado una mutación
como la responsable del mayor número de casos, el papel de
la biología molecular en el diagnóstico es más claro. También
se utilizan técnicas aproximativas, como la detección de poli-
morfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP)
mediante Southern blotting o reacción en cadena de la polime-
rasa (PCR), que se cosegregan con el defecto metabólico.
Otros sistemas de escasa utilidad clínica son la determinación
de la actividad de los receptores LDL medida en cultivos de
fibroblastos o linfocitos, y los estudios de cinética de las lipo-
proteínas. Actualmente, el diagnóstico sigue basándose en
las características clínicas de los pacientes. El diagnóstico se
considera de certeza cuando el paciente presenta hipercoles-
terolemia con concentraciones superiores a 300 mg/dL
(7,8 mmol/L) a expensas de las LDL, un progenitor afecto y
xantomas o el 50% de los familiares de primer grado hiperco-
lesterolémicos. El diagnóstico es probable si, en ausencia de
xantomas, al menos un familiar de primer grado es hipercoles-
terolémico o ha padecido una cardiopatía isquémica antes de
los 60 años. En caso de carecer de información familiar debe
practicarse la determinación de las concentraciones de coles-
terol, triglicéridos y HDL-colesterol a todos los familiares de
primer grado. Es importante que el diagnóstico sea lo más pre-
coz posible; por lo tanto, la detección de la enfermedad en un
paciente debe conducir al estudio de todos los familiares de
primer grado mediante las determinaciones lipídicas mencio-
nadas. A diferencia de otras alteraciones del metabolismo li-
poproteico, la hipercolesterolemia familiar se manifiesta des-
de el nacimiento, por lo que los niños también deben ser
examinados. El diagnóstico prenatal de pacientes homocigo-
tos puede realizarse mediante la detección de las mutaciones
en células obtenidas del líquido amniótico o de vellosidades
coriónicas, mediante el estudio de RFLP en caso de conocerse
previamente la cosegregación de alguno de ellos en el seno
de la familia afecta o mediante la determinación de la activi-
dad de receptores en las células mencionadas.
Diagnóstico diferencial. El diagnóstico del trastorno es sen-
cillo cuando existen claros antecedentes familiares de hiper-
colesterolemia o cardiopatía isquémica y cifras muy eleva-
1908
das de colesterol; sin embargo, estas circunstancias no se
dan siempre y debe realizarse el diagnóstico diferencial con
otras entidades. En primer lugar, éste ha de plantearse con las
formas secundarias de hipercolesterolemia, especialmente
con el hipotiroidismo y el síndrome nefrótico. La ausencia
de antecedentes familiares apoya el diagnóstico de hiperco-
lesterolemia poligénica, mientras que la presencia de hiperli-
pemia mixta en el paciente o en familiares de primer grado
orienta hacia la hiperlipoproteinemia familiar combinada. La
apolipoproteinemia B100 defectuosa familiar (véase más
adelante) sólo puede descartarse mediante el análisis del
gen de la apo-B y del receptor LDL. Aunque las formas homo-
cigotas suelen presentar cuadros clínicos bien definidos,
debe establecerse el diagnóstico diferencial con formas de
hiperabsorción de esteroles procedentes de plantas, como la
sitosterolemia xantomatosa, y también con una entidad no
bien definida denominada hipercolesterolemia seudohomo-
cigota, que es indistinguible desde el punto de vista clínico
de la hipercolesterolemia familiar homocigota, pero que se
caracteriza por una actividad normal de los receptores LDL y
una buena respuesta al tratamiento farmacológico.
Tratamiento. Todo trastorno del metabolismo de las lipo-
proteínas debe tratarse inicialmente con la prescripción de
una dieta apropiada y recomendaciones para el control
de otros factores de riesgo vascular, como la hipertensión, el
tabaquismo, el sedentarismo, la obesidad, etc. En el caso de
la hipercolesterolemia familiar heterocigota se recomendará
una dieta basada en los principios generales que se detallan
más adelante. En resumen, se debe proceder a una restric-
ción de la ingestión de grasas saturadas, que no deben apor-
tar más del 10% de las calorías totales, y un incremento de
las insaturadas. También se evitará que la ingesta de coleste-
rol supere los 300 mg/día. El cumplimiento de la dieta debe
ser riguroso, pero la aplicación de dietas más restrictivas no
aporta grandes beneficios terapéuticos y pueden ser la causa
del abandono terapéutico por parte del paciente. La mayoría
de los enfermos con hipercolesterolemia familiar requerirán
tratamiento farmacológico adicional. Los inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa, lovastatina, simvastatina y pravastatina
son los fármacos de elección por su eficiencia y buena tole-
rancia. Con dosis plenas, de 20-80 mg/día según el prepara-
do, se consiguen reducciones de las cifras de colesterol LDL
de hasta un 30-40%. Las resinas quelantes de los ácidos bilia-
res colestiramina y colestipol son también útiles y fueron el
tratamiento de elección hasta la aparición de los fármacos
anteriormente mencionados. Aún constituyen el tratamiento
de elección en niños y en mujeres en edad fértil que no uti-
licen métodos anticonceptivos. Se administran a dosis de
12-30 g/día. La asociación de inhibidores de la HMG-CoA-
reductasa y resinas actúa sinérgicamente y constituye la
combinación terapéutica con mayor potencia hipocolestero-
lemiante, alcanzándose descensos de hasta el 50% de los va-
lores iniciales. El ácido nicotínico, solo o asociado a resinas
(su asociación a inhibidores de la HMG-CoA-reductasa está
contraindicada por los efectos colaterales, especialmente la
miotoxicidad), puede ser una alternativa en algunos pacien-
tes, aunque los efectos tóxicos y la intolerancia debida a la
vasodilatación que produce limita actualmente su utiliza-
ción. Las dosis hipolipemiantes oscilan entre 3 y 9 g/día. Se
ha demostrado que el tratamiento farmacológico de estos pa-
cientes reduce la incidencia de episodios coronarios e inclu-
so induce la regresión de lesiones coronarias preexistentes.
Asimismo, en muchos casos se produce la remisión de los
depósitos cutáneos. El tratamiento de los pacientes homoci-
gotos es mucho más complejo, puesto que no responden a la
terapia farmacológica. Si bien se ha descrito algún caso de
buena respuesta a la combinación de inhibidores y resinas,
dado que su efecto consiste en incrementar la actividad de
los receptores LDL, este hecho debe considerarse una excep-
ción. El tratamiento se basa en la eliminación de partículas
LDL del plasma mediante sistemas de extracción. En la ac-
tualidad es posible realizar LDL-aféresis específicas que per-

miten reducir las concentraciones de LDL-colesterol hasta va-
lores normales, pero que se recuperan progresivamente al
cabo de unas 2 semanas. Otra alternativa terapéutica, utiliza-
da con éxito, es el trasplante de hígado cuya efectividad se
basa en el aporte de receptores de LDL por el nuevo órgano.
Pronóstico. El pronóstico de los pacientes está supeditado
al grado de control de las concentraciones de LDL-colesterol
que se consigan mediante las medidas dietéticas y farmaco-
lógicas. El riesgo de cardiopatía isquémica es el mismo para
las diversas concentraciones de LDL-colesterol independien-
temente de la entidad que lo provoque. Sin tratamiento, el
50% de los pacientes a los 40 años y el 80% a los 50 años pre-
sentan manifestaciones de cardiopatía isquémica. Concen-
traciones bajas de HDL-colesterol y elevadas de Lp(a) empeo-
ran el pronóstico. Las mujeres tienen mejor pronóstico. En
los pacientes homocigotos el impacto de las nuevas terapéu-
ticas, LDL-aféresis y trasplante hepático, no puede evaluarse
todavía con amplitud dado que su aplicación es reciente; sin
embargo, ha cambiado el signo de una enfermedad que con-
ducía a la muerte del paciente en general en la primera o la
segunda décadas de la vida.
Apolipoproteína B100 defectuosa familiar
Recientemente se ha identificado una nueva entidad cau-
sante de hipercolesterolemia primaria. Su etiología reside en
un defecto estructural de la apo-B100 debido a la sustitución
de una adenina por una guanina en el exón 26 del gen que
codifica la síntesis de la apo-B100, lo que conduce a la susti-
tución del aminoácido glutamina por arginina en la posición
3.500 de la proteína madura. Esta región es probablemente la
responsable de la unión de la LDL con el receptor. Este de-
fecto produce una alteración en el reconocimiento del re-
ceptor LDL por la apo-B100, lo que determina una situación
similar a la de la hipercolesterolemia familiar. Este trastorno
se transmite de forma autosómica dominante.
Clínicamente el cuadro es indistinguible del de la hiperco-
lesterolemia familiar heterocigota, por lo que sólo el análisis
genético permite establecer el diagnóstico.
Los pacientes afectos responden al tratamiento con inhibi-
dores de la HMG-CoA-reductasa y a las resinas quelantes de
ácidos biliares, al igual que los pacientes con hipercolestero-
lemia familiar (véase ésta).
Hiperlipemia familiar combinada
Esta entidad puede expresarse con hipercolesterolemia
aislada; sin embargo, se describe en detalle en Hiperlipemias
mixtas primarias.
Hipercolesterolemia poligénica
Concepto. De los individuos que presentan concentraciones
de colesterol superiores al percentil 95 de la distribución, el
5% está afecto de hipercolesterolemia familiar, el 15% de hi-
perlipoproteinemia familiar combinada y los restantes, tam-
bién afectos de hipercolesterolemia primaria, se agrupan en
la entidad denominada hipercolesterolemia poligénica. Con
este nombre se designa una entidad mal definida, caracteri-
zada por una especial predisposición a presentar hipercoles-
terolemia aislada, en la que probablemente intervienen fac-
tores ambientales en interacción con diversos factores
genéticos (poligénica).
Patogenia. La hipercolesterolemia poligénica es una enti-
dad mal definida y, por tanto, es difícil definir una patogenia
única. Se ha demostrado que los pacientes afectos presentan
una mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica, fenó-
menos que se atribuyen a una menor capacidad funcional
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
de los receptores LDL. Asimismo, el hecho de ser porta-
dor de la fenocopia de apo-E, E4, también predispone a la hi-
percolesterolemia. En los últimos años la tecnología de la
genética molecular ha permitido identificar variaciones poli-
mórficas del gen de la apo-B100 asociadas a hipercolesterole-
mia e, incluso, a un mayor riesgo vascular. De ellas, los RFLP
de dicho gen definidos por la endonucleasa XbaI parecen
identificar a individuos con predisposición a presentar hiper-
colesterolemia. Probablemente estos factores genéticos inte-
raccionan con factores ambientales, especialmente con la
dieta, facilitando la expresión de la alteración lipídica.
Cuadro clínico. La hipercolesterolemia poligénica se detec-
ta mediante la determinación de las concentraciones de co-
lesterol total y LDL-colesterol en plasma. No es una enferme-
dad per se, sino que debe considerarse un factor de riesgo
para padecer una afección isquémica coronaria. Así pues,
los individuos afectos suelen estar asintomáticos hasta que
presentan manifestaciones de la cardiopatía isquémica. En
general suelen acudir a consulta médica tras el hallazgo ca-
sual en pruebas sistemáticas realizadas en el ámbito laboral
de unas concentraciones de colesterol total elevadas. A dife-
rencia de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, di-
chas concentraciones no suelen ser muy superiores a los 300
mg/dL (7,8 mmol/L) y la media es de alrededor de 265
mg/dL (6,8 mmol/L). Estas concentraciones están elevadas a
expensas de las LDL. Los niveles de triglicéridos suelen ser
normales y la fracción HDL puede estar algo disminuida. En
general no se observan xantomas. No se ha demostrado su
asociación a otras formas de arteriosclerosis, como la cere-
bral o la periférica.
Diagnóstico. El diagnóstico se establece tras descartar otras
formas de hipercolesterolemia aislada. En primer lugar debe
diferenciarse de las formas secundarias y, después, de for-
mas primarias mencionadas previamente.
Tratamiento. El tratamiento debe dirigirse a disminuir el
riesgo coronario, por lo que la primera medida ha de ser una
evaluación completa de los factores de riesgo vascular aso-
ciados presentes en el individuo. Así, deben controlarse la hi-
pertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad y
el sedentarismo. La mayoría de los pacientes suelen respon-
der correctamente a las medidas higienicodietéticas y muy
pocos requieren tratamiento farmacológico (véase más ade-
lante).
Pronóstico. Depende del grado de hipercolesterolemia, del
tiempo de evolución y de la presencia de otros factores de
riesgo concomitantes. Se ha demostrado que la disminución
de la hipercolesterolemia por medios dietéticos o farmacoló-
gicos mejora el pronóstico vascular de estos individuos.
Hiperalfalipoproteinemia familiar
El hallazgo de unas concentraciones plasmáticas elevadas
de colesterol en plasma no siempre traduce una elevación
de las LDL. En ciertas circunstancias el incremento de los ni-
veles del colesterol transportado por las HDL puede también
ser responsable de hipercolesterolemia. Este hecho debe te-
nerse en cuenta al evaluar ciertos grupos de población, espe-
cialmente los niños y las mujeres en edad fértil. Asimismo,
existen ciertas formas de elevaciones de HDL secundarias a
la ingestión abundante de ácidos grasos monoinsaturados y
cantidades moderadas de alcohol, la práctica de ejercicio fí-
sico, intoxicaciones con pesticidas organofosforados y cier-
tos fármacos como los estrógenos o fibratos.
Se han descrito formas primarias familiares de hiperalfali-
poproteinemia. Probablemente existen, al menos, dos meca-
nismos patogénicos: una hiperproducción de apo-AI y un dé-
ficit de PTEC. En el segundo caso se han identificado ciertas
mutaciones del gen que codifica su síntesis. En el primer
1909
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
caso se produciría un estímulo en la producción de partícu-
las HDL, mientras que en el segundo disminuiría el catabolis-
mo de las partículas HDL2, que en estos pacientes predomi-
nan sobre las HDL3. Los valores de HDL-colesterol pueden
oscilar entre 100 y 200 mg/dL (2,6 y 5,2 mmol/L). Es impor-
tante su identificación puesto que estos trastornos parecen
asociarse a un menor riesgo vascular y a longevidad y, por
tanto, no requieren tratamiento.
Bibliografía especial
DEFESCHE JC, LANSBERG PJ. Epidemiology, treatment and molecular
diagnosis of familial hypercholesterolemia. En: DEFESCHE JC, LANS-
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Hipertrigliceridemias primarias*
Hipertrigliceridemia familiar
La hipertrigliceridemia familiar es una afección de la que
no se conoce el mecanismo molecular responsable. Su pre-
valencia es del 1% en la población adulta y del 5% entre los
pacientes que sobreviven a un infarto de miocardio. El estu-
dio de las familias afectas ha permitido establecer que la en-
fermedad es monogénica y que se transmite por mecanismo
autosómico dominante, con una penetrancia del rasgo muy
variable.
Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enferme-
dad es un aumento en la síntesis hepática de triglicéridos,
que determina que las VLDL vertidas al plasma sean de ma-
yor tamaño y con un mayor contenido de triglicéridos que
en los individuos sanos. En algunos pacientes se ha observa-
do también una disminución del catabolismo de las VLDL.
Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayo-
ría de los casos y se detecta después de la pubertad por el
aumento de los triglicéridos plasmáticos, cuya concentra-
ción suele oscilar entre los 200 y los 500 mg/dL (2,3 y 5,7
mmol/L), con un fenotipo IV de la clasificación de la OMS.
En esta entidad, como sucede en general en todas las hiper-
trigliceridemias, suele haber una disminución en la concen-
tración plasmática de HDL-colesterol. La hipertrigliceridemia
familiar se asocia a menudo a hipertensión arterial, hiperuri-
cemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus y obesi-
dad. La hipertrigliceridemia puede ser masiva, con acumula-
ción de quilomicrones en el plasma además del aumento de
las VLDL, y expresarse por tanto con un fenotipo V de la cla-
sificación de la OMS en relación con la coexistencia de fac-
tores agravantes de la hipertrigliceridemia (tabla 15.43), con
una mayor penetrancia del gen responsable o bien sin causa
aparente que lo justifique. En estas circunstancias, los pa-
cientes presentarán, de forma más o menos completa, el flo-
rido cuadro clínico del síndrome quilomicronémico.
*J. Rubiés Prat.
1910
TABLA 15.43. Causas de hipertrigliceridemia secundaria
que exacerban la hipertrigliceridemia familiar y esporádica
Diabetes mellitus
Consumo de alcohol (incluso en cantidades pequeñas)
Obesidad
Tercer trimestre del embarazo
Administración de estrógenos
Administración de glucocorticoides
Administración de diuréticos
Administración de bloqueadores beta
Síndrome quilomicronémico
Este síndrome se presenta en las hipertrigliceridemias su-
periores a 2.000 mg/dL (23,0 mmol/L), aunque algunas de
sus manifestaciones pueden aparecer cuando la concentra-
ción de triglicéridos plasmáticos alcanza los 500 mg/dL (5,7
mmol/L). El dolor abdominal, de intensidad variable, locali-
zado en el epigastrio y en la región umbilical con irradiación
lumbar es uno de los síntomas cardinales de la quilomicro-
nemia y obliga siempre a efectuar el diagnóstico diferencial
con la pancreatitis aguda. Esta es, por otra parte, la complica-
ción más temible de la quilomicronemia, tiene carácter recu-
rrente y, de forma característica, cursa con ausencia de calci-
ficaciones pancreáticas. El diagnóstico de pancreatitis aguda
en estos pacientes se halla dificultado por la normalidad de
la amilasemia y la amilasuria, debido a la presencia de un
inhibidor de la enzima o bien a que la masiva hipertrigliceri-
demia per se interfiere en la determinación de la actividad
amilasa en el suero. La esteatosis hepática es común en la
quilomicronemia persistente, aunque también puede obser-
varse en pacientes hipertrigliceridémicos sin quilomicrone-
mia. La esplenomegalia es un hallazgo menos frecuente en
la quilomicronemia y se debe al depósito de triglicéridos
en las células del SMF. Por el mismo mecanismo puede ha-
ber células espumosas en la médula ósea, sin que ello tenga
repercusión clínica. La acumulación de triglicéridos en los
macrófagos de la piel determina la aparición de los típicos
xantomas eruptivos en forma de pequeñas pápulas amari-
llentas e indoloras, localizadas preferentemente en las nal-
gas, las rodillas y, en general, en las zonas de la piel someti-
das a presión, aunque también pueden ser generalizados
(fig. 15.33). En las hipertrigliceridemias que superan los 2.000
mg/dL (23,0 mmol/L) es posible observar la lipemia retinalis,
caracterizada por una retina pálida y vénulas y arteriolas del
fondo de ojo de color blanco (fig. 15.34), que no originan al-
teraciones de la función visual. Además de las manifestacio-
nes mencionadas, en el síndrome quilomicronémico se han
descrito de forma excepcional y sin explicación patogénica
aparente, enrojecimiento facial después de la ingesta de al-
cohol, depresión, demencia, pérdida de la memoria reciente
y disnea.
La quilomicronemia interfiere en las determinaciones de
distintos parámetros de laboratorio, como la hemoglobina, la
bilirrubina y la cloremia entre otros, originando valores falsa-
mente elevados. Por otra parte, la acumulación de quilomi-
crones en el plasma desplaza el agua y, por cada 1.000
mg/dL (11,4 mmol/L) de triglicéridos plasmáticos, la concen-
tración de sodio “disminuye” 2-4 mEq/L, aunque ello no tie-
ne repercusión clínica debido a que la concentración del
ion con respecto a la masa acuosa del plasma es normal. El
almacenamiento del suero en la nevera permite observar
la capa cremosa debida a la presencia de quilomicrones
(fig. 15.35).
Diagnóstico. No se dispone de prueba o marcador diagnós-
tico alguno de la hipertrigliceridemia familiar.
El diagnóstico de la enfermedad se establece por el hallaz-
go de hipertrigliceridemia en el paciente y en sus familiares
con un patrón hereditario autosómico dominante. La detec-
ción de hipercolesterolemia en algún momento de la evo-
lución en el paciente o en un familiar de primer grado debe

Fig. 15.33. Xantomatosis eruptiva en un paciente con quilomicrone-
mia.
Fig. 15.34. Lipemia retinalis en un paciente con quilomicronemia
en la que se aprecia un intenso color amarillo de los vasos.
sugerir el diagnóstico de hiperlipemia familiar combinada.
Cuando la hipertrigliceridemia familiar se exprese con un fe-
notipo V de la clasificación de la OMS debe establecerse,
además, el diagnóstico diferencial con la deficiencia de apo-
CII. En todos los casos hay que excluir las causas de hipertri-
gliceridemia secundaria, principalmente la alcohólica.
Tratamiento. El tratamiento de la hipertrigliceridemia fami-
liar consiste en una restricción calórica en los individuos
obesos o con sobrepeso. Los monosacáridos y disacáridos
de la dieta deben sustituirse por polisacáridos y hay que res-
tringir también la ingestión de grasa, en particular la que
contiene ácidos grasos saturados. Por otra parte, se deben
evitar o tratar oportunamente las causas agravantes de hiper-
trigliceridemia (tabla 15.43) y, en especial, proscribir la
ingesta de alcohol y de anticonceptivos hormonales. Para
evitar el riesgo de pancreatitis aguda, el tratamiento far-
macológico con un derivado del ácido fíbrico, como bezafi-
brato, fenofibrato o gemfibrozilo, a las dosis de 600 mg, 300
mg y 1.200 mg diarios, respectivamente, está indicado cuan-
do la trigliceridemia sea superior a 500 mg/dL (5,7 mmol/L).
En los pacientes con fenotipo V de la clasificación de la OMS
que no respondan a los fibratos, cabe ensayar la administra-
ción de cápsulas de aceite de pescado rico en ácidos grasos
poliinsaturados de la serie n-3.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Fig. 15.35. Aspecto del suero obtenido en ayunas de un paciente
con hiperlipemia tipo V después de ser almacenado en la nevera a
4 °C durante 12 h. Obsérvense la capa superior cremosa correspon-
diente a los quilomicrones y la inferior opalescente por acumulación
de VLDL.(flechas).
Dado que no se ha establecido que la hipertrigliceridemia
per se represente un factor de riesgo independiente para la
enfermedad cardiovascular, la indicación de tratamiento far-
macológico después del oportuno tratamiento dietético
cuando los triglicéridos plasmáticos se hallan entre 200 y 500
mg/dL (3,3 y 5,7 mmol/L) debe sopesarse considerando la
concurrencia de otros factores de riesgo para la enfermedad
cardiovascular y la existencia de antecedentes familiares o
personales de ésta. Por otra parte, la disminución o la norma-
lización de la concentración plasmática de triglicéridos en
relación con el tratamiento hipotrigliceridemiante no siem-
pre se acompaña del deseado aumento en la concentración
de HDL-colesterol.
Deficiencia familiar de lipoproteinlipasa
La deficiencia familiar de LPL, transmitida por un mecanis-
mo autosómico recesivo, se define por la ausencia de la acti-
vidad catalítica de la enzima, que causa una acumulación
de quilomicrones en el plasma. Es una afección infrecuente,
cuya prevalencia se estima que es inferior a un caso por
cada millón de individuos de la población general.
Etiopatogenia. Se han descrito más de una veintena de mu-
taciones en el gen que regula la síntesis de la enzima en el
cromosoma 8 como mecanismo molecular responsable de
la deficiencia familiar de LPL. Un hecho destacable es que la
mayoría de las alteraciones moleculares se agrupan en los
exones 4, 5 y 6, que son los que codifican las secuencias de
aminoácidos implicados en la unión de la LPL con los lípi-
dos y con la función catalítica.
Recientemente se ha propuesto una clasificación de la de-
ficiencia de LPL basada en la actividad y la masa de la enzi-
ma en el plasma. El defecto de clase I se define por la ausen-
cia de proteína LPL en el plasma antes de la inyección de
heparina y después de ésta. En el defecto de clase II hay una
virtual ausencia de la proteína LPL en condiciones basales,
pero ésta se detecta después de la inyección de heparina.
1911
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
Por último, en el defecto de clase III se encuentran en el plas-
ma niveles variables de LPL inmunorreactiva en condiciones
basales, con cambios mínimos en el plasma postheparina.
En los pacientes heterocigotos la actividad LPL plasmática
es normal o se halla disminuida, mientras que la masa de
proteína en el plasma de los heterocigotos obligados es inter-
media entre la de los homocigotos y los individuos sanos.
Además de las formas clásicas de la enfermedad, se han
descrito algunos casos en los que la ausencia de la actividad
enzimática no es universal, sino que sólo se expresa en algu-
nos tejidos en relación probablemente con alteraciones de la
regulación traduccional o postraduccional de la LPL. Por úl-
timo, se ha descrito una familia con actividad LPL disminui-
da con un patrón autosómico dominante, debido a la pre-
sencia de un inhibidor termostable no dializable de la
enzima en la fracción no lipoproteica del plasma.
Cuadro clínico. En base al patrón hereditario, la deficiencia
de LPL se expresa en los individuos homocigotos. La clínica
se inicia en la infancia con episodios de dolor abdominal,
pancreatitis recurrente, xantomatosis eruptiva y todo el corte-
jo clínico del síndrome quilomicronémico (véase éste).
Si bien clásicamente se ha considerado que los heteroci-
gotos están libres de padecer la enfermedad, en los últimos
años se han acumulado evidencias que indican que los indi-
viduos heterocigotos obligados para la deficiencia familiar
de LPL pueden presentar un aumento de los lípidos plasmáti-
cos con un patrón indistinguible del de la hiperlipemia fami-
liar combinada.
Diagnóstico. El diagnóstico de la deficiencia familiar de LPL
se basa en el cuadro clínico, el estudio familiar y la presencia
constante de quilomicrones en el plasma en ayunas. La con-
centración de VLDL suele ser normal o ligeramente elevada y
las LDL y HDL están disminuidas. El diagnóstico diferencial
debe establecerse con las causas secundarias de quilomicro-
nemia y con la deficiencia de apo-CII. El diagnóstico definiti-
vo exige el estudio de la actividad LPL en el tejido adiposo o
en el plasma postheparina, y en este último caso, debe dife-
renciarse la actividad LPL de la actividad lipasa hepática.
Tratamiento. Dado que la quilomicronemia no entraña un
aumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular, el
objetivo del tratamiento en la deficiencia de LPL es disminuir
la concentración plasmática de triglicéridos lo suficiente
para que el paciente quede libre de síntomas y evitar el ries-
go de pancreatitis aguda. Dado el origen exógeno de los qui-
lomicrones, el tratamiento consiste en una reducción drásti-
ca de la grasa de la dieta a menos del 20% del total de las
calorías ingeridas. La adición de triglicéridos de cadena me-
dia a la dieta es una buena alternativa, ya que se absorben
por el sistema portal y no se incorporan a los quilomicrones.
Deficiencia familiar de apoproteína CII
La deficiencia familiar de apo-CII es una afección de obser-
vación excepcional, con una prevalencia probablemente in-
ferior a la de la deficiencia de LPL. La deficiencia de apo-CII
se transmite por mecanismo autosómico recesivo. La caren-
cia de apo-CII funcionante es responsable de la falta de acti-
vación de la LPL.
Etiopatogenia. Se han descrito más de una decena de muta-
ciones del gen que regula la síntesis de la apo-CII en el cro-
mosoma 19. En la mayoría de los casos hay una deficiencia
absoluta de apo-CII, pero en algunos se ha observado una no-
table reducción de la síntesis de proteína y, por último, la en-
fermedad puede ser debida también a la síntesis de una apo-
CII no funcionante.
Clínica y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas en la
deficiencia familiar de apo-CII son las propias del síndrome
1912
quilomicronémico. Sin embargo, en la deficiencia familiar
de apo-CII, a diferencia de la deficiencia familiar de LPL, la
enfermedad se detecta algo más tardíamente y, en general, el
cuadro clínico es menos grave. Por otra parte, en la deficien-
cia de apo-CII, además de la quilomicronemia en ayunas y de
la disminución de las LDL y las HDL, suele haber un aumen-
to de las VLDL plasmáticas, expresándose por tanto con un
fenotipo V de la clasificación de la OMS. Los individuos hete-
rocigotos se hallan asintomáticos, aunque en algunas fami-
lias se ha observado que pueden presentar una hipertriglice-
ridemia moderada.
El diagnóstico diferencial de la deficiencia de apo-CII debe
hacerse con las otras causas de hiperlipoproteinemia tipo I y
tipo V. El diagnóstico definitivo se establece por la demostra-
ción de la ausencia de actividad lipolítica postheparina en el
plasma, que se corrige con la adición de apo-CII. Mediante
isoelectroenfoque de las proteínas de las VLDL puede objeti-
varse la ausencia de apo-CII.
Tratamiento. El tratamiento es esencialmente el mismo que
se ha descrito para la deficiencia de LPL. La transfusión de
plasma normal por el aporte de apo-CII que representa indu-
ce una remisión de los síntomas en los episodios de pancrea-
titis aguda.
Otras hipertrigliceridemias primarias
La denominada hipertrigliceridemia esporádica es una en-
tidad de observación frecuente y etiología desconocida que
se diagnostica en los individuos que presentan un cuadro su-
perponible al de la hipertrigliceridemia familiar pero en los
cuales no hay antecedentes familiares y en los que por otra
parte se han excluido las causas de hipertrigliceridemia se-
cundaria.
En los últimos años, los avances en biología molecular
han permitido reconocer una serie de anomalías congénitas
que cursan con aumento de las VLDL asociado a distintas
alteraciones en la composición y concentración de otras fa-
milias lipoproteicas. Por lo que hace referencia a formas con
hipertrigliceridemia aislada, se ha descrito un RFLP poco co-
mún en el gen que regula la síntesis de apo-CIII, que cursa
con aumento de la concentración plasmática de esta apo-
proteína una de cuyas funciones es inhibir la activación de
la LPL lo que origina hipertrigliceridemia y, en ocasiones, au-
mento del riesgo cardiovascular. Con respecto a otros poli-
morfismos, hay datos que sugieren que la variante común
apo-E4 en los individuos homocigotos podría ser también en
algunos casos responsable de hipertrigliceridemia primaria
con un fenotipo V de la clasificación de la OMS.
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 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

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Hiperlipemias mixtas primarias*

Disbetalipoproteinemia familiar
(hiperlipoproteinemia tipo III)
Es una hiperlipemia caracterizada por la acumulación
plasmática de partículas residuales de los quilomicrones y Fig. 15.36. Xantomas planos en las manos de un paciente afecto de
VLDL, conocidas también como lipoproteínas beta-VLDL. Se dislipoproteinemia tipo III.
destaca así la movilidad electroforética de estas partículas en
la banda beta (propia de las LDL), en vez de en la prebeta
característica de las VLDL normales, justificando el término
disbetalipoproteinemia o enfermedad de la beta ancha con el
que se conoce al proceso.
Las partículas residuales de los quilomicrones transportan
grasa exógena y contienen apo-B48, mientras que las de las
VLDL (IDL) procedentes del hígado llevan apo-B100; ambos
tipos de partículas son ricas en apo-E, triglicéridos y ésteres
de colesterol. Su acumulación en el plasma eleva simultánea-
mente el colesterol y los triglicéridos dando lugar a una hi-
perlipemia mixta.

Patogenia. La elevación de las partículas beta-VLDL se debe

a un fallo en sus mecanismos de aclaramiento plasmático
posteriores a la acción de la LPL, cuya actividad es normal,
causado por una mutación de la apo-E. Esta apolipoproteína
es imprescindible para la unión de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos al postulado receptor hepático de quilomicrones
(denominado proteína relacionada con el receptor LDL o
LRP) y al receptor LDL (receptor apo-B/E) y para su aclara-
miento de la circulación. El gen que codifica la apo-E es poli-
mórfico, existiendo tres alelos (ε4, ε3 y ε2) que codifican una
molécula distinta de apo-E y dan origen a seis genotipos, tres
homocigotos (E4/4, E3/3 y E2/2) y tres heterocigotos (E4/3, E3/2 y
E4/2). La molécula de apo-E3 es una glucoproteína con 299
aminoácidos sintetizada en hepatocitos, astrocitos cerebrales
y macrófagos. La apo-E3 contiene cisteína en la posición 112
y arginina en la 158, lo que facilita su unión a los receptores
antes mencionados; es la isoforma más frecuente (el 60% de
la población caucasiana es homocigota E3/3) y se la conside-
ra la forma normal o ancestral de esta apoproteína. La apo-E4
lleva arginina en las posiciones 112 y 158 y tiene una afini-
dad de unión a los receptores superior a la de la apo-E3, por
lo que las partículas portadoras de E4 son aclaradas rápida-
mente de la circulación. La apo-E2, con cisteína en las posi-
ciones 112 y 158, posee una capacidad de unión a los recep-
tores prácticamente nula. La forma más frecuente (95% de
los casos) de disbetalipoproteinemia ocurre en los homoci-
gotos para el alelo ε2 (genotipo E2/2) con mutación en posi-
ción 158; las partículas beta-VLDL portadoras de este defecto
no son aclaradas por el hígado y se acumulan en el plasma.
La frecuencia del genotipo E2/2 en la población es del 1%,
pero la de la disbetalipoproteinemia familiar es de 1 por
cada 10.000 habitantes. El hecho de que sólo el 1% de los ho-
mocigotos E2/2 padezca la enfermedad se explica por la nece-
sidad de que coexistan interacciones gen-gen o gen-medio
ambiente, como sucede en la diabetes, la obesidad, el hipoti-
roidismo, la herencia independiente de otra hiperlipoprotei-
nemia primaria, el alcoholismo, el déficit de estrógenos o el
consumo de determinados fármacos. Sin su participación,
*R. Carmena Rodríguez..
Fig. 15.37. Xantomas tuberoeruptivos en codos, en un varón de
50 años con fenotipo III. (Clínica de J. DAVIGNON, Montreal.)
el genotipo E2/2 es condición necesaria pero no suficiente
para dar expresión clínica al proceso. Los factores genéticos
y ambientales mencionados desenmascaran la disbetalipo-
proteinemia porque reducen la actividad del receptor LDL
hepático o estimulan una mayor síntesis de VLDL y colesterol
en el hígado. Salvo en los casos donde coexista hipercoleste-
rolemia familiar u otra hiperlipoproteinemia, los niveles de
LDL son bajos al estar reducida la conversión de IDL en LDL.
Cuadro clínico. La forma más frecuente de disbetalipo-
proteinemia familiar se produce en los homocigotos E2/2 con
mutación en la posición 158 y se transmite de forma recesi-
va, requiriendo la interacción de alguno de los factores ante-
riormente mencionados.
La elevación plasmática de partículas beta-VLDL produce
un aumento de colesterol y triglicéridos a valores que oscilan
entre 300 y 1.000 mg/dL. Al estar bloqueado su aclaramiento
hepático, las beta-VLDL son captadas por los macrófagos,
causando una acumulación masiva de ésteres de colesterol y
la aparición de células espumosas. Los rasgos clínicos de la
disbetalipoproteinemia guardan relación con este hecho y
consisten en:
1. Aparición de dos tipos característicos de xantomas cutá-
neos, los xantomas planos estriados en las palmas y los plie-
gues interdigitales, de coloración anaranjada (fig. 15.36) y
los xantomas tuberoeruptivos en codos y rodillas (fig. 15.37).
Es también frecuente la existencia de arco corneal prematu-
ro y xantelasmas.
2. Aterosclerosis generalizada, prematura y grave, que afec-
ta las coronarias, carótida interna, aorta abdominal, femoral
y sus ramas. Son muy frecuentes las manifestaciones de car-
diopatía isquémica, insuficiencia vascular cerebral, claudica-

1913
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
ción intermitente y gangrena de las extremidades. En los va-
rones, la sintomatología clínica aparece a partir de los 20
años y en las mujeres a partir de la menopausia. Es conve-
niente siempre descartar la existencia de hipotiroidismo,
obesidad, diabetes, etc. en estos pacientes.
Existen otras causas, poco frecuentes, de disbetalipoprotei-
nemia, con transmisión de tipo dominante, en individuos he-
terocigotos para otras mutaciones de la apo-E (posición 142,
145, 146, apo-ELeiden, etc.) que no requieren la asociación a fac-
tores genéticos o ambientales para expresar la enfermedad.
Las manifestaciones clínicas son similares a las ya descritas.
Diagnóstico. Debe considerarse cuando se detecte una ele-
vación en paralelo de las concentraciones plasmáticas de co-
lesterol y triglicéridos. A menudo oscilan entre 300-400
mg/dL (colesterol 7,8-10,3 mmol/L; triglicéridos 3,39-4,5
mmol/L), pero durante una exacerbación pueden superar
los 1.000 mg/dL (11,3 mmol/L) y en tales circunstancias la tri-
gliceridemia se eleva más que la tasa de colesterol. La hiper-
lipemia se debe al aumento de las partículas beta-VLDL y las
concentraciones de LDL y HDL permanecen normales o dis-
minuidas. La presencia de xantomas palmares y tuberoerup-
tivos, detectados en más del 80% de los pacientes, deben
también hacer pensar en el diagnóstico.
El diagnóstico se confirma por isoelectroenfoque, que de-
muestra la homocigosidad para el alelo ε2 en las apo-E de las
partículas residuales. La existencia en el plasma de partículas
residuales (beta-VLDL) se demuestra por la anormal compo-
sición de las VLDL, con elevación del cociente VLDL-coleste-
rol/VLDL-triglicéridos, que es el típico del tipo III.
Otros procesos, poco frecuentes, que causan disbetalipo-
proteinemia son las variantes de apo-E con herencia domi-
nante ya citadas, el déficit de apo-E (la denominada apo-E0/0,
por alelos nulos), el déficit de lipasa hepática y la seudodis-
betalipoproteinemia por falta de receptores para partículas
residuales.
Tratamiento. La disbetalipoproteinemia responde satisfacto-
riamente al tratamiento con dieta y fibratos (bezafibrato, fe-
nofibrato, gemfibrozilo; véase Indicaciones de terapia farma-
cológica). Por sus repercusiones terapéuticas, conviene
siempre descartar la existencia de hipotiroidismo; si éste se
confirma, el tratamiento con levotiroxina normaliza la hiper-
lipemia. La obesidad y la diabetes deben también tenerse en
cuenta y tratarse adecuadamente, así como la posible coexis-
tencia de otra hiperlipoproteinemia primaria. La terapia susti-
tutiva con estrógenos es un tratamiento eficaz para la disbe-
talipoproteinemia que aparece en la menopausia.
Hiperlipemia familiar combinada
La hiperlipemia familiar combinada fue descrita por
GOLDSTEIN et al en 1973 como un síndrome dislipidémico
identificado al estudiar las familias de jóvenes supervivientes
a un infarto de miocardio. Los individuos afectos pueden
presentar tres fenotipos distintos: elevación de LDL (hiperco-
lesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL (hipertrigliceri-
demia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoproteínas (hiper-
lipemia mixta o combinada, fenotipo IIB). Los niveles de
HDL colesterol son con frecuencia inferiores a los normales.
No se dispone todavía de un marcador específico de esta
enfermedad, lo que dificulta su diagnóstico. Es característico
que los distintos fenotipos se detecten entre los miembros de
una misma familia y que el fenotipo de un mismo individuo
pueda modificarse a lo largo del tiempo. La enfermedad se
transmite de forma autosómica dominante, aunque su base
genética parece ser muy heterogénea y no se descarta una
herencia poligénica. Para algunos, la hiperlipemia familiar
combinada podría formar parte de un síndrome dislipidémi-
co más amplio, que se solaparía (fig. 15.38) con la hiperapo-
betalipoproteinemia, LDL pequeñas y densas (patrón B o
LDL-3), hipertensión familiar dislipidémica y síndrome pluri-
metabólico o síndrome X, con resistencia a la insulina.
1914
Fig. 15.38. La hiperlipemia familiar combinada se solapa clínica
y fisiopatológicamente con otros síndromes dislipémicos y plurimeta-
bólicos.
La prevalencia de la hiperlipemia familiar combinada es
casi 5 veces superior a la de la hipercolesterolemia familiar,
llegando a afectar al 0,5-1% de la población general. Aproxi-
madamente el 10-20% de los pacientes con cardiopatía isqué-
mica presentan hiperlipemia familiar combinada, lo que le
confiere gran importancia clínica, convirtiéndola en la causa
metabólica más frecuente de aterosclerosis prematura.
Patogenia. La etiología de la hiperlipemia familiar combina-
da se desconoce; la alteración fundamental consiste en un
aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL, a menudo
asociado al aclaramiento defectuoso de los triglicéridos plas-
máticos. Los niveles plasmáticos de apo-B están elevados, re-
flejando el aumento de partículas LDL, que suelen ser del
tipo LDL3 (pequeñas y densas).
La hiperapobetalipoproteinemia es un defecto bioquímico
básico de la hiperlipemia familiar combinada y se debe al
aporte exagerado de ácidos grasos libres al hígado, que esti-
mula la síntesis de apo-B. La hipersecreción de VLDL origina
una hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismo
de estas partículas explican los distintos fenotipos. Si la hi-
perproducción se acompaña de un aumento paralelo de la
lipólisis habrá aumento de LDL (fenotipo IIA), cuando la li-
pólisis no puede compensar la hipersecreción de VLDL, se
origina una hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV), mientras
que si la compensación es parcial, hay un aumento de am-
bas partículas, con fenotipo IIB. La hipertrigliceridemia pue-
de interferir en el aclaramiento plasmático de los quilomicro-
nes residuales, llegando a producir su acumulación y au-
mentando el riesgo de aterosclerosis.
Determinados factores exógenos, como la dieta, el consu-
mo de alcohol, el ejercicio físico, ciertos fármacos, etc., o la
asociación a obesidad o diabetes pueden contribuir a las va-
riaciones del fenotipo a lo largo del tiempo, al influir sobre la
producción y/o el aclaramiento de las VLDL.
Cuadro clínico. Es frecuente la aparición de cardiopatía is-
quémica a edades precoces, en general a lo largo de la cuarta
década en los varones y una década más tarde en las mujeres.
La hiperlipemia familiar combinada suele asociarse a obesidad
centrípeta, diabetes, gota, hipertensión arterial y síndrome plu-
rimetabólico, con resistencia a la acción de la insulina, descen-
so del HDL-colesterol y elevación de los niveles plasmáticos
del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Por otra
parte, la composición y el tamaño de las VLDL, LDL y HDL es
anormal, lo que origina partículas de mayor poder aterogénico.
La hiperapobetalipoproteinemia y las elevaciones de los lí-
pidos plasmáticos suelen presentarse a partir de la segunda
década de la vida, siendo excepcional su aparición en la in-
fancia. Por lo general, una tercera parte de los pacientes pre-

sentan hipercolesterolemia (tipo IIA), otra tercera parte hi-
pertrigliceridemia (IV) y el resto hiperlipemia mixta IIB.
Aproximadamente, el 50% de los familiares de primer grado
muestran alguno de los tres fenotipos y, en al menos un fami-
liar, el fenotipo es distinto al del probando. Los considerados
homocigotos (ambos progenitores con la enfermedad) sue-
len presentar hipertrigliceridemia (fenotipo IV), mientras que
la unión de un paciente con hiperlipemia familiar combinada
fenotipo IV y un individuo sano da origen a descendientes
con elevación predominante de las LDL y fenotipo IIA.
Los signos semiológicos (xantomas, xantelasmas, arco cor-
neal) de la dislipidemia son menos frecuentes que en otras
hiperlipemias.
Diagnóstico. Al carecer de un marcador bioquímico especí-
fico, el diagnóstico se establece teniendo en cuenta las ca-
racterísticas señaladas en la definición (hiperapobetalipo-
proteinemia y fenotipos IIA, IIB y IV en los miembros de una
misma familia) y por el estudio del árbol genealógico. Su fre-
cuente asociación a obesidad centrípeta, diabetes, hiperten-
sión, etc., ayuda también al diagnóstico. La detección de
xantomas tendinosos en miembros de la familia o la existen-
cia de hipercolesterolemia en un familiar menor de 10 años
deben sugerir el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar.
Tratamiento. La valoración global de todas las alteraciones
antes mencionadas constituye el primer paso para instaurar
un programa terapéutico. Normalizar la hipertensión, contro-
lar la diabetes y corregir la obesidad son siempre objetivos
complementarios del tratamiento de las alteraciones lipídi-
cas. Las medidas dietéticas no suelen bastar para ello, por lo
que en general hay que recurrir a la asociación de fármacos
hipolipemiantes.
Dependiendo del fenotipo predominante, los inhibidores
de la enzima reductasa, los fibratos o resinas de intercambio,
como monoterapia o en forma combinada, son los pilares
del tratamiento farmacológico (véase Indicaciones de tera-
pia farmacológica).
Hiperlipemias mixtas esporádicas
Comprenden un grupo heterogéneo de individuos afectos
de una hiperlipemia mixta no detectada entre sus familiares
de primer grado y para la que no se encuentra otra etiología.
Clínicamente se comportan igual que las hiperlipoproteine-
mias genéticas primarias –con riesgo de arteriosclerosis pre-
coz o de pancreatitis si existe hiperquilomicronemia–, con la
importante diferencia de que no hay antecedentes familiares
de hiperlipoproteinemia. Es posible que buena parte de es-
tos pacientes fueran diagnosticados de alguna forma de hi-
perlipoproteinemia genética primaria si fuese factible estu-
diar a un número mayor de familiares. Dependiendo de la
gravedad de la alteración lipídica, deben tratarse con dieta y
fármacos hipolipemiantes, igual que en el caso de las otras
hiperlipoproteinemias primarias.
Otras hiperlipoproteinemias
normolipémicas*
Aumento de lipoproteína (a)
La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el
plasma que combina elementos estructurales de las lipopro-
teínas y del sistema de coagulación sanguínea. El aumento
*R. Carmena Rodríguez.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
de Lp(a) se asocia a cardiopatía isquémica precoz, reesteno-
sis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral y
otras formas clínicas de arteriosclerosis. La Lp(a) es una lipo-
proteína heterogénea compuesta por una glucoproteína, la
apolipoproteína (a), unida de forma covalente a una mo-
lécula de apo-B100. La apo (a) posee una homología consi-
derable con la molécula del plasminógeno y los genes de
ambas proteínas se han identificado en el cromosoma 6 muy
próximos entre sí. La composición dominante de la apo(a)
son unas estructuras anulares especiales denominadas krin-
gles, por su parecido a este típico pastel danés.
Se conocen más de 30 isoformas de la apo(a), dependien-
do de alelos que varían de tamaño según el número de repe-
ticiones del kringle 4 que posean. Los niveles plasmáticos
de Lp(a) guardan una relación inversa con el tamaño de la
apo(a). Los valores elevados de Lp(a) parecen heredarse de
forma autosómica dominante, aunque hay factores poligéni-
cos relacionados. La distribución de la Lp(a) en la población
es continua, no existiendo otra lipoproteína con mayor am-
plitud de distribución (de 0 a más de 100 mg/dL). Según los
resultados de estudios epidemiológicos y clínicos, el riesgo
de arteriosclerosis se eleva a partir de niveles de Lp(a) supe-
riores a 20-30 mg/dL.
El hígado es la fuente de producción de Lp(a), que es in-
dependiente de la de VLDL. El catabolismo de la Lp(a) no es
bien conocido; el receptor LDL no parece intervenir de ma-
nera importante. Los niveles plasmáticos de Lp(a) permane-
cen bastante estables a lo largo de la vida y no guardan rela-
ción con el tipo de dieta. La Lp(a) puede comportarse como
un reactante de fase aguda, elevándose transitoriamente en
el infarto de miocardio, intervenciones quirúrgicas, descom-
pensación diabética, etc., y en el síndrome nefrótico.
Los aumentos de Lp(a), además de incrementar el riesgo
de arteriosclerosis, producen unos xantomas subcutáneos
característicos que no se han observado en ninguna otra for-
ma de hiperlipoproteinemia y que suelen asociarse a xanto-
mas tendinosos.
El tratamiento de los aumentos de Lp(a) es poco satisfac-
torio. La dieta no influye sobre los niveles plasmáticos de
Lp(a), y los hipolipemiantes habituales (fibratos, resinas, es-
tatinas) carecen de efectos importantes. Según algunos estu-
dios, el ácido nicotínico podría reducirlos en un 30%. La utili-
zación de sistemas de aféresis reducen de forma transitoria
los niveles plasmáticos de Lp(a).
Hiperapobetalipoproteinemia
El concepto de hiperapobetalipoproteinemia, aumento de
las concentraciones de apo-B (hiperapo-B), engloba distintas
entidades. En la hiperapo-B normolipémica, los niveles de LDL-
colesterol son inferiores a 160 mg/dL (4,13 mmol/L), los triglicé-
ridos inferiores a 200 mg/dL (2,3 mmol/l) y los de apo-B supe-
riores a 135 mg/dL. Si la trigliceridemia sobrepasa los 200
mg/dL (2,3 mmol/L) se habla de hiperapo-B hipertrigliceridé-
mica, que se corresponde con la variante hipertrigliceridémica
(fenotipo IV) de la hiperlipemia familiar combinada descrita
anteriormente; con frecuencia, los niveles de LDL-colesterol os-
cilan entre 160 y 200 mg/dL, con elevación de apo-B, en cuyo
caso se la designa hiperapo-B hipercolesterolémica. Esta última
situación se debe al aumento plasmático de LDL de pequeño
diámetro y mayor densidad (por contener menos ésteres de
colesterol), denominadas LDL3 o patrón B y son altamente ate-
rogénicas. Esta situación puede solaparse con los fenotipos IIA
o IIB descritos en la hiperlipemia familiar combinada.
Los mecanismos causales de hiperapo-B se explican por
un aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL. No pa-
rece existir defecto alguno en el gen de la apo-B situado en
el brazo corto del cromosoma 2, pero sí se han descrito alte-
raciones en el metabolismo de los ácidos grasos libres. Los
individuos con hiperapo-B muestran una elevación pospran-
dial prolongada de ácidos grasos libres debido a su menor
captación por el tejido adiposo. Ello provoca su aumento
1915
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
plasmático y origina un flujo de ácidos grasos hacia el hígado,
estimulando la producción de apo-B y VLDL. Las razones por
las cuales el tejido adiposo incorpora menos ácidos grasos li-
bres de lo normal no son bien conocidas, pero se ha postula-
do el déficit de una proteína especial (acylation-stimulating
protein o proteína estimuladora de la acetilación) promotora
de la incorporación de ácidos grasos libres al tejido adiposo.
Clínicamente, la hiperapo-B es importante debido a que re-
presenta un factor de riesgo coronario. En algunos estudios, la
hiperapo-B normolipémica es la dislipidemia asociada con ma-
yor frecuencia a arteriosclerosis coronaria antes de los 50 años.
El tratamiento de la hiperapo-B se basa en una dieta con
bajo contenido en grasa total, para evitar la elevación pos-
prandial de los ácidos grasos libres, con reducción del conte-
nido en grasa saturada y colesterol, para estimular la activi-
dad de los receptores LDL.
Si la dieta no resulta suficiente, deben asociarse fármacos
hipolipemiantes, fibratos, resinas o estatinas, solos o en com-
binación, según el fenotipo que presente el paciente.
Hipolipoproteinemias primarias*
Abetalipoproteinemia e
hipobetalipoproteinemia
La abetalipoproteinemia es una rara enfermedad autosómica
recesiva, de presentación infantil, conocida desde 1950 (BASSEN
y KORNZWEIG) y caracterizada por la ausencia total de produc-
ción de quilomicrones, VLDL, IDL y LDL, es decir, las lipoprote-
ínas que contienen apo-B. La síntesis de apo-B100 en el hígado
y de apo-B48 en el intestino están normalmente conservadas y
los estudios genéticos han demostrado que el gen de la apo-B y
su expresión (mRNA) son normales. El defecto radica en la au-
sencia de la proteína microsomal transportadora de triglicéri-
dos (microsomal triglyceride transfer protein, MTP), localizada
normalmente en el retículo endoplásmico de enterocitos y he-
patocitos, y necesaria para el acoplamiento y secreción intesti-
nal y hepática de las lipoproteínas que contienen apo-B.
Los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol son ex-
tremadamente bajos. Los triglicéridos apenas se detectan en
ayunas y no se elevan después de la ingestión de grasa; el co-
lesterol total oscila entre 20 y 40 mg/dL (0,5 y 1 mmol/L).
Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea,
malabsorción de vitaminas liposolubles y graves alteraciones
neurológicas (ataxia espinocerebelosa, polineuritis, retraso
mental), musculares (miopatía cérea), oculares (retinitis pig-
mentaria) y hematológicas (acantocitosis). Las manifestacio-
nes neuromusculares parecen secundarias a defectos en el
transporte plasmático de tocoferol. Se han descrito también
depósitos de triglicéridos en los enterocitos y en el hígado.
Los heterocigotos obligatorios mantienen lípidos normales y
carecen de manifestaciones clínicas.
Se distinguen dos variantes de abetalipoproteinemia: en la
primera, conocida como abetalipoproteinemia normotriglice-
ridémica, el proceso de incorporación de la apo-B48 a los qui-
lomicrones es normal, detectándose estas partículas en el perío-
do posprandial, pero falla la producción hepática de VLDL y
no se detectan LDL en plasma. Clínicamente predominan la
ataxia y la acantocitosis. En la otra forma clínica, denominada
enfermedad por depósito de quilomicrones, el hígado secreta
VLDL con apo-B100 pero falla la producción intestinal de qui-
lomicrones por un defecto selectivo en la incorporación de
apo-B48. La clínica se caracteriza por malabsorción, con inten-
sa esteatorrea y depósito de grasa en la mucosa intestinal.
La hipobetalipoproteinemia familiar es un síndrome auto-
sómico dominante, también de presentación en la infancia,
*R. Carmena Rodríguez.
1916
caracterizado por concentraciones plasmáticas bajas de co-
lesterol total, LDL-colesterol y apo-B, debido a mutaciones en
el gen de la apo-B que interfieren en la transcripción de una
molécula normal de esta apolipoproteína. Se han identifica-
do más de dos docenas de mutaciones, algunas de las cuales
dan lugar a formas truncadas de apo-B que pueden identifi-
carse en el plasma. Los individuos heterocigotos, que here-
dan un alelo mutante y otro normal, muestran niveles plas-
máticos de apo-B y LDL-colesterol un 25-40% más bajo de
lo normal, permaneciendo clínicamente asintomáticos. Se
piensa que podrían estar protegidos frente al desarrollo de la
arteriosclerosis y gozar de mayor longevidad.
Los homocigotos muestran niveles plasmáticos de apo-B y
LDL-colesterol extremadamente bajos o ausentes por com-
pleto. En este último caso (homocigotos por alelos nulos), el
fenotipo resulta indistinguible del de la abetalipoproteine-
mia, y las manifestaciones clínicas de malabsorción intesti-
nal, retinitis pigmentaria, acantocitosis, etc., son las mismas.
El diagnóstico de la abetalipoproteinemia y de la hipobetali-
poproteinemia debe sospecharse al detectar valores plasmá-
ticos extremadamente bajos de colesterol y triglicéridos, estea-
torrea, arreflexia tendinosa (como primera manifestación
neurológica), acantocitosis, etc. La confirmación exige de-
mostración, en laboratorios especializados, de ausencia de
apo-B, formas truncadas en plasma, etc.
El tratamiento de la abetalipoproteinemia y de los homoci-
gotos con hipobetalipoproteinemia familiar es similar y se
basa en la restricción de grasa de la dieta y la administración
de vitaminas liposolubles.
El uso de triglicéridos de cadena media puede resultar de
utilidad en algunos casos bajo supervisión. En los niños
se aconseja suplementarlos con ácidos grasos esenciales
(5 g/día de aceite de maíz o girasol). La capacidad intestinal
para absorber grasa aumenta con la edad; así, los adultos
con abetalipoproteinemia a menudo toleran dietas con 60-
70 g de grasa al día. Por ello, se recomienda que el paciente
ingiera tanta grasa como sea tolerable sin provocar esteato-
rrea. El tratamiento con vitamina E a dosis altas (100-300
mg/kg/día) es eficaz para prevenir las complicaciones neuro-
lógicas, siendo fundamental su administración precoz. Aun
cuando no son frecuentes las manifestaciones clínicas de
avitaminosis A o K, se recomienda administrar preparados hi-
drosolubles de vitamina A y, en caso de hipotrombinemia o
diátesis hemorrágica, añadir suplementos de vitamina K.
Los heterocigotos con hipobetalipoproteinemia suelen
permanecer asintomáticos, si bien en casos de larga evolu-
ción con valores muy bajos de lípidos se han descrito com-
plicaciones neurológicas. Por ello se recomienda adminis-
trarles 200 mg/día de vitamina E.
Hipoalfalipoproteinemias
Aproximadamente, el 5% de los pacientes con cardiopatía
isquémica antes de los 50 años presentan hipoalfalipoprotei-
nemia como única anomalía lipídica, que en el 20-30% de los
casos se asocia a hipertrigliceridemia. El estudio de las hipo-
alfalipoproteinemias es interesante en la prevención de la
enfermedad coronaria.
En la tabla 15.44 se indican las hipoalfalipoproteinemias
más importantes. Además de las entidades que se describen
en este apartado, hay que recordar que las deficiencias de
LPL y apo-CII cursan con un descenso de LDL, como se ha
descrito previamente.
Enfermedad de Tangier
Es una rara enfermedad autosómica recesiva, caracteriza-
da por un profundo déficit o la ausencia total de HDL en el
plasma, que origina la acumulación de ésteres de colesterol
en numerosos tejidos. La enfermedad parece debida a un de-
fecto genético autosómico que afecta el metabolismo de las
HDL; su expresión clínica ocurre en los individuos homo-

TABLA 15.44. Causas más frecuentes de hipoalfalipoproteinemias
(disminución de HDL)
Hipoalfalipoproteinemias primarias
Errores congénitos del metabolismo de las HDL
Enfermedad de Tangier
Déficit de apo-AI
Variantes de apo-AI
Déficit de lipoproteinlipasa
Déficit de LCAT
Déficit de apo-CII
Hipoalfalipoproteinemia familiar
Hipoalfalipoproteinemias secundarias
Ingesta de fármacos
Probucol
Progestágenos
Andrógenos
Anabolizantes
Bloqueadores beta
Derivados del ácido retinoico
Otras
Sexo masculino
Obesidad, sedentarismo
Diabetes no insulinodependiente
Tabaquismo
Hipertrigliceridemia
Dieta baja en grasa y rica en hidratos de carbono
LCAT: lecitin-colesterol aciltransferasa
cigotos para el alelo mutante. La estructura del gen de la
apo-AI es normal, al igual que su síntesis a partir de la proa-
po-AI. El defecto característico es el catabolismo acelerado
de las HDL por alteración de su transporte intracelular en los
macrófagos. Los precursores de las HDL son erróneamente
degradados en los lisosomas de los macrófagos, lo que expli-
ca la histopatología característica de la enfermedad, la acu-
mulación de ésteres de colesterol en dichas células y los ha-
llazgos exploratorios. Las manifestaciones clínicas consisten
en hipertrofia amigdalar, con coloración anaranjada, esple-
nomegalia (a veces acompañada de hiperesplenismo), hepa-
tomegalia, adenopatías, cuya histopatología es similar a la
de las amígdalas, opacidades corneales, polineuritis y de-
pósito de ésteres de colesterol en la mucosa intestinal, que
puede demostrarse mediante biopsia rectal. Los hallazgos
de laboratorio consisten en niveles muy bajos o ausentes de
HDL, generalmente de 5-10 mg/dL (0,13-0,26 mmol/L), y
de apo-AI (1-3% de sus valores normales), con triglicéridos
normales o elevados; la cifra de colesterolemia es baja por la
ausencia de HDL y a los niveles normales-bajos de LDL-coles-
terol.
No se conocen casos de enfermedad de Tangier con arte-
riosclerosis coronaria antes de los 40 años, debido probable-
mente al escaso número de pacientes descritos y a las cifras
bajas de colesterolemia total. La enfermedad carece de trata-
miento.
Déficit de apolipoproteína AI
La apo-AI constituye el 70% del componente proteico de
las HDL y sus déficit se traducen en importantes descensos
de la tasa plasmática de estas partículas. Se han descrito va-
rios casos de déficit de apo-AI asociados a niveles muy bajos
de HDL plasmáticos, entre 0 y 7 mg/dL (0-0,18 mmol/L). Las
alteraciones clínicas consisten en arteriosclerosis coronaria
prematura, opacidad corneal y, más rara vez, xantomas
planos en la piel. No existen alteraciones de las amígda-
las. Se han identificado varias mutaciones en el gen de la
apo-AI que, en algunas familias, se asocian a alteraciones en
el gen de la apo-CIII. También puede ocurrir una deleción
completa del complejo genético AI-CIII-AIV. En todos los casos,
la herencia parece ser autosómica codominante; los indivi-
duos heterocigotos permanecen clínicamente libres de enfer-
medad.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Variantes de la apolipoproteína AI
Se conocen más de una veintena de variantes estructura-
les de la molécula de la apo-AI, algunas de las cuales se aso-
cian a niveles muy bajos de HDL en plasma. La mejor cono-
cida es la denominada apo-AI-Milano por sustitución de arginina
por cisteína en el aminoácido 173. Los valores de HDL
son un 33% más bajos de lo normal, y los de apo-AI y apo-AII,
un 60%; no obstante, la variante se asocia a longevidad y au-
sencia de cardiopatía isquémica. En otras variantes, como
la AI-Munster o la AI-Giessen, tampoco se ha descrito arteriosclero-
sis prematura a pesar de los niveles muy bajos de HDL en
plasma.
Déficit de lecitín-colesterol-aciltransferasa (LCAT)
Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por opaci-
dades corneales, anemia hemolítica, proteinuria y arterios-
clerosis prematura. La relación colesterol libre/esterificado
en plasma está muy elevada, ya que el 80-100% del colesterol
plasmático es no esterificado. Las HDL se hallan descendi-
das, con acumulación de HDL discoidales, lo que señala la
importancia de la LCAT para la transformación de las HDL
nacientes en partículas esféricas maduras.
En el plasma normal existen dos formas distintas de activi-
dad de esta enzima, conocidas como α-LCAT y β-LCAT. El
déficit conjunto de ambas origina el cuadro clínico descrito.
Cuando el déficit afecta exclusivamente a α-LCAT, causa la
denominada enfermedad de los ojos de pez, con graves opa-
cidades corneales a partir de la segunda década de vida, va-
lores plasmáticos de HDL descendidos al 10% de los norma-
les y descenso de apo-AI. No todos los pacientes descritos
hasta la fecha con esta rara enfermedad han padecido arte-
riosclerosis prematura.
Hipoalfalipoproteinemia familiar
La importancia de los factores genéticos en el metabolis-
mo de las HDL queda una vez más demostrada por la exis-
tencia de familias con hipoalfalipoproteinemia transmitida
por herencia autosómica recesiva. Los niveles de HDL-coles-
terol están por debajo del percentil 10, mientras que el coles-
terol y los triglicéridos quedan por debajo del percentil 90.
No existen características clínicas propias de esta enferme-
dad. Algunas de las familias estudiadas presentan arterioscle-
rosis coronaria prematura. El diagnóstico requiere un amplio
estudio familiar del metabolismo lipídico y la exclusión de
otras causas, entre ellas (tabla 15.44) la ingestión de algunos
fármacos.
Diagnóstico de las hipoalfalipoproteinemias. La mayoría
de las personas con niveles de HDL-colesterol inferiores a 35
mg/dL (0,9 mmol/L) tienen un riesgo aumentado de padecer
arteriosclerosis coronaria, por lo que es importante efectuar
su diagnóstico y, cuando sea factible, instaurar tratamiento.
La gran mayoría (alrededor del 90%) de las hipoalfalipopro-
teinemias son secundarias, siendo la obesidad y el tabaquis-
mo las causas más frecuentes. Para establecer el diagnóstico
es de gran ayuda el estudio de los antecedentes familiares.
En la tabla 15.45 se resumen las manifestaciones clínicas más
importantes de las hipoalfalipoproteinemia que hemos ex-
puesto.
Tratamiento de las hipoalfalipoproteinemias. En la ma-
yoría de los procesos genéticos descritos no es posible el tra-
tamiento y, en otros, como en la variante apo-AI-Milano, éste es
innecesario. Hay que tener en cuenta las situaciones expues-
tas en la tabla 15.44, y tratar las hipoalfalipoproteinemias se-
cundarias a obesidad, tabaquismo, diabetes tipo II, dieta
muy baja en grasa y rica en hidratos de carbono, fármacos,
etc. El ejercicio físico habitual eleva las HDL. Entre los fárma-
cos hipolipemiantes, los fibratos elevan las HDL y pueden ser
útiles en algunos casos.
1917
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.45. Manifestaciones clínicas más importantes en las hipoalfalipoproteinemias

Arteriosclerosis Opacidad Anemia Xantomas Hepatosplenomegalia
prematura corneal
Enfermedad de Tangier + + + – +
Déficit de LCAT + ++ + – –
Enfermedad de los ojos de pez – +++ + – –
Deficiencia de apo-AI ++ + – + –
Variantes AI – – – – –
Hipoalfalipoproteinemia familiar + – – – –
LCAT: Lecitin-colesterol aciltransferasa.

Bibliografía especial población general e influye en la respuesta a los cambios die-

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téticos; así, el LDL-colesterol responde más a las dietas hiper-
colesterolemiantes e hipocolesterolemiantes en los individuos
portadores del alelo ε4 que en los portadores de los alelos ε2 y
ε3. Recientemente se ha descrito que polimorfismos de la apo-
AIV y del gen promotor de la apo-AI influyen en el efecto de
los cambios dietéticos sobre el colesterol plasmático.
Las dietas con un elevado contenido en colesterol son hi-
percolesterolemiantes a expensas fundamentalmente de las
LDL, aunque la respuesta individual es muy variable.
Tan importante o más que el efecto del colesterol de la
dieta es el de los distintos ácidos grasos; así, la ingestión de
ácido butírico y de ácidos grasos saturados de cadena me-
dia, con la excepción del esteárico, aumentan el colesterol
total y el LDL-colesterol. El estudio de la cinética de las lipo-
proteínas dentro de una población y entre poblaciones dis-
tintas ha revelado que hay una relación directa entre el ma-
yor contenido de ácidos grasos saturados en la dieta y la
producción de LDL, así como una relación directa entre el

TABLA 15.46. Principales hiperlipoproteinemias secundarias*

Quilomicronemia
Hiperlipoproteinemias secundarias* Lupus eritematoso sistémico
Hipercolesterolemia (LDL)
Anorexia nerviosa
Concepto y clasificación. Las alteraciones del perfil lipo- Colestasis**
Glucocorticoides
proteico plasmático o fenocopias con las que se manifiestan Hepatoma
las denominadas hiperlipemias secundarias son superponi- Hipotiroidismo
bles a los distintos fenotipos de la OMS con los que se expre- Porfiria aguda intermitente
san las hiperlipemias primarias (tabla 15.38). Síndrome de Cushing
Aunque el número de entidades clínicas y situaciones ca- Síndrome nefrótico
paces de inducir una hiperlipemia secundaria es relativa- Síndrome de Werner
mente amplio (tabla 15.46), en este apartado se describirán Hiperlipemia mixta (LDL, VLDL)
los aspectos diagnósticos y terapéuticos de las más frecuen- Deficiencia de hormona de crecimiento
Glucocorticoides
tes en la práctica clínica o las que tienen especial trascen- Síndrome nefrótico
dencia por su relación con el riesgo cardiovascular. No se in- Síndrome de Cushing
cluyen la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia del Patrón lipoproteico tipo III (IDL)
embarazo, que revierten tras el parto, dado que pueden con- Gammapatías monoclonales
siderarse como un hecho en cierta manera fisiológico. Hipotiroidismo***
Hipertrigliceridemia (VLDL)
Acromegalia
Dieta, alcohol y obesidad Alcohol
Dieta Anticonceptivos hormonales
Diabetes mellitus
La dieta es probablemente el factor no genético que ejer- Diuréticos
ce mayor influencia en la regulación de la concentración Enfermedad de Von Gierke
plasmática de lípidos y lipoproteínas en la población gene- Estrés
ral. Sin embargo, al analizar las alteraciones del metabolismo Gammapatías monoclonales
lipoproteico, no es posible separar la interacción de los fac- Hepatitis aguda (no fulminante)
tores genéticos y la dieta. En este sentido, la concentración Insuficiencia renal crónica
plasmática de colesterol en los individuos afectos de una for- Isotretinoína
Lipodistrofias
ma de hiperlipemia genética tan común como la hipercoles- Quilomicronemia y aumento de VLDL
terolemia poligénica es especialmente sensible a los cam- Alcohol***
bios dietéticos. Anticonceptivos hormonales***
El polimorfismo genético de la apo-E desempeña un papel Diabetes mellitus***
importante en la regulación del colesterol plasmático en la Enfermedad de Von Gierke***
*Nótese que una misma entidad puede expresarse con fenocopias distintas.
**Presencia de LP-X y otras lipoproteínas anormales.
*J. Rubiés Prat. ***Rara o poco frecuente.

1918

mayor contenido en ácidos grasos monoinsaturados en la
dieta y la fracción catabólica de las LDL. Una dieta rica en
ácidos grasos saturados aumenta pues el LDL-colesterol por
dos mecanismos: por el incremento de la producción de es-
tas partículas y, por otra parte, por la disminución de la acti-
vidad de los receptores hepáticos para ellas, lo que retrasa su
eliminación del plasma.
Por el contrario, los ácidos grasos poliinsaturados en su
configuración cis y los monoinsaturados cuando sustituyen
isocalóricamente a ácidos grasos saturados disminuyen la
concentración de LDL-colesterol. El mecanismo por el cual
el ácido oleico y los ácidos grasos poliinsaturados disminu-
yen la concentración de LDL-colesterol reside en que facilita
la captación de estas partículas por los receptores hepáticos
para ellas; en el caso de los poliinsaturados de la serie n-3
hay además una disminución de la secreción hepática de
VLDL, con lo cual inducen una reducción en la concentra-
ción plasmática de triglicéridos.
Un aspecto de gran importancia práctica en relación con
los ácidos grasos de la dieta concierne a las HDL; la ingestión
de ácidos grasos poliinsaturados reduce la concentración de
HDL-colesterol en relación con una disminución en la sínte-
sis de apo-AI. Por su parte, el ácido oleico ha demostrado en
diversos estudios que no influye o que induce un aumento
en las HDL, lo que le confiere un efecto protector frente al
riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.
Otros componentes de la dieta, como el contenido de im-
portantes cantidades de fibra, favorecen una disminución de
los lípidos plasmáticos. Estos efectos de la dieta están modu-
lados, además, por el efecto del ejercicio físico, que induce
una disminución de los triglicéridos, del colesterol total y del
LDL-colesterol, a la par que aumenta el HDL-colesterol.
Alcohol
Los efectos del alcohol etílico sobre el metabolismo lipo-
proteico son bien conocidos; el consumo y abuso de alcohol
y la diabetes mellitus son las causas más frecuentes de hipertri-
gliceridemia en la práctica clínica. El consumo de NAD que se
produce durante la oxidación del alcohol hace que las reser-
vas de la enzima disminuyan, con lo que se bloquea parcial-
mente la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Esta mayor
oferta de ácidos grasos se deriva a la síntesis de triglicéridos,
que se almacenan en el propio hígado originando esteatosis, y
por otra parte se incorporan a las VLDL, ocasionando una hi-
pertrigliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IV de la cla-
sificación de la OMS. A medida que se acumulan en el plasma
partículas de VLDL, comienzan a competir con los quilomicro-
nes para ser hidrolizados por la LPL; el resultado es que en al-
gunos individuos se desarrolla una hiperlipemia masiva con
una fenocopia tipo V y con manifestaciones clínicas propias
del síndrome quilomicronémico. Los individuos con formas
genéticas de hipertrigliceridemia y, en particular por su eleva-
da prevalencia, los pacientes con hipertrigliceridemia familiar
y esporádica son especialmente susceptibles a los efectos del
alcohol, incluso ingerido en cantidades pequeñas. Por otra
parte, el consumo de alcohol en pequeñas cantidades induce
un aumento en la concentración plasmática de HDL a expen-
sas de las subfracciones HDL2 y HDL3. Esta acción sobre las
HDL podría explicar en parte el efecto protector del alcohol
sobre el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. Sin em-
bargo, teniendo en cuenta los graves efectos perniciosos del
alcohol en distintos órganos y tejidos, no es posible recomen-
dar su uso en virtud de los posibles efectos beneficiosos sobre
el riesgo cardiovascular.
El tratamiento de la hipertrigliceridemia alcohólica consiste
en la supresión del tóxico. Sin embargo, en los pacientes con
quilomicronemia y riesgo de pancreatitis en los que no puede
conseguirse que abandonen el hábito alcohólico estará indi-
cada la administración de un derivado del ácido fíbrico.
Obesidad
Aunque la obesidad de tipo abdominal es per se un factor
de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular,
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
hay una estrecha relación entre obesidad y alteraciones en la
composición de las lipoproteínas plasmáticas. La existencia
de esta relación es fácil de intuir dado que la obesidad consis-
te en un almacenamiento excesivo de triglicéridos en las célu-
las adiposas. Los pacientes obesos presentan una correlación
positiva entre la masa grasa del organismo y la concentración
plasmática de triglicéridos, VLDL-triglicéridos y LDL-colesterol
e inversa con la concentración de HDL-colesterol. El nexo de
unión entre los mecanismos que regulan el almacenamiento
de triglicéridos y su relación con las lipoproteínas plasmáticas
sería la enzima LPL, a la cual se ha denominado “guardián del
adipocito”. El aumento de peso que sigue al exceso de ingesta
alcohólica, principalmente de hidratos de carbono, produce
un aumento de la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDL
y, por consiguiente, un incremento de su producto metabóli-
co, las LDL. Este efecto de la dieta sobre las lipoproteínas plas-
máticas es más patente en los individuos genéticamente pre-
dispuestos a sufrir distintas formas de hiperlipemia, en
particular, la hiperlipemia familiar combinada. La pérdida de
peso que sigue a la reducción de la ingestión calórica revierte
las alteraciones lipoproteicas. Por su relación con el riesgo car-
diovascular aumentado, en los últimos años se ha destacado
el papel de la asociación de la obesidad con la intolerancia a
la glucosa, la hipertensión arterial, la hipertrigliceridemia y la
disminución de la concentración de HDL-colesterol, conocida
como síndrome X o síndrome de Reaven y cuyo primum mo-
vens sería una resistencia a la insulina con hiperinsulinismo.
Diabetes mellitus
En el estudio de las anormalidades lipoproteicas en la
diabetes mellitus se diferencian tres situaciones distintas: la
denominada “lipemia diabética” y las complejas altera-
ciones lipoproteicas que suelen asociarse a la diabetes melli-
tus insulinodependiente (DMID) y no insulinodependiente
(DMNID).
La lipemia diabética, relacionada con la carencia intensa
de insulina, es excepcional y se debe a un aumento de la sín-
tesis de triglicéridos asociada a una acusada disminución de
la actividad LPL. La acumulación de VLDL y quilomicrones
en el plasma configura un patrón lipoproteico tipo V con ma-
nifestaciones clínicas propias del síndrome quilomicronémi-
co. Este cuadro clínico revierte con el incremento de la acti-
vidad LPL que sigue al tratamiento intensivo con insulina.
Los pacientes con DMID no bien controlada presentan un
aumento del LDL-colesterol y de los triglicéridos plasmáticos,
con disminución de las HDL. Estos pacientes tienen además
diversas anormalidades cualitativas como el predominio de
una subpoblación de partículas de LDL más pequeñas y den-
sas, que junto a los cambios descritos y a la acumulación de
partículas de IDL configuran el denominado fenotipo B con
un elevado potencial aterogénico. Por otra parte, la situación
de hiperglucemia es responsable de la glucosilación no enzi-
mática y la oxidación de las LDL que hacen que estas par-
tículas sean deficientemente aclaradas por sus receptores en
las células parenquimatosas y, en cambio, sean ávidamente
captadas por los macrófagos, los cuales se transforman en
células espumosas, desempeñando un importante papel
en la iniciación del proceso aterogénico. Por otra parte, la
concentración plasmática de Lp(a) está aumentada en los
pacientes con DMID cuando presentan microalbuminuria
y lo mismo sucede en los pacientes con mal control meta-
bólico. El estricto control metabólico en los pacientes con
DMID consigue, en la mayoría de los casos, que el perfil lipo-
proteico se mantenga dentro de los límites deseables.
En la DMNID hay una disminución en la concentración
plasmática de HDL-colesterol, especialmente de la subfrac-
ción HDL2. Esta disminución de las HDL se asocia a un au-
mento de VLDL debido a un incremento de la síntesis hepáti-
ca de triglicéridos y, en menor grado, a una disminución del
catabolismo de las VLDL. La hipertrigliceridemia en estos pa-
cientes guarda relación con la obesidad de tipo abdominal,
con la glucemia y con la actividad de insulina inmunorreacti-
1919
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
va. Por lo que respecta a las LDL, en la DMNID su concentra-
ción plasmática es similar a la de la población general de la
misma edad y con igual grado de obesidad. De manera simi-
lar a como sucede en la DMID, los pacientes con DMNID
muestran con una frecuencia mayor que en la población ge-
neral un predominio de partículas de LDL pequeñas y densas
que, junto a la glucosilación y oxidación, contribuyen a au-
mentar el riesgo aterogénico. Por otra parte, los relativamente
pocos estudios que se han llevado a cabo indican que la con-
centración plasmática de Lp(a) en la DMNID no está elevada.
En todos los pacientes afectos de diabetes mellitus con al-
teraciones lipoproteicas asociadas debe extremarse el con-
trol metabólico de la enfermedad mediante dieta, ejercicio
físico e insulina o hipoglucemiantes orales. Si después de
adoptar estas medidas persisten las alteraciones lipoprotei-
cas, debe instaurarse tratamiento con fármacos hipolipe-
miantes. Las resinas de intercambio catiónico deben evitarse
porque favorecen la hipertrigliceridemia, y el ácido nicotíni-
co y las cápsulas de aceite de pescado rico en PUFA de la se-
rie n-3 están contraindicados por su potencial efecto hiper-
glucemiante en estos pacientes. Los fármacos de elección en
la dislipemia de los pacientes diabéticos son los fibratos y,
especialmente, el bezafibrato; en las elevaciones aisladas de
LDL-colesterol se escogerá un inhibidor de la HMG-CoA-re-
ductasa.
Hipotiroidismo
La hipercolesterolemia con una fenocopia tipo IIA es la al-
teración más común y se debe a una disminución de la sínte-
sis de receptores hepáticos para las LDL y, por lo tanto, a un
aclaramiento deficiente de esta lipoproteína. Aproximada-
mente la mitad de los pacientes con hipercolesterolemia aso-
ciada a hipotiroidismo primario presentan también hipertri-
gliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IIB; asimismo,
en ellos es frecuente la acumulación de partículas de IDL. El
aumento de los triglicéridos se debe a una disminución de la
actividad LPL que no llega a compensar la reducida síntesis
hepática de VLDL en relación con una menor movilización
de ácidos grasos desde el tejido adiposo al hígado. Por otra
parte, los individuos homocigotos para la apo-E2 podrán ex-
presar el florido cuadro de la disbetalipoproteinemia o hiper-
lipoproteinemia tipo III si en algún momento a lo largo de su
vida desarrollan un hipotiroidismo.
Desde un punto de vista práctico, y teniendo en cuenta
que el hipotiroidismo primario es una enfermedad frecuente
y a menudo paucisintomática, es imperativa la determina-
ción de la TSH plasmática en todo paciente con hipercoles-
terolemia de causa no aclarada, en particular entre la pobla-
ción de edad avanzada en la cual la prevalencia del
hipotiroidismo es mayor. Si después de conseguir el estado
eutiroideo, con el oportuno tratamiento sustitutivo, persisten
anormalidades lipoproteicas debe pensarse en una altera-
ción subyacente de causa genética o de otra naturaleza. Por
otra parte, hay que tener bien presente en los pacientes hipo-
tiroideos la potencial toxicidad de los fármacos hipolipe-
miantes sobre el músculo estriado.
Enfermedades renales
Insuficiencia renal crónica
Del 20 al 70% de los pacientes con insuficiencia renal cró-
nica, tratados o no con hemodiálisis, presentan hipertriglice-
ridemia con una fenocopia tipo IV de la clasificación de la
OMS. Este aumento de los triglicéridos plasmáticos es a ex-
pensas de las VLDL, pero también de las IDL y de partículas
residuales de los quilomicrones con un alto potencial atero-
génico, lo que explicaría al menos en parte la elevada morbi-
mortalidad por enfermedad cardiovascular en estos pacien-
tes. A este mayor riesgo cardiovascular contribuiría también
la disminución en la concentración de las HDL en los pa-
cientes con insuficiencia renal crónica, así como el aumento
en la concentración plasmática de Lp(a).
1920
La disminución de la actividad LPL y lipasa hepática de-
sempeña un papel clave tanto en la catabolización de las
lipoproteínas ricas en triglicéridos como en la maduración de
las HDL. Por otra parte, el hiperinsulinismo de estos pacientes
contribuye al aumento de la síntesis hepática de ácidos gra-
sos y, por tanto, al aumento en la producción de VLDL. En el
caso de las HDL, sus bajos niveles plasmáticos se han relacio-
nado también con una actividad LCAT disminuida.
El trasplante precoz es la mejor terapéutica para las altera-
ciones lipoproteicas en los pacientes con insuficiencia renal
crónica, aunque los glucocorticoides y la ciclosporina después
del trasplante pueden contribuir a la persistencia de alteracio-
nes del perfil lipoproteico. En espera del trasplante renal, debe
promoverse la práctica de ejercicio físico que per se mejora las
anormalidades lipoproteicas y muy probablemente contribuye
también a disminuir el hiperinsulinismo. Estas medidas genera-
les deben complementarse con una dieta restrictiva en mono-
sacáridos y disacáridos y, si es necesaria la administración de
fármacos hipolipemiantes, recurrirá a los derivados del ácido
fíbrico a dosis reducidas; entre ellos, el bezafibrato, administra-
do a dosis de 200 mg 3 veces a la semana, consigue controlar
las alteraciones lipoproteicas en la mayoría de los casos.
Síndrome nefrótico
La hiperlipemia es uno de los hallazgos semiológicos que
definen y caracterizan el síndrome nefrótico. La alteración li-
poproteica más llamativa es la hipercolesterolemia con una fe-
nocopia tipo IIA de la clasificación de la OMS. La concentra-
ción plasmática aumentada de LDL se debe sobre todo a la
sobreproducción de apo-B-LDL con una tasa catabólica nor-
mal, si bien una disminución en la actividad de los receptores
para las LDL también podría contribuir a la hipercolesterole-
mia. Ésta puede asociarse a hipertrigliceridemia debida tanto
a un aumento de la síntesis hepática de VLDL como a una re-
ducida catabolización de estas partículas por carencia de LPL,
pérdida urinaria de apo-CII o exceso relativo de apo-CIII, que
tiene un efecto inhibidor sobre la LPL. Debido a su menor ta-
maño, las partículas de HDL y, especialmente, las de HDL3 se
pierden por la orina; este hecho, junto a la reducción de la ac-
tividad LCAT, explicaría la disminución de las HDL. Por últi-
mo, la concentración plasmática de la Lp(a) está aumentada
en el síndrome nefrótico, hecho que contribuye a explicar el
mayor riesgo aterogénico y trombogénico en estos pacientes.
El ácido nicotínico y los derivados del ácido fíbrico deben
evitarse por el riesgo de rabdomiólisis en los pacientes con
síndrome nefrótico. Las resinas de intercambio catiónico re-
ducen las LDL pero tienen el inconveniente que pueden in-
ducir un aumento de los triglicéridos. Aunque la experiencia
acumulada es limitada, los inhibidores de la HMG-CoA-re-
ductasa, a la dosis reducida del 40% de la máxima permitida
en la población general, se perfilan como el grupo farmaco-
lógico idóneo para el tratamiento de las alteraciones lipopro-
teicas asociadas al síndrome nefrótico.
Enfermedades hepáticas
Insuficiencia hepatocelular
En la insuficiencia hepatocelular crónica avanzada se ha-
llan reducidas la síntesis y la secreción hepática de VLDL, lo
que determina una menor producción de LDL y, como conse-
cuencia, una disminución de la concentración plasmática de
triglicéridos y de manera muy acusada de colesterol; éste últi-
mo se reduce a expensas fundamentalmente de la fracción
esterificada debido a una disminución paralela de la activi-
dad LCAT. La deficiencia de esta enzima contribuye también
a reducir los niveles de HDL. Dado que la Lp(a) se sintetiza
en el hígado, disminuye también su concentración plasmáti-
ca entre los pacientes con insuficiencia hepatocelular. La hi-
pocolesterolemia intensa, con concentraciones inferiores a
100 mg/dL (2,6 mmol/L), en la cirrosis hepática explica muy
probablemente la menor prevalencia de lesiones ateromato-
sas halladas en las necropsias de estos pacientes, a la par que
es un signo de mal pronóstico de la enfermedad hepática.

Algunos pacientes con hepatitis aguda vírica o alcohólica
presentan una hipertrigliceridemia moderada que sería pro-
ducida por una actividad disminuida de la lipasa hepática y
de la LCAT y por una menor captación de las partículas resi-
duales de los quilomicrones y VLDL por parte del hígado.
Como es evidente, las alteraciones lipoproteicas en el cur-
so de la insuficiencia hepatocelular no requieren trata-
miento.
Colestasis
La disminución de la actividad LCAT, la presencia en el
plasma de un inhibidor de la lipasa hepática y la propia re-
gurgitación de lípidos biliares al plasma son los mecanismos
fundamentales que explican las complejas alteraciones lipo-
proteicas en la colestasis. El resultado de todo ello, modula-
do además en cada paciente por el mayor o menor grado de
insuficiencia hepatocelular, es el aumento de la concentra-
ción plasmática de colesterol y triglicéridos, a veces con xan-
tomatosis tuberoeruptiva y xantomas planos en los pliegues
de las palmas de las manos. Hay que destacar el descenso de
las HDL plasmáticas y, principalmente, la presencia en el
plasma de la LP-X que es característica tanto de la colestasis
como de la deficiencia familiar de LCAT. La LP-X es una lipo-
proteína de composición anormal que se aísla en los límites
de densidad de las LDL y cuya característica más relevante
es que tiene un alto contenido en colesterol no esterificado
y que la partícula presenta una morfología discoidal que
la diferencia de las restantes lipoproteínas plasmáticas
(fig. 15.39).
En el caso de obstrucción mecánica de las vías biliares, las
alteraciones lipoproteicas revierten con el oportuno trata-
miento quirúrgico y sólo en la cirrosis biliar está indicado el
tratamiento con resinas de intercambio catiónico, que redu-
cen el colesterol plasmático a la vez que alivian el prurito.
Hepatocarcinoma
Menos del 5% de los pacientes afectos de hepatocarcino-
ma pueden presentar hipercolesterolemia, cuyo mecanismo
radicaría en una desrepresión de la actividad HMG-CoA-re-
ductasa en las células tumorales. También se ha descrito la
presencia de LP-X en el plasma de pacientes con hepatoma,
hecho que se relaciona probablemente con la ocupación de
espacio y la consiguiente colestasis. Se ha descrito ocasional-
mente en el hepatocarcinoma una hiperlipemia tipo V con
normalización de los lípidos plasmáticos después de la exé-
resis quirúrgica del tumor.
Hiperlipemias inducidas por fármacos
La lista de fármacos que se han relacionado con cambios
en los lípidos plasmáticos puede ser relativamente amplia,
aunque en muchas ocasiones anecdótica. Algunos de ellos
están incluidos en la tabla 15.46; aquí se hará referencia sólo
a los de mayor importancia clínica: las hormonas sexuales y
los antihipertensivos.
Entre las hormonas sexuales es bien conocido el papel de
los andrógenos, que en condiciones fisiológicas disminuyen
la actividad LPL y aumentan la actividad lipasa hepática. El
resultado de la administración de andrógenos es un aumen-
to de las LDL, a la vez que disminuyen las HDL.
El efecto de los anticonceptivos hormonales sobre los lípi-
dos plasmáticos depende de la cantidad de estrógenos y del
tipo de progestágeno. El efecto más común es el aumento de
los triglicéridos debido a un incremento de la producción
hepática de VLDL y un aumento de las HDL a causa de la dis-
minución de la actividad lipasa hepática. La hipertrigliceride-
mia en las mujeres que toman anticonceptivos hormonales
guarda relación, además de con el contenido del preparado
en estrógenos, con la concentración de triglicéridos previa al
tratamiento. La administración de estrógenos se incluye en-
tre las causas que pueden desencadenar o exacerbar las ma-
nifestaciones de hipertrigliceridemia primaria. Por otra parte,
hay que señalar que la administración de anticonceptivos
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Fig. 15.39. Microfotografía electrónica en la que se observan par-
tículas discoides con agrupación en pilas de monedas de la denomi-
nada LP-X, característica de la colestasis y de la deficiencia familiar de
LCAT. (Cortesía de J.P. BLOMHOFF, R. HOLME y S. RITLAND , Laboratorio
de Microscopia Electrónica e Instituto de Patología de la Universidad
de Oslo.)
hormonales en mujeres premenopáusicas fumadoras aumen-
ta sustancialmente el riesgo de sufrir complicaciones agudas
de la enfermedad cardiovascular.
En la mujer posmenopáusica es cada vez más frecuente la
administración de estrógenos asociados a un progestágeno
para el tratamiento del complejo síndrome menopáusico y,
sobre todo, para la prevención de la pérdida de masa ósea.
Los estrógenos administrados en estas condiciones inducen
un aumento de la concentración plasmática de triglicéridos
con eliminación del LDL-colesterol, efectos que, teóricamen-
te, serían en parte neutralizados por el progestágeno. Sin em-
bargo, estudios recientes revelan que la asociación de estró-
genos con acetato de medroxiprogesterona consigue un
buen perfil lipoproteico. Aunque los resultados de diversos
estudios coinciden en el efecto de beneficioso del tratamien-
to hormonal sustitutivo sobre los lípidos plasmáticos con re-
ducción de la mortalidad por enfermedad cardiovascular en
la mujer posmenopáusica, los potenciales efectos indesea-
bles obligan a ser cautos y a no recomendar su administra-
ción universal hasta que se disponga de los resultados de es-
tudios a muy largo plazo.
Por lo que respecta a los antihipertensivos, los diuréticos
tiazídicos y, en menor grado, los del asa, tienden a aumentar
los triglicéridos y el LDL-colesterol. Los bloqueadores beta in-
ducen un aumento de los triglicéridos y una disminución del
HDL-colesterol, efecto que es menor en los más selectivos.
Los bloqueadores alfa tienen un efecto positivo sobre el per-
fil lipoproteico, ya que aumentan las HDL y disminuyen las
VLDL y las LDL. El labetalol, con efecto alfa y beta, no modifi-
ca los lípidos plasmáticos, lo mismo que otros antihipertensi-
vos, como los antagonistas de los canales del calcio, los inhi-
bidores de la enzima conversora de la angiotensina y la
hidralazina.
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Detección y control
de las hiperlipemias*
Actitud para la detección de las hiperlipemias
La detección de las hiperlipemias tiene como finalidad
instaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar o
prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis, especialmente de
la cardiopatía isquémica, en personas no diagnosticadas has-
ta entonces de dislipemia. Además, la detección y el trata-
miento de las hipertrigliceridemias graves evita el riesgo de
pancreatitis aguda.
La detección de las hiperlipemias se puede llevar a cabo
siguiendo dos estrategias: a) la detección oportunista, que
consiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos ma-
yores de 20 años durante una visita médica motivada por
una enfermedad intercurrente, examen preempleo, etc.; la
medicina primaria y la laboral tienen aquí un destacado pa-
pel, y b) detección de individuos de alto riesgo, mediante el
análisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya pade-
cen alguna complicación arteriosclerótica o tienen antece-
dentes familiares positivos de hiperlipemia o de arteriosclero-
sis precoz, son hipertensos o diabéticos o presentan xan-
tomas o arco corneal prematuro.
El diagnóstico de hiperlipemia debe basarse en, al menos,
dos análisis lipídicos compatibles realizados durante un perío-
do de 2-3 semanas. En la detección oportunista, si se trata de
individuos sanos y libres de cualquier factor de riesgo cardio-
vascular, algunos autores consideran que basta con medir la
colesterolemia, para la que no hace falta estar en ayunas,
completando el perfil lipídico en caso de resultados anorma-
les. En las restantes situaciones citadas se aconseja determi-
nar, en ayunas, colesterol total, triglicéridos y HDL-colesterol,
calculando el LDL-colesterol mediante la fórmula de Friede-
wald.
En individuos asintomáticos y sin factores de riesgo car-
diovascular, si los resultados son normales no hay que repe-
tir el análisis hasta transcurridos 5 años; si son anormales, se
deben repetir para confirmarlos y seguir el esquema de ac-
tuación que se muestra en la figura 15.40. En el grupo de alto
riesgo, si los resultados lipídicos son anormales se seguirán
los mismos pasos descritos en el grupo anterior y en la figura
15.40.
La detección de una hiperlipemia debe enfocarse como
un aspecto más de la valoración global del riesgo cardio-
*R. Carmena Rodríguez
1922
vascular y complementarse con la anamnesis y la explora-
ción física del paciente.
La anamnesis ha de seguir las pautas habituales en clínica
médica, con especial hincapié en los siguientes puntos:
1. Investigar los hábitos personales en relación con consu-
mo de tabaco y alcohol, dieta, estilo de vida, estrés, variacio-
nes del peso corporal y ejercicio físico practicado.
2. Detallar los medicamentos que se han consumido o con-
sumen, especialmente los que pueden influir sobre los lípi-
dos, la glucemia y la presión arterial (p. ej., bloqueadores
beta, tiazidas, glucocorticoides, etc.).
3. Revisar sistemáticamente los antecedentes personales en
busca de manifestaciones subjetivas de isquemia (angina,
claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria), hi-
pertensión arterial (cefalea matutina, epistaxis, manifestacio-
nes renales o cardíacas), diabetes mellitus y otros procesos
causantes de hiperlipemias secundarias (hipotiroidismo, sín-
drome nefrótico, cirrosis biliar primaria, etc.).
4. Buscar antecedentes familiares de arteriosclerosis, hiper-
lipemia, hipertensión arterial, diabetes y obesidad. La exis-
tencia de enfermedad coronaria en la familia constituye un
factor de riesgo para el paciente.
La exploración física incluirá la determinación del pulso y
la presión arterial, peso, talla y perímetro cintura/cadera,
para valorar la distribución de la grasa corporal, prestando
atención especial a los aspectos siguientes: presencia de
arco corneal, especialmente significativo en las personas me-
nores de 50 años, xantelasmas, lipemia retinalis, y xantomas
eruptivos, xantomas tuberosos o tendinosos.
Hay que prestar especial atención, además, a la palpación
de los pulsos periféricos, la auscultación de soplos arteriales
y la palpación de aneurismas de aorta abdominal, comple-
mentando estas exploraciones con Doppler y otras, según se
considere indicado.
El hallazgo de una hiperlipemia obliga también a plantear-
se unos objetivos terapéuticos, que dependerán de la valora-
ción global del riesgo cardiovascular en cada paciente. Un
punto importante es establecer si se trata de prevención pri-
maria, en individuos clínicamente libres de complicaciones
de la arteriosclerosis, o de prevención secundaria cuando di-
chas complicaciones ya se han producido (p. ej., supervi-
vientes a un infarto de miocardio, operados de derivación
coronaria, etc.).
En la tabla 15.47 se resumen los objetivos terapéuticos con
respecto a los lípidos plasmáticos, en cada una de estas dos
situaciones. La actitud terapéutica es más enérgica en la pre-
vención secundaria, donde con frecuencia se administran
fármacos hipolipemiantes. La relación riesgo/beneficio es es-
pecialmente favorable en este grupo de pacientes, a los que
un tratamiento enérgico puede mejorar la calidad de vida
(disminución de accidentes coronarios) e inducir la regre-
TABLA 15.47. Objetivos terapéuticos para el tratamiento de las
hiperlipoproteinemias (recomendaciones de la Sociedad Europea
de Aterosclerosis, 1992)
Ausencia de Riesgo global Más de 2
otros factores moderadamente factores
de riesgo alto de riesgo
Prevención primaria
Colesterol total (mg/dL) 195-230 195-200 175-195
LDL-colesterol (mg/dL) 135-175 135-155 115-135
Triglicéridos (mg/dL) < 200 < 200 < 200
El índice de colesterol total/HDL-colesterol debe ser < 5,0
Objetivos mínimos Objetivos ideales
Prevención secundaria
Colesterol total (mg/dL) 175-195 155-175
LDL-colesterol (mg/dL) 115-135 95-110
HDL-colesterol (mg/dL) varones >39
mujeres > 42
Triglicéridos (mg/dL) < 200
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

• Determinación de colesterol total

• Valoración global del riesgo
cardiovascular
• Si hay otros factores de riesgo
o antecedentes familiares
positivos, realizar perfil lipídico
(triglicéridos, HDL y LDL-coles-
terol)

Colesterol deseable Colesterol Colesterol elevado

< 200 mg/dL moderadamente > 230 mg/dL
elevado
200 - 230 mg/dL

Ausencia de enfermedad Existencia de enfermedad

coronaria y otros factores coronaria o de otros
de riesgo factores de riesgo

Repetir la determinación Educación dietética Tras 12 h de ayuno

de colesterol a los 5 años
Educación dietética y sobre
factores de riesgo
Fig. 15.40. Esquema de actuación para
la detección de las hiperlipemias.
y sobre factores y abstinencia de bebidas
de riesgo alcohólicas durante 48 h
Valorar la situación practicar perfil lipídico:
del paciente a los Colesterol total
3 años, determinar Triglicéridos
colesterol y reiterar HDL y LDL-colesterol
la educación dietética Descartar causas secundarias
y sobre factores de
riesgo

sión de las lesiones. En la prevención primaria se intentará
primero modificar los factores del estilo de vida conducentes
a aumentar el riesgo coronario (dieta, tabaco, sedentarismo);
sólo cuando estas medidas no produzcan los efectos desea-
dos y la valoración del riesgo cardiovascular así lo aconseje,
se utilizarán fármacos hipolipemiantes. La edad avanzada no
constituye una contraindicación para su empleo.
Finalmente, la frecuencia con que se deben repetir las de-
terminaciones de lípidos dependerá de la situación concreta
de cada paciente. En adultos sanos y con normolipemia co-
nocida se determinarán cada 5-10 años hasta cumplidos los
60. En individuos con hiperlipemia límite que estén siguien-
do una dieta se medirán los lípidos anualmente o cada
5 años, dependiendo de la edad y de los resultados. En los
pacientes con hiperlipemia moderada [colesterol total 250-
300 mg/dL (6,5-7,8 mmol/L); triglicéridos 200-400 mg/dL (2,3-
4,6 mmol/L)] que reciban tratamiento dietético reglado se
medirán los lípidos cada 3 meses y, una vez alcanzados los
objetivos, cada 6-12 meses. En los pacientes tratados con fár-
macos hipolipemiantes se efectuarán análisis cada 6-8 sema-
nas y luego, una vez verificada la eficacia de la respuesta te-
rapéutica y la ausencia de efectos secundarios, cada 3-6
meses.
Recomendaciones generales sobre el tratamiento
de las hiperlipemias
El tratamiento de las hiperlipemias debe acompañarse de
la detección y el control de otros factores de riesgo. Algunos,
como la diabetes, agravan la hiperlipemia, y otros contribu-
yen al riesgo cardiovascular. Por mecanismos distintos, la
obesidad, la hipertensión arterial y el tabaquismo potencian
la lesión cardiovascular de las hiperlipemias, por lo que de-
ben corregirse para que el tratamiento hipolipemiante pro-
duzca el máximo beneficio. Para la elección de hipotensores
se tendrá en cuenta que los más recomendables, porque no
afectan negativamente el metabolismo lipídico, son los anta-
gonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora
de la angiotensina. La administración oral de estrógenos a la
mujer menopáusica reduce los niveles de LDL-colesterol y
eleva los de HDL, pero puede inducir hipertrigliceridemia, lo
que se obvia con los parches transdérmicos aunque su efec-
to sobre las LDL y HDL es también menor.
El ejercicio físico aeróbico (marcha, carrera, natación, ci-
clismo, etc.) influye favorablemente sobre el metabolismo
lipídico porque estimula la actividad de la LPL y facilita la li-
pólisis. La transferencia de colesterol desde los quilomicro-
nes y las VLDL a las HDL aumenta, elevándose el nivel de
HDL-colesterol. Se ha demostrado que el ejercicio físico
practicado de forma habitual contribuye a elevar el HDL-co-
lesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, dismi-
nuyendo, posiblemente, el riesgo coronario.
En ausencia de contraindicaciones derivadas de una afec-
ción sistémica, un programa de ejercicio físico adaptado a la
edad y las condiciones personales del paciente es un buen
método para ayudar a normalizar los lípidos plasmáticos y el
peso corporal, reduciendo o eliminando otros factores de
riesgo coronario.
Recomendaciones dietéticas
La dieta es el principal factor exógeno que influye sobre
los lípidos plasmáticos, y el tratamiento inicial de toda disli-
pemia debe ser la modificación de la dieta. En la tabla 15.48
se resumen los alimentos recomendados y los no aconseja-
dos.
Aporte calórico. Las dietas hipocalóricas estimulan la pro-
ducción hepática de triglicéridos y VLDL-apo-B al aumentar
el pool intrahepático de colesterol esterificado y de ácidos
grasos libres. Es importante ajustar el contenido calórico ade-
cuado a cada paciente; la reducción ponderal en los obesos
es una medida muy eficaz para corregir la hipertrigliceride-
mia y elevar el HDL-colesterol.
Colesterol. La absorción intestinal del colesterol aportado
en la dieta es, aproximadamente, del 50%, pero presenta
amplias oscilaciones (20-60%) de un paciente a otro y un lí-

1923
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.48. Dieta hipolipemiante

Alimentos
Permitidos (todos los días)
(frescos o congelados)
Cereales Pan*, arroz*, pastas italianas*,
harinas, cereales (preferencia
integrales), galletas integrales
Consumo limitado
(máximo 2 veces por semana)
Pastas italianas con huevo*
Desaconsejables (excepcionalmente)
Bollería: croissants, donuts, ensaimadas,
madalenas
Galletas

Frutas, verduras Todas (legumbres* especialmente Frutos secos* Patatas “chips”

y legumbres recomendadas) Aguacate* Coco
Aceitunas*

Huevos, leche Leche, yogures desnatados Queso fresco bajo en grasa o tipo Leche entera, nata, cremas y flanes
y derivados Productos comerciales requesón Quesos duros o cremosos
elaborados con leche descremada Huevo entero
Clara de huevo

Pescado y marisco Pescado blanco Bacalao salado Huevas de pescado

Pescado azul*
Atún o sardinas en lata*
Marisco fresco o en lata

Carnes Ternera, buey, caballo, cordero, Embutidos en general, hamburguesas,

cerdo y jamón frankfurt, salchichas
(sólo partes magras) Vísceras

Aves y caza Pollo, pavo (sin piel) Conejo, venado, caza Ganso, pato

Grasas Aceite de oliva, girasol y maíz* Manteca de cerdo, mantequilla,

margarina

Postres Mermelada*, miel*, azúcar* Flan sin huevo Chocolates y pastelería

Repostería casera preparada Caramelos* Postres con leche entera, huevo,
con leche descremada nata o mantequilla
Frutos en almíbar*

Bebidas Agua mineral, zumos, infusiones Refrescos azucarados*

Café, té: 3 por día Bebidas alcohólicas de alta
Vino*, cerveza: 2 por día graduación*
Recomendaciones adicionales
Salsas. Preparadas con caldos vegetales, leche descremada y aceite en crudo. Evitar las elaboradas con mantequilla, margarina, leche entera, huevo o grasa de cer-
do.
Condimentos. Utilizar todo tipo de condimentos, sal con moderación.
Frecuencia aconsejable de ingesta de carnes y volatería. Carnes, 2-3 días por semana; pollo, pavo sin piel o conejo, 2-3 días por semana. Ingesta recomendada: no
más de una vez al día, sin superar los 200 g. Es importante retirar la grasa visible de la carne o la piel del pollo antes de cocinarla.
Modificación de la dieta base en caso de hipertrigliceridemia o sobrepeso. En estas frecuentes situaciones hay que limitar además los alimentos marcados con un as-
terisco (*).

mite de absorción de 700 mg/día. Ello explica que el paso
de una dieta rica en colesterol (p. ej., 500 mg/día) a otra de
contenido superior no eleve la colesterolemia significativa-
mente. Para el tratamiento de las dislipemias se recomienda
que el contenido dietético de colesterol sea inferior a 300
mg/día. Las vísceras, la yema de huevo, las carnes grasas y
algunos mariscos son fuentes importantes de colesterol dieté-
tico.
Grasas de la dieta. Al contrario de lo que ocurre con el co-
lesterol, la capacidad del intestino para absorber la grasa de
la dieta es prácticamente del 100%. Los trabajos de KEYS, AN-
DERSON y GRANDE demostraron que las modificaciones del co-
lesterol dietético dependen del contenido de la dieta en gra-
sas saturadas, monoinsaturadas o poliinsaturadas. Las pri-
meras (grasas animales y de coco y palma) elevan el LDL-co-
lesterol, mientras que las grasas poliinsaturadas (pescados y
grasas vegetales) lo reducen. La grasa monoinsaturada más
importante en nuestra alimentación es el ácido oleico (acei-
te de oliva), que eleva el HDL-colesterol y puede reducir el
LDL-colesterol, sin modificar la colesterolemia total. Hay dos
tipos de ácidos grasos poliinsaturados, los n-6 (linoleico,
aceite de maíz) y los n-3, en los que son especialmente ricos
los pescados y animales marinos. Los ácidos grasos n-3 de ca-
dena larga (20 átomos de carbono o más) reducen la síntesis
hepática de VLDL y son eficaces para el tratamiento de las hi-
pertrigliceridemias graves.
Se recomienda que la dieta no contenga más de un 30-35%
de las calorías derivadas de las grasas, menos del 8% de las
saturadas, 10-12% de las poliinsaturadas y el resto de las mo-
noinsaturadas. Con una dieta de estas características y conte-
niendo menos de 300 mg/día de colesterol cabe esperar,
aproximadamente, una reducción de la colesterolemia de
10-15%.
Hidratos de carbono. Su acción sobre la colesterolemia se
considera neutra, si bien las dietas muy ricas en hidratos de
carbono reducen las concentraciones de HDL-colesterol. El
paso de una dieta normal a otra muy rica en hidratos de car-
bono puede elevar la trigliceridemia, aunque en la mayoría
de los individuos sólo de forma transitoria.
Con una ingestión de hidratos de carbono dentro de lími-
tes adecuados (50-60% del aporte calórico diario) no se ob-
servan efectos adversos sobre los lípidos plasmáticos.
Fibra dietética. Con este término se designan diversos hi-
dratos de carbono complejos (celulosa, hemicelulosa, ligni-
na, pectina, etc.) no digeribles por el intestino humano y que
se encuentran, sobre todo, en las frutas y verduras. Las dietas
ricas en fibra reducen el LDL-colesterol y pueden evitar la hi-
pertrigliceridemia inducida por hidratos de carbono. El au-
mento del consumo de los alimentos ricos en fibra, hasta 30-
40 g/día en la dieta, es altamente recomendable.
Proteínas. No se ha demostrado que las proteínas modifi-
quen significativamente la concentración de lípidos plasmá-
ticos en la especie humana. Se aconseja que el 10-15% de las
calorías de la dieta procedan de proteínas.

1924

Alcohol. El alcohol etílico es una causa importante de hiper-
lipemia secundaria y, además, contribuye a la aparición de
obesidad. La ingesta de etanol produce hipertrigliceridemia
al bloquear la oxidación hepática de ácidos grasos libres y
estimular, al mismo tiempo, la lipólisis. Los individuos con al-
teraciones primarias del metabolismo de los triglicéridos, es-
pecialmente por déficit del aclaramiento plasmático de
VLDL, son particularmente sensibles al etanol y su trigliceri-
demia se eleva incluso con un consumo moderado. En indi-
viduos normales, un consumo inferior a 30 g de etanol por
día (una copa de vino o 250 mL de cerveza contienen unos
12 g de etanol) no eleva el riesgo coronario ni produce alte-
raciones lipídicas.
Indicaciones de terapia farmacológica
La dieta es siempre básica para el tratamiento de las hiper-
lipemias; los fármacos hipolipemiantes deben asociarse a la
dieta y nunca sustituirla. Con el tratamiento dietético cabe
esperar una reducción de la colesterolemia del 10-15% sobre
las cifras basales, siendo mayor la respuesta de los triglicéri-
dos. Esta respuesta puede ser suficiente en algunas personas
para alcanzar las cifras deseadas de lípidos plasmáticos. Si al
cabo de 6-12 semanas de dieta no se han alcanzado los obje-
tivos terapéuticos [LDL-colesterol inferior a 160 mg/dL (4,2
mmol/L) o, si coexisten dos o más factores de riesgo, menos
de 130 mg/dL (3,4 mmol/L)] se puede pasar a una dieta más
estricta (menos del 7% de las calorías derivadas de grasa sa-
turada y menos de 200 mg/día de colesterol) y esperar varias
semanas más. Estas orientaciones son modificables (empleo
precoz de hipolipemiantes) de acuerdo con el riesgo cardio-
vascular del paciente y según se trate de prevención primaria
o secundaria.
La administración de hipolipemiantes debe estar precedi-
da de una prudente valoración de sus indicaciones (diagnós-
tico correcto de la hiperlipemia) y requiere controles sucesi-
vos para monitorizar la respuesta y la tolerancia. Algunos de
ellos (colestiramina, colestipol, gemfibrozilo, ácido nicotíni-
co y lovastatina) se han administrado, solos o en combina-
ción, en ensayos controlados que han demostrado que, junto
con el descenso de la colesterolemia, disminuyen los acci-
dentes coronarios y producen una regresión de las lesiones
coronarias en la angiografía.
Fibratos. Los más empleados en España son el bezafibrato,
el fenofibrato y el gemfibrozilo. Actúan estimulando la activi-
dad de la LPL, lo que favorece la hidrólisis de partículas ricas
en triglicéridos y la cesión de colesterol de las VLDL a las
HDL. Su principal efecto es disminuir las concentraciones
plasmáticas de VLDL y triglicéridos en un 40% o más, en tan-
to que sus efectos sobre las LDL son variables; los niveles de
HDL-colesterol aumentan un 10-20%. Son eficaces en la disli-
pemia diabética, puesto que reducen los niveles de ácidos
grasos libres y mejoran el control glucémico. La fibrinogene-
mia suele disminuir y, en el caso del fenofibrato, también la
uricemia.
Las dosis recomendadas de bezafibrato son 200 mg 3 ve-
ces al día o 1 comprimido/día del compuesto retard; las
de fenofibrato, 100 mg 3 veces al día o una cápsula de
250 mg/día, y las de gemfibrozilo, 600 mg 2 veces al día. Los
fibratos son generalmente bien tolerados y los efectos secun-
darios incluyen intolerancia digestiva, potenciación del efec-
to de la warfarina y elevaciones de la creatinfosfocinasa
(CPK), rara vez acompañadas de miopatía reversible. El efec-
to litogénico característico de los antiguos fibratos (clofibra-
to) es menor con estos compuestos. Su dosis debe reducirse
si se emplean para tratar la hiperlipemia secundaria a nefro-
patías.
Sus principales indicaciones son la disbetalipoproteinemia
familiar (tipo III), las hipertrigliceridemias primarias (tipos IV
y V), la hiperlipemia familiar combinada con fenotipo IIb o
IV y la dislipemia diabética. Asociados a las resinas son efica-
ces en las hiperlipemias mixtas (fenotipo IIB).
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10-15% y el HDL-
colesterol en un 15-20% y es un potente antioxidante. Carece
de efecto sobre los triglicéridos. Se administra a dosis de
500 mg 2 veces al día; el descenso de HDL-colesterol no pare-
ce incrementar el riesgo coronario. Al ser su efecto sobre el
LDL-colesterol menor que el de otros fármacos, se emplea so-
bre todo en terapia combinada buscando sus efectos antioxi-
dantes de las lipoproteínas. El probucol hace regresar los
xantomas tendinosos y cutáneos.
Resinas de intercambio. Grupo de sustancias (colestirami-
na, colestipol, filicol y dietilaminoetildextrano) que actúan
reduciendo el LDL-colesterol al unirse, en el intestino del-
gado, a los ácidos biliares y al colesterol interrumpiendo la
circulación enterohepática. La excreción fecal de ácidos
biliares aumenta entre 3 y 15 veces y el pool hepático de co-
lesterol se reduce, lo que estimula la síntesis de receptores
LDL y acelera el aclaramiento plasmático de estas lipopro-
teínas.
La colestiramina y el colestipol se han empleado extensa-
mente; se ha demostrado que, al reducir el LDL-colesterol,
también lo hace la morbimortalidad coronaria. Al no absor-
berse en el intestino, las resinas carecen de toxicidad sistémi-
ca. Sin embargo, provocan frecuentes intolerancias digesti-
vas (estreñimiento, flatulencia, náuseas) e interfieren en la
absorción de algunos fármacos (ácido fólico, tiroxina, digo-
xina, warfarina y vitaminas liposolubles), que deben admi-
nistrarse 2 h antes o después de la toma de las resinas.
Las resinas están indicadas en las hipercolesterolemias. El
tratamiento debe iniciarse a dosis bajas (4 g de colestiramina
o 5 g de colestipol, 2 veces al día), aumentándolas progresi-
vamente si la tolerancia es buena; se recomienda su inges-
tión antes de las comidas principales. La dosis habitual es de
3-4 sobres por día (12-16 g de colestiramina o 15-20 g de co-
lestipol), con lo que se logra un 25-30% de reducción del
LDL-colesterol. Los niveles de HDL-colesterol y de triglicéri-
dos pueden aumentar discretamente.
El tratamiento combinado de resinas y otros hipolipemian-
tes (fibratos, estatinas y ácido nicotínico) resulta muy eficaz
y permite reducir la dosis de la resina, mejorando la toleran-
cia.
Su asociación a fibratos está indicada en la hiperlipemia
familiar combinada con fenotipo IIB y a estatinas en los hete-
rocigotos con hipercolesterolemia familiar.
Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas). Son el
grupo de hipolipemiantes (lovastatina, simvastatina y pravas-
tatina) de introducción más reciente. Las estatinas son capta-
das por el hígado, donde actúan inhibiendo competitiva-
mente, de forma parcial y reversible, la HMG-CoA-reductasa,
enzima limitante de la síntesis del colesterol. De esta forma
reducen el contenido de colesterol en el hígado, activan la
síntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de las
LDL por su receptor, reduciendo la concentración plasmáti-
ca de estas lipoproteínas. También disminuyen algo la pro-
ducción hepática de VLDL, lo que explica su moderado efec-
to hipotrigliceridemiante, y contribuyen al descenso de las
LDL al faltar las partículas precursoras.
Las dosis recomendadas de lovastatina son 10-80 mg/día,
de simvastatina, y de pravastatina, 5-40 mg/día; la respuesta
terapéutica es dependiente de la dosis. En líneas generales,
la colesterolemia disminuye en un 25-40% y el LDL-colesterol
en un 35-45%, lo que convierte a las estatinas en los hipoco-
lesterolemiantes más potentes. Los triglicéridos pueden des-
cender 10-20% y el HDL-colesterol se eleva un 5-10%. La aso-
ciación de estatinas y resinas posee un efecto sinérgico y
permite alcanzar reducciones de LDL-colesterol aún mayo-
res, siendo una pauta especialmente útil en los heterocigotos
con hipercolesterolemia familiar. Las estatinas son en gene-
ral bien toleradas. Raras veces, las transaminasas hepáticas
se elevan de forma discreta y transitoria, siendo recomenda-
ble la monitorización de estas enzimas a las 6 semanas de
iniciar el tratamiento, a los 3 meses y luego cada 6 meses; no
1925
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
es necesario interrumpir la medicación, excepto si se tripli-
can las cifras normales, hecho que ocurre en menos del 1%
de los casos. La elevación es reversible al interrumpir la esta-
tina y no se han descrito casos de hepatitis crónica. Pueden
observarse elevaciones leves y transitorias de la CPK; raras
veces (0,1% con la lovastatina) aparece una miopatía, con
mialgias, debilidad muscular y elevación de la CPK hasta 10
veces por encima de sus límites normales. La asociación a ci-
closporina, gemfibrozilo, eritromicina o ácido nicotínico ele-
va al 5% las probabilidades de aparición de miopatía, que
puede complicarse con rabdomiólisis y necrosis tubular agu-
da. No es necesario monitorizar regularmente la CPK pero sí
debe hacerse cuando aparecen dolores musculares.
El empleo de las estatinas en menores de 16 años y en mu-
jeres fértiles no es aconsejable mientras no se disponga de
más datos sobre su seguridad a largo plazo.
Ácido nicotínico. A dosis farmacológicas es un eficaz agen-
te hipolipemiante, que reduce los niveles de VLDL y de LDL
y eleva los de HDL. En algunos estudios se ha demostrado
también reducción de la Lp(a). Su empleo plantea proble-
mas debido a que en dosis terapéuticas (más de 2 g/día)
pueden aparecer crisis de sofocación, exantema, urticaria,
intolerancia digestiva, hiperuricemia, hiperglucemia, hepati-
tis colestásica y otras alteraciones. Es recomendable la moni-
torización de enzimas hepáticas y de la uricemia. Un deri-
vado del ácido nicotínico, el acipimox (no disponible en
Glucogenosis y otras alteraciones del metabolismo
de los hidratos de carbono
P. Briones Godino y M.a L. Girós Blasco
Antes de describir las alteraciones del metabolismo de los
hidratos de carbono es necesario destacar su importancia y
la necesidad de que esté estrechamente regulado. Por una
parte, la glucosa es el sustrato de la glucólisis, única vía para
obtener energía (ATP) en condiciones de anaerobiosis o en
ausencia de mitocondrias, como ocurre en los hematíes.
Además, la glucosa es la principal fuente energética del cere-
bro, por lo que una disminución de la glucosa disponible
puede dañarlo significativamente. Esto justifica los comple-
jos mecanismos de control que el hígado ha desarrollado
para mantener una glucemia constante.
La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provie-
nen del almidón, la sacarosa y la lactosa, que son hidroliza-
dos a los monosacáridos libres, glucosa, fructosa y galactosa,
en la pared intestinal. La galactosa y la fructosa son rápida-
mente metabolizadas por el hígado mediante su conversión
a glucosa. Este metabolismo no está sujeto a regulación. La
glucosa es utilizada como fuente de energía por todos los te-
jidos. Sin embargo, el hígado sólo emplea una mínima parte
de la glucosa para obtener energía, ya que para ello consu-
me principalmente ácidos grasos. Su función fundamental es
la conservación de la concentración plasmática de glucosa.
Cuando ésta aumenta, por ejemplo tras la ingestión, el híga-
do capta glucosa y la almacena en forma de glucógeno.
Cuando la glucemia disminuye, como ocurre en el ayuno, el
hígado libera glucosa a la sangre en beneficio del cerebro,
los hematíes y otros tejidos. Esta glucosa proviene de la hi-
drólisis del glucógeno o de la gluconeogénesis a partir de
precursores no hidratos de carbono (piruvato, lactato, glice-
rol y algunos aminoácidos).
En este capítulo se estudiarán los trastornos genéticos que
afectan el metabolismo del glucógeno, de la galactosa y de
la fructosa.
1926
España), mantiene la eficacia como hipolipemiante y causa
menos efectos indeseables.
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Trastornos del metabolismo
del glucógeno
Se incluyen bajo esta definición los trastornos genéticos
que afectan la vía de formación del glucógeno y las de su uti-
lización.
El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas
de glucosa unidas entre sí predominantemente por enlaces
α-1,4 y en un 7-10% por enlaces α-1,6. Estas uniones confie-
ren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea que
permite acumular millones de moléculas de glucosa sin va-
riación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno es
superior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de te-
jido y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embar-
go, este contenido fluctúa notablemente como consecuen-
cia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el
hígado, el glucógeno tiene como misión mantener la gluce-
mia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de energía
(ATP) durante la contracción muscular.
Las vías metabólicas de síntesis y degradación del glucó-
geno se esquematizan en la figura 15.41. La internalización
de la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a gluco-
sa-6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa –que en el
hígado es específicamente una glucocinasa–. La G-6-P se
convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfogluco-
mutasa. La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante
la pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en
uridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir de
un polímero preexistente, se van añadiendo restos de gluco-
sa a través de enlaces α-1,4 por acción de la glucógeno-sinte-
 GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Lisosoma α-glucosidasa
Glucógeno Glucosa
(ΙΙ)
Citosol
Glucógeno
Enzima ramificante
(IV)
Glucógeno- (G) n+1 Pi
sintetasa
(0) Fosforilasa
(G) (V, VI)
UDP-G
PPi H20

UTP Amilo α-1, 6-glucosidasa

(III)
Galactosa Glucosa-6-fosfato

Translocasa
Glucosa Glucosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato Glucosa
Glucosa-6-fosfato-fosfatasa (Ib)
(Ia)
Fructosa-6-fosfato
Retículo endoplásmico Fosfofructocinasa
(VII)
Fructosa-1,6-fosfato

Glicerol Fosfato de triosa Fructosa

Fosfoenolpiruvato

Lactato
Piruvato
Citosol Alanina

Mitocondria
Piruvato

Acil-CoA
Fig. 15.41. Glucogenosis y otras altera-
ciones del metabolismo de los hidratos de
carbono. Los números romanos indican el Ciclo de Krebs Síntesis de ácidos grasos
tipo de glucogenosis causado por la defi-
ciencia de la enzima correspondiente.

tasa. Mediante la enzima ramificante α-1,4-glucano (α -1,4-
glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacári-
do con uniones α-1,4 a una posición α-1,6, se completa la es-
tructura normal del glucógeno.
La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos
sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramifican-
te. La fosforilasa hidroliza los enlaces α-1,4 liberando G-1-P.
Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y
una inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la partici-
pación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desrami-
ficante es una proteína bifuncional. Su actuación incluye dos
pasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de una
cadena lateral en degradación a una central (actividad de
transferasa de glucano), dejando un único resto de glucosa
unido a la cadena central por un enlace α-1,6. Éste es hidroli-
zado en un segundo paso a glucosa libre (actividad α-1,6-
amilasa).
Esta degradación del glucógeno se traduce en la forma-
ción de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G-
1-P es convertida en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa.
Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo
mantener la glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a gluco-
sa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la
G-1-P y la G-6-P entran en la glucólisis para la obtención de
ATP durante la contracción muscular.
La regulación del metabolismo del glucógeno en el híga-
do se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa
extracelular. Para mantener la glucemia, el hígado actúa
como dador o captador de glucosa, dependiendo de los ni-
veles extracelulares. Las enzimas clave para la regulación
son la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagón
activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones
en cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fos-
forilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insuli-
na activa la síntesis de glucógeno.
En el músculo no existe la regulación del metabolismo del
glucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosfori-
lasa-b-cinasa, y es el mismo glucógeno el que actúa inhibien-
do la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulina
favorece la síntesis de glucógeno.
Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios
de diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticos
que afectan el metabolismo del glucógeno pueden dividirse
en dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepática
hipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo es-
tarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro del
segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glu-
cólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin em-
bargo, existen entidades que presentan una fisiopatología pe-
culiar, como las glucogenosis tipos II y IV.
Si bien la nomenclatura más difundida de las glucogenosis
es la de la numeración romana, existen ciertas confusiones
por la asignación de diferente numeración para una misma
entidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando el
defecto enzimático. El uso de los nombres propios se mantie-
ne por razones históricas (tabla 15.49).

1927
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.49. Trastornos del metabolismo del glucógeno

Tipos Sinónimos Déficit enzimático Datos de laboratorio Órganos afectados Síntomas clínicos
Ia Enfermedad de Von Gierke Glucosa-6-fosfato-fosfatasa Hipoglucemia Hígado Hepatomegalia y nefromegalia
Acidemia láctica Riñón Retraso en el crecimiento
Hiperuricemia Intestinos
Hiperlipemia
↑ glucógeno eritrocitario

Ib Glucosa-6-fosfato- Igual que en el tipo Ia Igual que el tipo Ia Más grave que el tipo Ia con
translocasa más neutropenia esplenomegalia e
infecciones recurrentes

Ic Fosfotranslocasa Hepatomegalia

II Enfermedad de Pompe α-glucosidasa lisosomal Oligosacariduria Todos Cardiomegalia

↑ glucógeno eritrocitario Hepatomegalia
Hipotonía muscular
Formas infantiles, juveniles
y adultas

III Enfermedad de Cori Amilo α-1,6-glucosidasa Hipoglucemia y acidemia Hígado Hepatosplenomegalia

(enzima desramificante) láctica no tan grave Músculo Hipotonía muscular
como en el tipo I Corazón Miocardiopatía
Oligosacariduria
↑ glucógeno eritrocitario

IV Enfermedad de Andersen α-1,4-glucano-6 Hígado Hepatosplenomegalia

glucosiltransferasa Cirrosis hepática
(enzima ramificante) Hipotonía muscular

V Enfermedad de McArdle Fosforilasa muscular Mioglobinuria Músculo Debilidad y calambres durante

esquelético el ejercicio muscular
Formas leves y graves

VI Enfermedad de Hers Fosforilasa hepática Oligosacariduria Hígado Hepatomegalia

VIa Fosforilasa-b-cinasa Hipoglucemia durante Hígado Hepatomegalia

hepática el ayuno Retraso en el crecimiento
↑ glucógeno eritrocitario Formas autosómicas recesivas
y ligadas al cromosoma X
Fosforilasa-b-cinasa Corazón Cardiopatía
(corazón) Hepatosplenomegalia
Fosforilasa-b-cinasa Músculo Hipotonía muscular
(muscular)

VII Enfermedad de Tauri Fosfofructocinasa Hemólisis Músculo Intolerancia al ejercicio

Hiperuricemia esquelético e insuficiencia respiratoria

0 Glucógeno-sintetasa Acidemia láctica Hepatomegalia

Hipoglucemia en ayunas

En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de
1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más frecuen-
tes. Todas ellas se transmiten de forma autosómica recesiva,
con excepción de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que
está ligada al cromosoma X.
Glucogenosis tipo Ia o enfermedad
de Von Gierke
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-
6-fosfato-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la ob-
tención de glucosa a través de la glucogenólisis y la gluco-
neogénesis.
Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida por
hipoglucemia sintomática, hepatomegalia, nefromegalia, fa-
cies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias,
más o menos graves, se acompañan de acidosis láctica e hi-
perlipemia, que incluye tanto la elevación de los triglicéridos
como del colesterol. Esta hiperlipemia puede producir xan-
tomas eruptivos y cambios retinianos típicos. La hepatome-
galia y la nefromegalia son importantes, en tanto que la
esplenomegalia es discreta. La hiperuricemia, como conse-
cuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la
insuficiencia renal, adquiere gran importancia en los indivi-
duos afectos a partir de la adolescencia. Suelen desarrollarse
adenomas hepáticos, que en algunos casos pueden maligni-
zarse. Aparecen anemia moderada, debido a hemorragias fre-
cuentes, y diátesis hemorragípara, a causa de trastornos de la
función plaquetaria. Son frecuentes las diarreas por la malab-
sorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por las acide-
mias crónicas y la insuficiencia renal que presentan estos pa-
cientes. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante
valoración de la glucosa-6-fosfato-fosfatasa en el hígado y la
demostración de los agregados de glucógeno en el citoplas-
ma de los hepatocitos. En los pacientes en los que la hipoglu-
cemia y la acidosis láctica no son tan patentes, puede efec-
tuarse la prueba del glucagón en ayunas, que consiste en
determinar el incremento de los niveles de lactato superiores
a 2,4 mmol/L frente a una respuesta normal de glucosa.
El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la aci-
dosis láctica mediante una alimentación frecuente durante
el día y continua por sonda nasogástrica durante la noche. El
régimen debe incluir un 60% de hidratos de carbono que no
contengan galactosa o fructosa. Es apropiado el empleo de
harina de maíz crudo como base dietética. Dado que con la
edad los niveles de ácido úrico tienden a ser muy elevados,
deben controlarse con alopurinol (inhibidor de la xantina-
oxidasa). Sin embargo, no está claro si con este régimen se

1928
 GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
evita el riesgo de la degeneración maligna del hígado, así
como el de aterosclerosis consecuente a la hiperlipemia. En
algunos casos se han practicado anastomosis portocava, aun-
que no siempre con éxito. El trasplante hepático debe consi-
derarse tras el fracaso de las otras posibilidades terapéuticas
y para evitar las complicaciones, como la aparición de ade-
nomas y su malignización. No es posible en la actualidad el
diagnóstico prenatal.
Glucogenosis tipo Ib o deficiencia
de la actividad translocasa microsomal
La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P den-
tro del retículo endoplásmico, para su posterior hidrólisis por
la glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los individuos que padecen
esta enfermedad presentan una clínica similar a la del tipo
Ia, algo más grave y con dos rasgos típicos, la neutropenia y
las infecciones recurrentes. Las pruebas de laboratorio,
como las de tolerancia, son las mismas que se utilizan para
el tipo Ia. En estos pacientes se observa una actividad normal
glucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en presen-
cia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que li-
beran las enzimas particuladas). La actividad es nula cuando
se mide en tejido fresco. Se puede determinar el transporte
de la glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares. El trata-
miento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible el
diagnóstico prenatal.
Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe
Esta glucogenosis se debe a la deficiencia de la enzima
α-glucosidasa, encargada de la degradación del glucógeno
intralisosomal. A diferencia de las otras glucogenosis, no pro-
voca las anomalías típicas del metabolismo intermediario.
Hay tres formas de presentación: infantil, juvenil y adulta. La
primera se caracteriza por hipotonía con debilidad muscu-
lar, cardiomegalia y hepatomegalia. Las enzimas musculares
están aumentadas. Estos pacientes suelen fallecer al año de
vida por insuficiencia cardíaca. La forma juvenil cursa con
distrofia muscular de carácter progresivo y anomalías en la
marcha. La visceromegalia es variable. La evolución es lenta
hasta la muerte por descompensación cardiorrespiratoria. La
forma adulta se manifiesta en la segunda o la tercera déca-
das sólo con miopatía. El diagnóstico definitivo se efectúa
mediante la valoración de la α-glucosidasa en fibroblastos
y la acumulación intralisosomal de glucógeno en hígado y
músculo. Estos pacientes presentan además una oligosacari-
duria típica. No existe tratamiento. Es posible el diagnóstico
prenatal mediante la valoración enzimática en vellosidades
coriónicas y amniocitos.
Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima desra-
mificante, amilo-α-1,6-glucosidasa. Clínicamente estos pa-
cientes pueden presentar hipoglucemias a partir del primer
año de vida, junto con una clínica muy similar a la del tipo Ia
pero más leve. Sin embargo, se diferencia de esta última por
la presencia de esplenomegalia y porque ésta disminuye,
al igual que la hepatomegalia, con la edad. Hay diferentes
formas fenotípicas. En general evolucionan con la edad a
miopatía muscular, que puede causar incapacidad en los
adultos. Alrededor del 80% de los pacientes presentan hipo-
glucemia en ayunas, con elevación de colesterol y triglicéri-
dos mucho más atenuada que en el tipo Ia; nunca se detecta
hiperuricemia. Después de la administración de adrenalina o
glucagón en ayunas, la respuesta de la glucosa es anormal,
aunque puede ser normal si se realiza la prueba posprandial.
No hay aumento de ácido láctico, pero la cetosis es manifies-
ta. El diagnóstico se basa en la demostración de la acumula-
ción de glucógeno, de la deficiencia de amilo alfa-1,6-gluco-
sidasa en hematíes y de la presencia de oligosacáridos ricos
en glucosa en la orina. Sin embargo, dada la gran variabili-
dad fenotípica, en los pacientes que presentan manifestacio-
nes clínicas muy sugerentes y normalidad enzimática en los
hematíes se recomienda la investigación de la actividad enzi-
mática en otros tejidos (fibroblastos, hígado y músculo). El
tratamiento es el mismo que para la glucogenosis tipo I, pero
dado que las hipoglucemias no son tan intensas, sólo en los
casos más graves se requiere la alimentación nocturna naso-
gástrica. En la mayoría de los casos es suficiente una comida
nocturna. Se puede añadir galactosa y fructosa y también
proteínas, siempre que el 40-50% del aporte calórico total
proceda de los hidratos de carbono.
Glucogenosis tipo IV, enfermedad
de Andersen o amilopectinosis
Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la en-
zima ramificante amilo α-1,4-1,6-glucotransferasa. Clínica-
mente estos pacientes presentan, en el período de lactancia,
hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa y
atrofia muscular, con desarrollo consiguiente de cirrosis he-
pática a causa de la acumulación de glucógeno de estructu-
ra anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en el
segundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopa-
tía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y
con unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad. El
diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimáti-
co en fibroblastos y hematíes y en la acumulación de glucó-
geno de estructura anómala en tejidos. El único tratamiento
paliativo es, al parecer, el trasplante hepático (efectuado en
un solo paciente pero con resultados muy alentadores). El
diagnóstico prenatal es posible utilizando tanto amniocitos
como vellosidades coriónicas cultivadas.
Glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle
Está causada por la deficiencia de la enzima fosforilasa
muscular. Clínicamente estos pacientes presentan intoleran-
cia al ejercicio, asociada a mialgias y debilidad muscular,
que desaparece en el reposo. En la mitad de los casos se pro-
ducen mioglobinuria e insuficiencia renal. La edad de apari-
ción más frecuente es la infancia. Sin embargo, existe una
gran variabilidad fenotípica, que comprende desde una mio-
patía infantil fatal hasta una miopatía moderada de aparición
en la cuarta o la quinta décadas. El diagnóstico definitivo
se establece mediante la determinación de fosforilasa en
músculo obtenido por biopsia.
Glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers
En este grupo se incluyen los pacientes que presentan dé-
ficit de la actividad fosforilasa no muscular. Esta enzima se
presenta en dos formas: una inactiva, b, que se transforma en
activa, a, por fosforilación de un resto de serina, catalizado
por la enzima fosforilasa-b-cinasa. La fosforilasa-b-cinasa es
una proteína heteropolimérica formada por cuatro subunida-
des diferentes (α, β, γ y δ) codificadas por genes diferentes.
La subunidad α está codificada en el cromosoma X. La sub-
unidad δ es una calmodulina que permite que la fosforilasa-
cinasa sea regulada a través del calcio. La actividad catalítica
se sitúa en la subunidad γ, que confiere además especifici-
dad tisular. Las subunidades α y β son las que regulan la acti-
vidad catalítica en función del grado de fosforilación. Por lo
tanto, el déficit de fosforilasa puede estar causado tanto por
una alteración de la fosforilasa per se como por una muta-
ción en los genes que codifican cada una de las cuatro sub-
unidades de la fosforilasa-b-cinasa. Así pues, dentro de este
grupo se incluyen: a) déficit de fosforilasa hepática, de he-
1929
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
rencia autosómica recesiva; b) déficit de fosforilasa-b-cinasa
hepática, ligada al cromosoma X o autosómica recesiva, y
c) déficit de la fosforilasa-b-cinasa hepática y muscular de
herencia autosómica recesiva.
Aunque clínicamente existe una gran variabilidad fenotípi-
ca, las manifestaciones más frecuentes son la hepatomegalia,
el retraso motor y del crecimiento y la hiperlipemia. Algunos
pacientes presentan hipoglucemia cetósica en ayunas. En
ciertos pacientes la prueba de la galactosa se halla alterada,
con aumento del ácido láctico, mientras que en otros es nor-
mal. La prueba de estimulación del glucagón es muy variable
y poco informativa. Se han descrito algunos pacientes con dé-
ficit sólo de la fosforilasa-cinasa muscular y con una presenta-
ción clínica variable desde una miopatía grave en la infancia
hasta una intolerancia al ejercicio en un paciente adulto. Se
han descrito 2 pacientes que presentaron un déficit de fosfori-
lasa-cinasa exclusivamente en el miocardio, de curso mortal.
El diagnóstico de la deficiencia de fosforilasa hepática
puede realizarse en hematíes, aunque éstos no siempre refle-
jan la actividad hepática, como consecuencia de las numero-
sas isoenzimas de este tipo celular. El diagnóstico diferencial
con las glucogenosis tipos I y III se basa en la sintomatología,
mucho más benigna, que en ocasiones ni siquiera justifica la
biopsia hepática. En los déficit de fosforilasa-b-cinasa ligados
al cromosoma X, la demostración del estado homocigoto o
heterocitogo puede establecerse por la medición enzimática
en hematíes. Para la forma autosómica recesiva, mucho más
grave, es necesaria la valoración de la enzima en tejido hepá-
tico. En las formas musculares, tanto de músculo esquelético
como de miocardio, es necesario remitirse a dichos tejidos.
En las formas hepáticas se ha detectado la presencia de oli-
gosacáridos ricos en glucosa. En la mayoría de los casos no
se requiere una terapia especial.
Glucogenosis tipo VII o enfermedad de Tauri
Se debe a la deficiencia de la enzima fosfofructocinasa,
cuya función es fosforilar la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-
difosfato (fig. 15.41). Por lo tanto, un bloqueo de este paso
determina la incapacidad para la obtención de energía a par-
tir de la glucosa libre o del glucógeno. La enzima es un tetrá-
mero, que en el músculo está formado por un único tipo de
subunidades. En los hematíes se expresan dos subunidades
diferentes, la del músculo y la hepática. Los pacientes afec-
tos de esta deficiencia presentan una miopatía muscular con
intolerancia al ejercicio acompañado de calambres, mioglo-
binuria e hiperuricemia. Estos dos últimos síntomas son me-
nos acusados que en la glucogenosis tipo V, entidad clínica-
mente muy similar. Se diferencia, además, de esta última
porque los pacientes presentan anemia hemolítica (como
consecuencia del déficit parcial de la fosfofructocinasa eri-
trocitaria). El diagnóstico se basa en la demostración del dé-
ficit enzimático en el músculo y el déficit parcial en los he-
matíes. Aunque la acumulación de glucógeno es moderada,
éste presenta una estructura lineal parecida a la que se de-
tecta en la glucogenosis tipo IV. Esto se debe al incremento
de la G-6-P que se produce como consecuencia del bloqueo.
Este incremento activa la glucógeno-sintetasa, lo que ocasio-
na un desequilibrio de la relación entre la actividad de esta
última enzima y la ramificante. Estos pacientes no requieren
una terapia específica, pero es recomendable, a diferencia
de las otras glucogenosis, no tomar hidratos de carbono an-
tes del ejercicio, ya que provocan una disminución de los
ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos, única fuente alter-
nativa del músculo en estos pacientes.
Glucogenosis tipo 0 o deficiencia
de glucógeno-sintetasa
Los pacientes con este trastorno presentan hipoglucemias
e hipercetosis en ayunas e hiperlacticoacidemias pospran-
1930
diales. El hígado está ligeramente aumentado de tamaño
y las manifestaciones clínicas son similares a las de las hi-
poglucemias cetósicas. La prueba del glucagón es anormal,
con obtención de una curva plana de glucosa. La prueba de
las hexosas produce un aumento de lactato. Al igual que la
glucogenosis tipo III, el déficit se demuestra en el hígado
y en los hematíes. El tratamiento consiste en comidas fre-
cuentes ricas en proteínas para prevenir la hipoglucemia y la
cetosis.
Otros defectos en la glucólisis que no causan
acumulación de glucógeno
Se han descrito casos aislados con déficit de fosfoglicera-
to-cinasa, fosfoglicerato-mutasa o láctico-deshidrogenasa
muscular. Estos pacientes presentan un cuadro clínico simi-
lar al de aquellos con glucogenosis tipo V.
Trastornos del metabolismo
de la galactosa
Se conocen tres trastornos del metabolismo de la galacto-
sa que producen galactosemia: las deficiencias de galactoci-
nasa, galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa y uridindifosfoga-
lactosa-4-epimerasa. Estas tres entidades son de herencia
autosómica recesiva y causan algún tipo de síndrome tóxico.
Por ello, es esencial establecer un diagnóstico y un trata-
miento rápidos.
La fuente más importante de galactosa en la dieta es el di-
sacárido lactosa, principal azúcar de la leche. La hidrólisis
de la lactosa por la lactasa intestinal la desdobla en sus dos
componentes, glucosa y galactosa. La galactosa es metaboli-
zada en el hígado mediante una serie de reacciones enzimá-
ticas que tienen como objetivo su isomerización a glucosa,
para su posterior utilización. El metabolismo de la galactosa
y sus trastornos tienen particular importancia en el recién na-
cido, cuya nutrición está basada en la ingesta de leche.
La primera reacción es la fosforilación de la galactosa por
la galactocinasa. El gen para esta enzima se localiza en la
zona q21-22 del cromosoma 17:
Galactosa + ATP Galactocinasa → Galactosa-1-fosfato + ADP
El segundo paso es catalizado por la galactosa-1-fosfato-
uridiltransferasa (gal-PUT), cuyo gen está localizado en la
zona 9p13:
Galactosa-1-fosfato + UDP-glucosa Gal-1-PUT →
UPD Galactosa + Glucosa-1-fosfato
Finalmente, la conversión de UDP-galactosa en UDP-gluco-
sa es llevada a cabo por acción de una epimerasa cuyo locus
se sitúa en 1pter-p32:
UDP-galactosa ← UDP-galactosa-4-epimerasa → UDP-glucosa
Esta reacción, aparte de su intervención en el metabolis-
mo de la galactosa, tiene un amplio significado biológico en
las situaciones en las que sólo se dispone de glucosa y requi-
riéndose galactosa como constituyente de polisacáridos
complejos.
Cuando el metabolismo de la galactosa está interrumpido
por deficiencia de alguna de sus enzimas, se acumulan los
sustratos precedentes no metabolizados. En todos los casos
hay acumulación de galactosa, que es demostrable en san-
gre (galactosemia) y orina (galactosuria). La galactosa acu-
mulada puede reducirse mediante la aldosa-reductasa. El ga-
lactitol así formado no se metaboliza ulteriormente, sino que
 GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
se acumula en algunos tejidos o es excretado por el riñón. La
aldosa-reductasa es particularmente abundante en el cristali-
no, donde el galactitol formado se acumula causando catara-
tas por efecto del aumento de la presión osmótica. También,
aunque en menor proporción, la galactosa puede ser oxida-
da a galactonato. La presencia de galactitol y galactonato
puede demostrarse en plasma, orina o tejidos de los pacien-
tes galactosémicos.
En las deficiencias de transferasa y epimerasa se acumula
además galactosa-1-fosfato, que es demostrable en hematíes y
otros tejidos de los pacientes afectos. Este compuesto se ha
relacionado con la afectación sistémica y neurológica que ca-
racteriza estas enfermedades, aunque la causa bioquímica de
su toxicidad no está aún totalmente aclarada. En los dos ca-
sos descritos de deficiencia de epimerasa generalizada había
también una elevación de UDP-galactosa en los hematíes.
El cuadro clínico de las galactosemias es el resultante de
la toxicidad de la galactosa o sus derivados. En la deficiencia
de galactocinasa es más leve y suele limitarse al desarro-
llo de cataratas. En las deficiencias de transferasa y epimera-
sa aparece un cuadro agudo caracterizado por rechazo del
alimento, vómitos, diarreas, fallo de crecimiento, ictericia,
hepatopatía, retraso mental y cataratas.
En algunos países se llevan a cabo programas de detec-
ción precoz de galactosemia en recién nacidos. Sin embar-
go, en la mayoría de los casos, cuando se detecta un caso
positivo, el niño afecto ha sido ya ingresado en el hospital,
normalmente a causa de su ictericia.
Ante un paciente con un cuadro clínico sugestivo de ga-
lactosemia y que consume una dieta láctea, el primer dato
diagnóstico es la presencia de cuerpos reductores en orina.
El diagnóstico se basa en la demostración de los metabolitos
acumulados y del déficit enzimático en hematíes, aunque
también puede determinarse en fibroblastos cultivados. Es
importante tener en cuenta que si se han realizado transfu-
siones sanguíneas, las determinaciones deben posponerse
3-4 meses.
El tratamiento se basa, en todos los casos, en la restricción
de la galactosa de la dieta. En la deficiencia de transferasa
ha de ser total, mientras que en la de epimerasa debe ser par-
cial. En los cuadros agudos, los síntomas desaparecen con
rapidez tan pronto se ha instaurado la alimentación sin ga-
lactosa.
Deficiencia de galactocinasa
La galactocinasa es la enzima responsable de la fosforila-
ción de la galactosa. En los individuos afectos, las cataratas
son normalmente la única alteración, aunque en algún caso
se han descrito trastornos neurológicos cuya relación con la
enfermedad no ha sido totalmente aclarada.
La detección de los pacientes suele realizarse en el curso
de proyectos masivos de diagnóstico precoz de galactose-
mia. Su prevalencia se ha calculado en 1/40.000 recién naci-
dos. Esta deficiencia debería investigarse en todos los indivi-
duos con cataratas nucleares. El primer paso consiste en
demostrar el aumento de galactosa y galactitol en sangre y
orina tras la ingestión de leche o la prueba de sobrecarga de
galactosa. La confirmación del defecto enzimático se realiza
normalmente en sangre total, aunque también puede efec-
tuarse en lisado de hematíes o fibroblastos cultivados. Los in-
dividuos heterocigotos tienen una actividad intermedia.
La eliminación de la leche de la dieta parece ser suficiente
para evitar el desarrollo de cataratas, de modo que pueden
tolerarse otras fuentes menores de galactosa, como legum-
bres, verduras, derivados lácteos, productos farmacéuticos
con galactosa como excipiente, etc.
Se ha postulado una predisposición de los heterocigotos a
desarrollar cataratas precoces. La cuestión no está todavía
bien aclarada, pero, aun sin apoyo científico comprobado,
parece aconsejable para los heterocigotos restringir la inges-
ta de leche.
Deficiencia de galactosa-1-
fosfatouridiltransferasa o galactosemia clásica
Este síndrome fue descrito en 1935. Las estimaciones de su
incidencia son muy variables, pero la prevalencia media es
de 1/62.000.
La enfermedad se manifiesta durante la lactancia, a partir
del cuarto o quinto día de vida, por ictericia, rechazo del ali-
mento, letargia, hepatomegalia, edema y ascitis, que suelen
llevar a la muerte por insuficiencia hepática y renal y sepsis
(normalmente por Escherichia coli). Es importante suspender
la administración de leche tan pronto se sospeche el diag-
nóstico de galactosemia. Éste se basa en la demostración de
galactosa y galactitol en plasma u orina y de galactosa-1-fos-
fato en hematíes. El defecto enzimático se confirma en los
glóbulos rojos, aunque también puede estudiarse en fibro-
blastos. Es posible el diagnóstico de portadores.
El diagnóstico se complica por la frecuencia de polimorfis-
mos para el gen, muchos de los cuales originan deficiencias
parciales. Pueden investigarse por electroforesis. Entre ellos
es particularmente frecuente la variante Duarte, que tiene
una actividad del 50%. Es importante evaluar la trascenden-
cia clínica de estas variantes y, especialmente, de los hetero-
cigotos compuestos Duarte/galactosemia. Esta es una enti-
dad relativamente frecuente (1/3.000-4.000) y, por lo general,
benigna, pero la conveniencia del tratamiento debe juzgarse
en cada paso tras la investigación de los distintos parámetros
bioquímicos implicados (galactosa, galactosa-1-fosfato, acti-
vidad transferasa, prueba de función hepática y renal, etc.) y
la observación del paciente.
El estudio de las mutaciones responsables de la galactose-
mia y sus polimorfismos puede realizarse actualmente en el
plano molecular.
En los pacientes que logran sobrevivir sin diagnóstico y en
aquellos en los que el tratamiento dietético no es adecuado,
la galactosemia continuada conduce a ceguera, cirrosis he-
pática y retraso mental.
El tratamiento consiste en la eliminación de la galactosa
de la dieta de por vida. El cumplimiento debe controlarse de
forma rigurosa. Para ello es aconsejable valorar la galacto-
sa-1-fosfato y el galactitol. Estos metabolitos, aunque dismi-
nuyen notablemente con la dieta, nunca se normalizan y
conviene que su concentración se mantenga lo más baja po-
sible.
Una vez instaurado el tratamiento, los síntomas desapare-
cen. En muchos de los casos las cataratas revierten. Sin em-
bargo, estudios de pacientes galactosémicos tratados mues-
tran que, en cierto número de casos, la dieta exenta de
galactosa no es capaz de prevenir totalmente el daño neuro-
lógico y que la mayoría de las mujeres afectas presentan fallo
ovárico. Esta falta de total eficacia del tratamiento se ha rela-
cionado con varios factores: con el posible efecto in utero,
con la toxicidad de la galactosa-1-fosfato que no logra elimi-
narse por completo y con el efecto de la propia restricción
de galactosa. Aunque se aconseja la restricción materna de
lactosa durante el embarazo para evitar el daño prenatal, su
efectividad no está bien establecida.
El diagnóstico prenatal es posible valorando el galactitol
en líquido amniótico o la actividad transferasa en vellosida-
des coriónicas o amniocitos cultivados.
Deficiencia de uridindifosfogalactosa-4-
epimerasa
Se han descrito 2 casos de deficiencia generalizada de epi-
merasa. El cuadro clínico es totalmente similar al de la galac-
tosemia clásica e incluye la hipotonía como un rasgo carac-
terístico.
El diagnóstico se sospecha por el hallazgo de galactosemia,
acumulación de galactosa-1-fosfato y la actividad transferasa
1931
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
normal. La confirmación del defecto enzimático se realiza en
lisado de hematíes. La labilidad de esta enzima, incluso con-
gelada, exige utilizar una muestra de sangre recién extraída (1-
3 días). Los heterocigotos muestran actividad intermedia.
El tratamiento es complicado pues tiene que conseguirse
una restricción de galactosa equilibrada para limitar la for-
mación de galactosa-1-fosfato y, a la vez, suministrar las mo-
léculas de galactosa necesarias para la síntesis de sus deriva-
dos. Esto es así, ya que los pacientes con deficiencia de
actividad epimerasa son incapaces de sintetizar galactosa a
partir de glucosa, por lo que la galactosa resulta indispensa-
ble en su dieta. Los 2 pacientes descritos muestran deficien-
cias en el desarrollo psicomotor.
Existe un tipo de deficiencia de epimerasa limitada a los
hematíes que cursa sin manifestaciones clínicas. Este hecho
fue descrito por primera vez en 1971 y los casos se descu-
bren en programas de detección precoz de galactosemia.
Trastornos del metabolismo
de la fructosa
Se conocen tres trastornos del metabolismo de la fructosa.
La fructosuria esencial, la intolerancia hereditaria a la fructo-
sa y el déficit de fructosa-1,6-difosfatasa. Los dos primeros
atañen al metabolismo de la fructosa per se, es decir, a su
conversión en metabolitos utilizables por la glucólisis o la
gluconeogénesis. La deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa
afecta un paso clave de la gluconeogénesis. En relación con
ellos está la deficiencia de sorbitol-deshidrogenasa, enzima
que genera fructosa a partir de sorbitol. Este déficit puede ser
responsable del desarrollo de cataratas.
La fructosa de la dieta proviene normalmente de la hidróli-
sis de la sacarosa o del sorbitol. Es metabolizada en su mayor
parte en el hígado, siguiendo los siguientes pasos:
Fructosa ← Fructocinasa → Fructosa-1-fosfato
Fructosa-1-fosfato-aldolasa → Gliceraldehído +
+ Dihidroxiacetonafosfato
Estos dos metabolitos se incorporan a la glucólisis o la glu-
coneogénesis mediante su conversión a gliceraldehído-3-fos-
fato.
Deficiencia de fructocinasa o fructosuria
esencial
La deficiencia de actividad fructocinasa en hígado, riñón y
mucosa intestinal determina una incapacidad para metaboli-
zar la fructosa de la ingesta. La fructosa se detecta en plasma
(fructosemia) y orina (fructosuria), pero los individuos afec-
tos son totalmente asintomáticos. La herencia es autosómica
recesiva.
Deficiencia de fructosa-1-fosfato-aldolasa
o intolerancia hereditaria a la fructosa
Esta deficiencia, de herencia autosómica recesiva, lleva a
la acumulación de fructosa-1-fosfato.
Los síntomas aparecen sólo tras la ingesta de sacarosa
o fructosa. Pueden aparecer precozmente, de forma grave, o
ser más tardíos y leves. Los hallazgos clínicos incluyen vómi-
tos, diarreas, rechazo del alimento, fallo del crecimiento, al-
teraciones hepáticas, hemorragias, ictericia, edema, ascitis,
tubulopatía proximal renal. Es característica, aunque no
constante, la hipoglucemia posprandial.
El diagnóstico suele requerir una historia clínica detallada,
con exclusión de galactosemia o tirosinemia como hipótesis
1932
diagnósticas alternativas. La presencia de fructosa en la orina
y la respuesta de hipoglucemia a la prueba de la tolerancia a
la fructosa apoyan el diagnóstico, cuya confirmación requie-
re la medida de la actividad fructoaldolasa en tejido hepático.
No se sabe si la patogenia de la enfermedad reside en el
efecto tóxico de la fructosa-1-fosfato o en la falta concomi-
tante de ATP, por secuestro del fósforo inorgánico.
El tratamiento indicado es la exclusión de la fructosa de la
dieta y su control estricto hasta los 5-6 años. Después los pa-
cientes se autocontrolan, pues desarrollan aversión a los ali-
mentos que contienen fructosa como los dulces. El pronósti-
co es excelente en la mayoría de los casos. Los síntomas
desaparecen en pocos días, excepto la hepatomegalia que
persiste varios años. La ausencia de caries dentaria en los pa-
cientes es una buena prueba del cumplimiento de la dieta.
Deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa
Esta enzima es clave en la gluconeogénesis, pues posibili-
ta el paso de fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato. El paso
inverso es catabolizado por la fosfofructocinasa, una enzima
irreversible. Se asocia a las alteraciones del metabolismo de
la fructosa porque los pacientes, como en otros bloqueos
de la gluconeogénesis, presentan intolerancia a la fructosa.
Los síntomas pueden aparecer en el período neonatal o en
la primera infancia. El cuadro clínico se caracteriza por epi-
sodios de hiperventilación, apneas, hipoglucemia, cetosis y
acidosis láctica. Puede ser letal en el recién nacido. En otros
casos las manifestaciones son más tardías, después de los
6 meses y normalmente son desencadenadas por condicio-
nes de ayuno, infecciones febriles o ingesta de fructosa.
El diagnóstico se basa en pruebas funcionales de falta de
respuesta al glucagón en ayunas. El defecto de actividad en-
zimática debe investigarse en tejido hepático.
El tratamiento debe ser sintomático en los episodios agu-
dos. Debe seguirse una dieta rica en hidratos de carbono
con restricción de fructosa y reducción de grasas y proteínas.
Si logran superarse los episodios neonatales, el pronóstico
es bueno. Con tratamiento, el desarrollo es normal y la tole-
rancia al ayuno mejora con la edad. El diagnóstico prenatal
no es posible.
Otras alteraciones del metabolismo
de los hidratos de carbono
Deficiencia de L-xilulosa-reductasa o pentosuria
esencial
Esta deficiencia, que se hereda de forma autosómica rece-
siva, imposibilita el metabolismo de la xilulosa, una pentosa
que en tal caso se excreta en grandes cantidades. Esta enti-
dad es totalmente benigna y parece restringida a los judíos
askenazis.
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Diabetes mellitus
D. Figuerola y E. Reynals
Historia
La primera mención histórica de la enfermedad es la del pa-
piro de EBERS (1550 a de C), aunque el término “diabetes” se
atribuye a DEMETRIUS DE APAMAIA (siglo II a de C). La palabra
deriva del griego diabeinen (que significa algo así como “pa-
sar a través”). La primera descripción exhaustiva de los sínto-
mas corresponde a ARETAEUS DE CAPADOCIA (81-131 a de C):
“misteriosa... rara enfermedad en humanos... en la cual las
carnes se funden por la orina... los pacientes no paran de be-
ber... su vida es corta y dolorosa... padecen náuseas, inquie-
tud y sed ardiente y no tardan mucho tiempo en expirar”. GA-
LENO consideraba la diabetes como una enfermedad renal,
idea que generalmente perduró hasta hace pocos centenares
de años. La medicina árabe dio notable importancia a la dia-
betes: AVICENA (980-1037) introdujo el conocimiento de algu-
nas complicaciones como la gangrena, ABS AL-LATÏF AL-BAGDA-
DI publicó un auténtico tratado de terapéutica, recogiendo
entre otras recomendaciones de RHAZES (850-930) en el senti-
do de la necesidad de ejercicio físico, incluida la actividad
sexual. PARACELSO (1493-1541) destacó el carácter sistémico
de la enfermedad e inició el estudio de la química de la ori-
na de los diabéticos. No obstante, no fue hasta 1674 en que
THOMAS WILLIS (1621-1675) describió esta orina “como si estu-
viera impregnada de miel o de azúcar”, propiedad que en
aquel tiempo sólo pudo comprobar mediante su propio pala-
dar. La comprobación química de que la orina contenía azú-
car se debe a DOBSON (1745-1784) en 1776; este hallazgo per-
mitió plantear el tratamiento dietético de la enfermedad con
carácter científico. La glucosa en sangre fue determinada por
primera vez en 1859 por CLAUDE BERNARD (1813-1878), quien
con su famosa piqûre diabétique mostró la conexión entre el
SNC y la diabetes. En 1869, LANGERHANS (1847-1888) describió
los islotes pancreáticos que posteriormente recibieron su
nombre.
En 1889, MINKOWSKY (1858-1931) consiguió producir la dia-
betes experimental en perros mediante la pancreatectomía
total. Su experimento demostraba que el páncreas era capaz
de producir una sustancia cuya carencia era responsable de
la diabetes. La hipotética sustancia, inicialmente denomina-
da isletina, no pudo ser aislada hasta 1921 por FREDERICK BAN-
TING (1891-1941) y CHARLES BEST (1899-1978) en Toronto y utili-
zada en clínica humana en el inicio de 1922.
Definición
La diabetes mellitus no es una afección única, sino un sín-
drome dentro del cual deben individualizarse diferentes enti-
dades nosológicas. El nexo común de todas ellas es la hiper-
glucemia y sus consecuencias, es decir, las complicaciones
específicas, las cuales son comunes a todas las formas de
diabetes. La diabetes es un trastorno crónico de base genéti-
ca caracterizado por tres tipos de manifestaciones: a) un sín-
drome metabólico consistente en hiperglucemia, glucosuria,
DIABETES MELLITUS
ODIÈVRE M. Disorders of fructose metabolism. En: FERNANDES J, SAUDU-
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polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolis-
mo de los lípidos y de las proteínas como consecuencia de
un déficit absoluto o relativo en la acción de la insulina;
b) un síndrome vascular que puede ser macroangiopático y
microangiopático, y que afecta todos los órganos pero espe-
cialmente el corazón, la circulación cerebral y periférica, los
riñones y la retina, y c) un síndrome neuropático que puede
ser a su vez autónomo y periférico.
Tipos de diabetes
A medida que han ido progresando los conocimientos sobre
los factores etiológicos de la enfermedad, la lista de las dis-
tintas diabetes se ha ido ampliando, como más adelante se
analizará. No obstante, y dejando aparte a las diabetes se-
cundarias, en la práctica clínica se diferencia siempre dos ti-
pos: la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), que se
caracteriza por aparecer en general antes de los 30 años, te-
ner un inicio relativamente brusco, tender a la cetosis y pre-
cisar rápidamente insulina, y la diabetes mellitus no insulino-
dependiente (DMNID), que suele afectar a personas obesas y
mayores de 40 años; su presentación es a menudo solapada
y puede controlarse sólo con dieta largo tiempo, no requi-
riendo en general insulina.
Los rasgos diferenciales mencionados no siempre se cum-
plen, de modo que con cierta frecuencia se observan casos
de DMID que comienzan después de los 40 años o formas de
DMNID en personas relativamente jóvenes. Las diferencias
entre ambos tipos no son una cuestión de grado en el déficit
insular, sino que existe una auténtica heterogeneidad pato-
genética. La diabetes espontánea, pues, se manifiesta por
una diversidad de rasgos clínicos y además es la consecuen-
cia de distintos factores etiológicos. Sin embargo, las compli-
caciones específicas ocurren con gran frecuencia en ambos
tipos de diabetes. Las diferencias clínicas, epidemiológicas y
etiológicas de ambas formas de diabetes espontánea se trata-
rán en detalle más adelante y se resumen en la tabla 15.50.
Epidemiología
La diabetes mellitus es una de las enfermedades más fre-
cuentes en clínica humana. Actualmente se estima que su
prevalencia (número de casos en la totalidad de la pobla-
ción) en EE.UU. y la mayoría de los países europeos es de al-
rededor del 5%, aunque existen notables diferencias entre
determinadas zonas geográficas y, sobre todo, entre indivi-
duos de ciertos grupos étnicos.
Epidemiología de la DMNID
En términos generales, puede decirse que su prevalencia no
ha dejado de aumentar en las últimas décadas como conse-
cuencia de una serie de factores, entre los que deben men-
1933
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.50. Características diferenciales entre la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y la no insulinodependiente (DMNID)
Concepto DMID DMNID
Diagnóstico
Edad Habitualmente antes de los 30 años Habitualmente después de los 30 años
Sexo Predominio en varones (niños) Predominio en mujeres
Estación del año Menos en verano Cualquier época
Forma de inicio A menudo súbita Generalmente insidiosa
Peso corporal Habitualmente, individuo delgado A menudo, individuo obeso
Cetonuria Presente Ausente
Dependencia de Sí No (al menos en los primeros años)
insulina
Concordancia entre < 50% 100%
hermanos gemelos

Epidemiología
Incidencia Aproximadamente 10/100.000 y año (0-14 años) Aproximadamente 700/100.000 y año (60-80 años)
(máxima entre 10 y 14 años) (máxima entre 60 y 80 años)
Prevalencia Alrededor de 4/1.000 Alrededor de 40/1.000

Etiopatogenia
Historia familiar Para DMID, no para DMNID Para DMNID, no para DMID
Asociación genética HLA No con HLA
Islotes Insulitis, reducción de células B Hialinosis, células B presentes
Secreción insulina Deficiente Presente
ICA/IAA Presentes en el momento del diagnóstico (70-80%) Ausentes
Asociación con endocrinopatías Sí No
autoinmunes
IAA: anticuerpos frente a la insulina; ICA: anticuerpos antiislotes de células pancreáticas.

cionarse la mayor longevidad de la población y el progresivo
incremento de la obesidad y el sedentarismo entre muchos
grupos sociales, motivados por cambios en sus hábitos de
vida. Un factor que condiciona enormemente la prevalencia
de la DMNID es el origen étnico, de modo que en algunos
grupos existen cifras muy elevadas, como los individuos de
raza negra (9,9%), los mexicanos (12,6%) y los indios Pima
(34,1%) en EE.UU., los aborígenes en Australia (12,6%) y los
chinos en la isla Mauricio (15,8%). Una de las características
comunes a estos grupos étnicos es que han sufrido importan-
tísimos cambios en sus hábitos alimentarios en pocos años.
Es probable que la explosión de diabetes en dichos indivi-
duos se deba a la introducción de estos cambios alimenta-
rios en un contexto de hiperinsulinismo genéticamente con-
dicionado (véase más adelante).
La edad es un factor muy importante en la prevalencia de
DMNID. Así, según el Servicio de la Salud Pública de los
EE.UU., por cada 1.000 habitantes existen (entre los casos diag-
nosticados y los no diagnosticados) 22 diabéticos en el
grupo de edad comprendido entre 25 y 44 años, 90 en el de
45 a 54 años, 130 en el de 55 a 64 años y 170 por encima
de los 64 años. En cuanto al sexo existe un predominio mode-
rado de mujeres, con una relación 1,2:1 aproximadamente res-
pecto a los varones. La incidencia (casos nuevos por año por
cada 100.000 habitantes) de DMNID en EE.UU. se estima (datos
de Minesotta de la década 1960-1969) en 200 para el grupo de
edad de 40-49 años, 350 de 50-59, 600 de 60-69 y alrededor
de 800 después de los 70 años. La incidencia y la prevalencia
de la DMNID dependen en gran medida del índice de masa
corporal y de la actividad física. Así, cuando este índice es bajo
(inferior a 20), la incidencia de diabetes es de apenas 1/1.000 y
año, cuando es moderadamente elevado (26-30), de 15/1.000
y año, y cuando es elevado (36-40), de más de 35/1.000 y año.
Por otra parte, es interesante señalar que la participación en
actividades deportivas durante la juventud se correlaciona ne-
gativamente con la posterior prevalencia de diabetes en cual-
quiera de los grupos de edad en que se analice.
Epidemiología de la DMID
Los datos de que se dispone son más precisos y pueden con-
tribuir de forma decisiva a la comprensión de la etiopatoge-
nia de la enfermedad. La prevalencia en Europa y EE.UU. se
calcula en 3-4/1.000 y parece responder a un relativo gradien-
te norte-sur en el hemisferio norte. En Asia, África y probable-
mente el centro y el sur de América la prevalencia es más
baja, de alrededor del 1/1.000. En la incidencia de DMID
existen notables diferencias: próxima a 40/100.000 en Finlan-
dia y otros países escandinavos, de 15 para los caucasianos
en EE.UU. (inferior a 10 en los de origen hispano), Dinamar-
ca y Escocia, de alrededor de 10 en Canadá y España y de
0,8 en Japón. La edad es un fuerte condicionante de la apari-
ción de DMID: existen dos “picos” máximos, el más acusado
de ellos alrededor de la pubertad y otro menor entre los 4 y
los 6 años. En los últimos años se ha comprobado también
un notable aumento de la incidencia de DMID en varios paí-
ses, especialmente en el norte de Europa y en la isla de Cer-
deña. En Escocia, por ejemplo, se ha pasado de 10 a 18 entre
1968 y 1976, y en Suecia, de 20 a cerca de 40 entre 1960 y
1970. En EE.UU., países escandinavos y Japón existe una va-
riación estacional en la incidencia, que es mínima en verano
y máxima en invierno y primavera. Otro factor que se ha creí-
do que puede condicionar la aparición de DMID es el nivel
económico, ya que algunos estudios sugieren una mayor in-
cidencia en las clases sociales medias y elevadas, aunque es-
tos datos no han sido confirmados en otros trabajos.
Etiología
Etiología de la DMNID
Factores genéticos. El origen genético de la diabetes fue
planteado por los médicos hindúes y por RONDELET y MORTON
en los siglos XVI y XVII, respectivamente. Existen antecedentes
familiares positivos de diabetes en el 25-50% de los casos
cuando el probando es diabético y en el 15% o menos cuan-
do no lo es. La prevalencia de tolerancia anormal a la glucosa
(véase más adelante) es también significativamente mayor en
los familiares cercanos de pacientes diabéticos que en los no
diabéticos. Sin embargo, la agregación familiar no necesaria-
mente implica la existencia de factores hereditarios, porque
podría deberse también a factores ambientales. Los estudios
de gemelos constituyen un buen modelo para analizar este
punto. Así, puede verse que la concordancia en gemelos mo-
nocigotos se aproxima al 100% en el caso de DMNID, mien-

1934

tras que en la DMID no alcanza el 50%, lo que significa que la
herencia es un factor etiológico muy importante en la DM-
NID, circunstancia que no se plantea, como se verá, en la
DMID. El problema para el genetista se centra en la gran hete-
rogeneidad que dificulta el análisis del patrón hereditario
(hay más de 60 alteraciones genéticas asociadas con intole-
rancia a la glucosa), habiéndose propuesto mecanismos rece-
sivos, dominantes, codominantes o multifactoriales.
El defecto genético podría involucrar cualquier paso en
la regulación de la glucemia, y estos defectos, solos o aso-
ciados, producirían la susceptibilidad para desarrollar la
DMNID. Así, por ejemplo, se ha visto que familiares no diabé-
ticos de pacientes con DMNID padecen cambios precoces
sin traducción clínica, como la pérdida de la oscilación nor-
mal de la respuesta de insulina al estímulo de la glucosa.
Diferentes investigaciones han sugerido distintos genes
como posibles candidatos a estar relacionados con la DMNID:
a) la haptoglobina; b) el genotipo Gc; c) diversos grupos HLA
(A2, A10, AW32, B22, BW54, BW61); d) el polimorfismo del
gen de la insulina; e) el receptor de la insulina; f) apolipopro-
teínas, y g) transportadores de glucosa.
Factores ambientales. El consumo de azúcares refinados,
el sedentarismo, la multiparidad y, sobre todo, la obesidad
podrían considerarse factores etiológicos ambientales impli-
cados en la presentación de la DMNID. No debe olvidarse,
sin embargo, que todos estos factores actúan siempre sobre
una base genética, que constituye sin lugar a dudas el factor
etiológico más importante en la DMNID. Actuando sobre los
factores ambientales se puede llegar, no obstante, a prevenir
la aparición de la enfermedad o a mejorar su curso.
Heterogeneidad. Al igual que sucede con la DMID, la DM-
NID es clínica y patogenéticamente heterogénea. Así por
ejemplo, en 1974 se describió la DMNID en el joven (DAJ), o
MODY (maturity onset diabetes in youth) que se caracteriza
por su herencia con carácter autosómico dominante ligado a
una determinada región del cromosoma 20. Otros ejemplos
de la heterogeneidad de la DMNID son los casos que obede-
cen a anomalías estructurales de la insulina y otros casos ra-
ros de hiperproinsulinemia familiar.
El fenómeno CPAF (clorpropamide alcohol flushing) fue
utilizado como marcador de la DAJ. Este fenómeno es una
reacción de tipo antabús provocada por la clorpropamida,
que consiste en la aparición de rubefacción facial tras la in-
gestión de alcohol en algunos pacientes con DMNID tratados
con esta sulfonilurea. Años después de su descripción se
comprobó que aparecía también en pacientes con otros ti-
pos de DMNID y en personas no diabéticas, de modo que su
significado probablemente es irrelevante.
Etiología de la DMID
Es uno de los aspectos más apasionantes de la investigación
sobre la diabetes de los últimos 20 años. Además, su trascen-
dencia clínica es muy importante porque su conocimiento
podría permitir una auténtica prevención de la enfermedad
en un futuro quizá no muy lejano (véase más adelante).
Factores genéticos. Aunque la agregación familiar es me-
nor que en el caso de la DMNID, desde hace muchos años se
dispone de datos suficientes para asegurar un componente
hereditario en la DMID. Así, existe un 50% de concordancia
entre gemelos univitelinos, y alrededor del 6% de los familia-
res directos de un paciente con DMID padecen o padecerán
la enfermedad, porcentaje que se acerca al 15% cuando son
dos o más las personas afectas. El conocimiento más profun-
do del mecanismo genético es importante porque permite la
identificación de niños susceptibles, posibilita el adecuado
consejo genético y contribuye a conocer el mecanismo de
producción de la enfermedad.
La asociación de DMID con determinados grupos HLA se
conoce desde hace más de 20 años gracias a los experimen-
DIABETES MELLITUS
tos de trasplante. El sistema HLA constituye la región más
importante, pero posiblemente no la única, como determi-
nante de la susceptibilidad genética. Está situado en la super-
ficie de las células animales nucleadas y es un mosaico de
antígenos de histocompatibilidad. Los antígenos HLA están
codificados por un locus situado en el brazo corto del cro-
mosoma 6, siendo la dotación característica de cada indivi-
duo y reconocida como propia por los linfocitos T. Existen
varias series de antígenos: HLA-A, B, C, DP, DQ y DR. En la
DMID son más frecuentes que en la población general algu-
nos antígenos, como B8 y B15, aunque el mayor riesgo relati-
vo lo da DR3-DR4 (más riesgo relativo en los heterocigotos
DR3-DR4 que en homocigotos tanto sea DR3 o DR4). Aproxi-
madamente el 95% de los caucásicos con DMID tienen DR3
DR4 o ambos, mientras que esta dotación se observa en el
50% de los individuos no diabéticos, lo cual significa que no
es patognomónico de la DMID. Existe también un incremen-
to moderado de la prevalencia de DR1, mientras que las per-
sonas con DR2, DR5 y B7 tienen una disminución del riesgo
relativo. En la práctica, 8 años después del diagnóstico en el
probando, los hermanos que son DR3/DR4 heterocigotos tie-
nen un 16% de riesgo de padecer la enfermedad, los HLA
idénticos el 30%, los haploidénticos el 10% y los no idénticos
prácticamente cero.
Aparte del DR, en la región de clase II existen DP y DQ.
Este último parece estar más fuertemente ligado al riesgo que
el propio DR, en concreto con la ausencia de ácido aspárti-
co en posición 57 de la cadena beta y la presencia de argi-
nina en posición 52 de la cadena alfa.
La región de clase I, HLA-A, B, C también es importante,
como lo demuestra el hecho de que la presencia de HLA-A24
promueve la destrucción completa de las células beta en pa-
cientes afectos de DMID. Existen otros genes no asociados
con la región HLA, que también condicionan susceptibilidad
a la DMID: a) polimorfismo del DNA del gen de la insulina;
b) cadenas pesadas de inmunoglobulinas; c) receptor de cé-
lulas T; d) sexo; e) autoinmunidad tirogástrica, y f) alelo 1
del factor B de properdina. Al parecer, de estos factores, el
más relevante es la región variable proximal al gen de la in-
sulina, en el brazo corto del cromosoma 11.
El modo de herencia de la susceptibilidad para la DMID es
objeto de controversia y se han postulado varias formas:
a) autosómica dominante simple con gen HLA; b) autosómi-
ca recesiva simple con gen HLA, y c) combinación de formas
recesivas y dominantes en modelos de varios alelos estrecha-
mente ligados al HLA y otros loci no HLA. Este último es el
que mejor explica los datos disponibles en la actualidad y se
podría resumir en DR3 asociado con susceptibilidad tipo re-
cesiva, DR4 -DQw3.2 susceptibilidad tipo dominante y DR3-
DR4 hallazgos dominantes y recesivos, y mayor penetrancia
que DR3 y DR4 solos.
Autoinmunidad. Los hechos demostrativos de la importan-
cia de este fenómeno en la DMID son los siguientes:
1. La presencia de infiltrados linfocitarios en los islotes
pancreáticos de las autopsias de algunos pacientes que han
fallecido por cetoacidosis poco después del diagnóstico. Se
trata de una auténtica “insulitis” producida por linfocitos T
activados, lo que sugiere una respuesta inmune específica
frente a los antígenos celulares.
2. La asociación de DMID con otras enfermedades de etio-
logía autoinmune, como la enfermedad de Addison, la enfer-
medad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo, la
anemia perniciosa y la miastenia grave. La afección tiroidea
es la más común; así el 15-20% de los pacientes con DMID
tiene una enfermedad tiroidea asociada, clínica o subclínica,
y en algunos casos de DMID adultos dicho porcentaje se ele-
va hasta el 35%.
3. La presencia (con mayor frecuencia que en la pobla-
ción general) de otros anticuerpos organospecíficos y no
organospecíficos, como los anticuerpos antisomatostatina,
antiglucagón, antisuprarrenal, antimucosa gástrica y antihi-
pófisis.
1935
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
4. La evidencia de fenómenos de autoinmunidad celular,
por ejemplo, una disminución de la migración de linfocitos
procedentes de diabéticos de reciente diagnóstico o la cito-
toxicidad de los linfocitos de algunos pacientes afectos de
DMID. No obstante, muchos resultados de estos y otros índi-
ces de inmunidad celular han sido discordantes debido a
que se hallan influidos por diferencias en el control metabó-
lico.
5. La presencia de títulos elevados de anticuerpos antiislo-
tes de células pancreáticas (ICA) (Islet-Cell-Antibodies) en el
suero de pacientes afectos de DMID. Los ICA, identificados
por primera vez en 1974 por BOTTAZZO son IgG y su hallazgo
ha constituido una de las mayores aportaciones al estudio de
la etiología de la diabetes. Se encuentran en sangre periféri-
ca en alrededor del 85% de los pacientes con DMID de diag-
nóstico reciente; este porcentaje desciende al 50% en las pri-
meras semanas y se mantiene durante el primer año, es del
20% al tercer año y, finalmente, a los 5 años del diagnóstico,
el 10% escaso de los pacientes presenta títulos significativos.
Es probable que este grupo de pacientes con ICA persisten-
tes corresponda a un subtipo genuinamente autoinmune de
la enfermedad relacionado con el HLA (véase más adelan-
te), mientras que en los demás casos, los ICA sean la conse-
cuencia de un proceso autoinmune externo y que se agoten
con el tiempo.
Algunos de estos ICA son capaces de fijar complemento y
se denominan ICA-CF. Éstos constituyen un marcador más
sensible de lesión de células beta y son los que revisten ma-
yor interés en el seguimiento de individuos genéticamente
predispuestos. Más adelante se demostraron anticuerpos
frente a la superficie celular del islote (ICSA) y anticuer-
pos citotóxicos frente al islote.
6. La existencia de concentraciones significativas de anti-
cuerpos frente a la insulina (IAA) en las fases iniciales de la
DMID antes del tratamiento con insulina. Según algunos, es-
tos IAA pueden ser consecuencia de la destrucción de la cé-
lula beta y no necesariamente reflejo de un proceso autoin-
mune.
7. La presencia en el suero de pacientes con DMID de
diagnóstico reciente, de un anticuerpo dirigido contra la en-
zima intracelular, la descarboxilasa del ácido glutámico
(GAD). Los anticuerpos frente a este antígeno, inicialmente
descrito como 64K, constituyen el marcador más específico
para la DMID. Reviste interés el hecho de que estos anticuer-
pos también se han encontrado en algunos casos de DMNID
con “insulinitis” lenta.
Factores ambientales. El proceso patogénico que conduce
a la DMID es complejo y puede tardar años en completarse.
Los factores ambientales podrían desempeñar, al menos, dos
papeles, uno iniciador y otro desencadenante. Hay argumen-
tos para pensar que estos factores pueden ser de dos tipos,
infecciosos o químicos. Los agentes infecciosos, y concreta-
mente los virus, son los candidatos más probables. La hipóte-
sis de que la diabetes presenta algún tipo de relación con los
virus data de 1899, cuando se produjo un caso de DMID en
un individuo poco después de sufrir una parotiditis; y poste-
riormente se sumaron otras observaciones epidemiológicas,
como la de la estacionalidad. Los virus probablemente más
relacionados con la DMID son el de la parotiditis, los Coxac-
kie B2, B4 y B5, los de la rubéola, la encefalomiocarditis, la
mononucleosis infecciosa, la hepatitis, la fiebre aftosa y el ci-
tomegalovirus. Las evidencias clínicas son, no obstante, rela-
tivamente escasas. Así en algunos pacientes con DMID de ini-
cio reciente se han encontrado concentraciones elevadas de
anticuerpos anti-Coxsackie y en algunos casos excepcionales
se ha podido comprobar el papel directo del virus Coxackie
B4 (paciente que falleció por cetoacidosis poco después del
diagnóstico y en el que se pudo aislar el virus de su pán-
creas). Recientemente se ha comprobado que la infección
persistente con citomegalovirus puede ser relevante en algu-
nos casos de DMID. En experimentación se han conseguido
producir cuadros parecidos a la DMID en animales infecta-
1936
TABLA 15.51. Heterogeneidad de la DMID
Forma
DR3-B8 DR4-B15 combinada
(DR3-DR4)
Edad de inicio Cualquiera Jóvenes Temprana
Cetoacidosis Rara Frecuente Frecuente
al inicio
Péptido C Preservado Preservado Desaparece
largo tiempo fugazmente rápidamente
Títulos de ICA Persistentes Transitorios
IAA Poco frecuentes Frecuentes Títulos altos
Anticuerpos a la Títulos bajos Títulos altos
insulina exógena
Inmunidad celular Aumentada No aumentada
antipancreática
Asociación con Sí No
otras enfermedades
autoinmunes
Autoinmunidad Sí Poco frecuente
tiroidea
dos por el virus de la encefalomielitis. En modelos animales
estos agentes podrían actuar al menos mediante cuatro me-
canismos: a) infección aguda de las células beta causantes
de necrosis; b) mecanismo autoinmune; c) infección persis-
tente que produce disminución de crecimiento y de la vida
media de las células beta, y d) alteraciones bioquímicas de
las células o de sus membranas, que conducen a una dismi-
nución de la síntesis y liberación de insulina.
Algunos agentes químicos, como la estreptozotocina y el
aloxano, pueden causar DMID en animales y en el hombre,
al igual que ocurre con la timectomía más la irradiación en
ratas. En la especie humana, el raticida N3-piridilmetil-N-P-ni-
trofenilurea (RH 727 Vacor) es claramente betacitotóxico.
Los epidemiólogos han demostrado que la lactancia materna
ofrece un efecto protector frente a la DMID y que la exposi-
ción temprana a sustitutos de la leche materna se asocia con
el riesgo de padecer la DMID, probablemente a través de un
antígeno de la leche de vaca que actuaría como desencade-
nante. Se trataría de un fragmento de la albúmina de la leche
de vaca (péptido Abbos) que tiene similitud antigénica con
un epítopo de la superficie de la célula beta, la proteína p69.
Frente a la susceptibilidad genética del huésped, las molécu-
las de clase II del sistema HLA son capaces de presentar el
péptido Abbos a las células T en un período temprano de su
vida en el que aún no han completado la tolerancia al pépti-
do Abbos-epítopo p69. Si esta hipótesis es cierta, la exposi-
ción temprana de niños genéticamente predispuestos inicia
la respuesta inmune contra el p69, y aunque otros factores
contribuirían a mantenerla, esta respuesta sería responsable
de buena parte del riesgo ambiental relacionado con la dia-
betes. Esta misma teoría ha dado origen a una interesante hi-
pótesis para explicar por qué los hijos de padre con DMID
tienen 2-3 veces más riesgo que los hijos de madre con
DMID: probablemente la madre transfiere al recién nacido
anticuerpos contra el antígeno de la leche de vaca, los cua-
les actuarían como protectores.
Heterogeneidad. Una serie de observaciones clínicas y ana-
líticas permitieron a BOTAZZO postular la existencia de tres
subtipos dentro de la diabetes tipo 1: la denominada 1a, de
origen vírico, ligada a DR4-B15; la 1b o autoinmune propia-
mente dicha, ligada a DR3-B8, y la forma combinada de am-
bas (DR3/DR4) (tabla 15.51).
La forma HLA-DR3 o autoinmune se caracteriza por la per-
sistencia de ICA y de inmunidad celular pancreática y por la
falta de formación de anticuerpos frente a la insulina exóge-
na. La enfermedad tiene un inicio moderado y las remisiones

son frecuentes. Es la forma más habitual de presentación de
la DMID en la edad adulta y, cuando aparece en niños, no
existe pico estacional ni de edad.
La forma asociada con el HLA-DR4 tiene un inicio más
brusco y precoz, y su presentación es de predominio estacio-
nal. La destrucción de la célula beta es más rápida, de modo
que la cetoacidosis al inicio se presenta con mayor frecuen-
cia y la secreción residual de péptido C disminuye rápida-
mente, siendo menos probables y duraderas las remisiones.
Se ha comprobado también la presencia frecuente de títulos
frente al virus coxsackie B 4 en el inicio de la enfermedad.
La forma mixta DR3/DR4 se caracteriza por una elevada
prevalencia entre gemelos idénticos y, en general, entre fami-
liares. Este grupo es el que tiene el inicio más precoz de la
enfermedad y el que presenta títulos más elevados de IAA y
valores más bajos de péptido C, lo cual traduce una rápida
destrucción celular.
Historia natural. La DMID es una enfermedad autoinmune,
crónica y que se desarrolla gradualmente a lo largo de los
años. Los conocimientos actuales permiten suponer que
los virus o agentes ambientales producen una lesión inicial
en los individuos con predisposición genética; esta lesión de-
sencadena el mecanismo inmunológico que dará origen,
eventualmente, a la enfermedad. Existe un pequeño porcen-
taje de familiares directos de pacientes con DMID que tienen
ICA en plasma y no presentan manifestación clínica alguna.
Cuanto más elevada es su concentración, más alta es la pro-
babilidad de que desarrollen diabetes en los años siguientes.
Algunos con concentraciones bajas persisten como ICA-posi-
tivos sin alteraciones metabólicas, y en otros, los anticuerpos
acaban incluso negativizándose. El compromiso inmunológi-
co se produciría mediante la intervención de macrófagos
que segregan activamente interleucina 1 (IL-1), la cual am-
plía la respuesta inmune, al mismo tiempo que produce radi-
cales libres que destruyen las células beta. Los macrófagos,
por otra parte, presentan los autoantígenos de las células in-
sulares a los linfocitos colaboradores, los cuales activan los
linfocitos T citotóxicos y los linfocitos B, con la consiguiente
aparición de insulitis en el islote. Los linfocitos T activados
segregan linfocinas, interferón y factor de necrosis tumoral
(TNF), que inducen la expresión aberrante del sistema HLA
de clase II en la célula beta, ampliando el proceso de des-
trucción. En este esquema, la predisposición genética estaría
dada por genes que controlarían la cantidad de IL-1 liberada.
Según TODD, la ausencia de ácido aspártico en la posición 57
de la cadena beta de DQ es el factor más importante, mien-
tras que para BOTTAZZO la expresión aberrante del sistema
HLA es lo esencial. En definitiva, la DMID es una enfermedad
de etiología multifactorial, en la que están implicados una
base genética, un tipo de respuesta inmune determinado y
un agente externo. Se han propuesto seis estadios en su desa-
rrollo: a) susceptibilidad genética; b) factor desencadenante;
c) autoinmunidad activa; d) pérdida gradual de la secreción
de insulina; e) aparición de diabetes declarada, y f) destruc-
ción completa de la célula beta (fig. 15.42).
Patogenia
La demostración de que la inyección de insulina exógena al
individuo diabético conseguía normalizar su trastorno pare-
cía dejar fuera de toda duda que el defecto básico de esta
enfermedad era la insulinopenia, suponiéndose que ésta era
total en la DMID y parcial en la DMNID. Esta interpretación
simple se empezó a cuestionar seriamente cuando, a princi-
pios de la década de los sesenta, YALOW y BERSON pusieron a
punto el radioinmunoanálisis para la insulina y comproba-
ron que algunos pacientes con diabetes del adulto tenían
concentraciones de insulina en plasma normales o incluso
elevadas si se trataba de obesos. Esta aparente contradicción
(hiperglucemia con insulinemia alta) se empezó a explicar
satisfactoriamente con el descubrimiento de que la insulina
DIABETES MELLITUS
Susceptibilidad Anomalías de secreción Hiperglucemia
genética bifásica de insulina en ayunas
Fenómenos Tolerancia anormal
autoinmunes a la glucosa
*
Secreción de insulina
* desencadenante
Período asintomático Diabetes clínica
Tiempo
Fig. 15.42. Esquema de la historia natural probable de la DMID.
no actuaba directamente entrando en la célula, sino median-
te su acoplamiento a receptores específicos. Estos descubri-
mientos contribuyeron de forma decisiva a la comprensión
de la patogenia de la diabetes y facilitaron su diferenciación
en DMID y DMNID.
Patogenia de la DMID
En la DMID la secreción de insulina en el momento del diag-
nóstico es claramente deficitaria, aunque rara vez nula, y, al
menos durante los primeros años después del diagnóstico,
persiste una secreción residual, de modo que la célula beta
es parcialmente funcionante. La respuesta del péptido C a
los estímulos (glucosa, glucagón) muestra un deterioro pro-
gresivo y, a los 5 años del diagnóstico, la secreción insular ha
desaparecido por completo. Sin embargo, si inmediatamente
después del diagnóstico los pacientes son tratados de forma
adecuada con insulina, se asiste a menudo a una recupera-
ción parcial de la secreción endógena (véase más adelante).
Aunque existen algunas anomalías en la sensibilidad a la in-
sulina en la DMID, su traducción clínica es inapreciable y, a
efectos prácticos, hay que considerar que la insulinodeficien-
cia es el rasgo patogénico característico de esta forma de dia-
betes.
Patogenia de la DMNID
En estos pacientes la respuesta a la insulina exógena es varia-
ble y depende de factores como el grado de obesidad y de
actividad física. A menudo se requieren cantidades de insuli-
na superiores que en la DMID para normalizar la glucemia.
Las concentraciones de insulina endógena son variables; en
individuos obesos (diabéticos o no), tanto en ayunas como
en respuesta a la glucosa, son a menudo más elevadas
que en las personas de peso normal (fig. 15.43). Parece evi-
dente que el hiperinsulinismo de algunos diabéticos adultos
es consecuencia de la obesidad. Este argumento se refuerza
ante la comprobación de que la pérdida de peso conduce a
una mejoría de la tolerancia hidrocarbonada y a una dismi-
nución del hiperinsulinismo.
Muchas observaciones sugieren que la resistencia a la
insulina es el hecho patogénico principal en esta forma de
diabetes: por una parte, la presencia del binomio hiperinsuli-
nismo-hiperglucemia y, por otra, una serie de estudios expe-
rimentales que demuestran una insensibilidad relativa a la
insulina. No obstante, la resistencia a la insulina no es nece-
sariamente el trastorno primario porque podría ser la conse-
cuencia de su hipersecreción (adaptación funcional de los
receptores). Si bien algunos estudios en animales parecían
apoyar la hipótesis de que la alteración inicial era el hiperin-
sulinismo (y, por tanto, que el defecto primario residiría en
1937
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

A Normopeso
120 Obesos

90
IRI (mU/mL)

60

30

0
0 30 60 90 120 150 180
Minutos

B Normopeso
120 Obesos

90
IRI (mU/mL)

60

Fig. 15.43. A. Valores de insulina inmu-

30
norreactiva (IRI) durante la prueba de so-
brecarga de glucosa oral realizada en in-
dividuos no diabéticos con normopeso y
obesos. B. Valores de IRI durante la prue-
0 ba de sobrecarga de glucosa oral realiza-
0 30 60 90 120 150 180 da a individuos diabéticos con normope-
Minutos
so y obesos. Nótese que en ambos grupos
la secreción de insulina es superior en los
obesos.

placenta, linfocitos, hematíes). Mediante la unión de la insu-

lina con su receptor se produce su activación en la que inter-
Membrana viene un sistema tirosincinasa y se generan señales que
celular pasan al interior celular, al igual que el complejo insulina-re-
Síntesis ceptor. Con la participación de sustratos citoplasmáticos y
proteica proteínas especiales se producen las acciones de la insulina,
Insulina
como activación o inhibición de sistemas enzimáticos, acti-
Activación de vación de transportadores de glucosa y síntesis proteica
transportadores
(fig. 15.44).
Las principales características de los receptores de la insu-
Señales lina son las siguientes: a) la unión hormona-receptor es rápi-
da y reversible; b) el número de receptores es limitado; c) la
Núcleo unión insulina-receptor se correlaciona con el efecto biológi-
Receptor co; d) el número de receptores es regulado por la concentra-
Primer
mensajero ción de la hormona, y e) los receptores no son estáticos sino
Sistema
enzimático que modifican su afinidad según las circunstancias. De
acuerdo con estas características, una ocupación progresiva
de los receptores determina un aumento de la actividad bio-
lógica. Una ocupación entre el 10 y el 100% se traducirá en
desplazamientos de la curva dosis-efecto hacia la derecha o
Fig. 15.44. Esquema que muestra los efectos celulares que se produ- izquierda (fig. 15.45), pero el efecto biológico se mantendrá.
cen a partir del acoplamiento insulina-receptor. Los defectos en la afinidad de los receptores o en su nú-
mero (hasta el crítico 10%) son responsables de alteraciones
de sensibilidad (fig. 15.46 A). Los defectos situados después de
las células beta), en la actualidad existe la opinión científica la unión insulina-receptor, es decir, en los mecanismos pos-
relativamente unánime en el sentido de que el trastorno prin- receptor, son responsables de que no se alcance el efecto
cipal es la resistencia y que el hiperinsulinismo no es más máximo por mucho que aumente la concentración de la hor-
que su consecuencia. En teoría, la resistencia deberá buscar- mona. Se trata en este caso de alteraciones en la capacidad
se en el posreceptor, en el receptor o en la presencia de an- de respuesta (fig. 15.46 B). A menudo, no obstante, las altera-
tagonistas circulantes. ciones son mixtas (fig. 15.46 C).

Receptores de insulina. Están situados en la pared celular Insulinorresistencia en la DMNID. El estudio de las curvas
de los órganos diana clásicos (hígado, tejido adiposo y mus- dosis de insulina-respuesta en relación con la captación celu-
cular) y en muchas otras células (monocitos, fibroblastos, lar de glucosa muestra que en la DMNID la curva está despla-

1938
 DIABETES MELLITUS

Efecto máximo de la insulina (%) A

Respuesta máxima (%)

Porcentaje de ligado máximo
Sensibilidad disminuida

100
100

%
0

%
10

%
50
50

30
50
5%

1 10 100 1.000 10.000

Concentración de insulina
B
0,1 1 10 100

Respuesta máxima (%)

Concentración de insulina (ng/mL) Capacidad de respuesta disminuida

Fig. 15.45. Curvas dosis-respuesta teóricas. A medida que se pier- 100

den receptores, la curva se desplaza hacia la derecha sin que se altere
la acción máxima. Sólo cuando se ha perdido el 95% de los recepto-
res, el efecto biológico disminuye. 50

zada hacia la derecha y, además, que la capacidad de res- 1 10 100 1.000 10.000
puesta está disminuida, de modo que en esta forma de dia- Concentración de insulina
betes existe una alteración en los mecanismos posreceptor. C
Por otra parte, si se analiza la producción hepática de gluco-
sa, se comprueba que las concentraciones de insulina nece- Respuesta máxima (%)
sarias para inhibirla son superiores en la DMNID que en indi-
viduos sanos.
100
La resistencia a la insulina causa un aumento compensato-
rio de secreción pancreática, de modo que la tolerancia a
la glucosa inicialmente se mantiene normal. Con el tiempo, la 50
célula beta falla y aparece la insulinopenia relativa que con-
duce a una tolerancia anormal y, finalmente, a la diabetes
(fig. 15.47). La causa última del agotamiento del páncreas
permanece desconocida, pero puede estar relacionada con 1 10 100 1.000 10.000
la toxicidad de la glucosa en una célula beta predispuesta. Concentración de insulina
La resistencia a la insulina involucra a los tejidos hepático,
muscular y adiposo. En el hígado aumenta la gluconeogé-
nesis, que es un defecto cardinal en la DMNID, y la fosfoenol- Fig. 15.46. Curvas teóricas dosis-respuesta para la insulina en casos
piruvato-carboxicinasa es la enzima clave en la patogenia de de: defecto puro de receptor (A), defecto de posreceptor (B) y defecto
combinado (C). En línea discontinua se muestra la respuesta normal.
la DMNID. En cuanto a la utilización periférica de la glucosa,
se produce un fallo en la DMNID por un mal funcionamiento
en el transportador de glucosa GLUT-4 y en la hexocinasa II,
que causa menor captación y menor utilización de la glu-
Diagnóstico de
cosa. diabetes mellitus
En resumen, en la DMNID existen claras señales de resis-
tencia a la insulina. ¿Puede entonces decirse que estas altera-
ciones son la única causa? La respuesta es no. La patogenia
de la DMNID requiere, además de la insulinorresistencia, una
auténtica deficiencia de insulina.

Insulinodeficiencia en la DMNID. La insulinemia basal es

a menudo normal o incluso elevada en la DMNID y la insuli-
nemia postabsortiva puede ser aparentemente normal, sobre
todo si la hiperglucemia es moderada o la enfermedad es re-
ciente. No obstante, existe una pérdida de pulsatilidad en la
liberación de insulina que constituye la lesión más tempra-
na. Además, cuando se analiza la respuesta de la insulina a
estímulos más discriminativos (como la inyección de gluco-
sa intravenosa), las anomalías en la secreción de insulina
son mucho más evidentes, de modo que la típica secreción
bifásica (fig. 15.48) está claramente alterada, con una impor-
tante disminución del primer pico y, por lo común, una res-
puesta tardía del segundo.
Aun cuando algunos pacientes con DMNID tienen respues-
tas insulinémicas normales, es evidente que son insuficientes
para una determinada cifra de glucosa y, por tanto, todos
pueden ser considerados insulinodeficientes. Las piezas cla-
ve de este fallo serían el transportador de glucosa GLUT-2 y la
enzima glucocinasa, responsables de la entrada y de la glu-
Microangiopatía
Macroangiopatía
Tiempo (años)
Sensibilidad a I Secreción de I Glucemia
Fig. 15.47. La disminución progresiva en la sensibilidad a la insuli-
na (posiblemente condicionada de forma genética) es responsable del
aumento en la secreción endógena, que alcanza un máximo a partir
del cual se “agota” e inicia un progresivo descenso, momento en el
que aparece la hiperglucemia. Esta es, pues, sólo una parte del proce-
so, pero la alteración empezó antes con el hiperinsulinismo, que cons-
tituye factor patógeno para la enfermedad vascular macroangiopática.
La microangiopatía, en cambio, depende exclusivamente de la toxici-
dad de la glucosa y, por tanto, su aparición en el tiempo es más tar-
día.

1939
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
Perfusión de glucosa
Secreción de insulina
Primera fase
Basal
Segunda fase
0 5
Minutos
Fig. 15.48. Secreción de insulina in vitro a partir de islotes de rata
aislados, en respuesta a un aumento en la concentración de insulina
del medio. Después de una fase aguda de pocos minutos de duración,
se produce otra más sostenida que persiste mientras dure el estímulo
de la glucosa.
Deficiencia
de insulina
↑ Producción
hepática de glucosa
↓ Secreción de insulina
inducida por glucosa
↓ Sensibilidad tisular
a la insulina
↓ Captación
celular de glucosa
Resistencia
a la insulina
Fig. 15.49. Relación entre la secreción y la resistencia a la insulina
en la DMNID.
cólisis de la glucosa en la célula beta, requisitos necesarios
para que se produzca la liberación de insulina.
Es difícil saber cuál es el defecto primario en la historia na-
tural de la DMNID, ya que las anomalías en la secreción con-
ducen a alteraciones en la sensibilidad y, por otra parte, las
alteraciones en la captación tisular de glucosa pueden con-
ducir a anomalías en la secreción de insulina (fig. 15.49).
Aunque en teoría existen dos posibilidades patogénicas,
como se ha comentado lo más probable es que la alteración
primaria sea la insulinorresistencia y que los cambios en la
célula beta no sean más que intentos compensatorios.
Clasificación de la diabetes
La clasificación de la diabetes sigue siendo una cuestión
abierta ya que, como se ha mencionado en el apartado Etio-
logía, la diabetes es un “cajón de sastre” del que se han con-
seguido extraer sólo algunas enfermedades. En 1985, el Co-
mité de Expertos de la OMS propuso la que hasta ahora es su
última clasificación, que ha sido universalmente aceptada y
ha contribuido de forma decisiva a esclarecer una terminolo-
gía confusa imperante hasta entonces. En la tabla 15.52 se
1940
TABLA 15.52. Clasificación de la diabetes
Formas clínicas
Diabetes tipo I o DMID
Tipo Ia o clásica
Tipo Ib, primariamente autoinmune
Diabetes tipo II o DMNID
En obesos
En no obesos
Diabetes del adulto en jóvenes (DAJ)
Diabetes asociada con ciertas situaciones o síndromes
genéticos
Diabetes relacionada con la malnutrición (DMRMN)
Diabetes gestacional
Tolerancia anormal a la glucosa (TAG)
Situaciones de riesgo
Anomalía previa de la tolerancia a la glucosa (pre-TAG)
15 Anomalía potencial de la tolerancia a la glucosa
(TAG potencial)
Síndrome X
muestra la clasificación de la OMS, a la que hemos añadido
la DAJ y el síndrome X (véase más adelante).
Las formas clínicas de diabetes son la DMID, la DMNID, la
diabetes asociada, la diabetes relacionada con la malnutri-
ción y, finalmente, la diabetes gestacional. Suele utilizarse in-
distintamente la denominación DMID o tipo 1 y DMNID o
tipo 2, a pesar de que para hacer válida la equivalencia de-
Función alterada bería demostrarse que todos los casos de DMID son de etiolo-
de las células beta gía autoinmune y asociados con HLA de predisposición y
que los de DMNID cursan con resistencia a la insulina, he-
chos que en la práctica clínica no se realizan. Por este moti-
vo, en el resto de apartados de esta edición usamos las deno-
minaciones DMID y DMNID, actitud que parece generalizarse
en la literatura internacional. No debe confundirse DMID con
diabetes tratada con insulina, ya que, como se verá más ade-
Hiperglucemia
lante, no es raro que, a lo largo de su evolución, pacientes
con DMNID sean también tratados con dicha hormona.
DMID
Constituye el 10-15% de todas las formas de diabetes en el
mundo occidental. Básicamente se caracteriza por un inicio
Defecto en general brusco y antes de los 30 años, tendencia a la ceto-
posreceptor sis, ausencia de obesidad y evidencia de fenómenos autoin-
munes en su etiología. Los factores genéticos son importantes,
puesto que la prevalencia de determinados antígenos de histo-
compatibilidad (HLA-B8, BW15, B18, A1, CW3, DW3, DW4 y
especialmente DR3 y DR4) está aumentada, mientras que la
de otros (DW2, B7) se halla disminuida. Esta forma es hetero-
génea (véase Etiología), de modo que se ha propuesto una
subclasificación en Ia (la más frecuente, de aparición predo-
minante en niños y adolescentes, ligada a DR4, con aumento
inicial del título de ICA y descenso progresivo posterior y pro-
bable papel desencadenante de los virus) y Ib (genuinamente
autoinmune y asociada con otras enfermedades de este tipo,
predominante en las mujeres, de aparición más tardía que la
anterior, ligada al DR3 y con títulos persistentes de ICA).
DMNID
Suele iniciarse de forma progresiva después de los 40 años
(aunque en los individuos obesos es relativamente frecuente
después de los 30), no tiende a la cetosis, a menudo cursa
con obesidad y pronunciada agregación familiar.
Muchos datos indican que la DMNID es también heterogé-
nea, por lo que se ha clasificado en una forma asociada con
obesidad, otra no asociada con obesidad y, finalmente, la
DAJ, que se caracteriza por la aparición de una diabetes no
cetósica y de progresión lenta en individuos jóvenes. La DAJ
se transmite por herencia autosómica dominante y su trata-
miento no requiere insulina, al menos durante los primeros
años. El diagnóstico exige que se trate de adolescentes o de
adultos jóvenes, que exista una relación 1:1 entre individuos

afectos y no afectos en la familia, que uno de los progenito-
res sea diabético y que el trastorno se cumpla en 3 genera-
ciones seguidas.
Diabetes asociada con ciertas situaciones o síndromes
genéticos
Constituye un grupo heterogéneo que, a su vez, puede sub-
clasificarse en las siguientes formas:
1. Diabetes por enfermedad pancreática: ausencia congé-
nita de islotes pancreáticos, diabetes transitoria del recién
nacido, pancreatitis crónica, hemocromatosis, pancreatecto-
mía quirúrgica.
2. Diabetes relacionada con hormonas de contrarregula-
ción: acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma,
glucagonoma.
3. Diabetes por anomalías en los receptores a la insulina:
lipodistrofia congénita asociada o no con virilización y acan-
tosis nigricans, anticuerpos a los receptores de la insulina.
4. Diabetes asociada con síndromes genéticos: glucogeno-
sis tipo I, porfiria aguda intermitente, ataxia-telangiectasia,
enfermedades neuromusculares hereditarias, DIDMOAD
(diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica progresi-
va y sordera), distrofias musculares como la enfermedad de
Steinert, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, síndrome de Wer-
ner, acondroplasia, síndrome de Down, síndrome de Kline-
felter, síndrome de Turner, etc.
Todas estas formas recopiladas como diabetes asociada
no son muchas veces diabetes propiamente dichas, sino que
se trata de casos de tolerancia anormal a la glucosa asociada
con estas entidades.
Diabetes relacionada con la malnutrición (DMRMN)
Incluye denominaciones previas, como diabetes tropical,
diabetes tipo J o diabetes pancreática. En realidad, hay dos
formas de diabetes relacionada con la malnutrición: a) la fi-
brocalculosa, que se caracteriza por la presencia de cálculos
en el conducto pancreático y que es consecuencia, al pare-
cer de la metabolización de los glucósidos cianógenos de la
tapioca (base de la alimentación de muchos pueblos de Áfri-
ca y América), y b) la que está directamente relacionada con
la falta de proteínas y que se caracteriza, a diferencia de la
anterior, por resistencia a la insulina.
Diabetes gestacional
Se trata de una alteración hidrocarbonada que se presenta
durante la gestación, de modo que las mujeres diabéticas
que quedan embarazadas no deben ser incluidas en esta ca-
tegoría. La diabetes gestacional se presenta en el 2-3% de to-
dos los embarazos y a menudo revierte a la normalidad des-
pués del parto. El reconocimiento clínico de esta situación
es importante porque estas pacientes tienen un riesgo au-
mentado de morbimortalidad fetal si no reciben el tratamien-
to adecuado y porque el 60% de las pacientes desarrollarán
diabetes en los siguientes 15 años después del parto.
La diabetes gestacional se excluye o se diagnostica median-
te la práctica de una prueba de O’Sullivan y/o una curva de
glucemia (véase Diagnóstico). Algunos autores sugieren que
la única forma de diagnosticar todas las diabetes gestaciona-
les consiste en practicar pruebas de detección a todas las ges-
tantes. La curva de glucemia en una embarazada es obligada
en cualquiera de las siguientes condiciones: a) antecedentes
familiares de diabetes; b) obesidad; c) antecedentes obstétri-
cos patológicos, como macrosomía, prematuridad, fetos muer-
tos, abortos o hidramnios, y d) edad superior a 30-35 años.
Tolerancia anormal a la glucosa
Mal denominada “intolerancia a la glucosa”, la tolerancia
anormal a la glucosa (TAG) es una situación intermedia en-
DIABETES MELLITUS
tre la normalidad y la diabetes. Los pacientes que muestran
esta alteración (sobrecarga de glucosa patológica pero sin al-
canzar los valores diagnósticos de diabetes) se caracterizan
epidemiológicamente por no padecer complicaciones espe-
cíficas de la diabetes, aunque presentan con mayor frecuen-
cia que la población general enfermedad vascular periférica,
hipertensión, alteraciones electrocardiográficas y dislipe-
mias. Entre el 10 y el 70% de estos pacientes, según diferentes
estudios, evolucionan hacia una diabetes clínica en los si-
guientes 10-15 años, de modo que una proporción no despre-
ciable de ellos no progresan hacia la diabetes o incluso re-
vierten a la normalidad, especialmente si adelgazan. Con
estos datos, y para evitar el estigma psicológico y sociológico
del término “diabetes”, se optó por la expresión diagnóstica
“tolerancia anormal a la glucosa” en sustitución de antiguas
denominaciones como diabetes latente, diabetes química,
etc. Su significado se estudiará con más detalle en el aparta-
do Diagnóstico.
Situaciones de riesgo para la diabetes
Se trata de situaciones en las que no se cumplen los criterios
diagnósticos de las formas clínicas, ni siquiera los de la TAG,
pero en las que se sabe que existe un riesgo aumentado para
la diabetes.
El término anomalía previa de la tolerancia a la glucosa
(pre-TAG) se usa para designar a las personas que han pre-
sentado una alteración en su curva de glucemia en determi-
nadas situaciones (después de un infarto agudo de miocar-
dio o traumatismo, durante la gestación, mientras tomaban
estrógenos o cortisona, etc.), pero que, una vez resuelta la si-
tuación implicada, vuelven a presentar una respuesta de tole-
rancia a la glucosa dentro de los límites de la normalidad.
La anomalía potencial de la tolerancia a la glucosa (TAG
potencial) es propia de aquellos individuos que no tienen ni
han tenido previamente alteraciones en su curva de gluce-
mia pero que por algún motivo u otro, presentan riesgo para
la enfermedad. Al considerar el riesgo de diabetes debe dife-
renciarse entre la DMID y la DMNID. Para la primera son si-
tuaciones de riesgo (en orden decreciente) las siguientes:
a) presentar anomalías en la secreción bifásica de insulina
en respuesta a la glucosa intravenosa; b) ser positivo para
ICA-CF, ICA, ICSA o IAA; c) tener un hermano gemelo afecto;
d) tener un hermano HLA idéntico afecto, y e) tener un pro-
genitor diabético. Para la DMNID son situaciones de riesgo:
a) tener un hermano gemelo afecto; b) tener un padre o her-
mano afectos; c) haber tenido hijos de más de 4.000 g de
peso al nacer; d) ser obeso, y e) pertenecer a determinados
grupos étnicos (p. ej., indios Pima).
Los términos TAG potencial y pre-TAG no deben utilizarse
como diagnóstico: sólo identifican a individuos para estu-
dios prospectivos.
Síndrome X
Descrito en 1988 por RAVEN, se caracteriza por la presencia
de resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, frecuente TAG
asociada con hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y dis-
minución del HDL-colesterol. El interés del síndrome X resi-
de en que la resistencia a la insulina (que se presenta espe-
cialmente en la vía no oxidativa en tejidos periféricos y que
constituiría un rasgo heredado) parece ser responsable de
las demás anomalías citadas. El mecanismo por el cual el hi-
perinsulinismo produce hipertensión arterial es, en parte, es-
peculativo, aunque se sabe que fisiológicamente la insulina
activa el sistema nervioso simpático, aumenta la actividad
del intercambiador Na+/H+ (alteración comprobada en un
subgrupo de hipertensos esenciales) y promueve la reabsor-
ción tubular de sodio. El síndrome X no es una forma de dia-
betes, sino que se incluye aquí como una situación de ries-
go. En realidad, lo es también de forma especial para la
cardiopatía isquémica, con la que guarda una estrecha rela-
ción. El conocimiento del síndrome X ha modificado en bue-
1941
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
na parte los esquemas terapéuticos de la hipertensión esen-
cial. Debe procurarse minimizar la insulinorresistencia (en-
trenamiento físico, pérdida de peso, dietas ricas en fibras e
hidratos de carbono complejos, etc.), al mismo tiempo que
preconizar la utilización de los inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina (IECA) como fármacos de pri-
mera elección en la hipertensión de los hiperinsulinémicos.
Cuadro clínico
Las formas de presentación de la diabetes son muy variadas
y pueden oscilar desde un coma cetoacidótico de comienzo
súbito hasta una glucosuria asintomática descubierta en un
examen sistemático. En la práctica, las formas de presenta-
ción pueden resumirse en las siguientes:
Presentación metabólica
Suele ocurrir en la DMID, aunque no es excepcional que sea
una forma de inicio de la DMNID. El comienzo es brusco,
con un período de pocas semanas o como máximo algunos
meses entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico. En
ocasiones, la forma de presentación es muy aguda y, en el
caso de los niños, alrededor de la cuarta parte son diagnosti-
cados con un cuadro de cetoacidosis. La poliuria es franca
(3-5 L), muy a menudo referida espontáneamente, y suele lla-
mar la atención por la noche, con enuresis frecuente en ni-
ños. La polidipsia es en general evidente, aunque puede lla-
mar menos la atención que la poliuria. En ocasiones, el
cuadro suele ser más florido porque el paciente ingiere gran-
des cantidades de bebidas azucaradas (cola, limonada, etc.)
que aumentan la hiperglucemia y, en consecuencia, empeo-
ran los síntomas. La polifagia suele ser llamativa, especial-
mente porque cursa con pérdida de peso, que puede ser de
4-6 kg en un mes. Esta sintomatología suele acompañarse
de astenia; si se trata de niños, pierden las ganas de jugar y
permanecen mucho más quietos que de costumbre. Cuando
se los reconoce por primera vez, estos pacientes dan la im-
presión de enfermedad importante, y el cortejo sintomático
es suficientemente florido para no escapar al diagnóstico.
Sin embargo, algunas veces, el médico hace interpretaciones
peregrinas (“hace calor”, “todos estamos cansados en esta
época”, “debe de ser un virus”) en lugar de llevar a cabo un
procedimiento tan simple como sumergir una tira de papel
en la orina para determinar la glucosa y la acetona. Recuér-
dese que si la formación de cuerpos cetónicos excede su ca-
pacidad de utilización metabólica como consecuencia de la
insulinopenia, aparecerán náuseas, vómitos, taquibatipnea,
alteraciones de la conciencia, deshidratación y coma (véase
Cetoacidosis diabética).
Presentación no metabólica
Si la hiperglucemia es menos intensa y no hay cetonuria (lo
que, por otra parte, sucede casi siempre en la DMNID), los
síntomas metabólicos pueden ser mínimos o estar ausentes,
en cuyo caso el diagnóstico se sospecha por infecciones aso-
ciadas o por complicaciones de la enfermedad. En estos ca-
sos, el lapso de tiempo transcurrido entre los primeros sínto-
mas compatibles y el diagnóstico es, por lo general, de meses
y, a veces, años. La poliuria y la polidipsia no suelen valorarse
en forma adecuada y cuando se interroga al enfermo, éste
manifiesta tenerlas “de toda la vida”, al igual que un excelen-
te apetito. No suele haber astenia o ésta es muy discreta y la
pérdida de peso tampoco es ni mucho menos constante. En
otros casos la enfermedad es diagnosticada por el oftalmólo-
go, quien al apreciar lesiones sugestivas de retinopatía diabé-
tica solicita una determinación de glucemia. Otras veces el
diagnóstico lo establece el dermatólogo por la observación
de alguna lesión característica en la piel, como la necrobiosis
lipoidea o la dermopatía diabética. En otras ocasiones el mo-
tivo de consulta lo constituye una balanitis o bien un enojoso
1942
prurito vulvar que puede ser producido por la hiperglucemia
per se o por la sobreinfección vaginal por hongos, en general
Candida albicans. Por último, tampoco es excepcional que el
motivo de consulta lo constituya –especialmente en varones–
una claudicación intermitente por vasculopatía periférica o
incluso una disfunción eréctil de causa vascular y/o neuropá-
tica. La cicatrización de las heridas está alterada con menor
frecuencia de la que usualmente se cita. Cuando existen tras-
tornos éstos se deben a lesiones tróficas por vasculopatía y/o
sobreinfección. Las infecciones son más frecuentes entre los
diabéticos que en el resto de la población, y la diabetes per se
empeora el pronóstico de aquéllas. Las infecciones son espe-
cialmente frecuentes en las vías genitourinarias y siempre de-
ben tratarse en forma enérgica. Las infecciones respiratorias
son posiblemente también más comunes. Mención especial
merece la tuberculosis, cuya primoinfección o reactivación
debe vigilarse en los diabéticos. La mayor sensibilidad de és-
tos a las infecciones se explica por la frecuencia de lesiones
vasculares tróficas en los tejidos y por la inhibición de la fago-
citosis leucocitaria que produce la hiperglucemia. Las caries
y las infecciones peridentarias son más frecuentes entre la po-
blación diabética debido a la presencia de elevadas concen-
traciones de azúcar en la saliva y/o a lesiones tróficas en las
encías.
Presentación asintomática
En muchos países occidentales constituye la forma más fre-
cuente de diagnóstico de la DMNID, el cual suele establecer-
se por exámenes médicos laborales o revisiones para pólizas
de seguros o visitas sistemáticas al facultativo. Es interesante
señalar que, a medida que se han generalizado las pruebas
analíticas por punción venosa o en sangre capilar entre la
población y en particular entre familiares de diabéticos, ha
ido aumentado la frecuencia de esta forma de presentación
asintomática entre los jóvenes, ya sea por tratarse de una au-
téntica DMID diagnosticada precozmente o bien una DAJ.
El diagnóstico precoz de la diabetes es fundamental para
modificar la historia natural de la enfermedad y desarrollar
una prevención secundaria eficaz. Los resultados del Diabe-
tes Control and Complications Trial (DCCT) hacen especial
hincapié en la relación existente entre la gravedad de la hi-
perglucemia y las complicaciones de la diabetes y deberían
constituir un fuerte argumento para implantar de forma efec-
tiva programas de detección de la diabetes, muy especial-
mente en poblaciones de riesgo (téngase en cuenta que al-
rededor de la mitad de los casos de diabetes no están
diagnosticados). No existen por el momento datos epidemio-
lógicos en España con respecto a la DMNID que permitan de-
finir con precisión cuál es la población de riesgo. La Ameri-
can Diabetes Association (ADA) recomienda la búsqueda
sistemática de la diabetes en las siguientes situaciones:
a) historia familiar de parientes directos; b) exceso de peso
superior al 20% del teórico; c) edad superior a 40 años;
d) pertenencia a ciertos grupos étnicos (individuos de etnia
negra, de origen hispano, indios americanos); e) hipergluce-
mia previa relacionada con situación de estrés o con la toma
de algún fármaco; f) hipertensión arterial; g) hiperlipemia
[colesterol superior a 240 mg/dL (6,2 mmol/L) y/o triglicéri-
dos superiores a 250 mg/dL (2,5 mmol/L)], y h) antecedente
de diabetes gestacional o alumbramiento de un niño con un
peso superior a 4,1 kg al nacer.
Diagnóstico
El diagnóstico de la diabetes se establece por su consecuen-
cia principal, es decir, por la elevación de la glucemia, en
condiciones basales o después de la sobrecarga con glucosa.
En los últimos años, gracias a las publicaciones de la OMS, se
ha asistido a una universalización progresiva de los criterios
diagnósticos, que ha permitido superar antiguas situaciones
confusas.
 DIABETES MELLITUS

TABLA 15.53. Métodos más usuales para la determinación TABLA 15.54. Fármacos con acción hiperglucemiante
de la glucemia. Valores normales Acetazolamida Estrógenos
Valor normal en ayunas Adrenalina Fenotiazinas
(mg/dL) Ácido etacrínico Furosemida
Método Sustancia analizada Ácido nalidíxico Glucagón
Sangre total Plasma Ácido nicotínico Glucocorticoides
Antidepresivos tricíclicos Heparina
Somogyi-Nelson 60-100 70-115 Glucemia verdadera + Carbonato de litio Indometacina
5 mg/dL Diazóxido Morfina
Hoffmann (auto- 65-105 75-120 Glucemia verdadera + Difenilhidantoína Nitrofurantoína
analizador) 10 mg/dL Diuréticos tiazídicos Reserpina
Folin-Wu 80-120 90-140 La totalidad de los
cuerpos reductores*
Benedict 60-100 75-115 Glucemia verdadera +
5 mg/dL TABLA 15.55. Fármacos con acción hipoglucemiante
Glucosa- 60-95 70-110 Glucemia verdadera
oxidasa exclusivamente (aparte de las sulfonilureas)
*Incluye glucosa, fructosa, galactosa, ácido úrico, ácido ascórbico, creatinina, Ácido acetilsalicílico Guanetidina
etc., y por ello no debe usarse actualmente para el diagnóstico de la diabetes. Anfetaminas Haloperidol
Clofibrato Inhibidores de la MAO
Ciproheptadina Marihuana
Glucemia basal Etanol Oxitetraciclina
Fenfluramina Propranolol
Es el nivel de glucosa en sangre en el período postabsortivo
del ayuno nocturno, requiriéndose para su valoración co- MAO: monoaminoxidasa.
rrecta un ayuno de 8-12 h, así como el conocimiento de los
siguientes datos: el método practicado, los límites de este
método contrastados en el laboratorio que ha realizado la Curva de glucemia o prueba de tolerancia a la glucosa oral
determinación, si se trata de sangre venosa o capilar y, por (PTGO)
último, si la determinación se ha efectuado en sangre total,
plasma o suero. La omisión de cualquiera de estos datos de- Esta prueba consiste en la administración de una dosis oral
bería invalidar el resultado, teniendo en cuenta que en mu- de glucosa y la práctica de extracciones secuenciales de san-
chas ocasiones (cuando no hay manifestaciones clínicas) el gre para determinar la glucemia. Representa exclusivamente
diagnóstico se basará sólo en una cifra. Por lo común, la san- una prueba diagnóstica y, por tanto, nunca debe realizarse
gre se obtiene por punción venosa y debe procurarse que la en un paciente si ya se sabe que es diabético: no sólo no
extracción se haga con la mínima estasis posible. aportará el menor dato de interés sino que, además, entraña
La glucemia en sangre capilar (que equivale a la de la san- un riesgo innecesario. La curva de glucemia permite, pues, el
gre arterial) es idéntica a la de la sangre venosa en ayunas, diagnóstico de la diabetes, y su realización está indicada en
pero durante el período posprandial (y en niños incluso en pacientes que tienen una glucemia normal o próxima a la
ayunas) es más elevada, ya que los tejidos retiran glucosa normalidad en los que existe sospecha de diabetes (p. ej., las
para la nutrición celular. condiciones mencionadas en la TAG potencial o bien en in-
La glucemia en sangre total es aproximadamente el 15% dividuos que presentan una hiperglucemia basal moderada,
más baja que en el plasma y se modifica de forma inversa inferior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
con el hematócrito. En la actualidad, la sangre total se utiliza Se cometen muchos errores en relación con la dosis de
poco y los laboratorios trabajan con plasma o suero. El inte- glucosa que se ha de administrar, los tiempos de extracción
rés de esta observación reside en que los primeros valores de y los límites máximos para la glucemia en cada punto. La es-
normalidad se calcularon para sangre total, lo que conduce tandarización de esta prueba es fundamental para su utiliza-
todavía a algunos errores. ción en clínica (tabla 15.56). Los criterios de la OMS datan
Los métodos más comunes para la determinación de la de 1980 y son los siguientes:
glucemia y sus normalidades se resumen en la tabla 15.53. 1. Administración de 75 g de glucosa disuelta en 300 mL
Los procedimientos de Somogyi-Nelson, Hoffmann, Folin-Wu de agua. En niños, la dosis de glucosa es de 1,75 g/kg de
y Benedict son métodos reductores que utilizan para este fin peso (no sobrepasar de 75 g). La solución debe ser ingerida
el cobre o el ferricianuro, mientras que el de la glucosa-oxi- en 5-10 min.
dasa es un procedimiento enzimático que determina exclusi-
vamente glucemia verdadera. Si no se indica lo contrario, las
cifras proporcionadas corresponden a glucemia verdadera TABLA 15.56. Normas estándar para la práctica de una prueba
(glucosa-oxidasa) en plasma de sangre venosa. La glucemia de tolerancia a la glucosa oral
puede también determinarse de forma aproximada en una Glucosa administrada
gota de sangre capilar (que se obtiene del pulpejo del dedo 75 g en 250-300 mL de agua*
o del lóbulo de la oreja por punción con una lanceta), utili- Niños: 1,75 g/kg de peso
zando tiras reactivas impregnadas en glucosa-oxidasa. Las ti- Beber en 5-10 min
ras pueden leerse directamente o mediante la ayuda de re- Condiciones previas
flectómetros especiales. Este método es simple y rápido, y Dieta no restringida en hidratos de carbono (> 200 g/día)
tiene una notable fiabilidad cuando se realiza en condicio- y actividad física normal al menos los 3 días previos
nes técnicas adecuadas. No debe emplearse para el diagnós- a la prueba
Ayuno
tico de diabetes, pero es muy útil en los estudios de detec- Durante 10-16 h (agua libre)
ción y en el autocontrol de pacientes ya diagnosticados Extracciones
(véase más adelante). Al cabo de 0 y 120 min (60 y 90 min optativos*)
Muchos fármacos actúan sobre el metabolismo de la glu- Muestra
cosa (tablas 15.54 y 15.55) por mecanismos diversos (aumen- Venosa o capilar, plasma o sangre total, dejando constancia
to o disminución de la síntesis y liberación de insulina, inter- de ello para una correcta interpretación
ferencia en la insulina o en los hipoglucemiantes orales, etc.) Precauciones
y, a menudo, desconocidos. Cuando la determinación de la Tener en cuenta los fármacos que pueden alterar
los resultados (tiazidas, glucocorticoides, etc.)
glucemia se lleva a cabo con fines diagnósticos, estos fárma-
cos deben suprimirse siempre que sea posible. *En gestantes se recomiendan 100 g y prolongar la curva hasta 180 min.

1943
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.57. Ejemplo de dieta de 2.500 calorías con unos 250 g
de hidratos de carbono preparatoria para la práctica de una curva
de glucemia
Desayuno
60 g de pan
40 g de queso o jamón o un huevo
10 g de mantequilla o de aceite
Un vaso de leche con 20 g de azúcar
Comida
60 g de arroz crudo o de pasta de sopa o 200 g de patata
Verdura o ensalada a voluntad
120 g de carne o 150 g de pescado o 1/4 de pollo o conejo
40 g de pan
140 g de manzana o 100 g de plátano o 200 g de naranja
Merienda
Un yogur con 10 g de azúcar
3 galletas
Cena
Igual que la comida
Al acostarse
Un vaso de leche
Cuatro cucharadas soperas de aceite para cocinar y aliñar
durante todo el día
2. Se efectúan extracciones de sangre a los 0,60, 90 y 120
min.
3. El paciente debe estar en ayunas desde 12 h antes de la
prueba, permanecer en reposo y abstenerse de fumar.
4. Durante los 3 días previos a la prueba el paciente debe
consumir una dieta libre, cuidando especialmente no limitar
los glúcidos. La dieta previa tiene que contener más de 200 g
de hidratos de carbono y debe ser normocalórica para el in-
dividuo en estudio.
5. El paciente no debe padecer una enfermedad intercu-
rrente ni estar convaleciente de algún proceso. Asimismo, no
debe estar recibiendo medicación que pueda alterar la tole-
rancia hidrocarbonada.
La dieta previa es fundamental, ya que cuando la ingesta
de hidratos de carbono es escasa, la secreción de insulina
disminuye y en estas condiciones la ingesta de 75 g de gluco-
sa determina curvas de glucemia falsamente patológicas.
Este es el mecanismo por el cual se produce la antiguamente
denominada “diabetes del hambre” en los desnutridos y en
los casos de anorexia nerviosa. En ambas situaciones, la re-
cuperación ponderal conseguida por la ingesta libre normali-
za estos resultados. En individuos jóvenes, la dieta de más de
200 g de hidratos de carbono se consigue con facilidad indi-
cándoles simplemente que coman de todo y tomen algún
producto de pastelería como suplemento; en las personas de
edad avanzada o que tienen hábitos de alimentación espe-
ciales es necesario confeccionar una dieta con estas caracte-
rísticas (tabla 15.57).
El Comité de Expertos de la OMS ha elaborado los siguien-
tes criterios diagnósticos de diabetes:
1. Síntomas típicos y una glucemia igual o superior a 200
mg/dL (11,1 mmol/L) en cualquier momento del día.
2. Síntomas típicos y glucemia basal igual o superior a 140
mg/dL (7,8 mmol/L).
3. En ausencia de síntomas, glucemia basal igual o supe-
rior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) en más de una ocasión.
4. Glucemia igual o superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L) a
las 2 h de la sobrecarga con 75 g de glucosa [el National Dia-
betes Data Group (NDDG) exige también que a los 60 o 90
min exista un valor ù 200 mg/dL].
Diagnóstico de la tolerancia anormal a la glucosa
Se trata de un criterio introducido para designar a los indivi-
duos que presentaban valores matemáticamente anormales
1944
(superiores a la media más 2 DE), pero no podían identificar-
se claramente con los diabéticos porque no compartían con
éstos el riesgo de complicaciones microangiopáticas especí-
ficas. La anomalía se define por una glucemia basal inferior a
140 mg/dL (7,8 mmol/L) y a los 120 min entre 140 y 199
mg/dL (el NDDG exige también que a los 60 o 90 minutos
exista un valor ù 200 mg/dL).
La definición de TAG ha sido muy importante para evitar
el sobrediagnóstico de diabetes que se producía hace algu-
nos años con los criterios recomendados por FAJANS y CONN.
No obstante, un porcentaje importante de estos pacientes,
que a menudo son obesos, evolucionarán hacia la diabetes.
Además, estos individuos tienen mayor prevalencia de enfer-
medad arteriosclerótica, en particular de cardiopatía isqué-
mica. Esto se debe a que a menudo son hiperlipémicos e hi-
perinsulinémicos al mismo tiempo. Desde el punto de vista
clínico, si bien debe rechazarse el término diabetes, hay que
insistir en la conveniencia de la corrección de los trastornos
asociados.
Diagnóstico de la diabetes gestacional
Se basa en los criterios del NDDG que, a su vez, utiliza los de
O’SULLIVAN de 1964, de modo que los límites de normalidad
en la embarazada se establecen como sigue: basal, 105
mg/dL (5,8 mmol/L); 60 min, 190 mg/dL (10,6 mmol/L); 120
min, 165 mg/dL (9,2 mmol/L), y 180 min, 145 mg/dL (8,1
mmol/L). La curva está estandarizada con 100 g de glucosa y
en tiempos distintos a los del PTGO convencional. Algunos
estudios recientes sugieren una sensibilidad idéntica y mejor
tolerancia con 50 g de glucosa y extracciones en tiempos
convencionales. Se considera el diagnóstico de diabetes ges-
tacional ante la presencia de dos puntos o más por encima
de los límites establecidos. Cuando sólo existe un punto alte-
rado, se recomienda repetir la prueba.
La prueba de O’Sullivan es muy útil para los estudios de
detección pero no sirve para establecer el diagnóstico. Con-
siste en administrar 50 g de glucosa oral en cualquier mo-
mento del día y determinar a los 60 min la glucosa en sangre
capilar. Cuando la cifra es inferior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L)
la prueba se considera negativa. Cuando se supera este lími-
te, es obligada la práctica de una PTGO.
Todas las cifras indicadas se refieren a plasma obtenido de
muestra venosa. No obstante, en la actualidad se puede de-
terminar de forma precisa la glucosa capilar mediante el mé-
todo de glucosa-oxidasa en unos pocos microlitros de sangre
o plasma, lo que obliga a recordar las correspondientes equi-
valencias (tabla 15.58).
Otras pruebas de laboratorio en diabetología
Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (TTGI).
En esta prueba se administra una dosis de glucosa de 0,5
g/kg de peso ideal en una solución al 50% inyectada en una
vena antecubital, durante 2-5 min. Las extracciones se reali-
zan en el otro brazo en condiciones basales y, al cabo de 30,
60, 90 y 120 min. Se considera normal cuando el valor a los
90 min es igual o inferior al basal. Su utilidad en clínica se li-
mita a aquellas situaciones excepcionales en las que existen
dudas sobre la absorción de glucosa o cuando se trate de pa-
cientes que vomitan la glucosa oral. La prueba se lleva a
cabo preferentemente en investigación clínica. En tal caso,
las extracciones se efectúan cada 5-10 min durante una hora.
Los valores obtenidos se expresan en papel semilogarítmico
y se calcula el tiempo medio de desaparición de la glucosa
(t1/2), lo que permite el cálculo de la K (K= 69,3/t1/2), que ex-
presa el porcentaje de la caída de glucosa por minuto. Un va-
lor de K inferior a 0,95 se considera diagnóstico de diabetes.
Si se desea estudiar la fase precoz de secreción de insulina
(fig. 15.48), es decir, la que corresponde a la glucosa almace-
nada en los gránulos, deben realizarse extracciones en los
minutos iniciales de la prueba (suele hacerse a los 60 y 180
seg).
 DIABETES MELLITUS

TABLA 15.58. Criterios diagnósticos de diabetes

Muestra aislada [mg/dL (mmol/L)] PTGO [mg/dL (mmol/L)]
Muestra de sangre
Diabetes probable Diabetes incierta Diabetes improbable Diabetes TAG
Venosa (p) >200 100- < 200 <100 Basal > 140 <140
(> 11,1) (5,5- < 11,1) (< 5,5) (> 7,8) (< 7,8)
120 min > 200 140-200
(> 11,1) (7,8-11,1)
Venosa (t) > 180 80- < 180 < 80 Basal > 120 < 120
(> 10,0) (4,4- < 10,0) (< 4,4) (> 6,7) (< 6,7)
120 min > 180 120-180
(> 10,0) (6,7-10,0)
Capilar (p) > 220 100- < 220 < 100 Basal > 140 < 140
(> 12,2) (5,5- < 12,2) (< 5,5) (> 7,8) (<7,8)
120 min > 220 160-220
(> 12,2) (8,9-12,2)
Capilar (t) > 200 80- < 200 < 80 Basal > 120 < 120
(> 11,1) (4,4- < 11,1) (< 4,4) (> 6,7) (6,7-10,0)
120 min > 200 140-200
(> 11,1) (7,8-11,1)
PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral; TAG: tolerancia anormal a la glucosa; p: plasma; t: total.

Prueba de tolerancia a la tolbutamida. La tolbutamida TABLA 15.59. Sustancias farmacológicas que alteran
constituye un estímulo potente de la secreción de insulina, la determinación de glucosuria
por lo que esta prueba se utiliza para diagnosticar pequeñas
Método enzimático Método reductor
anomalías en la tolerancia a la glucosa y en el diagnóstico Sustancia en orina
(tira reactiva) (tableta reactiva)
del insulinoma. Se administra por vía intravenosa a razón de
1 g disuelto en 20 mL de agua destilada. Las extracciones Galactosa No modifica Positivo
suelen estandarizarse cada 10 min durante una hora. La cifra Lactosa No modifica Positivo
más baja se registra entre los 20 y 30 min. Fructosa No modifica Positivo
Maltosa No modifica Positivo
Pentosa No modifica Positivo
Glucosuria. No debe utilizarse para el diagnóstico de diabe- Ácido nalidíxico No modifica Falso positivo
tes, ya que el dintel renal para la glucosa no es constante, Cefalosporinas No modifica Falso positivo
sino que varía de un individuo a otro y, en particular, con la Probenecida No modifica Falso positivo
edad. No es raro que los niños tengan glucosa en orina con Ácido ascórbico Falso negativo Falso positivo
glucemias de 150 mg/dL (8,3 mmol/L) o menos, mientras Salicilatos No modifica Falso positivo
que en pacientes de edad avanzada se requieren glucemias Peróxido Falso negativo No modifica
más elevadas para que la glucosa aparezca en la orina. A pe-
sar de estas limitaciones, la determinación de glucosuria es
útil en el seguimiento de los pacientes diabéticos en trata- ción siempre se acompaña de determinaciones cada vez
miento. La glucosuria puede determinarse cualitativamente más positivas en las 8-12 h previas.
mediante tiras de papel impregnadas en glucosa-oxidasa o
mediante tabletas reactivas de sulfato de cobre o en el labo- Perfil glucémico. La determinación de la glucemia basal es
ratorio con otras técnicas colorimétricas cuantitativas. Algu- poco útil como índice del grado de control metabólico, en
nos fármacos alteran las glucosuria determinada por estos particular en los casos de DMID, debido fundamentalmente a
métodos, especialmente el de la tableta reactiva. La vitamina sus amplias oscilaciones en un mismo día y de un día a otro.
C se elimina por orina y negativiza las glucosurias determina- La práctica de un perfil glucémico permite estimar de un
das por tira reactiva (tabla 15.59). modo más preciso la compensación metabólica, ya que con-
La glucosuria como índice de control tiene varias limita- siste en la determinación de la glucemia varias veces a lo lar-
ciones: a) no existe una buena correlación con la glucemia, go del día, habitualmente antes del desayuno, de la comida y
de manera que en ocasiones una glucemia de 180 mg/dL se de la cena, y 2 h después de cada uno de ellos, totalizando
acompaña de una glucosuria de indicios, mientras que una 6 extracciones. Para su valoración correcta es fundamental
de 220 mg/dL determina una glucosuria +++; b) en una perso- que el día de la prueba el paciente realice su actividad habi-
na concreta, la misma cifra de glucemia se correlaciona en tual o lo más parecida posible a ésta, tanto en lo que se refie-
momentos distintos con glucosurias diferentes: una glucemia re a ejercicio físico, como horario de comidas y horario de in-
de 220 mg/dL puede determinar glucosurias + un día y +++ yección de insulina. En la práctica, esto es difícil de conseguir
otro día, y c) la glucosuria negativa no discrimina la normali- debido a los desplazamientos al laboratorio o a los centros
dad de la situación de hipoglucemia. asistenciales, de manera que los perfiles glucémicos más úti-
La glucosuria ha sido progresivamente sustituida por las les se obtienen mediante extracción de sangre capilar en el
determinaciones domiciliarias de glucemia en sangre capi- domicilio. La práctica de glucemias domiciliarias se ha exten-
lar, que proporcionan una información mucho más precisa. dido en forma importante en los últimos años. Sin la menor
Como es evidente, los candidatos a un control óptimo no de- duda, el sistema brinda seguridad a los pacientes, ha contri-
ben utilizar la glucosuria. No obstante, ésta sigue siendo un buido a disminuir la prevalencia de cetoacidosis diabética y
buen recurso para pacientes con DMNID moderada o en los permite ajustar mejor el tratamiento. Su elevado precio sigue
que se requiere un control de “supervivencia”. siendo una limitación importante. Hay que tener en cuenta,
por ejemplo, que la Seguridad Social no cubre el coste de los
Cetonuria. La presencia de cuerpos cetónicos en orina se reactivos en la mayoría de los países de Latinoamérica y que
determina fácilmente mediante tiras reactivas impregnadas en muchos lugares el valor de un frasco de 50 tiras es equiva-
en nitroprusiato sódico. Los resultados se expresan en forma lente al salario base de una semana.
semicuantitativa desde negatividad hasta 160 mg/dL. En pa-
cientes bien compensados la cetonuria debe ser negativa. La Hemoglobina glicada. La capacidad de la hemoglobina
determinación domiciliaria de cetonuria es especialmente para reaccionar con la glucosa circulante y formar un com-
útil en la prevención de la cetoacidosis diabética, cuya apari- plejo bastante estable (HbA1c) se puso en evidencia hace 20

1945
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
años, comprobándose más tarde que la formación es lenta y
proporcional a la glucosa presente en el medio. Esta hemo-
globina presenta, junto con la HbA1a y la HbA1b, la propie-
dad de una migración electroforética más rápida que la he-
moglobina normal y por esta razón las HbA1 reciben gené-
ricamente el nombre de hemoglobina rápida. La correlación
entre la determinación de HbA1c y HbA1 total es buena en
la mayoría de los casos. La hemoglobina glicada refleja la ci-
fra de la glucemia media en un período aproximado de 4-8
semanas previas a su determinación. Sus resultados se expre-
san como el porcentaje del total de la hemoglobina. En indi-
viduos normales, la HbA1 es del 4,5-7% y la HbA1c del 4-6%.
En los diabéticos la HbA1 puede alcanzar cifras de hasta el
20%. En términos generales, se considera que la compensa-
ción es buena cuando la HbA1c está comprendida entre 5 y
8%, aunque en realidad los objetivos de control deben indivi-
dualizarse para cada situación (véase más adelante). En la
reacción de glucosilación de proteínas se pueden diferenciar
tres etapas y, de hecho, la formación de la hemoglobina gli-
cada corresponde a un ejemplo de la primera etapa. Si el
proceso afecta proteínas de vida media más larga que la he-
moglobina, como el colágeno, la segunda y la tercera etapas
de la glicación producen lo que actualmente se conocen
como productos finales de la glicación avanzada (AGE), que
tienen importancia en la génesis de las complicaciones cró-
nicas de la diabetes.
Fructosamina. Es otro ejemplo de primera etapa de glica-
ción y refleja la concentración media de glucosa de un perío-
do de 1-3 semanas. La fructosamina es el resultado del fenó-
meno de glicación de proteínas plasmáticas y por esta razón
sus valores no deben darse en forma absoluta sino corregi-
dos en función de la proteinemia del paciente. La determina-
ción de la fructosamina es más fácil y barata que la de la
hemoglobina glicada, por lo que ha desplazado a ésta en al-
gunos laboratorios. No obstante, la fructosamina y la hemo-
globina glicada representan conceptos diferentes y no debe-
rían utilizarse en forma indistinta. La fructosamina refleja la
situación de un período de tiempo más corto que la hemo-
globina glicada, lo cual tiene ventajas e inconvenientes. La
principal ventaja reside en que permite analizar cambios de
control producidos en poco tiempo, lo cual reviste interés
durante el embarazo o en las primeras etapas del tratamiento
de un paciente, momentos durante los cuales la “pereza” de
respuesta de la hemoglobina glicada no es adecuada. En
cambio, y por la misma rapidez de respuesta, la fructosamina
es menos útil que la hemoglobina glicada como índice de
control en situaciones rutinarias. No obstante, en pacientes
metabólicamente estables y, sobre todo, con DMNID, la fruc-
tosamina puede desplazar a la HbA1 por su sencillez y bajo
coste. La HbA1 y la fructosamina no deben utilizarse para el
diagnóstico de diabetes, aunque en algunos casos puede ser
de utilidad como método de detección. También pueden
emplearse como indicadores de control metabólico otras
proteínas glicadas de vida media más larga que la hemoglo-
bina, como por ejemplo la queratina del cabello, que refleja
el control de los últimos 4-6 meses.
Insulina inmunorreactiva. Las concentraciones plasmáti-
cas de insulina son fáciles de determinar mediante la técnica
de radioinmunoanálisis (insulina inmunorreactiva o IRI),
aunque no distingue la insulina de la proinsulina, ni la insuli-
na libre de la ligada a anticuerpos, ni la farmacológica de la
endógena. En individuos sanos o bien en diabéticos que
nunca han recibido insulina como tratamiento, las concen-
traciones de IRI en plasma representan una buena aproxima-
ción a la secreción endógena de aquélla, ya que la cantidad
de proinsulina circulante es muy baja (inferior siempre al
15% de la insulina) y no existen anticuerpos.
En condiciones basales, las cifras normales de IRI oscilan
entre 10 y 20 mU/mL. Los pacientes con DMID tienen a me-
nudo cifras similares, mientras que en los casos de DMID esta
cifra es a menudo indetectable. La valoración adecuada de
1946
IRI debe efectuarse mediante pruebas de estimulación entre
las cuales las más habituales son la PTGO, la prueba de tole-
rancia a la tolbutamida y la prueba del glucagón. Con estos
estímulos (el más potente es la glucosa oral), los niveles de
IRI ascienden normalmente hasta 60-80 mU/mL. En los diabé-
ticos, estas cifras son más bajas (con excepción de los pa-
cientes obesos) y traducen el grado de deterioro de la reser-
va insular pancreática, pudiendo utilizarse para decidir la
terapéutica de sustitución (insulina) o la de estimulación
(sulfonilureas) en determinados casos.
Péptido C. El radioinmunoanálisis permite también la deter-
minación de los niveles plasmáticos de péptido C, cuya utili-
dad se centra en los pacientes diabéticos que reciben o han
recibido insulina farmacológica. Las pruebas de estimula-
ción son las mismas que se utilizan para IRI, y su valoración
como índice de reserva pancreática es igual que en el caso
anterior. Las cifras normales de péptido C en condiciones ba-
sales oscilan entre 0,9 y 3,5 ng/mL y en las pruebas de esti-
mulación suelen triplicar o cuadruplicar estos valores.
Una prueba útil por su rapidez es la de estimulación con
1 mg de glucagón intravenoso y determinación de los valores
de péptido C a los 0 y 6 min. Una concentración de péptido
C inferior a 2 ng/mL a los 6 min del estímulo implica en la
mayoría de los casos una insulinodeficiencia que aconseja el
uso de insulina farmacológica en la DMNID. Las determina-
ciones de IRI y péptido C no tienen utilidad para el diagnósti-
co de la diabetes (el cual se basa exclusivamente en la glu-
cemia) y su empleo se limita sobre todo a la investigación
clínica y, en determinados casos, a la indicación terapéutica.
Tratamiento
Introducción
El tratamiento de la diabetes requiere un abordaje multidisci-
plinario, además de un completo entrenamiento de los profe-
sionales que deben tomar a su cargo el control de estos pa-
cientes.
Los objetivos generales del tratamiento de la diabetes po-
drían definirse en los siguientes términos: a) corregir el tras-
torno metabólico, de modo que la situación se aproxime al
máximo posible a la fisiología normal; b) prevenir o retrasar
la aparición de complicaciones, y c) mantener o mejorar la
sensación de bienestar.
Estos tres objetivos generales deben convertirse en objeti-
vos específicos para cada caso individual, de modo que las
“herramientas” (tipo y dosis de insulina, dosificación de hi-
poglucemiantes orales, tipo de dieta, contenidos educativos,
técnicas de autocontrol, etc.) han de escogerse en forma es-
pecífica para cada individuo. Nótese que este planteamiento
es radicalmente distinto al de la enfermedad aguda (el nú-
mero de variables es muy escaso, en ocasiones se limita al
peso del individuo para calcular la dosis del fármaco) y, aun-
que parecido, bastante más complejo que el de otras enfer-
medades crónicas, como por ejemplo, la hipertensión.
La glucemia debe ser lo más próxima posible a la normali-
dad, y el parámetro de control más eficaz para evaluar este
objetivo es la cifra de HbA1c. La normoglucemia estricta es
alcanzable en más ocasiones de las que a priori se supone,
pero requiere un buen entrenamiento para el ajuste continuo
de las dosis de insulina e hidratos de carbono de la dieta. No
obstante, es evidente que los objetivos del control metabóli-
co deben individualizarse para cada paciente y que no serán
los mismos para una embarazada, un adolescente en exáme-
nes o un jubilado que vive solo.
El control metabólico depende de tres pilares fundamenta-
les: el clásico trípode dieta-insulina-(hipoglucemiantes ora-
les)-ejercicio, además de otros factores como las hormonas
de contrarregulación (estrés), el grado de reserva pancreáti-
ca (el control es más fácil en los que tienen secreción resi-
dual de insulina que en los insulinopénicos absolutos), varia-
 DIABETES MELLITUS

ciones en la absorción de los alimentos según la motilidad, TABLA 15.60. Valor del índice glucémico de algunos alimentos
etc. Todos estos factores son responsables de que en ocasio- de uso corriente
nes sea realmente difícil conseguir un comportamiento glu-
cémico estable y parecido al de los individuos no diabéticos. Alimento Índice glucémico
No obstante, un balance adecuado entre la ingestión de hi- Pan blanco 100
dratos de carbono, las dosis de insulina y la actividad física Pan de centeno 90-95
permite en la mayoría de los casos aproximarse a la situa-
ción fisiológica. Para conseguirlo es imprescindible que el Puré de patata 100
médico tenga, además de una adecuada preparación técni- Patata hervida 80
ca, el convencimiento de que mejorar el control es eficaz y Plátano 85
posible. Si parte de esta actitud, le resultará más fácil desper- Zumo de naranja 70
tar en el paciente una buena motivación. Naranja 60
Manzana 55
Tratamiento dietético Arroz blanco (15 min de cocción) 80
Sólo se considerarán algunos aspectos específicos de la dieta
en la diabetes. El lector interesado debe dirigirse primero al Pastas alimentarias (índice medio) 50
15 min de cocción 60
capítulo de Nutrición. El tratamiento dietético persigue bási- 5 min de cocción 45
camente dos objetivos: normalizar el peso (por lo general ex-
cesivo en la de DMNID y en ocasiones deficitario en la Garbanzos 50
DMID) y contribuir a la consecución de la normoglucemia. Habichuelas 40-50
Estos objetivos se alcanzan mediante tres procedimientos bá- Lentejas 30-40
sicos, que son la medición de las calorías ingeridas, la limita-
ción de azúcares refinados y el ajuste del horario de las co- Leche y yogur enteros 50
midas al plan general de tratamiento. No deberían existir Leche descremada 45
alimentos permitidos y alimentos prohibidos en virtud del Glucosa 140
contenido hidrocarbonado, sino que todos los alimentos Sacarosa 90
pueden ser utilizados, aunque en cantidades controladas. Fructosa 30
La corrección del sobrepeso (alrededor del 80% en el mo-
mento del diagnóstico de la DMNID) es fundamental. La nor-
malización del peso en estos casos es a menudo la única te- que deben aportar los distintos alimentos. El hecho experi-
rapéutica que se ha de prescribir, ya que de este modo mental que indujo a su desarrollo es que el comportamiento
disminuye la resistencia a la insulina y se normalizan las ci- sobre la secreción endógena de insulina y sobre la glucemia
fras de glucemia. El contenido calórico global de la dieta provocado por cantidades equivalentes de alimentos hidro-
está condicionado por el metabolismo basal del individuo carbonados distintos no es la misma; así, por ejemplo, la ele-
(que depende de su peso, talla, sexo y edad) así como de su vación glucémica provocada por 25 g de glucosa pura es ne-
actividad física, y su cálculo es exactamente el mismo que el tamente superior a la causada por 175 g de manzana (que
que se lleva a cabo para individuos no diabéticos. En cuanto contiene exactamente 25 g de hidrato de carbono “puro”). El
a la composición porcentual de los diferentes principios in- índice glucémico (que se expresa en porcentaje) se define
mediatos, igual que en una persona no diabética, los hidra- como el cociente entre el área bajo la curva de la respuesta
tos de carbono deben aportar el 55-60% de las calorías, las glucémica provocada por el alimento ensayado y la misma
proteínas el 15% y las grasas el 25-30% restante. Esta propor- área provocada por el alimento de referencia que es el pan
ción es válida sólo para las dietas normocalóricas, pero no blanco. Así, por definición, el índice de pan blanco es 100, y
puede cumplirse en el caso de las hipocalóricas que son pro- cuando se dice que un alimento determinado tiene un índi-
porcionalmente más hiperproteicas. Estas proporciones son ce glucémico de 70 significa que su poder hiperglucemiante
las que recomienda la OMS, pero en la práctica clínica los hi- –en cantidades equivalentes– es el 70% del que tiene el pan
dratos de carbono prescritos en las dietas no suelen alcanzar (tabla 15.60).
el 45% del total de las calorías. La influencia de los hábitos
alimentarios previos (tanto por parte del paciente como del Dietas por raciones. La prescripción dietética en la diabe-
médico) es muy fuerte, y rara vez se acepta, por ejemplo, tes es fundamentalmente cuantitativa, de modo que sin un
que una comida esté constituida sólo por un plato de pasta y cumplimiento aceptable es imposible obtener estabilidad
ensalada o por verdura y frutas, sino que se tiende práctica- metabólica y pérdida de peso en los pacientes que así lo re-
mente sin excepción, tanto en la comida como en la cena, a quieren. Facilitar la adscripción de los pacientes significa po-
consumir un primer plato de verdura y/o fécula (en general sitivar las normas (no es lo mismo decir “no coma usted tal
restringida por miedo a que “suba el azúcar”) y un segundo cosa” que decir “para comer puede escoger entre este plato
de carne, pescado o huevos, con lo que la dieta es forzosa- y este otro”) y estar convencido de que lo que se recomien-
mente excesiva en proteínas y grasas, a costa de reducir los da es importante. Además, facilitar la adscripción implica
hidratos de carbono. La modificación de estos hábitos debe dar elementos sencillos mediante los cuales los pacientes
ensayarse con convicción si se desea que los pacientes lle- puedan sustituir unos alimentos por otros en cualquier mo-
ven a cabo una dieta saludable y correctamente equilibrada mento, incluso cuando coman fuera de su ámbito habitual.
que se acerque a la idea, conocida con el nombre de “dieta Esta es la base de las tablas de equivalencias y de las deno-
mediterránea” (ingestión diaria de pescado, frutas, verduras minadas dietas por raciones. La base de las dietas por racio-
hervidas y crudas, aceite de oliva crudo; en ocasiones hue- nes consiste en clasificar los alimentos en seis grupos según
vos; los días festivos pollo y sólo excepcionalmente cordero, su composición: a) grupo de la leche, que incluye leche, yo-
ternera o buey). Lamentablemente, la dieta actual de la ma- gur y kefir; b) grupo de los alimentos proteicos, que incluye
yoría de los países mediterráneos (al menos los del norte) se carnes y pescados de todo tipo, huevos y queso; c) grupo de
halla lejos de cumplir estas orientaciones, y el consumo de las frutas; d) grupo de las verduras; e) grupo de los fariná-
grasas saturadas, de azúcares refinados y de sal ha aumenta- ceos, que incluye pan, patatas, arroz, harina, pasta de sopa y
do notablemente en detrimento de las fibras y los hidratos de legumbres, y f) grupo de las grasas, que incluye mantequilla,
carbono complejos. aceite, manteca de cerdo y frutos secos. A cada uno de estos
grupos se les asigna una “unidad ración” (tabla 15.61) a la
Índice glucémico. Este concepto, desarrollado en los últi- cual se hacen equivalentes todos los alimentos del grupo. La
mos 10 años, es importante para el cálculo de las cantidades unidad ración de los alimentos que contienen hidratos de

1947
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.61. Cantidades de alimentos correspondientes carbono (farináceos, frutas y verduras) suele establecerse en
a la unidad ración de los distintos grupos de alimentos 10 g. Así, por ejemplo, en el caso de las frutas estos 10 g se
pueden obtener mediante 100 g de naranja o 70 g de manza-
Alimento Cantidad (g)
na o 150 g de fresas o 150 g de melón, etc. En el caso de las
Leche (10 g de hidratos de carbono, verduras se pueden obtener mediante 120 g de guisantes o
7 g de proteínas, 7 g de grasas) 300 g de acelgas o 200 g de zanahoria, etc., y en el caso de
Leche entera 200 los farináceos, con 20 g de pan o 60 g de patata o 15 g de le-
Yogur 200 gumbres secas crudas. En el caso de alimentos que no con-
Leche en polvo 50 tienen hidratos de carbono, como el grupo proteico o el de
Proteicos (10 g de proteínas, 4-8 g de grasas) grasas, se dan sólo normas cualitativas. Hay que tener en
Ternera, buey 50 cuenta que los alimentos pueden cuantificarse con relativa
Pescado blanco o azul 60 precisión sin necesidad de pesarlos, convirtiéndolos en volú-
Queso 50 menes caseros. Así, por ejemplo, dos raciones de farináceos
Requesón 100 pueden ser un cucharón de sopa de pasta pequeña o tres cu-
Huevos Uno grande charadas soperas de lentejas cocidas o dos rebanadas de
Pollo, conejo 50 pan de molde, etc. Lo único que requiere es haber pesado
en una ocasión el alimento y haberlo convertido en un tama-
Frutas (10 g de hidratos de carbono)
Albaricoque 100 ño conocido (rebanada de pan de molde) o en una medida
Pomelo 200 de volumen (cucharón). En EE.UU. y en los países del norte
Cerezas 70 de Europa los recipientes de cocina o de vajilla están norma-
Higos 60 lizados, es decir que la taza de té, la cuchara de sopa, la cu-
Limón 200 chara de café, etc., tienen siempre el mismo volumen, lo que
Naranja 100 facilita el cumplimiento de este tipo de prescripciones.
Fresas 100 La informática puede contribuir a facilitar la comprensión
Pera 90 y el cumplimiento de las dietas. Un programa ágil y de mane-
Piña 100
Plátano 50 jo fácil para desarrollar dietas posibilita el “contrato” con el
Manzana 80 diabético, de modo que el ordenador actúa de “testigo” del
Melocotón 100 pacto entre paciente y terapeuta.
Mandarina 100
Mango 70 Dietas ricas en fibras. Existen hidratos de carbono de gran
Melón 150 complejidad que, además de ser prácticamente inabsorbi-
Ciruelas 100 bles, retrasan la absorción de los demás glúcidos presentes
Uva 50 en la misma comida. Estas sustancias reciben el nombre de
Sandía 150
Tomate (zumo) 120 fibras y sus principales componentes son la celulosa, la pecti-
na y la hemicelulosa. La celulosa es el constituyente esencial
Farináceos (10 g de hidratos de carbono, de las membranas celulares de las plantas, la hemicelulosa
1-3 g de proteínas) se encuentra principalmente en las envolturas externas de
Arroz 15 los granos de cereales y las pectinas están asociadas con la
Castañas 20 celulosa en frutas y legumbres. El efecto que se atribuye a las
Garbanzos 20 fibras en relación con la diabetes consiste en reducir la hi-
Galletas Dos unidades perglucemia después de las comidas debido a la modifica-
“Cornflakes” 15
Lentejas 20 ción que las fibras producen sobre la absorción intestinal de
Pan 20 los glúcidos: retrasan el tiempo de tránsito intestinal y, en
Pasta de sopa 15 ocasiones, forman una película alrededor de la mucosa in-
Patata 60 testinal que dificulta la absorción. Para que la dieta sea efi-
Tapioca 15 caz, el contenido de fibra debe ser elevado (3-4 raciones de
Guisantes 120 verdura, legumbres o pasta o pan integral como fuente de fa-
rináceos, frutas con piel o determinadas pulpas) y, además,
Verduras (10 g de hidratos de carbono) debe acompañarse de una reducción de las grasas al 25-30%
Berenjenas 200
Alcachofas 200 del total de las calorías y de un aumento de los hidratos de
Coles de Bruselas 150 carbono al 60% o más. La aceptación no suele ser demasiado
Habas 120 buena por la flatulencia que provocan, excepto en personas
Guisantes 120 muy motivadas o que tienen previamente hábitos vegetaria-
Remolacha 100 nos. Los pacientes que más pueden beneficiarse son aque-
Tomate 150 llos con DMNID que tienen glucemias basales moderadas y
Nabos 200 posprandiales elevadas.
Pimientos 150 Otra forma de aumentar el contenido de fibra de la dieta
Zanahorias 150
Espárragos, espinacas, coliflor, rábanos, apio, consiste en su ingestión suplementaria en forma de prepara-
acelgas, lechuga, escarola, etc. dos comerciales, aunque la eficacia de este procedimiento
Aproximadamente 300* aún no se ha demostrado con certeza, excepto en las expe-
riencias con goma guar a razón de 30 g/día o más.
Grasas (10 g de grasas, algunos contienen cantidades
significativas de proteínas) Tendencias actuales y dietas liberalizadas. La prohibi-
Aguacate 60 ción de la sacarosa y los azúcares refinados en general ha
Cacahuetes 25 constituido una especie de mandamiento indiscutible hasta
Margarina 10
Mantequilla 10 hace pocos años. De hecho, en esta actitud se olvidaban dos
Aceites 10 cosas: que la sacarosa, al igual que otros azúcares simples, se
Nueces, avellanas, almendras 20 encuentran también en la fruta y, en cambio, ésta no se pro-
Aceitunas 50 híbe y que la velocidad de absorción de los azúcares simples
Crema de leche ligera 30 depende en buena medida de la composición del bolo ali-
Nata (crema de leche espesa) 20 menticio, de modo que un cucharada de azúcar tomada sola
*Contenido en hidratos de carbono muy bajo de modo que suelen prescribir- tiene una absorción mucho más rápida que la misma canti-
se en cantidad libre, siendo innecesaria su cuantificación. dad de sacarosa tomada al final de una comida grasa. Re-

1948

TABLA 15.62. Características de las insulinas más comunes comercialmente disponibles en el mundo
Tipo Retardante Tampón Especie
Regular, Ninguno ClNa Humana
rápida o Glicerol Porcina
no modificada NaHPO4 Bovina
Acetato sódico
NPH Protamina Glicerol Humana
NaHPO4 Porcina
Bovina
Lenta Cinc ClNa Humana
Acetato sódico Porcina
Bovina
Ultralenta Cinc ClNa Humana
Bovina
Tomada de P.D. HOME y K.G.M.M. ALBERTI : Insulin therapy. En: K.G.M.M. ALBERTI , R.A. DEFRONZO, H. KEEN , P. ZIMMET, eds. International textbook of diabetes mellitus.
Chichester, John Wiley, 1992; 831-863.
cientemente, algunos estudios clínicos han demostrado que
la sustitución de una parte de los hidratos de carbono por
azúcar no modifica el control metabólico de los diabéticos
tratados con insulina, resultado que no puede sorprender si
se tiene en cuenta, por ejemplo, que el índice glucémico de
la sacarosa es parecido al del pan. El contenido de grasas
de la dieta constituye en el momento actual la mayor preo-
cupación en el mundo occidental de los especialistas en nu-
trición. En cuanto a la diabetes, tras la comprobación de que
la dieta puede liberalizarse en hidratos de carbono, la reduc-
ción en el contenido de las grasas es el objetivo prioritario.
Las normas prácticas para conseguir una dieta apetitosa y
controlada en ácidos grasos saturados chocan con hábitos
previos y no debe olvidarse que buena parte del sabor de los
alimentos depende del contenido graso. La dieta prescrita
deberá ser siempre fruto de una negociación con el pacien-
te, y el terapeuta ha de saber animarlo para cumplir con ella.
A menudo la dieta quedará a medio camino entre la ideal y
la realidad, pero esto no debe entenderse como un fracaso.
Para conseguir cambios en los hábitos alimentarios, las mo-
dificaciones dietéticas deben plantearse siempre de forma
progresiva y a muy largo término. Así, por ejemplo, en una
persona que diariamente come alimentos fritos y embutidos
y bebe tres vasos de leche entera, conseguir que tome dos
vasos en forma de leche descremada, que coma una sardina
en lata para desayunar en lugar de salchichas y que no fría
más de 3-4 veces a la semana implica una reducción muy im-
portante en la ingestión de colesterol, aunque el contenido
total siga siendo superior a los 300 mg/día considerados idó-
neos.
Insulina
La introducción de la insulina en clínica humana constituye
todavía el hito histórico más importante en el tratamiento de
esta enfermedad. Tras casi 75 años de uso clínico, ningún
descubrimiento ha desplazado por ahora la inyección subcu-
tánea de insulina. Su progresiva utilización en la DMNID ha
representado un importante aumento en el consumo de insu-
lina en el mundo occidental, calculándose sus usuarios en
más de 30 millones de personas en el mundo. No se debería
olvidar que la insulina es un fármaco caro, que en muchos
países del mundo el tratamiento con insulina cuesta más que
el salario normal de un mes y que aún ahora la mortalidad
en África por DMID es muy elevada (próxima al 100% a los
20 años del diagnóstico en muchos países) y directamente
relacionada con la falta de insulina.
Tipos de insulina (tabla 15.62)
1. Insulina rápida, regular o simple. La primera insulina
que se utilizó en terapéutica fue la regular, que consistía en
DIABETES MELLITUS
Efecto clínico (h)
Inicio Pico Duración
0,25-1 1,5-4 5-9
0,25-1 1,5-4 5-9
0,25-1 1,5-4 5-9
0,5-2 3-6 8-14
0,5-2 3-6 8-14
0,5-2 3-6 8-14
1-2 3-8 7-14
1-2 3-8 7-14
1,5-3 5-10 10-24
2-3 4-8 8-14
3-4 6-12 12-28
un extracto relativamente impurificado que se presentaba en
forma de polvo que debía disolverse. Pocos años después se
consiguió su recristalización, que es la forma en que sigue
utilizándose. Se ha propuesto emplear el término insulina
“no modificada”, ya que la denominación “rápida” puede lle-
var a confusión con los futuros análogos de insulina y el tér-
mino “regular” se utiliza sólo en EE.UU. La insulina se presen-
ta habitualmente en concentraciones de 40 U, y 100 U y
utiliza como tampón –para ajustar la osmolalidad– cloruro
de sodio, glicerol, acetato o fosfato. El inicio de acción se
consigue a los 15-60 min de la inyección subcutánea, el má-
ximo al cabo de 1,5-4 h y la duración global es de 5-9 h.
En los últimos años, la bioingeniería genética ha permitido
sustituir o añadir algunos aminoácidos de la cadena de
insulina para producir diversos análogos, cuya finalidad
principal es modificar el tiempo de absorción. Las insulinas
de acción “ultracorta” obtenidas por este procedimiento
permitirían adaptarse mejor a las pautas de inyección múlti-
ple, evitando el solapamiento entre una dosis y otra. Estas
preparaciones farmacológicas se están utilizando en algunos
ensayos, pero no están disponibles por ahora (1995) para la
terapéutica sistemática.
2. Insulinas retardadas. La primera obtenida fue la protami-
na-cinc o IPZ, actualmente en desuso porque su larga dura-
ción de acción (36 h) la hace poco manejable, porque su ab-
sorción es muy errática y porque no puede mezclarse con
insulina simple debido a que el exceso de cinc la transforma
toda en retardada. Modificando el contenido de protamina y
cinc, se obtuvo poco años después la insulina NPH, con una
duración de acción de unas 8-14 h y una actividad máxima a
las 3-6 h de su administración. Este tipo de insulina se utiliza
habitualmente en 2 dosis diarias, inyectadas antes del desa-
yuno y de la cena. La insulina lenta procede de la adición de
cinc como retardante y un tampón acetato sin protamina. Su
duración global de acción se estima en 7-14 h tanto si es de
procedencia porcina como humana. El inicio de acción se
consigue al cabo de 1-2 h y el pico máximo a las 3-8 h. La in-
sulina ultralenta se obtiene primero cristalizando insulina
con cinc a pH 5,5 y añadiendo luego cinc en exceso a pH
7,4. El resultado es una insulina que dura 8-14 h si es de pro-
cedencia humana (diferencias pequeñas con la NPH y la len-
ta) pero 12-28 h si es de origen bovino.
Existen además otras insulinas comerciales que consisten
en una mezcla de insulina simple con NPH en proporciones
variables. Este tipo de insulinas tiene la ventaja de que pre-
senta los dos componentes, lo cual permite una acción inme-
diata gracias a la simple y una más tardía merced a la re-
tardada. Su principal inconveniente radica en que las
proporciones son fijas, y en general el médico prefiere mez-
clar los dos componentes de forma distinta en cada paciente
particular. De todos modos, los errores frecuentes que se pro-
1949
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
ducen con este procedimiento y el hecho de disponer de un
amplio espectro (de 10:90 a 50:50) han relegado progresiva-
mente la mezcla “artesanal”.
Hasta hace algunos años, las insulinas farmacológicas
eran de procedencia exclusivamente bovina o porcina. Las
de origen bovino eran más comunes en los EE.UU., mientras
que en Europa predominaban las porcinas, que se preferían
por su menor antigenicidad (la insulina porcina difiere de la
humana en un solo aminoácido, mientras que la bovina di-
fiere en tres). A mediados de los años setenta se introdujeron
insulinas altamente purificadas, en las cuales se consiguió
evitar la contaminación con glucagón, somatostatina, pépti-
do gastrointestinal (GIP) o proinsulina. En la década de los
ochenta aparecieron las insulinas humanas, de las que exis-
ten dos sistemas de obtención: la biosintética y la semisintéti-
ca. La primera se obtiene por mutación genética del DNA de
bacterias, concretamente de Escherichia coli. La segunda se
obtiene sustituyendo el aminoácido alanina (en la posición
30 de la cadena B) por treonina. En la práctica, las insulinas
humanas aportan pocas diferencias en relación con las de
origen animal, de modo que comparadas con sus homólogas
porcinas o bovinas tienen un tiempo de acción algo más cor-
to para la simple y la NPH (muy poco significativo en clíni-
ca) y francamente reducido para la ultralenta. Su menor anti-
genicidad y su mayor pureza han propiciado el des-
plazamiento de las demás en la mayoría de los países occi-
dentales.
Conservación de la insulina. En la nevera, a 4 °C, la pér-
dida de actividad de la insulina es muy escasa, de manera
que al cabo de 3 años las insulinas simples la reducen apro-
ximadamente en un 20%, mientras que en las intermedias
y prolongadas este efecto es inapreciable. A temperatura
ambiente (25 °C) las insulinas retardadas pierden muy poca
actividad entre 2 y 3 años, mientras que la eficacia de la insu-
lina simple disminuye a la mitad. A temperatura corporal
(37 °C) todas las insulinas sufren este proceso, de modo que
al año y medio la insulina regular y las de la serie lenta pier-
den el 50% y la NPH alrededor del 15%. Finalmente, por enci-
ma de 50 °C la pérdida es rápida y muy importante. En la
vida normal esta degradación de la insulina por el calor tie-
ne escaso interés, ya que cada frasco no suele utilizarse du-
rante más de 2 o 3 semanas y puede guardarse perfectamen-
te a temperatura ambiente. No obstante, durante el verano,
y en determinadas circunstancias (en el interior del automó-
vil, en las tiendas de campaña, en la playa, etc.), no es infre-
cuente que se alcancen temperaturas superiores a 50 °C, por
lo que en estos casos debe disponerse de algún sistema de
refrigeración para conservarla (un termo de bebidas con al-
gunos cubitos de hielo puede servir a tal efecto o bien unas
pequeñas neveras provistas de un acumulador introducido
previamente durante unas horas en el congelador domésti-
co). La insulina NPH flocula en ocasiones, dando lugar a gru-
mos e importantes pérdidas de actividad. Esta eventualidad
debe vigilarse especialmente cuando se utilizan pens o plu-
mas inyectoras, porque con algunos de ellos no es fácil com-
probar el aspecto de la insulina.
Técnica de la inyección de insulina. La insulina se admi-
nistra mediante jeringuillas de 1 mL graduadas en 40 U o 100
U según la dilución de que se disponga o bien mediante in-
yectores o pens, cuyo uso se ha generalizado en los últimos
años. Estos artilugios han posibilitado la difusión de las deno-
minadas pautas de inyección múltiple porque facilitan la
inyección de insulina fuera del domicilio (habitualmente
la comida de mediodía). Tienen tres inconvenientes: a) im-
posibilidad de aspirar después de la inyección (y, por tanto,
no advertir la rara posibilidad de pinchar dentro de un vaso
pequeño); b) formación de burbujas de aire, que debe con-
trolarse escrupulosamente ya que los errores en la dosifica-
ción pueden ser importantes, y c) floculación, ya menciona-
da. La inyección subcutánea tiene una absorción más rápida
que la superficial pero más lenta que la intramuscular, de
1950
Fig. 15.50. Localizaciones apropiadas para la inyección de insulina.
modo que es importante estar seguros de la profundidad
de la inyección. De hecho, en los niños pequeños y las per-
sonas muy delgadas el grosor del tejido celular en muchos
puntos no supera los 7-8 mm, por lo que en realidad la insuli-
na se inyecta en el músculo en lugar de hacerlo subcutánea-
mente. Se aconsejan agujas de 8-11 mm de longitud, con
inyección perpendicular en las más cortas y con ángulo de
60-75 ° en las más largas, siempre que el grosor del tejido ce-
lular sea el adecuado. El control de los lugares de inyección
mediante ultrasonidos y estudios de farmacodinámica ha su-
gerido a algunos investigadores que en las pautas de inyec-
ción múltiple la insulina rápida debería inyectarse por vía in-
tramuscular (para conseguir un efecto más inmediato y
evitar el solapamiento con la dosis posterior) y la insulina re-
tardada por vía subcutánea para prolongar su efecto.
Las zonas sombreadas en la figura 15.50 son adecuadas
para la inyección de insulina. Es importante la rotación de
los puntos de inyección, evitando siempre la repetición
de los pinchazos en una misma zona. La insulina se absorbe
con mayor rapidez a partir del tejido subcutáneo abdominal
que del antebrazo o del muslo. Además, el masaje sobre la
zona inyectada aumenta su absorción, así como el ejercicio
muscular practicado inmediatamente después. El calor local
y la vasodilatación (alcohol) aumentan igualmente la absor-
ción de insulina, mientras que el frío o la vasoconstricción
(tabaco) la reducen. La insulina simple tiene una absorción
relativamente rápida, por lo que se aconseja su inyección
unos 15 min antes de la ingestión. Las insulinas retardadas,
en cambio, se inyectan 45-60 min antes, ya que de este modo
las elevaciones glucémicas posprandiales son menores.
Utilización clínica de la insulina. La administración tera-
péutica de la insulina pretende reproducir, de la manera más
exacta posible, la secreción endógena pancreática de un in-
dividuo normal. Si a lo largo de un día se comparan los nive-
les plasmáticos de insulina de los individuos normales con
los que se consiguen con una pauta de 2 dosis de insulina in-
termedia (fig. 15.51) se comprenderá que es muy difícil con-
seguir que la administración intermitente de insulina farma-
cológica pueda reproducir fielmente lo que ocurre en las
personas no diabéticas. En éstas existe una secreción basal
continua, que es de alrededor de 1 U/h y que aumenta 4-5 ve-
ces en los períodos posprandiales. En consecuencia, los pa-
cientes diabéticos deberían tratarse con una inyección de
depósito de insulina que remedara la secreción basal e in-

Desayuno Comida Cena
Insulinemia
Horas
Fig. 15.51. Comparación entre los perfiles insulinémicos de un indi-
viduo normal (línea continua) y los que se obtienen en un diabético
tratado con dosis de insulina NPH (línea discontinua).
yecciones múltiples de insulina rápida a dosis variables antes
de cada una de las comidas. Técnicamente esto es posible
mediante monitorización glucémica domiciliaria como siste-
ma de control y la ya mencionada inyección múltiple de in-
sulina o bien las bombas de perfusión. Ambos sistemas per-
miten un mejor control de la glucemia diaria que el que se
obtiene con las pautas convencionales, y cada vez es mayor
el porcentaje de pacientes que los utilizan. No obstante, en
ocasiones hay que conformarse con 2 inyecciones diarias,
procurando que su máxima acción se ejerza en el momento
de las comidas. Es importante que la dieta tenga un horario
establecido, así como un contenido cuantificable en hidra-
tos de carbono, del mismo modo que es necesario tener en
cuenta el ejercicio físico. Además, debe recordarse que no
existe una pauta fija para la dosificación de la insulina, sino
que ésta depende de: a) el conocimiento de la farmacodiná-
mica de las distintas insulinas; b) la sensibilidad individual, y
c) el estilo de vida (horario de comidas, actividad física, tipo
de trabajo, etc.) de cada paciente en particular. La utiliza-
ción clínica de la insulina requiere un entrenamiento prolon-
gado.
La insulina está indicada en todos los casos de DMID y en
los casos de DMNID cuando se produce el fracaso –primario
o secundario– de los hipoglucemiantes orales. Asimismo,
debe utilizarse insulina en los comas diabéticos y en determi-
nadas situaciones de la diabetes del adulto, como la cirugía,
el embarazo, las infecciones agudas y el infarto de miocar-
dio. Las situaciones mencionadas constituyen las indicacio-
nes absolutas de la insulinoterapia, aunque existen otras que
podrían considerarse indicaciones relativas, es decir, cir-
cunstancias en las que –como ocurre muchas veces en la
DMNID– la insulina no es vital para el paciente, pero contri-
buye a un mejor control de la enfermedad. El hecho de que
los hipoglucemiantes orales no estén exentos de riesgos ha
llevado a ampliar progresivamente el campo de la insulina
en los pacientes afectos de DMNID, con la esperanza de que
el mejor control metabólico que se consigue reduzca el ries-
go de las complicaciones de la diabetes. En este tipo de pa-
cientes la insulinización debe ser la consecuencia de un ba-
lance cuidadoso entre los riesgos de la enfermedad y los
derivados del uso de la insulina. Sin un programa de ense-
ñanza adecuado y unas condiciones sociales determinadas,
la insulinización puede entrañar mayores riesgos que venta-
jas. El inicio de la insulinización debe hacerse siempre en
medio hospitalario cuando se trata de casos de DMID. Un in-
greso de 4-5 días permite el aprendizaje de la autoinyección
de insulina, la modificación de las dosis y la monitorización
glucémica, así como la enseñanza de normas elementales de
dietética. Asimismo debe instruirse al paciente y a sus fami-
liares en el reconocimiento de la hipoglucemia y en la acti-
DIABETES MELLITUS
tud que se ha de tomar frente a ésta. En pacientes afectos
de DMNID, en los cuales el inicio del tratamiento con insuli-
na no es urgente, la insulinización en medio hospitalario no
siempre es necesaria y en ocasiones puede ser sustituida con
ventaja por una insulinización en medio ambulatorio, si se
dispone de personal suficiente y capacitado, y el paciente no
vive muy lejos del centro asistencial o no está muy alterado
por la ansiedad.
Consideramos cinco aspectos distintos en la utilización clí-
nica de la insulina:
1. DMID de diagnóstico reciente. El paciente –niño, adoles-
cente, adulto joven– suele presentar un cuadro clínico flori-
do y, en muchas ocasiones, cetonuria. En esta situación de
insulinopenia evidente la terapéutica sustitutiva debe iniciar-
se con urgencia. Se administrará insulina simple cada 6 h an-
tes de cada ingestión en dosis que dependerán de la intensi-
dad de la hiperglucemia y de los controles. En general,
inicialmente se utiliza una dosis de 0,6-0,7 U/kg de peso re-
partidas en 4 tomas. A las 24-48 h de iniciada la insuliniza-
ción la cetonuria desaparece y se puede proceder a la admi-
nistración de insulina intermedia por la noche mezclada con
una rápida antes de cenar o separada de ésta y administrada
antes de ir a dormir con un suplemento dietético (p. ej., un
vaso de leche). El tratamiento de estos pacientes al darles el
alta hospitalaria debe efectuarse con 3-4 dosis diarias, es de-
cir: a) regular - regular - regular+NPH, o bien; b) regular - re-
gular - regular - NPH (o lenta) o bien, c) regular+NPH - regu-
lar - regular+NPH. Debe procurarse que los pacientes sigan
con este tipo de pautas durante los años siguientes. Los pens
representan un buen instrumento para tratar a los pacientes
con estas pautas de inyección múltiple. Algunos médicos
prefieren emplear la ultralenta por la noche (alrededor del
40-50% de la dosis total), repartiendo el resto en 3 dosis simi-
lares de insulina regular, una para cada una de las comidas
principales.
Las dosis de insulina no son fijas, sino que deben modifi-
carse en función de las glucemias en sangre capilar, en un
principio según el criterio del médico y después según el del
propio paciente. En las semanas o meses que siguen al inicio
de la insulinización en la DMID se asiste en general a una re-
ducción progresiva en las dosis de insulina, que en ocasio-
nes y de forma temporal llegan a ser nulas. Durante esta fase
(denominada de remisión o de “luna de miel”) se aconse-
ja no suspender la insulina, sino seguir administrándola
aunque sólo se trate de 2-4 U/día. Este criterio se establece
para que no se pierda el hábito de la inyección, para forzar
al máximo la normoglucemia estricta y para mantener la ex-
posición de la insulina al sistema inmunitario (véase más
adelante). La fase de remisión implica una recuperación fun-
cional de las células beta pancreáticas, como se demuestra
mediante estudios de secreción de insulina en estos pacien-
tes, y se presenta con mayor frecuencia cuanto más estricta
ha sido la compensación metabólica de la enfermedad. Su
duración suele ser de algunas semanas o unos pocos meses,
aunque excepcionalmente puede durar algunos años. El
principal interés clínico de la fase de remisión lo constituye
el hecho de que su existencia y su duración se han relacio-
nado con un mayor retraso en la aparición de las complica-
ciones específicas. El inicio de una DMID no es un hecho de-
masiado frecuente (p. ej., con una incidencia como la de
Barcelona, de 10,9/100.000 y año entre 0-29 años, se produci-
rán un centenar de casos nuevos por año en una ciudad de
cerca de 2.000.000 de habitantes), de modo que sólo un nú-
mero muy limitado de médicos tendrá la posibilidad de ad-
quirir una experiencia amplia. El tratamiento inicial de la
DMID debe reservarse a centros hospitalarios que dispongan
de unidades de diabetes especializadas.
2. DMID en tratamiento. Pocos años después del diagnósti-
co las necesidades de insulina suelen mantenerse relativa-
mente estables, aunque a largo término tienden a disminuir.
Las necesidades suelen ser de 0,7-0,9 U/kg alrededor de 10-15
años después del diagnóstico y algo más bajas, de 0,6-0,8
U/kg, a los 20 años o más de evolución. Estas cifras deben to-
1951
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
marse con cautela porque son muy variables, aunque raras
veces se supera la dosis de 1,0 U/kg/día en estos pacientes.
En cambio, no es excepcional que algunos tengan una sensi-
bilidad extrema y se controlen con menos de 0,4 U/kg y día
aun teniendo una función renal estrictamente normal (en
una serie de 250 pacientes de más de 10 años de evolución,
tres de ellos tienen una compensación metabólica adecuada
con menos de 0,3 U/kg de insulina).
Algunos pacientes tienen oscilaciones glucémicas muy im-
portantes, alternando las hipoglucemias con graves hiperglu-
cemias en un mismo día sin explicación aparente. A menudo
presentan también cetonuria. La observación de sus libretas
de control es desalentadora porque la glucemia parece com-
portarse de forma aberrante y sin ninguna lógica. Estos pa-
cientes suelen constituir un porcentaje inferior al 10% de los
DMID vistos en una unidad de diabetes, pero acaparan el 50%
del tiempo de los profesionales, con los que discuten en lar-
gas sesiones la optimización de su control metabólico. No
siempre es fácil explicar por qué determinados pacientes son
mucho más difíciles de regular metabólicamente. Algunas de
las causas podrían ser: a) falta de cuantificación de los hidra-
tos de carbono de la dieta, que probablemente constituye el
factor “desestabilizador” más importante, ya que en las equi-
valencias calculadas “a ojo” los errores pueden ser del 50% o
más en el contenido hidrocarbonado; b) variaciones dema-
siado bruscas en el ajuste de insulina; c) ejercicio físico de
competición; d) erraticidad en la absorción de la insulina
subcutánea; las variaciones espontáneas en la absorción son
del 20% y aumentan cuanto más prolongado es el efecto de la
insulina y si el paciente se inyecta en zonas de lipohipertrofia,
y e) problemas emocionales; el efecto deletéreo del estrés
agudo y crónico sobre el control metabólico de la diabetes se
ha demostrado indiscutiblemente en los últimos años.
3. Bombas de perfusión de insulina. Constituyen una alter-
nativa terapéutica que se ha de considerar en los pacientes
afectos de DMID, porque permite imitar mejor la secreción
endógena de insulina de los individuos normales (por una
parte, administra un flujo continuo y constante que constitu-
ye la línea de base, y por otra, suministra dosis suplementa-
rias en cortos períodos de tiempo, que se utilizan en los mo-
mentos de las comidas, y que reciben el nombre de pulsos).
La insulina se administra por lo general mediante una bom-
ba externa en el tejido celular subcutáneo, aunque en los úl-
timos 3-4 años se ha ido extendiendo la vía peritoneal (con
bomba implantable). El control metabólico que se obtiene
con estos sistemas suele ser bueno, incluso en pacientes
inestables en los cuales la regulación glucémica puede llegar
a ser muy problemática. En comparación con la terapia con-
vencional optimada (3-4 dosis diarias), no todos los autores
están de acuerdo en que el control sea claramente mejor. En
ocasiones el objetivo que se persigue con la bomba no es un
promedio glucémico más bajo sino una amplitud menor de
las excursiones glucémicas a lo largo del día, las cuales pue-
den ser muy importantes en pacientes lábiles con terapia
convencional. El único riesgo importante derivado de la utili-
zación de las actuales bombas externas de insulina es la hi-
poglucemia nocturna, motivo por el cual se desaconseja su
empleo por personas que viven solas y por los que no reco-
nocen los síntomas de hipoglucemia. Este riesgo es mucho
menor con las bombas implantables. Es muy importante que
los usuarios de estas bombas tengan fácil acceso a las unida-
des de diabetes, que dispongan de asistencia continua y telé-
fono permanente y que reciban un entrenamiento en el hos-
pital antes de su empleo domiciliario.
4. DMNID tratada con insulina. Estos pacientes tienen cier-
to grado de reserva insular pancreática, el cual –junto con
los hábitos de vida fijos a esta edad– condicionará una nota-
ble estabilidad de la diabetes, permitiendo el tratamiento
con 2 dosis de insulina intermedia al día, inyectada antes del
desayuno y de la cena. La cetonuria es negativa y la hiperglu-
cemia no suele ser muy grave, de modo que la dosis inicial
diaria de insulina es baja, de alrededor de 0,3 U/kg de peso.
La evolución posterior de las glucemias y glucosurias permi-
1952
tirá el ajuste definitivo. Algunos pacientes pueden ser razona-
blemente compensados con una sola dosis de insulina inter-
media al día, que suele inyectarse antes del desayuno. Con
relativa frecuencia estos pacientes presentan hipoglucemias
antes de la comida del mediodía, en particular cuando el de-
sayuno es frugal. En estos casos se ha propuesto inyectar la
insulina antes de la comida del mediodía, aunque en nuestra
experiencia los resultados han sido malos. Los mejores resul-
tados con una sola dosis de insulina parecen obtenerse con
la ultralenta, siempre que las necesidades diarias no superen
las 20-25 U, en cuyo caso es aconsejable utilizar una insulina
intermedia en 2 dosis.
5. DMNID: insulina, hipoglucemiantes orales o ambas
cosas. En los últimos 20 años –después de la publicación del
UGDP que demostró una mayor mortalidad cardiovascular
en el grupo de pacientes tratados con tolbutamida– las ven-
tas de hipoglucemiantes orales en EE.UU. han ido disminu-
yendo progresivamente, mientras que las de insulina aumen-
taban de forma notable. Esta tendencia se frenó alrededor de
1985 y recientemente los hipoglucemiantes orales han recu-
perado de nuevo sus ventas en términos absolutos y relati-
vos. Este comportamiento se debe probablemente a que los
resultados del UGDP no pudieron revalidarse y también a la
demostración del efecto nocivo del hiperinsulinismo.
En los últimos años se ha generalizado el uso de una pauta
mixta de tratamiento en la DMNID: una dosis de insulina in-
termedia al acostarse (por lo general, 16-24 U de NPH), con
la finalidad de reducir la producción hepática de glucosa du-
rante la noche, y una sulfonilurea (habitualmente glipizida)
en dosis fraccionadas durante el día. Varios ensayos clínicos
avalan la eficacia de este procedimiento, con el que se consi-
guen controles metabólicos aceptables sin aumentos signifi-
cativos de peso.
Desde un punto de vista terapéutico posiblemente sea más
útil diferenciar a los pacientes diabéticos según su grado de
reserva pancreática. En este sentido, y a efectos prácticos, de-
ben considerarse pacientes sin reserva a los casos de DMID
de más de 5 años de evolución y a los de DMNID que presen-
tan rasgos clínicos propios de los primeros, como tendencia
a la cetosis o pérdida de peso espontánea e importante. En
todos estos casos y en aquellos en los que la reserva está
amenazada a corto plazo (como en las primeras fases de la
DMID), la utilización de insulina no ofrece dudas. La reserva
pancreática puede estimarse de forma cuantitativa determi-
nando la IRI o el péptido C en condiciones basales y después
de estímulos fisiológicos (véase Diagnóstico).
En relación con la elección de la terapéutica en los pa-
cientes con reserva pancreática, desde un punto de vista clí-
nico pueden distinguirse varios supuestos:
a) En pacientes relativamente jóvenes (30-50 años) y no
obesos, en primera instancia debe considerarse la insulina si
el control metabólico no es óptimo con dieta sola. En estos
casos, la historia natural de la diabetes hace prever un dete-
rioro lento y progresivo de la secreción endógena, y siempre
será difícil cambiar a insulina si se ha empezado por hipoglu-
cemiantes.
b) En pacientes de edad avanzada y, sobre todo, en los
que viven solos o sin compañía de personas jóvenes, los hi-
poglucemiantes orales deben considerarse los fármacos de
elección siempre que las condiciones metabólicas lo permi-
tan: mantenimiento de un peso normal, hiperglucemias mo-
deradas, ausencia de síntomas clínicos importantes, etc. En
estas circunstancias hay que tener en cuenta que el empleo
de la insulina implica un evidente malestar para el paciente
y también riesgos nada despreciables, especialmente las hi-
poglucemias.
c) En pacientes obesos la elección resulta cada vez menos
difícil en comparación con lo que sucedía hace unos años.
La insulinorresistencia habitualmente importante de los obe-
sos obliga a utilizar dosis elevadas de insulina para corregir
la hiperglucemia, lo que determina el consiguiente efecto li-
pogénico que complica aún más la situación, además de au-
mentar probablemente el riesgo cardiovascular.

Las sulfonilureas plantean un inconveniente similar ya
que, aunque en menor grado, su uso también implica hiper-
insulinismo. Las biguanidas constituyen una opción teórica
sugestiva, ya que no producen hiperinsulinismo y tienen un
efecto anorexígeno moderado que, en estos casos, reviste in-
terés.
La disyuntiva insulina/hipoglucemiantes orales en los obe-
sos parece decantarse cada vez más a favor de la medicación
oral, entre otras razones porque conseguir que pacientes obe-
sos tratados con insulina se mantengan normoglucémicos y
pierdan peso al mismo tiempo es algo extremadamente difícil
en la experiencia de cualquier médico. Lo fundamental en es-
tos pacientes es disminuir su resistencia a la insulina median-
te la dieta de reducción calórica y el ejercicio físico.
Complicaciones de la insulinoterapia
1. Hipoglucemia. Constituye la complicación más frecuen-
te del tratamiento con insulina y es la consecuencia de una
dosificación excesiva para las necesidades metabólicas de
un momento determinado. En la práctica la hipoglucemia se
produce cuando el paciente retrasa el horario de una inges-
ta, cuando realiza un ejercicio físico no habitual o cuando la
dosis de insulina y su ingesta en hidratos de carbono no es-
tán bien equilibradas. Las hipoglucemias debidas a una insu-
lina rápida se producen en general a las 2-3 h de la inyec-
ción, mientras que las debidas a insulinas intermedias o
prolongadas ocurren en el momento de su máxima acción,
es decir, al cabo de unas 4-8 h. No obstante, a menudo la ex-
plicación no es tan evidente porque se suman los efectos
de una dosis de insulina con la anterior. Además, en caso de
ejercicio físico, el consumo muscular de glucosa se produce
no sólo durante su práctica sino también algunas horas des-
pués, especialmente en individuos no entrenados.
Las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia son bá-
sicamente de dos tipos: las causadas por la baja concen-
tración de glucosa que llega al SNC (confusión, conducta
anómala, cefalea, manifestaciones neurológicas, diplopía,
convulsiones, coma, etc.) y las debidas a la activación del
sistema nervioso vegetativo, el cual –mediante la liberación
de adrenalina– provoca vasoconstricción, sudación profusa,
taquicardia, etc.
En muchas ocasiones (hipoglucemia de instauración len-
ta, haber padecido una hipoglucemia en las horas previas,
afectación neuropática vegetativa), los síntomas vegetativos
pueden ser mínimos o incluso nulos, mientras que si la caída
glucémica es brusca, éstos pueden ocurrir incluso en presen-
cia de cifras de glucosa sólo discretamente descendidas. Los
pacientes con circulación cerebral normal, sobre todo cuan-
do están relativamente habituados a las hipoglucemias, pue-
den no presentar manifestaciones clínicas con cifras muy ba-
jas, incluso de 30 mg/dL (1,7 mmol/L). Por el contrario, en
los que existe compromiso circulatorio cerebral pueden apa-
recer manifestaciones de isquemia cerebral que se recupe-
ran con la administración de glucosa. El corazón es muy re-
sistente a la hipoglucemia, ya que dispone de otras fuentes
alternativas de energía, si bien la elevada secreción de adre-
nalina puede desencadenar taquicardias, arritmias, anginas
e, incluso, infarto de miocardio.
La hipotermia es frecuente durante la hipoglucemia y pue-
de constituir un dato de ayuda en el diagnóstico diferencial
de un paciente comatoso, aunque en general éste es fácil
por los antecedentes clínicos y la rapidez de instauración.
La hipoglucemia ocasiona no sólo la liberación de adrena-
lina, sino también la movilización de otras hormonas de con-
trarregulación, como hGH, glucagón, ACTH y cortisol. Estas
hormonas tienden a elevar la glucemia por su acción gluco-
genolítica, al tiempo que reducen la eficacia periférica de la
insulina. A esta reacción de contrarregulación se atribuían
las denominadas hiperglucemias reactiva o “de rebote”, aun-
que de estudios recientes parece deducirse que el fenómeno
en realidad es propiciado por la ingestión excesiva de azúca-
res en la hipoglucemia y/o por la finalización del efecto de la
insulina. Las hipoglucemias resultan molestas para el pacien-
DIABETES MELLITUS
te, pero cuando son leves y relativamente poco frecuentes,
constituyen en cierto modo el tributo que se ha de pagar
para obtener una buena compensación. El riesgo de muerte
por coma hipoglucémico es muy bajo, si bien la posibilidad
de lesiones cerebrales, arritmias y disminución de la inteli-
gencia por hipoglucemias repetidas es probablemente más
elevada de lo que se cree. Por otra parte, la hipoglucemia
está involucrada con cierta frecuencia en accidentes de au-
tomóvil sufridos por conductores diabéticos.
El mejor tratamiento de la hipoglucemia es su prevención
y, por consiguiente, el paciente debe ajustar sus horarios de
alimentación, suplementar su dieta cuando realice ejercicios
físicos extraordinarios y llevar en todo momento un buen au-
tocontrol. Es conveniente que el paciente, sus familiares y
compañeros de trabajo conozcan las manifestaciones clíni-
cas de la hipoglucemia, así como el modo de tratarlas. Las
personas que viven con el diabético deben estar prevenidas
frente a las alteraciones de conducta, cambios de humor,
agresividad o llanto, etc., que se presenten de forma inopina-
da y que son consecuencia directa de la neuroglucopenia.
Si la hipoglucemia es leve y se presenta en el domicilio, se
debe adelantar inmediatamente la hora de la comida e ini-
ciar ésta por un alimento rico en hidratos de carbono de fá-
cil absorción, como la fruta. Si la hipoglucemia es más acu-
sada o se presenta fuera del domicilio, hay que ingerir
rápidamente 15 g de azúcar (2-3 terrones, 150 mL de bebida
de cola o zumo de naranja). Si existe pérdida de conocimien-
to, no debe intentarse la ingestión oral por el riesgo de aspi-
ración, sino que se ha de proceder a la administración de glu-
cosa intravenosa hipertónica. Habitualmente, 50 mL de
glucosa al 50% son suficientes, pero la perfusión de glucosa
no debe interrumpirse hasta que el paciente recupere la con-
ciencia o hasta que se compruebe una glucemia normal o
elevada. Cuando la pérdida de conocimiento persiste en pre-
sencia de una concentración de glucosa en sangre normal o
elevada, hay que pensar que se ha producido edema cere-
bral, en cuyo caso puede intentarse la administración de ma-
nitol o de glucocorticoides. Cuando la hipoglucemia ha sido
muy prolongada o muy intensa, pueden transcurrir días has-
ta que se recupere la conciencia y es posible que quede una
lesión cerebral residual. Los familiares deben estar perfecta-
mente entrenados en la utilización del glucagón para casos
de hipoglucemias graves. Tras la administración de 1 mg de
glucagón por vía intramuscular o subcutánea, la conciencia
suele recuperarse a los 5-10 min. Entonces deben proporcio-
narse alimentos al paciente. La inyección de glucagón puede
repetirse a los 15 min si la primera ha sido inefectiva, aunque
es poco probable que en este caso se obtenga respuesta.
La incapacidad de los pacientes para reconocer sus sínto-
mas de hipoglucemia es una complicación grave del trata-
miento con insulina. En estos casos, los objetivos de control
deben ser menos rigurosos, pero es importante saber que
después de un período largo de no padecer hipoglucemias,
la capacidad de reconocerlas puede recuperarse.
2. Alergia a la insulina. Debe diferenciarse entre hipersen-
sibilidad retardada e hipersensibilidad inmediata. Las reac-
ciones de hipersensibilidad retardada se manifiestan alrede-
dor de una semana después de iniciada la insulina. Con-
sisten en una sensación urente en el lugar del pinchazo,
seguida al cabo de unas horas de un eritema pruriginoso de
unos pocos centímetros de diámetro. Cada lesión desapare-
ce en el curso de un día y clásicamente el fenómeno se auto-
limita en pocas semanas sin dejar de administrar insulina.
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son más raras y
pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento. Con-
sisten en la aparición de un habón urticariforme unas 2 h
después de la inyección, que puede acompañarse de reac-
ción generalizada y angioedema. La posibilidad de shock
anafiláctico es excepcional y la literatura recoge casos muy
aislados. Existe una predisposición genética para la alergia a
la insulina ligada a la dotación HLA-A2, Bw44 y DR7. Aunque
alrededor del 10% de los casos son falsos positivos, las prue-
bas intradérmicas (insulina diluida 1:10) permiten com-
1953
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
probar la naturaleza alérgica de las lesiones cutáneas: la
aparición de lesión en los primeros 60 min indica hipersensi-
bilidad inmediata, mientras que si aquélla se produce a las
6-24 h, la hipersensibilidad es retardada. La IgE es elevada en
pacientes con prueba cutánea positiva. Las reacciones alér-
gicas a la insulina, al igual que la lipoatrofia, son cada vez
menos frecuentes desde la introducción de las insulinas
altamente purificadas y las humanas, de modo que las im-
purezas desempeñaban posiblemente un papel importan-
te. Según la gravedad del cuadro, deben emplearse antihis-
tamínicos o cortisona, aunque en casos graves es necesa-
rio recurrir a complicados programas de desensibilización
mediante diluciones crecientes de insulina. En los casos de
alergias a la insulina es frecuente recoger en la anamnesis
clínica el antecedente de administraciones discontinuas de
la misma.
3. Problemas locales producidos por la insulina. Además de
la alergia ya mencionada, otros problemas locales son las in-
fecciones, la lipoatrofia y la lipohipertrofia. Las infecciones
son excepcionales con la inyección subcutánea porque la in-
sulina se asocia con una solución antiséptica en el excipien-
te y sólo se han descrito en pacientes que reutilizan jeringui-
llas de vidrio. Si éstas se guardan en alcohol y no se secan
cuidadosamente antes de su uso, la mezcla de pequeñas
cantidades de alcohol con la insulina puede provocar absce-
sos estériles. Los abscesos cutáneos sépticos son un proble-
ma relativamente frecuente con las bombas de perfusión de
insulina, de modo que en estos casos se debe ser cuidadoso
con las medidas higiénicas y cambiar a menudo la coloca-
ción de la cánula.
La lipohipertrofia consiste en la aparición de tumores adi-
posos provocados por el efecto lipogénico de la insulina. Es
más frecuente en niños, especialmente cuando se inyectan
siempre en el mismo lugar. El problema es no sólo estético
sino también práctico, porque la absorción de insulina en es-
tas zonas está enlentecida. La lipoatrofia consiste en la desa-
parición del tejido celular subcutáneo en los lugares de in-
yección de la insulina. En realidad se trata de un fenómeno
alérgico relacionado con las impurezas de la insulina, de ma-
nera que esta reacción ha desaparecido con la generaliza-
ción de insulinas altamente purificadas y las humanas.
4. Edema insulínico. Constituye una complicación relativa-
mente frecuente, aunque en general poco reconocida. En
pacientes tratados por una cetoacidosis o en los que se ha
mejorado bruscamente su mala compensación o, simple-
mente, al inicio del tratamiento con insulina puede asistirse
a los pocos días a la aparición de edemas generalizados, de
grado variable, que afectan sobre todo la región maleolar y
la cara y se acompañan de oliguria, junto con un aumento
desproporcionado de peso en muy pocos días. El trastorno
es benigno y suele desaparecer en forma espontánea, si bien
en ocasiones es aconsejable la reducción de la sal en la die-
ta y la administración de un diurético. Aunque la patogenia
no es bien conocida, se supone que es consecuencia del
efecto directo que ejerce la insulina al aumentar la reabsor-
ción tubular de sodio. La presbiopía insulínica no es más que
el mismo fenómeno, pero localizado en el cristalino. Se pro-
duce en circunstancias clínicas semejantes y ocasiona una
brusca dificultad para la acomodación. El trastorno es benig-
no y desaparece espontáneamente. Su reconocimiento es
útil para tranquilizar al paciente, que se alarma frente a una
rápida disminución de su agudeza visual, y también para
aconsejarle que no se compre unas gafas nuevas mientras
dure este fenómeno.
Autocontrol domiciliario de la glucemia
Se conoce con este nombre el ajuste de dosis de insulina
que se produce como consecuencia de la monitorización
domiciliaria de la glucemia o lectura de glucosa en sangre
capilar. Es importante diferenciar la técnica (autoanálisis) de
la aplicación de algoritmos (autocontrol) ya que a menudo
se utiliza erróneamente este último término para significar el
1954
primer concepto. El autocontrol domiciliario de la glucemia
(ADG) permite, combinado con las pautas de inyección múl-
tiple, la cuantificación de los hidratos de carbono de la dieta
y del ejercicio, el continuo ajuste de dosis de insulina para
mejorar el control metabólico. La glucemia capilar es, pues,
el indicador del equilibrio complejo entre el aporte alimenta-
rio de la glucosa, su consumo por la actividad y la insuline-
mia puntual.
El ADG en pacientes sin reserva pancreática requiere la
práctica de 20 determinaciones semanales o más (en emba-
razadas suelen proponerse 40-50) para que sea realmente efi-
caz. De todos modos, el objetivo del ADG no siempre es la
normoglucemia estricta, sino que en ocasiones se desea sólo
la prevención de hipoglucemias nocturnas o la identifica-
ción de síntomas dudosos. En estas ocasiones, la frecuencia
de autoanálisis será inferior y puede combinarse con el auto-
control urinario.
La lectura de la glucosa en sangre capilar se determina
con la ayuda de tiras reactivas impregnadas de glucosa-oxi-
dasa y un lector colorimétrico, si bien algunas tiras permiten
una lectura directa realmente fiable. Recientemente se han
desarrollado aparatos (One-Touch, Glucocard, Exatech, Glu-
cometer Elite, Accutren) que permiten la lectura glucémica
en pocos segundos sin más manipulación que depositar una
gota de sangre. La interpretación de los datos procedentes
del ADG y el ajuste de la dosificación de insulina son empíri-
cos y los distintos algoritmos propuestos no han sido valida-
dos científicamente, de modo que cada unidad de diabetes
tiene en cierta manera sus propias reglas. Es indudable que
se requiere tiempo, experiencia, orden y entusiasmo para
conseguir disminuir la HbA1c, y no debe perderse de vista
que el ajuste de dosis de insulina es un proceso continuo. De
los programas informatizados propuestos para ayudar a la
manipulación e interpretación de datos, Glucofacts (desarro-
llado por Ames) ha demostrado claramente ser el más senci-
llo y eficaz. El coste de las tiras reactivas (cercano a 130 pe-
setas, 1$, por unidad) limita la difusión del ADG en pacientes
que no disponen de Seguridad Social. Hay que tener en
cuenta que su uso generalizado (como sucede actualmente
en España) genera un enorme dispendio para la Sanidad Pú-
blica y no necesariamente garantiza su rentabilidad en la re-
ducción de complicaciones, prevención de hipoglucemias o
mejora de calidad de vida. La disminución progresiva de la
cetoacidosis en la última década sí está relacionada con
la generalización del ADG, aunque otros factores, como los
avances en la educación de los pacientes de los últimos
años, influyen con toda probabilidad. Los lectores interesa-
dos en algoritmos para el ajuste de dosis de insulina pueden
consultar la bibliografía, sin olvidar que el ensayo-error cons-
tituye posiblemente el mejor aprendizaje. A pesar del empi-
rismo citado, deben hacerse algunas consideraciones: a) si
existen discrepancias entre la HbAc y los datos del ADG
debe investigarse la causa antes de proceder a realizar cam-
bios; b) cuando la variación de la glucemia en el mismo mo-
mento del día es grande (amplia desviación estándar) es ne-
cesario practicar un considerable número de lecturas antes
de juzgar el efecto de los cambios introducidos; c) los mejo-
res resultados se obtienen cuando la desviación estándar es
reducida; d) niveles erráticos de glucosa y mal control pue-
den ser debidos a sobreinsulinización, de modo que ésta
siempre debe excluirse; e) la glucemia más difícil de contro-
lar es generalmente la de la mañana; por consiguiente, los es-
fuerzos deben dirigirse primero en este sentido, ya que,
cuando se consiguen glucemias aceptables antes del desayu-
no, el resto del día suele ser bueno; f) la superposición de los
perfiles de absorción de insulina es frecuente (p. ej., en Espa-
ña se cena muy tarde y la insulina de la cena suele solaparse
con la de antes de acostarse en los pacientes con dosis múlti-
ple); g) los cambios de insulina son ensayos, y la experiencia
adquirida debe poder aplicarse a otros pacientes o situacio-
nes, de modo que es importante el registro cuidadoso de los
cambios introducidos; h) deben diferenciarse los ajustes “re-
trospectivos” (p. ej., si la glucemia antes de comer es a me-

nudo baja significa que hay demasiada insulina a la hora de
desayunar) de los “prospectivos”, que consisten en modifica-
ciones hacia delante, previendo la respuesta a una comida o
ejercicio determinado.
El autocontrol urinario propiamente dicho carece hoy en
día de sentido. La glucosuria domiciliaria tiene limitaciones
muy importantes, aunque sigue siendo un método útil si no
se le exige más allá de sus posibilidades. Así, por ejemplo,
puede consistir en un sistema de alarma para un paciente de
edad avanzada tratado con hipoglucemiantes y en el que
sólo se desea que la diabetes no provoque problemas meta-
bólicos derivados de la hiperglucemia intensa.
Ejercicio físico
Debe distinguirse el efecto del ejercicio agudo en pacientes
bien controlados y mal controlados del efecto del ejercicio
crónico. El ejercicio agudo en pacientes bien controlados
promueve la captación celular de glucosa por parte del
músculo (en particular en la fase de recuperación) y, por
tanto, determina una disminución progresiva de la glucemia,
que es tanto más importante cuanto mayor es el ejercicio y
más elevada la insulinemia del momento (en pacientes trata-
dos con insulina la “secreción” no puede suprimirse, a dife-
rencia de lo que ocurre en personas no diabéticas en res-
puesta al ejercicio). El mismo ejercicio agudo en pacientes
mal compensados (hiperglucemia franca en presencia de
concentraciones bajas de insulinemia) provoca un aumento
rápido de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres en plas-
ma, incrementos importantes de las hormonas de contrarre-
gulación, aumento de la gluconeogénesis e incapacidad del
músculo para retirar glucosa, todo lo cual es responsable de
que en estas circunstancias la glucosa aumente. Los pacien-
tes diabéticos descompensados no deberían realizar ejerci-
cio físico hasta controlar la glucemia. En cuanto a los bien
compensados, deben tomar precauciones para evitar la hipo-
glucemia, consistentes en definitiva en reducir moderada-
mente la dosis de insulina o tomar suplementos dietéticos
que contengan hidratos de carbono de absorción rápida (o
ambas cosas a la vez). El ejercicio debería llevarse a cabo en
el período posprandial siempre que sea posible. Es importan-
te recordar que, especialmente cuando el ejercicio es espo-
rádico en personas no entrenadas, la hipoglucemia puede
ser tardía, hasta 8-12 h después.
El ejercicio crónico origina aumentos en la sensibilidad a
la insulina, efecto que se ha utilizado en el tratamiento de la
DMNID, en ocasiones con excelentes resultados. Así, pacien-
tes sedentarios con sobrepeso y de edad media (50-60 años)
pueden conseguir controlar su hiperglucemia sólo con dieta
y actividad física regular. Algunos centros proponen progra-
mas de entrenamiento progresivo a los pacientes jubilados
relativamente jóvenes (60-65 años) hasta conseguir 3-4 h de
deporte diarias.
Tratamiento de la diabetes en situaciones especiales
Infecciones. Las infecciones constituyen una causa frecuen-
te de descompensaciones de la diabetes, debido a que en
general aumentan de manera franca los requerimientos de
insulina, a pesar de que el paciente ingiera menos cantidad
de alimentos. El incremento de las necesidades de insulina
se debe fundamentalmente al aumento de la secreción de
cortisol y glucagón. Además de tratar etiológicamente el pro-
ceso, a estos pacientes se les debe administrar alimentos
de fácil digestión (sémolas, purés, compotas de frutas sin
azúcar, yogur, requesón, etc.) y se ha de prestar especial
atención al autocontrol. Si aparece cetonuria persistente,
acompañada de glucosuria franca, debe procederse a la sus-
titución de la dosis habitual de insulina intermedia o retarda-
da por 4 dosis de insulina simple. La dosis total de insulina
tiene que ser un 20-30% superior a la que se esté utilizando y
la pauta debe mantenerse mientras dure la cetonuria y/o la
fiebre no controlada.
DIABETES MELLITUS
Cirugía. El ayuno transitorio al que deben ser sometidos los
pacientes que van a ser operados bajo anestesia general, jun-
to con la fuerte elevación de catecolaminas y cortisol que
implica el estrés quirúrgico, son las dos causas primordiales
que originan dificultades en el control de los individuos dia-
béticos intervenidos. En los pacientes previamente tratados
con insulina se procede de manera que el efecto de la última
dosis termine unas 12 h antes del inicio de la cirugía. En este
momento se administran una alimentación ligera y una dosis
de insulina simple subcutánea. Seis horas antes de la inter-
vención se inyecta una nueva dosis de insulina simple junto
con la perfusión durante 6 h de suero glucosado isotónico.
Desde entonces hasta que se autorice de nuevo la ingesta
oral se sigue la misma pauta de insulina simple subcutánea y
suero glucosado cada 4-6 h, además de la administración si-
multánea de las otras soluciones (suero fisiológico, expanso-
res plasmáticos, etc.) que se consideren oportunas. La deter-
minación rutinaria de glucemias (en particular antes y
después de la intervención) ayuda a perfilar las dosis de in-
sulina a utilizar cada vez. La perfusión continua peroperato-
ria de suero glucosado evita el riesgo de la hipoglucemia
bajo anestesia. Debe insistirse en que cualquier diabético so-
metido a sueroterapia debe recibir un aporte de glucosa con-
tinuo y no inferior a 100-150 g/día. Las cantidades diarias que
suelen recomendarse son: 150 g de glucosa, 3.000 mL de lí-
quidos y 60-80 mEq de potasio. Algunos prefieren emplear in-
sulina intravenosa en lugar de subcutánea cada 6 h. Si se es-
coge esta forma de administración hay que tomar las
precauciones habituales (véase la utilización de la insulina
en Cetoacidosis diabética) y perfundir una dosis diaria simi-
lar a la empleada previamente (p. ej., si requería 36 U/día, la
perfusión debe ser de 1,5 U/h). Normalmente se perfunden
1-3 U/h con bomba de perfusión o microgoteo. Cada 2 h se
determina la glucosa plasmática en sangre capilar y se ajusta
la velocidad de perfusión a los resultados obtenidos, con in-
crementos o descensos de 0,5 U/h. Este sistema es más exac-
to y más seguro, pero también más engorroso y requiere per-
sonal suficiente y entrenado, no siempre disponible en un
hospital, de modo que la elección entre la perfusión de insu-
lina o la administración subcutánea dependerá en buena
medida de este factor.
Los pacientes tratados con hipoglucemiantes orales que
deben ser operados suprimirán esta medicación 1-3 días an-
tes. Se practicarán glucemias de control el día previo a la in-
tervención y antes de entrar en el quirófano. Si las cifras son
moderadas [inferiores a 150 mg/dL (8,3 mmol/L)], se toma-
rán las precauciones habituales, es decir, control habitual de
glucemia en sangre capilar a la salida del quirófano y, como
mínimo, una vez al día durante el período peroperatorio. Si
las glucemias previas a la intervención son más elevadas se
procede a la insulinización de forma similar a la indicada en
el apartado anterior, teniendo en cuenta que las dosis deben
ser habitualmente moderadas (en general inferiores a 10 U
cada 6 h si se trata de insulina subcutánea). Sólo en estos ca-
sos en los que se desconocen las necesidades previas de in-
sulina, pueden utilizarse las denominadas pautas móviles
como mecanismo de seguridad. Éstas consisten en adminis-
trar dosis crecientes de insulina según la glucemia del mo-
mento, por ejemplo, si la glucemia es inferior a 100 mg/dL
(5,5 mmol/L), no se administra insulina; entre 101 y 140
mg/dL (5,5-7,8 mmol/L), se emplean 4 U; de 141 a 180 mg/dL
(7,8-10 mmol/L), 6 U; de 181 a 240 mg/dL (10-13,3 mmol/L),
8 U, y si es superior a 240 mg/dL (13,3 mmol/L), 10 U. Tam-
bién se puede utilizar la perfusión continua de insulina en es-
tos pacientes, a dosis iniciales de 1-2 U/h y una perfusión de
150 g de glucosa al día.
La evolución clínica posterior de estos pacientes permitirá
decidir entre la insulinización definitiva o el retorno a los hi-
poglucemiantes orales.
Embarazo. El lactógeno placentario y los estrógenos aumen-
tan de forma notable durante el embarazo y, junto con las
elevaciones de cortisol, tiroxina, progesterona y prolactina,
1955
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.63. Factores de riesgo para la diabetes gestacional
Edad superior a 35 años
Glucosuria positiva en ayunas
Antecedentes familiares de diabetes
Obesidad (20% o más de exceso de peso)
Hidramnios
Macrosomía en embarazos anteriores
Abortos de repetición
Fetos muertos in utero o recién nacidos fallecidos en las primeras
semanas de vida
TABLA 15.64. Clasificación de la diabetes y embarazo
Gestacional: intolerancia a la glucosa oral detectada durante
el embarazo
Pregestacional: inicio antes de la gestación y persistencia
después del parto
Pregestacional complicada con microangiopatía
y/o macroangiopatía
DMID que se inicia durante la gestación
Cada uno de estos cuatro grupos debe a su vez diferenciarse según su buen
control o mal control atendiendo a los criterios de la tabla 15.65.
TABLA 15.65. Criterios de buena compensación metabólica
para la diabetes en el curso de la gestación
Desde antes de la concepción hasta el momento del parto
Mantener cifras de glucemia*:
55-65 mg/dL en ayunas
80-90 mg/dL (media de 24 h)
Inferior a 140 mg/dL una hora posprandial
Mantener HbA1 dentro de la normalidad
No padecer episodios de hipoglucemias graves
No presentar cetonuria positiva
*Valores para sangre total obtenida por punción capilar (para conversión a
plasma por extracción venosa debe aumentarse un 15%).
son responsables del incremento de la producción de
insulina endógena como consecuencia de la situación de in-
sulinorresistencia creada. El embarazo actúa sobre el meta-
bolismo hidrocarbonado y, cuando las alteraciones que pro-
voca sobrepasan determinado límite origina diabetes gesta-
cional (véase Diagnóstico).
La hiperglucemia materna produce hiperinsulinismo fetal
(el páncreas está completamente desarrollado a las 12 sema-
nas de gestación), de modo que el binomio hiperglucemia-
hiperinsulinismo favorece la síntesis de glucógeno, grasas y
proteínas y, en consecuencia, diversos órganos fetales (híga-
do, corazón, grasa subcutánea, etc.) crecerán en exceso, con
aparición de macrosomía fetal. Los recién nacidos en estas
condiciones tienen además otros riesgos, como la hipogluce-
mia o la hipocalcemia. El control óptimo de la madre con
diabetes gestacional es relativamente fácil ya que las medi-
das dietéticas y, si son necesarias, dosis bajas de insulina al
final de la gestación permiten mantener cifras de glucemia y
de HbA1c normales, de modo que en teoría no deberían pro-
ducirse lesiones ni en la madre ni en el recién nacido. No
obstante, el principal problema de la diabetes gestacional es
todavía el reconocimiento precoz. La PTGO debe practicarse
por primera vez alrededor de la 20.a semana y constituye el
único procedimiento diagnóstico de seguridad. En las ges-
tantes que presenten factores de riesgo (tabla 15.63) la prue-
ba está formalmente indicada, después de asegurarse de que
la glucemia basal es normal. No obstante, si sólo se practica
en estas circunstancias, se diagnostica a la mitad de las dia-
betes gestacionales. Por esta razón, actualmente se propone
la búsqueda sistemática de la diabetes gestacional en todas
las embarazadas. Para simplificar el problema se recomienda
la prueba de O’Sullivan (véase Diagnóstico). Si ésta es negati-
va en la 20.a semana, no debe repetirse a no ser que en el
curso del embarazo aparezca glucosuria, toxemia, hidram-
nios o signos ecográficos de macrosomía. Si la prueba de
1956
O’Sullivan es positiva y la PTGO es normal, ésta debe repetir-
se alrededor de la 32.a semana. Si la prueba establece el diag-
nóstico de diabetes gestacional, no debe repetirse más sino
empezar el tratamiento de la paciente, mediante normas die-
téticas e insulina a las dosis necesarias si las glucemias basa-
les son superiores a 105 mg/dL (5,8 mmol/L) o las pospran-
diales superiores a 130 mg/dL (7,2 mmol/L). En la diabetes
declarada el problema es totalmente distinto. La morbilidad
fetal en estos casos ha sufrido un descenso espectacular en
las últimas décadas, en la medida en que se ha conseguido
mejorar el control metabólico. Los niños de madre diabética
nacían mediante parto por cesárea alrededor de la 36.a sema-
na de gestación, ya que la mortalidad de los niños nacidos a
término era muy alta. Esta conducta originaba lógicamente
problemas relacionados con la inmadurez fetal, en particular
el síndrome de la membrana hialina. Los programas de con-
trol óptimo (que deben iniciarse antes de la concepción
para evitar las malformaciones fetales), mediante técnicas de
glucemia domiciliaria e inyección múltiple o bomba de insu-
lina han permitido cambiar totalmente la situación y actual-
mente estos embarazos pueden llegar a término. El control
de las embarazadas diabéticas debe ser responsabilidad ex-
clusiva de equipos estables y altamente dedicados, con in-
clusión de obstetra, diabetólogo, neonatólogo y personal edu-
cador.
El pronóstico fetal de las embarazadas diabéticas depende
del control metabólico. La clasificación propuesta actual-
mente se resume en la tabla 15.64 y los criterios de compen-
sación se describen en la tabla 15.65.
Otros fármacos en el tratamiento de la diabetes
Aparte de la insulina, que constituye la única terapéutica “de
sustitución”, los demás fármacos que actúan sobre la diabe-
tes pueden hacerlo de seis formas distintas: a) estimulando
directamente la secreción de insulina; b) limitando los efec-
tos de la insulina sobre los tejidos diana; c) inhibiendo la glu-
coneogénesis; d) inhibiendo la secreción de hormonas de
contrarregulación; e) retardando la elevación posprandial
de glucosa, y f) inhibiendo la formación de sorbitol a par-
tir de la glucosa. A continuación se revisarán los fármacos de
uso más común, analizando su forma de acción.
Sulfonilureas. El mecanismo de acción de las sulfonilureas
es complejo y se ejerce a varios niveles. Por una parte, las
sulfonilureas tienen un efecto agudo sobre la producción de
insulina de las células beta pancreáticas, actuando en la pri-
mera fase de secreción de insulina pero no en la segunda.
Las sulfonilureas actúan sobre la pared celular de las células
beta y para algunos existen auténticos receptores específi-
cos. Como consecuencia de la interacción de la sulfonilurea
con el receptor se produce una inhibición en la salida del
potasio, que determina la despolarización de la membrana,
apertura de los canales de calcio, con entrada de este ion,
que promueve la extrusión de los gránulos de secreción de
insulina. El efecto crónico de las sulfonilureas sobre la secre-
ción de insulina es complejo y difícil de interpretar, existien-
do una auténtica taquifilaxia, ya que el efecto secretor de las
sulfonilureas es progresivamente menor en la administración
crónica. Las acciones extrapancreáticas son de diferentes ti-
pos; las más importantes son la potenciación del efecto de la
insulina sobre el transporte de los hidratos de carbono en el
músculo y el tejido adiposo y, en el hígado, el aumento de la
glucólisis, la disminución de la gluconeogénesis y la poten-
ciación de la síntesis de glucógeno. De cualquier modo –y a
pesar de sus múltiples acciones extrapancreáticas– las sulfo-
nilureas sólo son efectivas en clínica cuando existen suficien-
tes islotes pancreáticos intactos que puedan responder. Las
sulfonilureas de mayor uso se muestran en la tabla 15.66.
Las diferencias de estructura química entre ellas determinan
fundamentalmente cambios en su potencia, en su absorción
y en su vida media. Así, la tolbutamida tiene una vida media
corta (unas 5 h) y una absorción media; la clorpropamida

TABLA 15.66. Sulfonilureas más utilizadas en clínica
Fármaco Nombre comercial Dosis diaria
Primera generación
Tolbutamida Rastinón® 0,5-1,5 g
Clorpropamida Diabinese® 0,1-0,5 g
Segunda generación
Glibenclamida Euglucón 5®, Daonil®
Norglicem-5® 2,5-15 mg
Gliclazida Diamicrón® 80-240 mg
Glipentida Staticum® 2,5-15 mg
Glipizida Minodiab®, Glibenese® 2,5-15 mg
presenta una absorción lenta y una vida media larga (36 h);
la glibenclamida tiene una vida media de unas 12 h y, final-
mente, la glipizida es la de acción más corta, seguida de la
gliclazida. El efecto clínico de las sulfonilureas es claramente
superior si se toman 30 min antes de las comidas, especial-
mente las de acción corta y la glibenclamida. Para la clorpro-
pamida, en cambio, esta recomendación parece irrelevante
debido a su lenta absorción.
La eficacia clínica de las sulfonilureas ha sido ampliamen-
te disentida en los últimos años. Son ineficaces en la DMID,
en pacientes pancreatectomizados y, en general, en cual-
quier diabético con escasa o nula reserva insular pancreáti-
ca. Se desaconseja su empleo en el embarazo, en la cirugía y
en los pacientes con insuficiencia renal avanzada. Queda, no
obstante, un amplio grupo de enfermos afectos de DMIND en
los que se pueden emplear. Estos fármacos, que no deben
utilizarse como sustitutos de la dieta, se han mostrado tan efi-
caces como la insulina en el control de la glucemia y la re-
ducción de la HbA1c, al menos en los primeros años de diag-
nóstico de la DMNID cuando la hiperglucemia es inferior a
200 mg/dL y el paciente presenta sobrepeso. En ocasiones
(escasamente el 10%) se produce el fallo primario de los fár-
macos hipoglucemiantes, es decir que al cabo de un mes no
se observa respuesta clínica. En otras ocasiones, el fallo es
más tardío (meses o años después), recibiendo el nombre de
fallo secundario (se estima en un 9% por año para la tolbuta-
mida y posiblemente es igual para las demás sulfonilureas).
En la práctica, a los 10-15 años de antigüedad sólo la tercera
parte de los pacientes se controla de forma satisfactoria con
sulfonilureas.
No existe prueba alguna de que una sulfonilurea sea más
efectiva que otra, al menos en administración crónica y
cuando su dosis se ajusta de acuerdo con las glucemias obte-
nidas. No obstante, cabe señalar que una sulfonilurea de ac-
ción corta puede mejorar la secreción aguda de insulina y
promover un mejor control de la glucosa posprandial, mien-
tras que una sulfonilurea de acción larga puede significar
un mejor control de la glucemia nocturna. Debe destacarse
también que el riesgo de hipoglucemia grave es sensible-
mente superior para las de acción prolongada: 0,2/106 dosis
diaria definida (DDD) para glibenclamida y clorpropamida,
0,07/106 DDD para glicazida y 0,004/106 DDD para la gli-
pizida. La hipoglucemia por sulfonilureas que obliga al in-
greso hospitalario es relativamente poco frecuente (0,2 a
4,0/1.000 pacientes y año, según los países); no obstante, en
un registro efectuado en EE.UU. se estimó que el 10% de los
pacientes que ingresan en el hospital por hipoglucemia gra-
ve fallecen y que en el 3% persisten secuelas neurológicas.
Los pacientes con hipoglucemia grave por sulfonilureas de-
ben ser tratados con perfusión intravenosa continua de glu-
cosa y monitorizados durante 3 días. Excepcionalmente pue-
den requerir hidrocortisona si existe edema cerebral como
secuela neurológica.
En la práctica clínica las sulfonilureas deben utilizarse en
general como primer fármaco en la DMNID (especialmente
si no cursa con obesidad), después de comprobar durante
algunas semanas que la dieta sola no ha sido suficiente para
controlar la hiperglucemia. Es importante emplear la dosis
mínima necesaria con el fin de reducir el riesgo de hipoglu-
DIABETES MELLITUS
TABLA 15.67. Interacciones de las sulfonilureas con otros fármacos
Fármacos que aumentan su acción
Ácidos salicílico y acetilsalicílico
Antiinflamatorios no esteroides
Trimetoprima
Bloqueadores de los receptores de la H2
Inhibidores de la MAO
Alopurinol
Guanetidina
Fármacos que disminuyen su acción
Barbitúricos
Rifampicina
Tiazidas
Fentoína
Glucocorticoides
Estrógenos
Isoniazida
Ácido nicotínico
cemia y porque la exposición crónica a concentraciones ele-
vadas de sulfonilureas inhibe la síntesis de proinsulina. La
clorpropamida puede utilizarse en dosis única, mientras que
las demás suelen emplearse en 2 dosis al día, antes del desa-
yuno y de la cena. Al parecer, la glipizida debería usarse en
3 dosis diarias debido a su corta vida media, aunque los estu-
dios clínicos no han demostrado que esto mejore su eficacia.
Las sulfonilureas se han asociado con insulina, biguanidas
e inhibidores de la alfaglucosidasa en tratamiento la de la
DMNID. La asociación con insulina ya se ha mencionado, y
las otras lo serán más adelante.
Los efectos secundarios de las sulfonilureas son raros y
aparecen en las primeras semanas de tratamiento. Los más
importantes son hematológicos (agranulocitosis, aplasia me-
dular, trombocitopenia, anemia hemolítica), cutáneos (exan-
tema, prurito, eritema nudoso, fotosensibilidad), gastrointes-
tinales (náuseas y vómitos, colestasis, granuloma hepático) y
vasomotores (rubicundez, taquicardia, cefalea). El riesgo de
una mayor mortalidad cardiovascular se considera en la ac-
tualidad infundado.
Es interesante tener en cuenta las interacciones medica-
mentosas de las sulfonilureas (tabla 15.67), entre las cuales
las más importantes se producen con el alcohol y el ácido
acetilsalicílico. Estas interacciones pueden provocar graves
hipoglucemias.
Biguanidas. Se empezaron a utilizar en el tratamiento de la
diabetes hace más de 30 años, al comprobarse que la guani-
dina y alguno de sus derivados eran capaces de reducir la
glucosa sanguínea de los diabéticos. En la actualidad se dis-
pone de fenformina, butformina y metformina. Estos fárma-
cos ejercen su efecto principal sobre la utilización periférica
de la glucosa y, a diferencia de las sulfonilureas, no aumen-
tan la secreción pancreática de insulina. En estudios recien-
tes se ha demostrado que el efecto de las biguanidas sobre el
control de la glucemia en pacientes con DMNID es parecido
al de las sulfonilureas, con la ventaja adicional de que produ-
cen una reducción moderada de peso. Su principal indica-
ción la constituyen, por tanto, los obesos y los pacientes con
trastornos lipídicos, ya que las biguanidas disminuyen las li-
poproteínas de muy baja densidad. La asociación de bigua-
nidas con sulfonilureas se ha mostrado más eficaz que las
sulfonilureas solas en estudios controlados recientes, hallaz-
go por otra parte esperable ya que sus niveles de acción son
distintos.
La difusión relativamente escasa de las biguanidas se debe
en buena medida al riesgo de una complicación muy grave,
la acidosis láctica, que tiene un 50% de mortalidad global.
La incidencia de acidosis láctica asociada con la metformina
es menor que la que se asocia con fenformina. Existen
100 casos publicados en la literatura mundial, de modo que
la incidencia se estima en 1/25.000 pacientes y año o en
0,13/106 DDD (riesgo similar al de la glibenclamida para las
1957
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
hipoglucemias graves). La mayoría de los casos publicados
de acidosis láctica corresponden a Francia, donde este fár-
maco tiene una importante tasa en el mercado de los hipo-
glucemiantes. En casi todos los casos descritos de acidosis
láctica existió un factor desencadenante, siendo el más fre-
cuente la insuficiencia renal, seguida de la enfermedad he-
pática, el alcoholismo, la insuficiencia cardíaca e infeccio-
nes graves. Por otra parte, en sólo la tercera parte de los
casos en los que se pudo determinar las concentraciones
plasmáticas de metformina, éstas fueron significativamente
elevadas, de modo que los demás casos pueden considerar-
se como acidosis láctica secundaria a anoxia, pero no direc-
tamente relacionada con el fármaco. En definitiva, las bigua-
nidas no deben utilizarse en pacientes diabéticos con ten-
dencia a la cetosis, embarazadas, ancianos, en complicacio-
nes agudas, en casos de retinopatía, en la insuficiencia renal,
en la enfermedad cardiovascular grave y en las deficiencias
de vitamina B12 (debido al consumo en plasma), hierro y áci-
do fólico. La metformina tiene una acción competitiva con la
cimetidina sobre la excreción renal, de modo que su dosis
debe reducirse cuando ambos fármacos se prescriben al mis-
mo tiempo. Otra interacción conocida es la del alcohol, que
potencia el efecto hiperlactacidémico de las biguanidas y,
por tanto, debe ser evitado. Los únicos efectos secundarios
significativos de las biguanidas son los gastrointestinales. Los
más frecuentes son anorexia, náuseas, sabor de boca metáli-
co, distensión abdominal y diarrea. Raras veces obligan a
suspender el tratamiento y suelen ceder mediante la reduc-
ción temporal de la dosis del fármaco.
Inhibidores de alfaglucosidasa. Dentro de este grupo de
fármacos que incluye también el emiglitato y el miglitol, la
acarbosa ha sido el más investigado y el único comercializa-
do. Su efecto consiste en retrasar la digestión de disacáridos,
dextrinas y almidón. La acarbosa disminuye la glucosa plas-
mática después de la ingestión de hidratos de carbono, tanto
en la DMID como en la DMNID, y en estudios controlados do-
ble ciego se observó una mejora discreta en el control meta-
bólico (descensos de 0,5-1,0% en la HbA1c) cuando se aña-
dió a la insulina o a las sulfonilureas previamente prescritas.
Las dosis recomendadas son 150-300 mg/día fraccionadas en
3 tomas. Su indicación principal la constituyen los pacientes
con DMNID que tienen glucemias posprandiales elevadas.
Los efectos secundarios son causados por la descomposición
bacteriana en el intestino grueso de los hidratos de carbono
no digeridos, que originan flatulencia, distensión abdominal
y diarrea.
Trasplante de páncreas
El primer trasplante de órgano entero fue llevado a cabo en
1966 y, desde entonces, se han practicado unos 4.000 (1994)
en todo el mundo, la mayoría de ellos a partir de 1979. Los
porcentajes de supervivencia de paciente y órgano han ido
aumentando progresivamente, en la medida en que se ha
mejorado la técnica quirúrgica y la inmunodepresión, de
modo que los últimos registros se acercan al 70% de supervi-
vencia del órgano en el primer año (en 1987 era inferior al
30%) en manos de grupos experimentados. El trasplante de
páncreas no debe considerarse una alternativa terapéutica
para pacientes que padecen sólo una DMID. No obstante, en
enfermos con insuficiencia renal terminal por nefropatía dia-
bética que requieren un trasplante de riñón, el trasplante de
páncreas simultáneo puede representar una indiscutible me-
jora en su calidad de vida. Los resultados del trasplante do-
ble deben considerarse ahora clínicamente satisfactorios,
siempre que se lleven a cabo en centros especializados en
estos procedimientos.
La complejidad técnica del trasplante de órgano entero ha
impulsado la investigación del trasplante de islotes. Páncreas
enteros de animales sacrificados son introducidos en cáma-
ras de digestión, en las cuales, mediante una serie de proce-
sos químicos, se obtienen islotes aislados funcionantes con
1958
una rentabilidad que en la actualidad se aproxima al 50%.
Además, la criopreservación está permitiendo almacenar is-
lotes durante meses para su posterior utilización. El trasplan-
te suele practicarse en el hígado, inyectando islotes directa-
mente en la vena porta o en la umbilical. Los resultados en
animales son alentadores desde hace años, pero en el hom-
bre las experiencias han sido decepcionantes, salvo muy ra-
ras excepciones. Estos fracasos han abierto otra nueva vía
que consiste en tratar los islotes in vitro mediante técnicas de
inmunodepresión, con el objeto de aumentar la capacidad
antigénica o bien microencapsularlos con un material bio-
compatible para aislarlos del sistema inmunitario del recep-
tor.
Educación de los pacientes
El tratamiento de la diabetes incluye un importante conjunto
de normas para el paciente sobre la alimentación, cambios
en el tipo y las dosis de insulina para adaptarse a diferentes
situaciones, forma de cuidar los pies, elección de calzado,
etc. Del cumplimiento de las normas recomendadas por par-
te del paciente dependen fundamentalmente los resultados
que se obtendrán sobre el control metabólico y sobre la pre-
vención de complicaciones. En consecuencia, analizar el tra-
tamiento de la diabetes sin tener en cuenta aspectos educati-
vos y de comunicación humana carece de sentido. El
médico clínico que desea ser eficaz en su trabajo con los pa-
cientes debe incluir en su formación elementos básicos de
psicología, didáctica y medicina conductual, disciplinas que
–al menos hasta la actualidad– están prácticamente ausentes
en el desarrollo curricular de las facultades de medicina.
Fruto de esta inadecuada preparación, los médicos que se
enfrentan a pacientes crónicos –y los diabéticos posiblemen-
te constituyen el exponente más complejo y difícil– suelen
acumular frustraciones derivadas del escaso cumplimiento
de sus pacientes. Esta situación conduce bien al abandono
(por este motivo la mayoría de los endocrinólogos se intere-
san más por el tiroides o la hipófisis que por la diabetes) o
bien a un cambio en el abordaje de la situación, pasando del
clásico biomédico al psicosociomédico o, si se prefiere, inte-
gral u holístico, según el cual el paciente debe ser compren-
dido en su totalidad (biografía, creencias previas, cultura,
etc.) y no sólo en sus componentes biológicos (peso, talla,
glucemia, HbA1c). De forma un tanto tímida pero evidente,
la actitud de los profesionales sanitarios frente a la educa-
ción de pacientes ha cambiado, y poco a poco está dejando
de ser una actividad complementaria en manos de enferme-
ras (a menudo tan voluntariosas como poco competentes),
para convertirse en una disciplina susceptible de someterse a
programas de investigación mediante metodología analítica.
En este sentido, la incorporación de psicólogos y educadores
a los equipos de asistencia a diabéticos ha sido fundamental.
Obviamente, el psicólogo y el pedagogo no tienen que aten-
der a todos y cada uno de los pacientes, pero son muy útiles
en el asesoramiento de médicos y enfermeras para mejorar
su eficacia.
Prevención de la DMID
Los estudios en familiares de pacientes de DMID han permiti-
do comprobar que el 5-9% tienen anticuerpos en su suero del
tipo ICA, IAA o GAD. Los pacientes con títulos de ICA supe-
riores a 20 U JDF (Juvenil Diabetes Foundation) y, sobre todo,
los que combinan su positividad con IAA y GAD tienen un
riesgo próximo al 100% de padecer la enfermedad en los
años siguientes. En la última década se han llevado a cabo
estudios clínicos con ciclosporina, azatioprina y cortisona,
los cuales en términos generales se han ido abandonando
por su escasa eficacia o por la toxicidad del fármaco. Recien-
temente se ha comprobado que la nicotinamida oral (que
actúa en los distintos pasos intracelulares de la secreción en-
dógena de insulina) y la propia insulina farmacológica a do-
sis bajas (0,1 U/kg/día) retardan la aparición de la diabetes

en comparación con los controles. Lo más importante es la
inocuidad de ambos tratamientos, de modo que su uso en
ensayos clínicos controlados y aprobados por los correspon-
dientes comités éticos puede aportar interesantes datos en
los próximos años.
Complicaciones agudas de la diabetes
mellitus
Hasta la utilización terapéutica de la insulina, la principal
causa de mortalidad de la diabetes residía en la alteración
metabólica, de manera que la cetoacidosis era, en la década
1911-1920, la primera causa de muerte por diabetes (40% de
los casos), seguida por las infecciones y por las enfermeda-
des cardiovasculares. La insulina y la utilización correcta de
los sueros y los antibióticos han cambiado estos porcentajes,
de modo que en la actualidad la enfermedad vascular es la
primera causa de muerte (70%); las infecciones representan
menos del 5% y la cetoacidosis ocupa, al menos en el mun-
do occidental, un lugar marginal. Es decir que, en la medida
en que ha sido posible tratar cada vez mejor la alteración
metabólica y resolver las complicaciones agudas graves, la
expectativa de vida de los pacientes ha aumentado, al mis-
mo tiempo que lo hacían las complicaciones crónicas, que
se tratarán más adelante.
Cetoacidosis diabética
Aunque su frecuencia ha descendido claramente en nuestro
medio, la cetoacidosis diabética (CAD) constituye todavía
una causa importante de morbilidad en pacientes diabéticos
mal tratados o inadecuadamente instruidos. La incidencia
anual es de 3-8 episodios/1.000 pacientes y año según las es-
tadísticas. La CAD constituye el 20-30% de las formas de pre-
sentación de una DMID cuando la enfermedad se produce
en familias sin otros casos. Se desarrolla en varias fases y se
caracteriza inicialmente por una producción aumentada de
cuerpos cetónicos, con elevadas concentraciones plasmáti-
cas de los ácidos acetoacético e hidroxibutírico.
Fisiopatología. La causa última es la insulinopenia grave,
que origina, con la contribución de hormonas contrainsula-
res, alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado y graso
principalmente. El déficit de insulina es responsable del au-
mento de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis, además
de la disminución de la captación celular de glucosa, todo lo
cual conduce a hiperglucemia. A ésta contribuye mucho
más la producción hepática de glucosa (aumentada unas 3-4
veces por encima del valor normal) que la disminución de la
captación celular. La hiperglucemia es responsable de gluco-
suria, la cual determina diuresis osmótica y pérdida de agua
y electrólitos, sobre todo sodio, potasio, magnesio, cloro y
fosfatos.
En cuanto al metabolismo graso, se produce un incremen-
to en la lipólisis, que puede descontrolarse por el aumento
de las hormonas contrainsulares, con liberación de glicerol y
ácidos grasos. El glicerol es utilizado para la gluconeogéne-
sis, de modo que contribuye al mantenimiento de la hiper-
glucemia, mientras que los ácidos grasos libres son converti-
dos en acil-CoA por betaoxidación en las mitocondrias. La
gran cantidad de acil-CoA que se produce excede con mu-
cho la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs y, en conse-
cuencia, el exceso pasa a formar cuerpos cetónicos, los cua-
les se acumulan en el plasma y se excretan por orina.
La situación descrita hasta ahora corresponde en realidad a
la cetosis diabética, que no necesariamente evoluciona a la
acidosis. De hecho, existen muchos pacientes crónicamente
mal compensados que tienen una hiperglucemia constante y
una producción aumentada de cuerpos cetónicos, que se
traduce por una cetonuria persistente. El organismo se de-
fiende de la sobreproducción de cuerpos cetónicos median-
te los sistemas tampón (de los cuales el bicarbonato es el
DIABETES MELLITUS
más importante) y por mecanismos respiratorios y renales. El
exceso de hidrogeniones en plasma es captado inmediata-
mente por el anión bicarbonato (HCO–3) para formar ácido
carbónico, el cual se descompone fácilmente en CO2 y H2O,
que son eliminados por la respiración. Cuando aumenta la
frecuencia respiratoria se produce mayor pérdida de CO2 y,
Y
en consecuencia, la reacción global CO2 + H2O Y H2CO3H+ +
HCO–3 se desplaza hacia la izquierda, eliminándose mayor
cantidad de aniones. La participación renal, por otra parte,
consiste en neutralizar H+ con HCO–3, HPO–4 y NH–3, dando lu-
gar, respectivamente, a CO2 y H2O, H2PO4 y NH4.
En esta situación de cetosis, cualquier factor que agrave el
déficit de insulina o incremente sus demandas producirá
el fracaso de los mecanismos descritos, con acumulación
progresiva de aniones y, en consecuencia, descensos del pH
y acidosis. La situación se complicará todavía más cuando la
diuresis osmótica no pueda ser compensada por la ingesta
oral (p. ej., porque se produzcan vómitos a causa de la aci-
dosis), en cuyo caso aparecerá deshidratación de curso pro-
gresivo, reducción del volumen plasmático, caída de la pre-
sión arterial y posibilidad de shock, si no se detiene el
proceso.
Etiología. El grave déficit de insulina se produce como con-
secuencia de que ésta no ha sido administrada en los días
anteriores o lo ha sido en dosis insuficientes o bien porque
las necesidades de insulina han aumentado de forma impor-
tante. En la tabla 15.68 se indican los factores etiológicos de
la CAD, aunque a menudo se combinan varios de ellos. En
principio, no debe admitirse como causa única de CAD la
simple transgresión dietética o la administración de un fár-
maco, si no es en combinación con otras causas mayores,
como la omisión de una dosis de insulina o un proceso in-
feccioso.
No hace más de 20 años, una de las primeras causas de
CAD en España era el abandono de la insulina o su sustitu-
ción inoportuna por hipoglucemiantes orales. Lamentable-
mente, en otros países esto continúa siendo una causa im-
portante y, junto con los errores en el control de la enfer-
medad, las infecciones leves, el inicio de la diabetes y la
administración de fármacos hiperglucemiantes, constituyen
las CAD evitables, que representan alrededor del 95% de las
que se ven habitualmente en la clínica. En los últimos años
el perfil del paciente cetoacidótico se ha ido modificando:
no sólo su frecuencia es inferior sino que su gravedad media
es también menos extrema y el abandono de insulina ha ido
desapareciendo como causa responsable. Estos cambios tra-
ducen un indiscutible progreso en el nivel educativo de los
pacientes y en la calidad médica de la asistencia primaria.
No obstante, existen casos de CAD de repetición, que básica-
mente podrían agruparse en dos tipos de pacientes: mujeres
TABLA 15.68. Causas de cetoacidosis diabética
Abandono de la insulina (o sustitución por hipoglucemiantes
orales)
Errores en la administración de insulina o el control
de la diabetes
Inicio de diabetes juvenil (especialmente en niños)
Infecciones
Neumonía
Respiratorias de vías altas
Amigdalitis
Urinarias
Colecistitis
Otras
Vasculares
Infarto de miocardio
Accidente vascular cerebral
Traumatismos graves
Estrés psíquico
Administración de fármacos como glucocorticoides, diazóxido,
difenilhidantoína, carbonato de litio, tiazidas, entre otras
1959
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.69. Porcentaje de la frecuencia de presentación
de los signos y síntomas en 100 casos de cetoacidosis diabética
Porcentaje
Grado de conciencia
Vigil o ligeramente estuporoso 84
Coma 16
Foetor cetonémico 82
Respiración de Kussmaul 75
Hipotermia (temperatura axilar inferior a 35,5 °C) 24
Dolor abdominal 75
Vómitos 65
jóvenes con graves problemas psicológicos y sociales y pa-
cientes de edad avanzada con enfermedades crónicas graves
y mala supervisión institucional o familiar.
Cuadro clínico. Es característico su inicio insidioso; el pa-
ciente refiere, desde unos días antes, un agravamiento de su
clínica diabética, con aumento de la sed y de la emisión de
orina y disminución del apetito. Esta anorexia relativa reviste
importancia, ya que es la primera manifestación del paso de
la hiperglucemia simple a la cetosis. Esta fase de latencia
puede ser notablemente corta en niños y adolescentes, aun-
que siempre dura varias horas como mínimo.
Si no se detiene la evolución, el paciente pasa a la situa-
ción de CAD. En general está consciente o sólo ligeramente
estuporoso (tabla 15.69), por lo que es inapropiada la califi-
cación de coma diabético. Menos de la quinta parte de los
pacientes está propiamente en coma, siendo éstos los de ma-
yor edad, los que llevan más tiempo de evolución y, sobre
todo, los que tienen una hiperglucemia más acusada. El gra-
do de coma no guarda, en cambio, relación con la acidosis,
y no es excepcional asistir a enfermos jóvenes con cifras de
pH muy bajas (de alrededor de 6,7-6,8) que están conscien-
tes. Cuando se observan graves alteraciones de conciencia
en pacientes que no cumplen las condiciones de edad avan-
zada o hiperosmolalidad, es prudente investigar otras causas
del coma, como la ingesta de tóxicos o un accidente vascu-
lar cerebral.
El paciente cetoacidótico tiene el aspecto de enfermo gra-
ve. Hay dos signos clínicos que llaman la atención: la respi-
ración de Kussmaul y la deshidratación. La respiración de
Kussmaul es una taquibatipnea típica que se presenta cuan-
do el pH es aproximadamente inferior a 7,20 o 7,10, de modo
que constituye el signo clínico de que el paciente ha pasado
de la situación de cetosis a la de CAD. Se acompaña del clá-
sico aliento a manzanas y, cuando es muy acusada, puede
llegar a provocar intensa fatiga. Si la acidosis es leve pue-
de ser difícil apreciar la respiración de Kussmaul, y cuando
el pH es muy bajo (6,9 o menos) puede desaparecer por
afectación del centro bulbar, lo que representa un signo de
peor pronóstico. En individuos jóvenes y con un aparato res-
piratorio normal, la hiperventilación es a menudo muy im-
portante y puede compensar la acidosis durante muchas ho-
ras. En estas circunstancias, si la deshidratación es moderada
o no se valora adecuadamente o el paciente no refiere que
es diabético, se pueden producir errores diagnósticos en ur-
gencias, investigando causas respiratorias o cardíacas de la
disnea. El grado de deshidratación es variable y se debe valo-
rar por los signos extracelulares (hipotensión, taquicardia,
signo del pliegue, etc.) e intracelulares (sed, hipotonía ocu-
lar, sequedad de mucosas, etc.). Los vómitos son frecuentes,
y cuando faltan, el paciente suele referir distensión epigástri-
ca. Los vómitos agravan la deshidratación y la pérdida de
electrólitos, especialmente de potasio y de cloro. Cuando los
vómitos son muy intensos pueden llegar a ser en “poso de
café”. El dolor abdominal es una característica muy frecuen-
te y se debe a la propia acidosis metabólica. En individuos
no diagnosticados previamente de diabetes, este dolor abdo-
minal (que se acompaña de leucocitosis) ha llevado a algún
enfermo al quirófano con la sospecha diagnóstica de abdo-
1960
men agudo. En contraposición, el diagnóstico de abdomen
agudo metabólico sólo se puede admitir cuando no existe
otra causa razonable de dolor abdominal, el pH es franca-
mente bajo y los síntomas mejoran con la corrección de la
acidosis. Si en el curso del tratamiento la corrección metabó-
lica no se acompaña de la desaparición del dolor y de la re-
sistencia abdominal, deben plantearse de inmediato otras
posibilidades diagnósticas (p. ej., trombosis mesentérica,
dado que se encuentran aumentados los mecanismos procoa-
gulantes y, por tanto, las complicaciones tromboembólicas
no son infrecuentes). Debe recordarse también la posibi-
lidad de que una CAD se acompañe de pancreatitis aguda.
La pancreatitis es presumiblemente química, es decir, secun-
daria a la grave hipertrigliceridemia que puede acompañar a
la CAD.
La hipotermia es frecuente, como consecuencia de la pér-
dida de calor por la vasodilatación periférica cutánea induci-
da por la acidosis. Esta hipotermia puede enmascarar proce-
sos infecciosos y ser responsable de hipotensión, bradicardia
y alteraciones del ritmo cardíaco. Si bien la apirexia no ga-
rantiza la ausencia de un proceso infeccioso, la temperatura
superior a 37,5 °C es un dato que sugiere esta etiología, por
lo que en estos casos, después de efectuar cultivos, puede
plantearse la administración de antibióticos. En relación con
la posibilidad de infecciones, debe recordarse que las altera-
ciones funcionales de los neutrófilos de pacientes diabéticos
descompensados es un factor desencadenante.
Diagnóstico de laboratorio. El laboratorio constituye el
monitor del tratamiento y es fundamental disponer regular-
mente (cada 1-3 h según la gravedad) de una serie de datos,
como glucemia, pH, bicarbonato plasmático, potasio, sodio,
etc. El diagnóstico puede establecerse sin necesidad de otros
elementos que los que proporciona una adecuada explora-
ción y una tira reactiva para determinar glucosa y acetona en
orina. Un individuo deshidratado, con respiración profunda
y rápida, que presenta glucosuria y cetonuria máximas en
orina y cuerpos cetónicos en plasma padece con seguridad
una CAD.
El diagnóstico diferencial no debería realmente plantearse
con las otras situaciones agudas diabetológicas (coma hiper-
osmolar, acidosis láctica, coma hipoglucémico) por sus evi-
dentes diferencias clínicas y analíticas, si bien en ocasiones
se imbrican entre sí el coma hiperosmolar, la acidosis láctica
y la CAD, ya que en esta última existe siempre cierto grado
de lactacidemia y a menudo la osmolalidad es moderada-
mente alta. De forma excepcional pueden plantearse ciertas
dificultades con la cetoacidosis alcohólica, cuadro clínico
que se observa en pacientes alcohólicos desnutridos. En es-
tos casos, la glucemia es a menudo baja y siempre inferior a
250 mg/dL (13,87 mmol/L) y la cetonemia es débil.
En raras ocasiones, y con una constelación parecida a la
CAD, los pacientes con DMID pueden presentar una situa-
ción clínica aguda caracterizada por vómitos importantes,
deshidratación moderada o nula, hiperglucemia discreta y
alcalosis metabólica con cetonuria +++. Esta situación, que
también puede ser consecuencia de la ingesta de gran canti-
dad de álcalis, se denomina cetoalcalosis diabética. En estos
casos, los vómitos suelen preceder a la cetonuria, y la pérdi-
da de H+ por aquéllos es de tal intensidad que supera a los
producidos en la cetogénesis. La independencia nosológica
de la cetoalcalosis diabética no es aceptada universalmente
y, en realidad, puede admitirse que es una acidosis diabética
“sobrecompensada” por los vómitos y/o la ingesta de álcalis.
La glucemia suele oscilar entre 300 (16,65) y 800 mg/dL
(44,4 mmol/L) en la mayoría de los casos, si bien en niños es
posible que la hiperglucemia sea relativamente discreta. Ci-
fras de glucemia superiores a 1.000 mg/dL (55,5 mmol/L) son
excepcionales (tabla 15.70). Los cuerpos cetónicos están
presentes en gran cantidad en plasma y en orina, y su deter-
minación cualitativa es muy simple mediante tira reactiva.
A pesar de que las pérdidas de sodio y cloro son importan-
tes, las concentraciones en plasma de estos iones suelen ser

TABLA 15.70. Principales hallazgos de laboratorio
en 100 casos de cetoacidosis diabética
Glucemia 505 ± 187 mg/dL
pH 7,04 ± 0,15
Bicarbonato actual 5,06 ± 0,15 mEq/L
pCO2 14,7 ± 5,6 mmHg
Exceso de base -23,4 ± 6,1
Sodio 134,0 ± 6,7 mEq/L
Potasio 4,49 ± 1,08 mEq/L
Nitrógeno ureico 27,1 ± 18,8 mg/dL
normales debido a la pérdida concomitante de agua. La na-
tremia puede estar falsamente descendida en caso de hiperli-
pemia importante y por la hiperglucemia (cada 3 mmol/L
que aumenta la glucemia, el sodio plasmático disminuye
1 mmol/L).
Los lípidos plasmáticos están muy aumentados en la CAD,
como consecuencia de la lipólisis inducida por el déficit de
insulina. El patrón suele ser característico de hiperlipemia IV
y en ocasiones se observa plasma lechoso.
El pH y la concentración de bicarbonato en plasma se en-
cuentran netamente disminuidos. Se admite en general
como criterio diagnóstico de CAD un pH inferior a 7,25, con
una cifra de bicarbonatos en plasma inferior a 15 mEq/L. La
profundidad de la acidosis está condicionada por estos pará-
metros y no es excepcional que los pacientes presenten ci-
fras de bicarbonatos inferiores a 3 mEq/dL y pH por debajo
de 6,8. La gravedad de la acidosis guarda relación con el
tiempo transcurrido entre los primeros síntomas y la asisten-
cia. Cuando este tiempo es corto, la cifra de pH puede estar
moderadamente descendida, aunque el consumo de bicar-
bonato sea importante (CAD parcialmente compensada),
pero cuando dicho período es prolongado, se consumen to-
dos los bicarbonatos disponibles en el plasma, por lo que
el pH desciende en forma rápida y grave (CAD descompen-
sada).
El potasio total del organismo está muy descendido como
consecuencia de las pérdidas renales y las ocasionadas por
los vómitos. No obstante, la concentración plasmática de po-
tasio puede ser moderadamente elevada o normal, mientras
que la concentración celular de dicho ion está gravemente
disminuida. Esta situación (disminución del potasio intrace-
lular con normopotasemia) es producida por la acidosis, que
favorece su salida de la célula. Este aspecto debe ser tenido
especialmente en cuenta en el tratamiento de los pacientes.
Los niveles plasmáticos de urea suelen estar moderada-
mente elevados, debido al catabolismo proteico inducido
por la insulinopenia y a la hemoconcentración. Cuando esta
elevación es importante, debe pensarse en la posibilidad de
una insuficiencia renal previa por otras causas, sobre todo si
esta hiperazoemia se acompaña de proteinuria evidente.
Es muy frecuente el hallazgo de leucocitosis, con desvia-
ción a la izquierda en el hemograma, tanto en presencia de
un proceso infeccioso como en su ausencia, por lo que este
dato analítico rara vez es de utilidad en la investigación etio-
lógica del proceso.
La cifra global de fosfatos está disminuida como conse-
cuencia de sus pérdidas renales. La reducción de fosfato,
junto con el efecto inhibidor que tiene la acidosis sobre la
glucólisis, determina una disminución del contenido intraeri-
trocitario de la enzima 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). El défi-
cit de esta enzima es responsable, junto con la posible hipo-
termia y la hemoglobina glicada elevada, del aumento de la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (desplazamiento
de la curva de disociación hacia la izquierda) y, en conse-
cuencia, de una menor oxigenación tisular. Este efecto está
compensado por la propia acidosis, que desplaza la curva en
sentido contrario, de modo que el efecto resultante es un
aporte normal de oxígeno a los tejidos. Durante el tratamien-
to, no obstante, la corrección del pH suele ser rápida, mien-
tras que los niveles bajos de 2-3 DPG tardan varios días en
DIABETES MELLITUS
TABLA 15.71. Pérdidas globales de agua y electrólitos
en la cetoacidosis diabética
Agua 5.000 mL
K 300-1.000 mmol
Na 500 mmol
Ca 50-100 mmol
PO4 50-100 mmol
Mg 25-50 mmol
Cl 350 mmol
HCO3 300-500 mmol
normalizarse, de modo que puede alterarse de nuevo la oxi-
genación tisular.
Tratamiento. El objetivo fundamental es la corrección de
las graves anomalías del metabolismo graso e hidrocarbona-
do, del equilibrio ácido-básico y del estado de hidratación
(tablas 15.70 y 15.71). Estas anomalías deben corregirse de
forma inmediata, aunque progresivamente.
La insulina corrige las anomalías del metabolismo de los
principios inmediatos, mientras que la reposición de líquidos
y electrólitos permite combatir la deshidratación y la acido-
sis. Además, una serie de medidas generales servirán para
prevenir o tratar las complicaciones durante el tratamiento
de la CAD.
La insulina se utiliza en su forma simple y por vía intrave-
nosa. La dosis usual inicial es de 6-10 U/h en perfusión conti-
nua (0,1 U/kg/h), diluyendo la insulina en una solución sali-
na al 0,9% en una proporción aproximada de 1 U/mL, a la
que se puede añadir una pequeña cantidad de seroalbúmina
o un expansor plasmático sintético para prevenir la adheren-
cia de la insulina a las paredes del sistema de perfusión. Una
vez preparada la solución (p. ej., 100 U en 100 mL) se inyecta
directamente en una vena a través de una bomba de perfu-
sión o mediante microgotero, si no se dispone de ella. En ge-
neral son suficientes 8-12 h para que la glucemia descienda
por debajo de 250 mg/dL (13,87 mmol/L), lo que permite en-
tonces administrar la insulina por vía intramuscular o subcu-
tánea. No obstante, la perfusión intravenosa no debe suspen-
derse hasta, por lo menos, 1 h después de este cambio en la
vía de administración.
La dosis de insulina perfundida debe modificarse de
acuerdo con la evolución de los parámetros bioquímicos y
se considera óptimo un descenso de la glucemia de 60-100
mg/h. Una velocidad de perfusión de 6 U/h de insulina deter-
mina concentraciones de insulina plasmática de unas 120
mU/mL, las cuales son suficientes para conseguir los efectos
metabólicos deseados (bloqueo de la cetogénesis, restaura-
ción de la captación celular de glucosa, bloqueo de la gluco-
genólisis y de la gluconeogénesis, etc.). La eficacia de la in-
sulina depende de la hidratación del enfermo. Cuando ésta
es insuficiente, no es raro que en las primeras 2 h el descen-
so de la glucemia sea inapreciable. La hidratación es funda-
mental y prioritaria, de modo que es mucho más importante
tener una buena vía para perfundir sueros a una velocidad
adecuada que empezar a administrar insulina. Si a las 3 h de
iniciar la perfusión con insulina la glucemia no ha disminui-
do de forma significativa, debe duplicarse la velocidad de
perfusión, asegurándose previamente que la hidratación y la
conexión del sistema a la vena del paciente son correctas.
1. Hidratación parenteral. El paciente cetoacidótico tiene
una depleción grave de agua y electrólitos (tabla 15.71),
cuya reposición es crucial y debe ser adecuadamente moni-
torizada. La solución inicial que se ha de emplear es la salina
normal (0,9 g/dL de ClNa), a velocidad variable según las
condiciones hemodinámicas del enfermo, entre 2.000 y 3.250
mL en las primeras 4 h (máximo un frasco de 500 mL cada 30
min, durante las primeras 2 1/2 h y cada 60 min durante la si-
guiente 1 1/2 h). Se recomienda el uso paralelo de solución
glucosada al 5% cuando la glucemia desciende por debajo
de 250 mg/dL (13,87 mmol/L). La cantidad total de líquidos
1961
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
que se deben perfundir en las primeras 24 h es de unos 5.500-
8.000 mL, aunque el cálculo del balance de agua permitirá
ajustar su aporte en forma individual. La administración de
glucosa es importante porque, en presencia de una concen-
tración plasmática de insulina suficiente, contribuye a redu-
cir la cetosis. Se deben utilizar no menos de 100 g en las pri-
meras 24 h, ajustando bien la dosis de insulina (se estima
que por cada 2 g/h de glucosa se requiere 1 U/h de insulina
para su metabolización).
2. Reposición de potasio. La administración intravenosa de
potasio permitió hace ya más de 30 años reducir la mortali-
dad por CAD de forma muy notable, de modo que en la ac-
tualidad la muerte por este motivo debe considerarse un
error terapéutico grave. Antes de iniciar el tratamiento, sólo
el 5% de los casos tienen concentraciones plasmáticas bajas
de este ion, observándose en general valores normales o lige-
ramente aumentados, aunque estas cifras no traducen la si-
tuación global del potasio en el organismo, el cual se halla
muy disminuido. La hidratación y la administración de insuli-
na permitirán la recuperación de la bomba intracelular de
potasio y, como consecuencia, las células retirarán del plas-
ma grandes cantidades de este ion. Por consiguiente, si no se
inicia una reposición terapéutica, se asistirá a un grave des-
censo de la potasemia a las 3-4 h de comenzar el tratamien-
to. Si la diuresis del paciente es superior a 1 mL/min y la pre-
sión arterial es estable, se debe proceder a la administración
precoz de potasio a razón de unos 10 mEq/h si sus valores
iniciales son de 5-6 mEq/L, 20 mEq/h si son de 4-5 mEq/L,
30 mEq/h si son de 3-4 mEq/L y, extremando precauciones,
cantidades superiores si la concentración es inferior. Sólo
cuando la potasemia inicial es de 6 mEq/L o más puede re-
trasarse la administración de potasio la primera hora. La can-
tidad total que se ha de reponer en las primeras 24 h es, por
lo común, de unos 200-300 mEq y se recomienda seguir des-
pués con el aporte oral durante una semana. El potasio se
administra en forma de ClK, el cual debe siempre diluirse
en suero, sin sobrepasar la concentración de 60 mEq/L. Es
conveniente la monitorización con ECG para controlar la
concentración intracelular de potasio.
Teniendo en cuenta el déficit de fosfatos se ha recomen-
dado también su administración en el tratamiento de la CAD,
a dosis de 7-10 mmol/h, con lo cual se aumentan más rápida-
mente las concentraciones de 2,3-DPG.
3. Corrección de la acidosis. La producción de cuerpos ce-
tónicos se bloquea con rapidez cuando se inicia la perfusión
de insulina, y dado que el betahidroxibutírico y el acetoacé-
tico son aniones metabolizables, se comprende que el orga-
nismo tienda espontáneamente a la corrección de la acido-
sis, aun en ausencia de administración de álcalis. Existe,
además, una serie de objeciones teóricas al uso terapéutico
del bicarbonato, como la caída inicial del pH en el LCR, el
riesgo de alcalosis de rebote, el riesgo de hipopotasemia y el
empeoramiento de la curva de disociación de la oxihemo-
globina antes mencionado. No obstante, también la acidosis
per se entraña riesgos, como inotropismo cardíaco negativo,
depresión del SNC, vasodilatación periférica e hipotensión.
Como balance de estas consideraciones se recomienda el
uso terapéutico de soluciones alcalinas sólo en los casos de
acidosis grave. La solución que se ha de utilizar es bicarbo-
nato 1/6 M (el lactato no es recomendable porque los niveles
plasmáticos de este ion se hallan aumentados en la CAD) a
una velocidad en principio no superior a los 30 mEq/h (habi-
tualmente se perfunden 500 mL de esta solución en 6 h). La
solución de bicarbonato se utiliza cuando el pH es inferior a
7,0-7,1 y se retira cuando ha ascendido a 7,1-7,2. Si con estas
dosis, en presencia de una hidratación adecuada, no se pro-
duce una elevación del pH, debe sospecharse la existencia
de acidosis láctica.
4. Medidas generales. Los pacientes afectos de CAD deben
tratarse en unidades especiales que permitan una vigilancia
continua y cuenten con un laboratorio de urgencia que pue-
da efectuar análisis con frecuencia en la fase inicial del trata-
miento. La colocación sistemática de un catéter para la me-
1962
dición de la presión venosa central (PVC) no suele ser nece-
saria, si bien la edad del paciente, la evidencia de una car-
diopatía previa o la presencia de signos de fracaso cardíaco
pueden hacerla recomendable. Asimismo, se debe evitar en
lo posible el uso de sonda vesical dado el riesgo de infección
urinaria, si bien su utilización es obligada en pacientes en
shock o que no orinan de manera espontánea o que requie-
ren un control riguroso del balance de líquidos. La pO2 suele
estar elevada a causa de la hiperventilación, por lo que la
oxigenoterapia no suele ser necesaria. En los pacientes con
depresión de la conciencia es obligada la colocación de una
aspiración suave por sonda nasogástrica para evitar la obs-
trucción de las vías respiratorias por vómitos. Asimismo, esta
sonda es útil durante las primeras horas en pacientes que tie-
nen una importante dilatación gástrica o que siguen vomi-
tando. Por último, si el paciente está en shock hipovolémico,
deben administrarse plasma o expansores.
Durante las primeras horas del tratamiento hay que vigilar
aproximadamente cada 2 h la glucemia, el ionograma en
plasma y en orina, la urea, el hematócrito, el pH y el equili-
brio ácido-básico. Por otra parte, en el momento del ingreso
se deben practicar hemograma y sedimento de orina y efec-
tuar los cultivos que sean necesarios.
La evolución clínica de los pacientes cetoacidóticos suele
ser muy rápida, de modo que, en general, al cabo de 12-24 h
se han corregido la acidosis y la hiperglucemia, con franca
mejoría de los signos de deshidratación. Si el paciente no
presenta molestias gastrointestinales y su pH se aproxima a la
normalidad, se inicia la administración oral de agua, seguida
horas después de zumos de fruta, leche, sémola y caldo con
sal antes de pasar a la alimentación normal. En general, la
sueroterapia se retira al cabo de 48-72 h, y al tercer día el pa-
ciente puede ser trasladado al área de hospitalización nor-
mal. En la tabla 15.72 se resumen las principales característi-
cas del tratamiento de la CAD.
Pronóstico. Algunas complicaciones, como la hipogluce-
mia, la hipopotasemia grave y la aspiración de vómitos, de-
ben considerarse evitables por completo con un tratamiento
adecuado del paciente. El edema cerebral es una complica-
ción grave y poco frecuente que se produce como conse-
cuencia de una acusada diferencia de osmolalidad entre el
tejido cerebral y el plasma. Durante la hiperglucemia cróni-
ca, el cerebro aumenta su osmolalidad, para equilibrarla con
el medio gracias a la producción de solutos (“osmoles idio-
génicos”) que lo protegen de la deshidratación. La brusca
disminución de la osmolalidad plasmática que se produce
durante el tratamiento origina una entrada importante de
agua en el tejido cerebral para restablecer el equilibrio os-
mótico y, en consecuencia, la aparición del edema, que pro-
voca disminución rápida de la conciencia, edema de papila,
hiperpirexia y aumento de la presión del LCR. Estos trastor-
nos aparecen varias horas después de iniciada la terapéutica.
Aunque es muy probable que se produzca edema cerebral
moderado en un porcentaje importante de casos de CAD, los
cuadros graves de este tipo son excepcionales en la práctica
y, de hecho, no se ha observado ninguno en una serie de
más de 600 casos. No obstante, el riesgo de edema cerebral
no debe despreciarse, y su mejor prevención consiste en nor-
malizar la glucemia de forma progresiva y suave y, en conse-
cuencia, la osmolalidad.
La alcalosis de rebote es una complicación poco impor-
tante, que no se produce cuando se siguen las normas reco-
mendadas para la administración de bicarbonato. No obstan-
te, la alcalosis de rebote no debe atribuirse totalmente a la
iatrogenia, ya que la acidosis en el LCR (que es responsable
de la hiperventilación) puede persistir aun después de la nor-
malización del equilibrio ácido-básico en sangre periférica y
ocasionar alcalosis respiratorias moderadas.
Otras complicaciones poco frecuentes son el neumotórax
y el neumomediastino espontáneos como consecuencia de
la rotura de alguna bulla enfisematosa, facilitada por la hi-
perventilación.
 DIABETES MELLITUS

TABLA 15.72. Normas generales del tratamiento de la cetoacidosis diabética

Problema Tratamiento Dosis Monitorización Precaución
a
Deshidratación Agua (suero salino y 1.000-1.500 mL 1. hora Hematócrito Edema cerebral
glucosado isotónico) 1.000 mL 2.a hora Urea Edema pulmonar
1.000 mL en 2 h Balance hídrico
2.500-5.000 mL en 20 h PVC
Hiperglucemia Insulina 6 U/h Glucemia capilar Técnica
0,1 U/kg/h (niños)
K total bajo ClK 10-40 mEq/h (según Potasemia Hipopotasemia
potasemia) ECG Hiperpotasemia
Glucopenia tisular Suero glucosado al 5% 200 mL/h Glucemia capilar Hiperglucemia (aumentar
aproximadamente la perfusión de insulina
si es necesario)
Acidosis Glucosa, insulina (Véanse dosis en pH y bicarbonato –
esta misma columna)
Acidosis grave Bicarbonato 100 mL/h (1/6 M) pH y bicarbonato Hipopotasemia
Potasemia Alcalosis
ECG Hipoxia tisular
Vómitos graves Sonda nasogástrica Aspiración
Hipotensión, shock Expansores plasmáticos 500 mL/30 min Presión arterial, PVC, ECG Excluir infarto de
miocardio o trombosis
mesentérica
PVC: presión venosa central.

En los individuos jóvenes, sin complicaciones asociadas, la
CAD tiene un pronóstico excelente, y la mortalidad en estas
circunstancias debe ser prácticamente nula. La edad avanza-
da del enfermo, la profundidad del coma, la intensidad de la
hiperglucemia y la existencia de otras enfermedades de base,
como infecciones o enfermedades cardiovasculares, ensom-
brecen el pronóstico. Globalmente considerada, la mortalidad
se cifra entre el 5 y el 15%. El shock séptico, la trombosis me-
sentérica o cerebral y el infarto de miocardio constituyen las
principales causas de muerte. La etiología infecciosa debe
buscarse con gran detenimiento como desencadenante del
CAD y es útil recordar que en los momentos iniciales una neu-
monía puede no ser reconocida, incluso por médicos exper-
tos (la intensa deshidratación reduce los crepitantes en la aus-
cultación y puede disminuir la condensación radiológica).
Las complicaciones trombóticas se explican por la inmovi-
lidad en pacientes de edad avanzada y por una serie de alte-
raciones en determinados constituyentes o propiedades de
la sangre (elevadas concentraciones de factor VIII, hipervis-
cosidad) que se presentan en estos enfermos. La posibilidad
de coagulación intravascular diseminada debe sospecharse
en presencia de hemorragias y/o alteraciones de la función
pulmonar. Este tipo de complicaciones vasculares es mucho
más frecuente en el coma hiperosmolar.
Coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (CHHNC)
Los pacientes diabéticos en ocasiones presentan comas me-
tabólicos que no cursan con acidosis. Se trata de individuos
de edad avanzada que sufren una deshidratación acusada y
tienen cifras de glucemia muy elevadas (superiores a 600
mg/dL [33,3 mmol/L]) y, a menudo, hipernatremia. El
CHHNC se define metabólicamente por la ausencia de acido-
sis y una osmolalidad plasmática efectiva (OPE) superior a
320 mosm/L o una osmolalidad plasmática total (OPT) supe-
rior a 340 mosm/L.
La OPE se calcula según la siguiente fórmula:
glucemia (mg/dL)
OPE (mosm/L) = Na (mEq/L) × 2 +
18
La OPT se puede determinar mediante un osmómetro o
calcularse por la siguiente fórmula:
glucemia (mg/dL) BUN (mg/dL)
OPT (mosm/L)=Na + K (mEq/L) × 2 + + Osmolalidad plasmática total
18 2,8
En condiciones normales, la OPT es de 300 mosm/L y la
OPE de 285 mosm/L. La hiperglucemia sin acidosis se puede
producir por varios mecanismos: a) presencia de secreción
residual de insulina endógena con insulinemia periférica, que
es capaz de impedir la lipólisis pero no la hiperglucemia;
b) concentraciones de insulina adecuadas en la circulación
hepática pero insuficientes en la periférica, con lo que la lipó-
lisis aumentada deriva hacia gluconeogénesis y no hacia ce-
togénesis, y c) la deshidratación y la hiperosmolalidad per se
impiden la lipólisis. El CHHNC es menos frecuente que la
CAD, aunque en muchos países la proporción tiende a inver-
tirse debido a la mejora en la prevención de la CAD y al enve-
jecimiento general de la población. El pronóstico del CHHNC
es mucho más sombrío y su mortalidad oscila entre el 40 y el
70% en algunas series. Los factores desencadenantes del
CHHNC son similares a los mencionados en la CAD, con la di-
ferencia de que la etiología infecciosa es más frecuente, pue-
den intervenir algunos fármacos como glucocorticoides, tiazí-
dicos, bloqueadores beta, cimetidina, clorpromazina, dife-
nilhidantoína, inmunodepresores, diazóxido o furosemida, y
a menudo se desconoce la existencia de una diabetes previa.
Por otra parte, el inicio de las manifestaciones clínicas suele
ser aún más insidioso, con incremento gradual de la obnubi-
lación, alucinaciones, hemianopsias, afasias, nistagmo, altera-
ciones sensoriales, convulsiones y hemiplejías hasta llegar al
coma. La afectación de la conciencia es mucho más grave
que en la CAD y, a diferencia de ésta, más del 80% de los pa-
cientes están realmente en coma y el resto presenta grados
variables de obnubilación. La deshidratación es aún más im-
portante que en la CAD y se halla agravada por la disminu-
ción de la sensibilidad de los centros de la sed que presentan
a veces las personas de edad avanzada.
Los hallazgos de laboratorio más característicos (tabla
15.73) son la intensa hiperglucemia, la ausencia de acidosis
franca (muy a menudo se observa cetonuria débil y, en oca-
TABLA 15.73. Principales hallazgos de laboratorio
en 48 casos de coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico
Glucemia 779 ± 214 mg/dL
Sodio 153,3 ± 10,1 mEq/L
Potasio 3,6 ± 0,9 mEq/L
Nitrógeno ureico 70,4 ± 33,0 mg/dL
Osmolalidad plasmática eficaz 344,8 ± 23,6 mOsm/L
370,4 ± 25,9 mOsm/L

1963
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
siones, disminuciones moderadas del pH) y el aumento de la
cifra de urea, que traduce la gravedad de la deshidratación.
La potasemia puede estar disminuida, si bien el déficit de po-
tasio no suele ser tan importante como en la CAD. La natre-
mia está elevada, aunque en ocasiones puede aparecer nor-
mal o incluso disminuida como consecuencia de que la
hiperglucemia produce una redistribución de líquidos desde
el espacio intracelular al extracelular (seudohiponatremia).
El tratamiento de estos pacientes debe perseguir funda-
mentalmente los siguientes objetivos: corregir la hipovolemia
y la hiperosmolalidad mediante hidratación, normalizar la
glucemia con insulina, corregir los déficit electrolíticos con-
comitantes si existen, investigar y tratar el factor desencade-
nante y, por último, prevenir en lo posible las complicacio-
nes. Los pacientes afectos de CHHNC tienen un déficit de
agua y electrólitos como en la CAD, pero, a diferencia
de ésta, la falta de agua es proporcionalmente mucho más
importante, de modo que es atractiva la idea de tratarlos con
soluciones libres de solutos o con bajas concentraciones
como las soluciones salinas hipotónicas (0,45 g/dL de ClNa).
Este tipo de hidratación ocasiona disminuciones bruscas en
la osmolalidad plasmática, que a menudo se traducen por
caídas tensionales y agravamiento de la insuficiencia renal,
por lo que debe ser desaconsejada, al menos en las primeras
horas del tratamiento. En esta primera fase, si la hipernatre-
mia no es muy acusada, puede utilizarse solución salina iso-
tónica, que en realidad ya es hipotónica en relación con el
plasma del paciente. Si el sodio plasmático es superior a 155
mmol/L, está justificado el uso de una solución salina hipotó-
nica o dextrosa isotónica (al 5%), excepto si el paciente está
hipotenso. La solución de dextrosa hipotónica no debe utili-
zarse. La cantidad de suero que se ha de perfundir varía se-
gún las condiciones clínicas del paciente, pero como regla
general se debe ser más cauto que en la CAD en la velocidad
de perfusión.
El tratamiento de estos pacientes de edad avanzada, que a
menudo presentan signos de insuficiencia cardíaca, obliga
a la colocación de catéteres para la determinación de la
PVC. Si el paciente está en shock, hay que utilizar plasma o
expansores, que pueden ser glucosados en lugar de salinos.
Los requerimientos de insulina pueden ser altos si se perfun-
den soluciones glucosadas, en cuyo caso se ajusta la veloci-
dad de perfusión alrededor de 12 U/h, procurando en todo
momento que la caída glucémica se aproxime a 100 mg/dL y
que la de la osmolalidad no sea superior a 10 mosm/h. Debe
administrarse potasio, aunque el peligro de descensos brus-
cos de la potasemia es menor.
La evolución de los pacientes afectos de CHHNC es en ge-
neral desfavorable. El pronóstico guarda relación sobre todo
con la edad, la profundidad del coma y la hiperosmolalidad.
Los pacientes en coma muy profundo y con glucemias supe-
riores a 1.000 mg/dL (55,5 mmol/L) rara vez sobreviven. Las
complicaciones son muy frecuentes, en particular las de tipo
vascular tromboembólico. Las complicaciones tromboembó-
licas son, junto con las infecciones desencadenantes del pro-
ceso, responsables de la elevada mortalidad del CHHNC. Al
igual que ocurre con la CAD, la incidencia de mortalidad
puede variar notablemente de una estadística a otra como
consecuencia de diferencias en la selección de los casos. Si
se excluyen los pacientes que fallecen en el servicio de ad-
misión del hospital y aquellos cuya muerte se atribuye al fac-
tor causal (infarto de miocardio, sepsis) y no al CHHNC, es
evidente que la mortalidad será muy inferior al 40-50% antes
citado. La tromboembolia pulmonar, la trombosis cerebral
o mesentérica y el infarto de miocardio se presentan con re-
lativa frecuencia en el curso de los primeros días de trata-
miento del CHHNC, en particular en los pacientes ancianos y
con mayor hiperosmolalidad. Por este motivo, y aunque su
valor profiláctico sea discutible, se recomienda la administra-
ción de heparina cuando la osmolalidad total es superior a
380 mosm/L o incluso con criterios más amplios.
El CHHNC debe sospecharse en ancianos con diabetes co-
nocida o sin ella, sin soporte familiar o institucional y que
1964
tengan alteraciones de la conciencia, tomen algún medica-
mento que pueda ser desencadenante de CHHNC, no tengan
libre acceso al agua o estén sometidos a alimentación paren-
teral inadecuadamente controlada.
Acidosis láctica
En general, las concentraciones plasmáticas de ácido láctico
están sólo moderadamente elevadas en los pacientes afectos
de CAD o de CHHNC. En determinadas ocasiones, no obstan-
te, la concentración plasmática de ácido láctico es muy alta
y domina el cuadro clínico. Este hecho es más frecuente
cuando el aporte de oxígeno a los tejidos es insuficiente o
existe una mala utilización de él, como ocurre en la insufi-
ciencia cardíaca o respiratoria, en la anemia grave, en la in-
toxicación por etanol o isoniazida y en la leucemia. Otras
acidosis lácticas secundarias son las descritas en pacientes
tratados con biguanidas, aunque desde la sustitución progre-
siva de la fenformina por metformina, su prevalencia es mu-
cho más baja y los casos publicados se deben en general a
una prescripción incorrecta (insuficiencia renal, cardíaca o
hepática, alcohol, infecciones, pancreatitis, hipoxia esplácni-
ca o edad avanzada). En algunas ocasiones, no obstante, no
se identifica factor causal alguno, en cuyo caso se habla de
acidosis láctica idiopática.
La acidosis láctica cursa con taquipnea, deshidratación,
dolor abdominal y grado variable de coma. Las concentra-
ciones de ácido láctico en plasma exceden los 7 mmol/L (en
individuos normales son inferiores a 2 mmol/L) y el cociente
láctico/pirúvico es superior a 20. Dado que su determinación
no resulta fácil en situaciones de urgencia, el diagnóstico
debe sospecharse por otros procedimientos. Una acidosis
grave que cursa con cetonuria débil o negativa y que se
muestra rebelde al tratamiento habitual de la CAD, es espe-
cialmente sugestiva de la presencia de ácido láctico como
responsable del cuadro. En estos casos reviste especial utili-
dad el cálculo del hiato aniónico (anion gap). Teniendo en
cuenta que la suma de todos los aniones debe ser igual a la
de los cationes, cuando existe una diferencia de 16 o más en
favor de los cationes, es muy probable que el hiato de los
aniones corresponda a ácido láctico. Así, por ejemplo, un
cuadro con natremia de 139 mEq/L, potasemia de 4 mEq/L,
cloremia de 90 mEq/L y bicarbonato de 15 mEq/L significa
un hiato aniónico de 38.
Hiato aniónico = Na + K – (Cl + HCO–3) = 139 + 4 – (90 + 15) = 38
En el tratamiento de la acidosis láctica es fundamental el
reconocimiento del factor causal. Además de la reposición
de agua y de electrólitos, es obligada la administración de bi-
carbonato en grandes cantidades, ya que es característica la
dificultad para elevar el pH. Asimismo, se debe prestar aten-
ción al estado respiratorio y circulatorio del enfermo, tratan-
do el shock y la insuficiencia cardíaca si se presentan y man-
teniendo una ventilación adecuada. La administración de
azul de metileno, como agente reductor, no ha demostrado
su eficacia. Otra opción de tratamiento es la diálisis para eli-
minar el fármaco responsable. La experiencia con dicloroa-
cetato es limitada y la administración de glucosa con insuli-
na, que aumenta la eliminación de lactato, no parece mo-
dificar el pronóstico.
La mortalidad es muy elevada y guarda relación con las ci-
fras plasmáticas de ácido láctico, de modo que cuando éstas
exceden los 10 mEq/L, la supervivencia es escasamente del
10%. La mortalidad global es difícil de establecer, aunque
debe cifrarse en más del 50%.
Complicaciones crónicas de la diabetes
Tradicionalmente, las complicaciones crónicas de la diabe-
tes se clasifican en microangiopáticas o complicaciones es-
pecíficas de la enfermedad (retinopatía, nefropatía), macro-

angiopáticas (equivalente a la ateromatosis) y neuropáticas.
En este capítulo se seguirá una clasificación más topográfica
y se revisará el problema de forma somera, porque estos as-
pectos se estudian en otras partes de la obra.
La relación causal de la hiperglucemia en la génesis de las
complicaciones de la diabetes es evidente: los resultados del
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) han confir-
mado la importancia de la normoglucemia en la prevención
primaria y secundaria de estas lesiones. No obstante, algunos
aspectos son motivo de controversia, como el hecho de que
ciertos estudios epidemiológicos revelen que alrededor del
25% de los pacientes no desarrollan complicaciones cual-
quiera que sea el grado de control. Esto significa que la glu-
cosa no es la única causa de las complicaciones, por lo que
se requieren más estudios para definir la forma en que otros
factores (genética, dislipemias, hipertensión arterial, cam-
bios hemorreológicos, etc.) condicionan su gravedad y evo-
lutividad.
Aterosclerosis y macroangiopatía diabética
La enfermedad de los grandes vasos (coronarios, carebrovas-
culares y periféricos) de los pacientes diabéticos es, de he-
cho, una forma de aterosclerosis, aunque de presentación
más frecuente y de progresión más rápida que en la pobla-
ción general. No obstante, la alteración metabólica confiere a
la aterosclerosis de los diabéticos algunas características dife-
renciales, que justifican el término de macroangiopatía diabé-
tica como algo específico. Algunas de estas características
distintivas de la macroangiopatía diabética son: a) engrosa-
miento de la íntima; b) engrosamiento de la pared; c) estre-
chamiento de la luz arterial; d) menor grosor de la túnica me-
dia, y e) cambios bioquímicos diferentes de la aterosclerosis.
La participación patogénica de la diabetes en la arterios-
clerosis estriba fundamentalmente en los siguientes aspectos:
a) alteración biológica de la pared arterial con engrosamien-
to de la túnica media; b) anormalidades de la coagulación;
c) nefropatía asociada; d) anomalías en los lípidos y lipopro-
teínas, y e) hipertensión arterial, aunque de hecho estas dos
últimas pueden también corresponder a otras etiologías dis-
tintas de la diabetes.
Como ya se ha comentado, la TAG es también un factor de
riesgo, y cabe preguntarse cuál es el nivel de glucemia que
dispara el mecanismo aterogénico. Al parecer, cuando los
valores son superiores tan sólo a 110 mg/dL (6,1 mmol/L) a
los 120 min de una PTGO, se aumenta el riesgo aterogénico.
La duración de la diabetes también se ha relacionado con di-
cho aumento.
Las alteraciones son más comunes en las arterias corona-
rias, carótidas, tibiales anterior y posterior y peronea. La car-
diopatía isquémica comienza a ser un riesgo significativo
para los pacientes con DMID a partir de los 30 años de edad,
al igual que para la DMNID. En el primer caso, no obstante,
la enfermedad vascular puede considerarse secundaria a la
alteración metabólica, mientras que en el segundo se trata
de alteraciones asociadas, pudiendo la primera preceder a la
aparición de la segunda (fig. 15.47 y véase Síndrome X). Los
accidentes vasculares cerebrales también son más frecuentes
en diabéticos, aunque la asociación es menos evidente.
La macroangiopatía es la causa principal de muerte en los
individuos con diabetes mellitus, de manera que, por ejemplo
el infarto agudo de miocardio constituye el 2,5% de las causas
de muerte en los pacientes menores de 24 años; el 15% entre
los 25 y 34 años y el 39% entre 35 y 44 años de edad.
La isquemia y los infartos en diabéticos pueden ser indolo-
ros, probablemente por disfunción autónoma. Además, los
infartos se asocian con más complicaciones en los diabéti-
cos que en la población general, la mortalidad es más eleva-
da y tienen peor pronóstico a largo plazo, con mayor fre-
cuencia de reinfartos. La cirugía arterial coronaria se acom-
paña también de mayor morbimortalidad, pero el hecho de
ser diabético no debe descalificar en absoluto al paciente
para la cirugía.
DIABETES MELLITUS
La enfermedad vascular periférica en diabéticos tiene pre-
dilección por las arterias tibial y peronea, entre la rodilla y el
tobillo, de modo que las arterias del pie pueden estar menos
comprometidas. La forma de presentación puede ser como
claudicación intermitente, trastornos tróficos, úlceras o gan-
grena. La gangrena del pie es 70 veces más frecuente en los
pacientes diabéticos que en la población general y es la últi-
ma responsable de las amputaciones (en EE.UU., el 70% de
las amputaciones no traumáticas son por diabetes, lo que sig-
nifica unos 32.000 casos por año).
Para la prevención de las lesiones en los pies, las normas
mínimas que el médico debe practicar son: a) identificar el
pie de riesgo mediante la determinación de la sensibilidad
vibratoria, térmica y táctil (la pérdida de sensibilidad es un
factor de elevado riesgo para las amputaciones); b) estudiar
los puntos de apoyo mediante la pedigrafía para prevenir las
úlceras; c) tratar la úlcera de forma adecuada lo más precoz-
mente posible, y d) siempre que sea posible, plantear el pro-
blema desde una perspectiva multidisciplinaria, ayudándose
del podólogo, cirujano vascular, educador sanitario y asisten-
te social.
El abordaje terapéutico de la aterosclerosis en diabéticos
no difiere del de la población general. Los antiagregantes
plaquetarios, los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los
antagonistas de la síntesis del tromboxano y los bloqueado-
res del calcio se utilizan en el tratamiento de la enfermedad
vascular periférica. La estrategia quirúrgica es similar a la de
los no diabéticos, pero se debe prestar especial atención a
las infecciones y a la neuropatía. La reconstrucción arterial y
la angioplastia pueden brindar buenos resultados, mientras
que la simpatectomía se considera inefectiva.
Complicaciones oculares
El ojo del paciente diabético puede resultar afectado por di-
versos procesos patológicos, de los cuales, el más importante
es la retinopatía diabética. El riesgo global de que un pacien-
te con DMID pierda por completo la visión es de alrededor
del 5%, aunque se halla en aumento debido al incremento
en la esperanza de vida. Los recursos terapéuticos también
han avanzado, pero, a pesar de ello, la diabetes es la princi-
pal causa de pérdida de visión en varios países y, de hecho,
la ceguera es 25 veces más común en diabéticos que en con-
troles.
Retinopatía diabética. Las lesiones suelen aparecer a partir
de los 10 años del diagnóstico en la DMID, mientras que en
los pacientes con DMNID hay lesiones visibles en el momen-
to del diagnóstico hasta en el 30% de los casos, lo que signifi-
ca que la enfermedad ha evolucionado varios años sin ser
diagnosticada.
Estudios bien diseñados en los pacientes con DMID han
demostrado que a los 15 años del diagnóstico, el 90% tiene
algún tipo de retinopatía y el 10% presenta signos proliferati-
vos. La retinopatía se explora de forma sistemática mediante
oftalmoscopia directa y retinografía. La fluoresceingrafía (fo-
tografía con inyección de contraste de fluoresceína) mejora
la capacidad de detección de las dos pruebas mencionadas
y permite la observación de lesiones no reconocidas previa-
mente, de forma muy especial el aumento de permeabilidad.
La retinopatía diabética tiene en general un curso progre-
sivo, aunque en sus primeras fases ciertas lesiones pueden
remitir de forma espontánea. La retinopatía simple, de fondo
o no proliferativa, consiste en la aparición de microaneuris-
mas, pequeñas hemorragias intrarretinianas y exudados. Es-
tas lesiones son excepcionales antes de los 5 años del diag-
nóstico de la DMID, mientras que se hallan en el 50% de los
casos a los 10 años de antigüedad, en el 90% a los 15 y prácti-
camente en el 100% a los 20 años. En esta primera fase, la re-
ducción de la agudeza visual puede ser moderada o nula, ex-
cepto cuando aparece edema de la mácula o los exudados y
las hemorragias se sitúan en esta localización.
Los microaneurismas aparecen como sacos en la pared
del vaso. Histológicamente hay pérdida de los pericitos intra-
1965
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
murales de los capilares, así como desarrollo de capilares no
perfundidos y oclusión de capilares. También hay aumento
de la permeabilidad vascular, con escapes locales desde los
microaneurismas o bien generalizados, que dan origen a
los exudados duros. Puede aparecer edema retiniano, más
común en el polo posterior, que es también el sitio donde
predominan los exudados duros.
Si la retinopatía avanza, hay obliteración de vasos con
grandes parches de capilares acelulares, que proceden de la
oclusión de arteriolas terminales, aparición de nidos de mi-
croaneurismas y vasos tortuosos a los que se denomina anor-
malidades microvasculares intrarretinianas (IRMA, del inglés
intraretinal microvascular abnormalities).
El exudado blanco y algodonoso es la expresión oftalmo-
lógica de la oclusión capilar reciente. También pueden verse
hemorragias de color rojo oscuro y dilataciones segmenta-
rias. Cuando las IRMA, las dilataciones venosas, las hemorra-
gias retinianas y los exudados algodonosos son intensos, la
retinopatía no proliferativa se considera preproliferativa o
grave. La aparición de neovasos en la superficie de la retina
indica el estadio proliferativo. La velocidad de crecimiento
de los neovasos es variable, con ciclos de progresión y regre-
sión, que usualmente es incompleta; se producen adheren-
cias al vítreo y se forma un citosqueleto. La contracción del
vítreo y las proliferaciones fibrovasculares producen des-
prendimiento por tracción de áreas de la retina. Este mismo
mecanismo de tracción puede hacer aparecer hemorragias
en el vítreo.
El mecanismo por el que se produce la lesión inicial sigue
sin estar bien dilucidado, aunque probablemente la implica-
ción de la hiperglucemia se produzca de la siguiente mane-
ra: aumenta la producción de polioles, se altera la autorregu-
lación de la microcirculación y del flujo sanguíneo y se
producen cambios reológicos y de la coagulación, los cuales
contribuyen –junto a los cierres capilares– a la isquemia reti-
niana. En último término, es esta isquemia de la retina la que
produce la liberación de factores de crecimiento (factor
de crecimiento similar a la insulina y otros) que conducen a
la neoformación vascular. Entre las causas que conducen
a la pérdida de agudeza visual, la retinopatía proliferativa se
considera la más importante en la DMID, y el edema macular
en la DMNID.
La retinopatía tiende a ser más grave y prevalente en gru-
pos de pacientes con glucemias elevadas, y el control ópti-
mo de éstas, sobre todo cuando su inicio es precoz en la evo-
lución de la enfermedad, resulta claramente beneficioso. En
algunos casos de retinopatía establecida se han descrito em-
peoramientos iniciales con tratamientos mediante bombas
de perfusión de insulina y tratamiento convencional intensifi-
cado, lo que hace recomendable un control oftalmológico
estricto cuando se intensifica el tratamiento de la diabetes.
Además de la glucosa, se han sugerido otros factores de
riesgo en la génesis de la retinopatía, como hormonales (es
más frecuente en los varones y, después de la pubertad y el
embarazo, puede agravarse su curso), genéticos (los HLA-
DR4 parecen asociarse con una prevalencia superior) y la hi-
pertensión arterial diastólica. En cambio, la miopía intensa y
la hipertensión ocular actúan como protectores.
Para el clínico no oftalmólogo, el tratamiento de la retino-
patía diabética consiste básicamente en: a) si tiene experien-
cia en oftalmoscopia, practicarla de forma sistemática a los
diabéticos en cada consulta y derivarlos al oftalmólogo cuan-
do se comprueben lesiones por mínimas que sean; b) au-
mentar la vigilancia en situaciones de riesgo, como la hiper-
tensión arterial, la proteinuria y el embarazo; c) si carece de
experiencia en el examen del fondo de ojo, remitir los pa-
cientes al oftalmólogo a partir de los 5 años del diagnóstico
en el caso de la DMID e inmediatamente después en el caso
de la DMNID; d) conseguir un control metabólico lo más es-
tricto posible; e) tratar la hipertensión arterial asociada; f)
considerar los antiagregantes plaquetarios ya que, en estu-
dios a corto plazo, algunos tratamientos con ácido acetilsali-
cílico solo o asociado con dipiridamol o bien con triflusal,
1966
han proporcionado resultados favorables, y g) evitar otros
factores de riesgo, como el tabaquismo.
En manos de un buen oftalmólogo, la fotocoagulación y la
vitrectomía permiten mejorar claramente el pronóstico de
la retinopatía diabética y reducir el riesgo de ceguera. La fo-
tocoagulación produce una desnaturalización proteínica
con efectos terapéuticos al obliterar neovasos y disminuir las
hemorragias y la demanda de oxígeno, llegando a reducir la
posibilidad de ceguera hasta en el 80% de los casos. La
vitrectomía está indicada en hemorragias vítreas que no se
reabsorben (con retina relativamente conservada) o cuando
se producen tractos fibrosos que tienden al desprendimiento
de retina. Se producen mejorías de visión hasta en el 50% de
los casos.
Si se produce la ceguera, ésta debe ser también abordada
por el médico clínico e integrada en un programa de rehabi-
litación para el paciente y su familia que incluya trabajado-
res sociales, psicólogos y monitores especializados en orien-
tación y motricidad.
Catarata. Puede ser de tres tipos, metabólica, senil y secun-
daria. La catarata metabólica se presenta en pacientes diabé-
ticos jóvenes y progresa rápidamente; la senil es la más co-
mún en los pacientes diabéticos, y la secundaria está
asociada con otras enfermedades.
La catarata se asocia a menudo con la diabetes; así, por
ejemplo, su extracción quirúrgica es 4-6 veces más frecuente
en la población diabética que en el resto. La extracción debe
practicarse cuando se prevé que determinará una mejoría en
la agudeza visual, es decir, en los pacientes que no presen-
tan una retinopatía grave. La colocación de lentes intraocula-
res en sustitución del cristalino extraído ha mejorado clara-
mente los resultados quirúrgicos obtenidos hace unos años.
No se sabe con seguridad qué influencia tiene la extracción
del cristalino sobre el curso de la retinopatía diabética.
Glaucoma. La incidencia del glaucoma crónico o simple es
también más elevada en los diabéticos y su evolución y trata-
miento no difieren de los del resto de la población. El glau-
coma secundario es consecuencia de la proliferación capilar
sobre la superficie del iris (rubeosis iridis). Estos neovasos
son frágiles, producen aumento del contenido proteico del
humor acuoso y sangran en la cámara anterior del ojo. El
glaucoma secundario provoca intensos dolores frente a los
cuales el tratamiento médico es muchas veces ineficaz y
obliga a repetidas intervenciones.
Nefropatía diabética
La diabetes mellitus es la tercera causa de insuficiencia renal
terminal. La nefropatía clínica ocurre en el 30-40% de los ca-
sos de DMID y es más frecuente si la enfermedad comenzó
antes de los 20 años. En la DMNID su frecuencia varía entre
el 5 y el 16%. Por razones no bien conocidas, sólo determina-
dos pacientes son susceptibles de sufrir complicaciones re-
nales, de modo que en éstos la complicación ocurre relativa-
mente pronto en el curso de la diabetes y la prevalencia
aumenta cada año a partir de los 10 años (prevalencia acu-
mulada del 46% en los varones y del 32% en las mujeres) has-
ta alcanzar un máximo alrededor de los 25 años de evolu-
ción. El tiempo medio desde el diagnóstico de la diabetes
hasta la proteinuria es de 17 años, aunque es extremadamen-
te variable. En pacientes diagnosticados antes de los 10 años
de edad, el desarrollo de la nefropatía es más lento, y des-
pués de los 40 años de evolución es poco frecuente que apa-
rezca esta complicación, de modo que no es raro ver pacien-
tes con 60 años de diabetes libres de afectación renal.
La primera manifestación de la nefropatía diabética es la
proteinuria, que al principio puede ser intermitente. La nefro-
patía diabética propiamente dicha se define por la presencia
de proteinuria persistente, también denominada macroalbu-
minuria (superior a 500 mg/24 h de proteínas totales o 300
mg/24 h de albúmina). Para establecer la etiología diabética

es necesario que el paciente tenga además retinopatía y no
padezca insuficiencia cardíaca, otra enfermedad renal o una
causa conocida de pérdida de proteínas en la orina (p. ej.,
infección urinaria). En realidad, antes de la instauración de
la nefropatía diabética propiamente dicha existe un largo pe-
ríodo caracterizado por la excreción de albúmina entre 30 y
300 mg/24 h (20-200 µg/mL), a la que se ha denominado mi-
croalbuminuria. Una vez establecido el diagnóstico de nefro-
patía diabética clínica, la evolución hacia la insuficiencia re-
nal es la regla, si bien la velocidad es variable. En esta
progresión, el control de la hipertensión arterial y de las in-
fecciones urinarias reviste extraordinaria importancia. El
control de la presión arterial debe ser estricto, y la búsqueda
de infecciones urinarias, metódica con cultivos de orina, in-
cluso en ausencia de síntomas.
En las fases iniciales el control metabólico también es un
condicionante de la evolución de la enfermedad, mientras
que en estadios más avanzados su trascendencia es menor.
Asimismo, en fases incipientes, la restricción proteica mode-
rada contribuye a enlentecer la progresión.
La vigilancia y el control estricto de individuos jóvenes o
de edad media en fases iniciales de nefropatía diabética es-
tán permitiendo retrasar la evolución hacia la insuficiencia
renal, de modo que no es raro observar pacientes que duran-
te 8 años o más mantienen la creatinina estable.
Los pacientes diabéticos con insuficiencia renal terminal
son admitidos actualmente en los programas de diálisis y tras-
plante en la mayoría de los países, y en algunos lugares cons-
tituyen el 30% de los individuos en tratamiento sustitutivo.
Desde un punto de vista fisiopatológico se pueden consi-
derar cuatro etapas en la historia natural de la enfermedad.
La primera etapa es la de hiperfiltración e hipertrofia, con au-
mento del flujo plasmático renal y microalbuminuria intermi-
tente que aparece después del ejercicio físico. La segunda
etapa, entre 10 y 15 años de evolución de la diabetes, es la
de nefropatía diabética incipiente. Se caracteriza porque el
filtrado permanece elevado o se normaliza y la microalbumi-
nuria se hace persistente. La tercera etapa, entre 15 y 20 años
de evolución, corresponde a la nefropatía diabética clínica.
Se caracteriza por albuminuria superior a 300 mg/24 h y dis-
minución del filtrado glomerular, pudiendo evolucionar ha-
cia síndrome nefrótico, hipertensión arterial y progresar ha-
cia la insuficiencia renal terminal. La cuarta etapa, entre 20 y
30 años de evolución de la diabetes, es la insuficiencia renal
terminal.
Los mecanismos patogénicos de la nefropatía diabética
son varios: a) la glucosilación no enzimática de proteínas de-
termina la formación de los productos finales de la glucosila-
ción no enzimática (AGE), que pueden lesionar el riñón de
diferentes formas (engrosamiento de la membrana basal, al-
teraciones de la permeabilidad, etc.); b) el sorbitol acumula-
do en la diabetes mal controlada puede contribuir a la lesión
renal mediante alteración de la osmolalidad; c) anormalida-
des bioquímicas de la matriz extracelular, con disminución
de la síntesis de heparansulfato y de la carga negativa de la
pared del capilar glomerular, responsables de alteraciones
en la filtración; d) glucotoxicidad directa sobre células endo-
teliales; e) factores hemodinámicos, fundamentalmente el
aumento del flujo y de la presión glomerular, que podrían
contribuir al desarrollo de la glomerulosclerosis, y f) altera-
ción en el contratransporte sodio-litio o el intercambio sodio-
hidrógeno, mecanismos con probable base genética, lo que
ayudaría a explicar el porqué sólo una porción de los diabé-
ticos desarrollan la nefropatía.
El tratamiento en las fases incipientes o de insuficiencia re-
nal moderada se basa en las siguientes medidas: a) control
de la presión arterial, ya mencionado; los IECA actúan funda-
mentalmente disminuyendo la presión intracapilar y se han
utilizado con éxito para disminuir la proteinuria, incluso en
pacientes no hipertensos; b) disminución de la ingesta pro-
teica a 0,6 g/kg/día; c) control estricto de la glucemia; d) con-
trol de las infecciones urinarias y evitar los fármacos nefrotó-
xicos, y e) de forma experimental deben considerarse la
DIABETES MELLITUS
vitamina E y la aminoguanidina, sustancias que podrían evi-
tar el fenómeno de la glicación proteica y, en consecuencia,
la nefropatía y otras complicaciones.
En la fase de insuficiencia renal terminal se debe recurrir a
la hemodiálisis, la diálisis peritoneal continua ambulatoria o
el trasplante renal. Sin lugar a dudas, esta última modalidad
es el tratamiento de elección y sus resultados, aunque algo
menos brillantes que en pacientes no diabéticos, son muy sa-
tisfactorios, con un 65% de supervivencia del injerto a los
5 años.
Complicaciones cutáneas
En sentido estricto no existen complicaciones cutáneas en la
diabetes, pero ésta actúa en la piel facilitando las infeccio-
nes, originando lesiones vasculares microangiopáticas y per-
mitiendo la expresión cutánea de otras metabolopatías aso-
ciadas con diabetes. La fragilidad capilar es muy frecuente y
está asociada casi siempre con microangiopatía. Las úlceras
isquémicas predominan en las extremidades inferiores y se
producen como consecuencia de la afección arterial. Son úl-
ceras de bordes bien delimitados, superficiales y dolorosas,
que deben diferenciarse de las neuropáticas, situadas en los
puntos de apoyo del pie y que son profundas e indoloras.
La denominada dermopatía diabética consiste en manchas
pigmentadas y retraídas, de pequeño tamaño (alrededor de
1 cm), localizadas en la cara anterior de las piernas. Carecen
de valor pronóstico pero, en ocasiones, pueden servir al clí-
nico para diagnosticar una diabetes del adulto, ya que pue-
den preceder a otras manifestaciones clínicas.
La necrobiosis lipoidea localizada sobre todo en la región
pretibial, consiste en placas escleróticas amarillentas, con un
borde eritematoso. En general son de pequeño tamaño, pero
pueden confluir formando grandes placas y, en ocasiones, se
ulceran. La incidencia es baja (0,4%) y su principal problema
es estético, ya que suele afectar a mujeres jóvenes. La cura
oclusiva con glucocorticoides proporciona a veces resulta-
dos aceptables.
La bullosis diabeticorum es aun menos frecuente y consiste
en la aparición de grandes flictemas serohemorrágicas seme-
jantes a la de una quemadura de segundo grado, en la cara
anterior del pie, en las piernas o en los muslos. Las lesiones
curan sin dejar secuelas mediante el simple procedimiento
de drenaje y la aplicación local de antisépticos.
La xantomatosis eruptiva puede observarse en diabéticos
descompensados que presentan hiperlipemia tipo IV o V. Las
lesiones son de color anaranjado, muy pequeñas y prurigino-
sas y se localizan sobre todo en las zonas de extensión y en
las nalgas. Este tipo de lesiones sólo aparece cuando los ni-
veles de triglicéridos son muy altos, habitualmente superio-
res a 1.000 mg/dL (10 g/L), y desaparecen de forma progresi-
va tras la corrección del trastorno lipídico.
El escleroderma diabeticorum es raro, ocurre a mediana
edad y en pacientes con DMID o DMNID de larga evolución,
mal control y obesos. Hay engrosamiento de la piel, sobre
todo en las regiones lateral y posterior del cuello y superior
de la espalda; la induración puede extenderse a la cara, el
tronco y, potencialmente, a todo el cuerpo.
La enfermedad de Dupuytren, fibrosis subcutánea del espa-
cio aponeurótico palmar de la mano, se presenta en una pro-
porción 6:1 en favor de los varones y sólo en personas de ori-
gen europeo; es mucho más prevalente en individuos con
diabetes, aunque puede preceder al diagnóstico de ésta.
El síndrome del túnel carpiano es la compresión del nervio
mediano dentro del túnel carpiano en la muñeca. Ocasiona
una neuropatía por atrapamiento y causa parestesias en el
pulgar, el índice y el meñique, con dolor que aumenta por la
noche. Puede acompañarse de atrofia de las regiones tenar e
hipotenar y de los músculos intrínsecos de la mano.
La tendosinovitis flexora o “dedo en gatillo”, en niños, pue-
de ser congénita o hereditaria, pero en adultos en la tercera
parte de los casos se produce en diabéticos, con predominio
en las mujeres y en la mano derecha.
1967
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
La capsulitis del hombro se produce por engrosamiento de
la cápsula articular y adherencia de la cabeza del húmero;
causa una notable disminución de los movimientos del hom-
bro y puede resolverse después de semanas o meses, con
cambios residuales atróficos que involucran al hombro y la
mano y terminar en el denominado “hombro congelado”.
Neuropatía diabética
Las alteraciones anatomopatológicas descritas en todos los
niveles (corteza, espina dorsal, troncos periféricos, etc.) del
sistema nervioso de los pacientes diabéticos son múltiples. El
mecanismo patogénico no está totalmente aclarado, pero
muchas experiencias apoyan la idea de que la hipergluce-
mia per se es la principal responsable, aunque existan otros
factores implicados.
La afectación del sistema nervioso por la diabetes ocasio-
na cambios histopatológicos, bioquímicos, funcionales y clí-
nicos muy diferentes, de modo que en realidad debería ha-
blarse de neuropatías diabéticas.
Histopatológicamente, las lesiones más comunes son de-
generación y pérdida axonales, desmielinización segmenta-
ria, cambios en las células de Schwann, en las células peri-
neurales y en los vasos endoneurales, alteraciones en los
nódulos de Ranvier, atrofia axonal distal y, en las formas cró-
nicas, regeneración en forma de brotes.
El mecanismo bioquímico exacto mediante el cual la hi-
perglucemia induce las lesiones no está claro y se han postu-
lado tres hipótesis:
1. Teoría del sorbitol. En los nervios periféricos de pacien-
tes diabéticos existen concentraciones de sorbitol 2-10 veces
superiores a las normales, postulándose que, al igual que
ocurre en otros tejidos como el cristalino, en los nervios el
exceso de glucosa que no puede metabolizarse por la vía de
la glucosa-6-fosfato escoge la vía del sorbitol, que no requiere
insulina. Este aumento del sorbitol intracelular se acompaña
de una disminución del mioinositol intracelular, debido a la
inhibición de su captación causada por la hiperglucemia y,
probablemente, por el mismo aumento de la concentración
de sorbitol. La disminución del mioinositol altera la activi-
dad de la Na+K+ATPasa, que es probablemente la responsa-
ble de los fallos estructurales y funcionales del nervio.
2. Teoría de la glicación no enzimática. Este mecanismo
puede contribuir mediante la formación de AGE, los cuales
son atacados por los macrófagos, ocasionando desmieliniza-
ción segmentaria.
3. Teoría del metabolismo de la carnitina. La administra-
ción de acetil-L-carnitina a ratas diabéticas normaliza la
Na+K+ATPasa, la actividad proteincinasa y la velocidad de
conducción motora del nervio, lo que sugiere que una altera-
ción en el metabolismo de la carnitina podría desempeñar
un papel importante en la neuropatía diabética.
En la valoración del estado funcional de un nervio pueden
utilizarse diferentes criterios: la presencia de signos o sínto-
mas, el estudio de técnicas electrofisiológicas, la percepción
vibratoria y la discriminación térmica. La clasificación de las
neuropatías diabéticas puede hacerse de diferentes maneras,
aunque lo más importante es definir los síndromes que se
pueden presentar en la práctica clínica.
Neuropatía sensitiva. Constituye la forma más común, aun-
que su prevalencia es muy variable en función de los crite-
rios diagnósticos que se escojan, pudiendo llegar al 65% a los
25 años de evolución de la diabetes. El término se debería re-
servar para los casos sintomáticos, ya que el hallazgo aislado
de algunos signos (abolición de reflejos aquíleos, disminu-
ción de la sensibilidad vibratoria, retraso en la conducción
nerviosa) es extremadamente frecuente. No obstante, algu-
nos hallazgos, como la sensibilidad vibratoria disminuida,
constituyen un importante factor de riesgo para úlceras en
los pies, aunque no se acompañen de signos clínicos. La
neuropatía sensitiva suele ser simétrica e insidiosa y afectar
las piernas, con una distribución denominada “en calcetín”.
1968
Los síntomas son parestesias, calambres, dolor y sensación
urente en los pies. El dolor es en ocasiones muy intenso, pre-
domina por la noche y se acompaña de hiperestesia, hasta el
punto de que el paciente no tolera el roce de las sábanas o
el pijama.
La pérdida de sensibilidad es responsable de las úlceras
neuropáticas que se presentan en los puntos de apoyo del
pie (mal perforante plantar), así como de la artropatía neuro-
pática (articulación de Charcot), que afecta preferentemente
las articulaciones de los dedos de los pies y, con menos fre-
cuencia, las rodillas y caderas.
Mononeuropatía. Consiste en la afectación aislada de algún
par craneal (se ha descrito la del III, IV, VI y VII) o de un ner-
vio periférico (mediano, radial, cubital, peroneo, ciático, in-
tercostales y frénico). Por lo general, las lesiones son unilate-
rales, aunque en casos excepcionales pueden ser simétricas.
Su pronóstico suele ser bueno y al cabo de varios meses se
recuperan, a veces de forma parcial. Suelen estar causadas
por lesiones vasculares focales.
Amiotrofia diabética. Se caracteriza por un déficit motor
asimétrico del psoas y del cuádriceps, en ocasiones asociado
con dolor muy intenso, atrofia muscular y fasciculaciones. El
cuadro se desencadena a veces coincidiendo con mejorías
importantes en el control metabólico (p. ej., después de ini-
ciar el tratamiento con insulina en la DMNID). De forma simi-
lar a la mononeuropatía tiende a la curación en 6-12 meses,
sobre todo si se mantiene el buen control, aunque en ocasio-
nes sigue un curso totalmente autónomo y ajeno al control
metabólico.
Neuropatía del SNA. Es una alteración frecuente y su detec-
ción puede ser relativamente temprana en el curso de la dia-
betes cuando se buscan de manera intencionada sus altera-
ciones. Al igual que ocurre con la afección sensitiva, las
anomalías objetivas (desnervación autónoma del corazón,
hipotensión postural asintomática, etc.) preceden largo tiem-
po a las manifestaciones clínicas. Por otra parte, la afecta-
ción aislada del sistema vegetativo es rara y suele acompa-
ñarse de manifestaciones de neuropatía sensitiva. Los signos
más comunes son las alteraciones de la sudación, la disfun-
ción eréctil, la hipotensión ortostática, la enteropatía diabéti-
ca, la gastroparesia diabética y la vejiga neurógena.
Las alteraciones de la sudación se caracterizan por crisis
de diaforesis profusa, en particular después de comer, que se
localiza exclusivamente en la cara y la zona supraumbilical
del tronco. La disfunción eréctil ocurre con relativa frecuen-
cia en diabéticos de larga evolución y parece estar relaciona-
da con factores vasculares y neuropáticos (afectación simpá-
tica del plexo sacro). La eyaculación retrógrada, también
frecuente en estos pacientes, se produce como consecuen-
cia de una disfunción vegetativa del esfínter vesical. La vejiga
neurógena consiste en la incapacidad de ésta, cuando se dis-
tiende, de emitir estímulos sensoriales a la corteza. En conse-
cuencia, se producen grandes dilataciones de la vejiga con
emisión de más de 1.000 mL de orina en una sola micción, lo
que representa un riesgo adicional de infección urinaria. La
gastroparesia diabética es una dilatación átona del estómago
que puede ser responsable de náuseas, vómitos, digestiones
“pesadas” o simplemente mal sabor de boca al levantarse
por la mañana, aunque a menudo es asintomática. La entero-
patía diabética se produce por afectación predominante del
plexo de Auerbach y consiste en diarreas líquidas, predomi-
nantemente nocturnas, que pueden acompañarse de inconti-
nencia fecal. La colelitiasis es más frecuente en los diabéti-
cos que en el resto de la población, suponiéndose que este
aumento de la incidencia depende de la asociación con
obesidad y la atonía de la vesícula biliar, que ha sido com-
probada en estos pacientes. La hipotensión ortostática ocu-
rre por fracaso de los barorreceptores controlados por el sis-
tema vegetativo; en ocasiones puede ser muy grave y
provocar caídas al suelo.

La afectación del sistema nervioso vegetativo es evidente-
mente multisistémica. Así, se han demostrado alteraciones
funcionales de este tipo en la capacidad pulmonar total y en
los centros que controlan la respiración automática durante
el sueño, habiéndose comprobado, en diabéticos afectos de
otras manifestaciones del sistema nervioso vegetativo, perío-
dos de apnea de hasta 90 seg. Se ha sugerido que esta ano-
malía es la responsable de determinadas muertes súbitas
nocturnas que sobrevienen en diabéticos. Existen pruebas
simples de detección de la neuropatía vegetativa como el es-
tudio de la pupila (la dilatación es simpática), de los reflejos
respiratorios (falla la respuesta a la hipoxia y la hipercapnia)
y de la función cardiovascular (que consisten en analizar las
variaciones de la frecuencia cardíaca al efectuar cambios
posturales, en la maniobra de Valsalva o en las variaciones
del ritmo respiratorio). Estas pruebas pueden ser de utilidad
para advertir a los pacientes y médicos de algunas situacio-
nes de riesgo (p. ej., la anestesia por la posibilidad de para-
das respiratorias en el período de postextubación). Algunos
pacientes con afectación sensitiva y vegetativa presentan pér-
didas de peso acentuadas que sugieren la existencia de un
tumor maligno, cuya búsqueda es infructuosa. Este síndro-
me, denominado caquexia diabética neuropática, suele re-
mitir en el curso de varios meses.
Tratamiento. La afección motora suele mejorar en forma es-
pontánea, aunque no debe descuidarse la fisioterapia para
mantener un buen trofismo muscular. Las algias responden a
veces a la difenilhidantoína o a la carbamazepina, aunque
en las formas más intensas la respuesta es probablemente
mejor a los antidepresivos solos o combinados con carbama-
zepina o con tranquilizantes. Las manifestaciones menos gra-
ves de la neuropatía sensitiva pueden mejorar con capsaici-
na tópica y responden a veces de manera satisfactoria a
dosis elevadas de mioinositol (2-3 g/día) y a los inhibidores
de la aldosa-reductasa, aunque con ambos fármacos existen
muy pocos estudios controlados.
La metoclopramida y la domperidona mejoran el vaciado
gástrico y, en el caso de la enteropatía diabética, la adminis-
tración intermitente (una semana al mes) de antibióticos no
absorbibles puede ser de utilidad, porque la estasis intestinal
favorece el sobrecrecimiento bacteriano. Asimismo, la codeí-
na, la loperamida y los atropínicos pueden aliviar la diarrea,
al igual que la pectina, cuya administración disuelta antes de
las comidas enlentece el tránsito intestinal. La disfunción
Hipoglucemia
D. Figuerola
Introducción. El organismo animal consume energía de for-
ma continua, mientras que sus ingestas de alimentos son in-
termitentes. Este hecho obliga a la existencia de “almacenes
de combustibles” que son utilizados en los períodos de ayu-
no. Tales reservorios de energía están representados por los
triglicéridos en el tejido adiposo, el glucógeno en el hígado y
el tejido muscular y, en menor grado, por las proteínas del
músculo. La hormona más importante en esta capacidad
del organismo para el almacenamiento de energía es la insu-
lina, que es secretada en grandes cantidades en el período
postabsortivo, favoreciendo con ello la acumulación de glu-
cógeno y la síntesis de triglicéridos, que serán utilizados en
los períodos de ayuno. Este “hiperinsulinismo” en respuesta a
la ingesta de alimentos es fundamental para los animales que
deben permanecer en ayunas durante largos períodos. Para
el hombre occidental actual, que no padece períodos de pri-
vación de alimentos y que los ingiere varias veces al día, es
HIPOGLUCEMIA
eréctil causada por neuropatía vegetativa carece de trata-
miento farmacológico eficaz. Dado que en estos pacientes la
libido está conservada, se han propuesto como tratamiento
las inyecciones locales de papaverina y fentolamina (bajo
control estricto por el riesgo de priapismo), las prótesis penea-
nas y los vacuums (artilugios que producen vacío y provocan
erección).
La hipotensión ortostática es en ocasiones muy incapaci-
tante y los pacientes pueden beneficiarse del uso de vendas
elásticas en las piernas. En ocasiones puede recurrirse a la
9-α-fluorohidrocortisona.
Para la neuropatía en general existen otras posibilidades
terapéuticas en fase de experimentación, como los gangliósi-
dos, el ácido gamma-linolínico, derivados de la lidocaína por
vía intravenosa, mexiletina y la aminoguanidina.
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muy probable que este hiperinsulinismo le resulte perjudicial
y que sea una buena parte responsable de la alta incidencia
de obesidad y de diabetes mellitus no insulinodependiente
(DMNID). El período postabsortivo –que se extiende desde 4
h después de la ingesta hasta la siguiente– está representado
sobre todo por la pausa nocturna. En estas condiciones el or-
ganismo requiere unos 150-200 mg/min de glucosa, que son
aportados fundamentalmente por la glucogenólisis y gluco-
neogénesis hepática. La glucogenólisis aporta alrededor del
70% del total de la glucosa requerida, mientras que la gluco-
neogénesis proporciona el resto. En esta fase, la secreción de
insulina se mantiene constante y baja (5-20 mU/mL o 35-145
pmol/L), mientras que el glucagón aumenta en forma mode-
rada. En consecuencia se produce una activación de la lipóli-
sis, que proporciona uno de los sustratos para la gluconeogé-
nesis (glicerol). Los restantes sustratos (aminoácidos, ácido
láctico, ácido pirúvico) son aportados por el metabolismo
1969
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.74. Fases de la hipoglucemia
Cortical
Desorientación
Palabras incoherentes
Percepciones vagas
Somnolencia
Subcorticodiencéfalica
Actividad motriz no controlada
Incapacidad de responder a estímulos
Simpaticotomía (sudación, taquicardia, midriasis)
Mesencefálica
Espasmos tónicos
Desviación no conjugada de la mirada
Reflejo plantar en extensión
Premiencefálica
Espasmos en extensión inducidos por movimientos
de rotación de la cabeza
Miencefálica
Coma
Respiración superficial
Bradicardia
Miosis fija
Hipotermia
Hiporreflexia
muscular. En condiciones de ayuno prolongado, las reservas
hepáticas de glucógeno se agotan rápidamente (en menos
de 24 h) y el organismo debe recurrir a otros mecanismos
para la homeostasia de la glucosa: la gluconeogénesis se in-
crementa notablemente, a partir de grandes cantidades de
aminoácidos y glicerol. Por otra parte, la lipólisis proporciona
ácidos grasos libres y sus derivados metabólicos, los cuerpos
cetónicos, que son utilizados como fuente de energía por los
tejidos capaces de hacerlo. El SNC, junto con algún otro órga-
no especializado como la cápsula suprarrenal, consume glu-
cosa casi como única fuente de energía y, por tanto, es espe-
cialmente sensible a sus disminuciones.
La hipoglucemia consiste en una disminución anormal de
la concentración intracelular de glucosa y se manifiesta por
síntomas que inicialmente dependen del aporte insuficiente
de glucosa al cerebro, en el cual se produce, como conse-
cuencia, una disminución del aporte de oxígeno. La hipoglu-
cemia clínica suele ocurrir cuando los niveles de glucemia
verdadera son inferiores a 55 mg/dL (3,1 mmol/L), aunque es
posible observar cifras inferiores en ausencia de síntomas,
así como cifras discretamente superiores con manifestacio-
nes clínicas.
Los varones normales mantienen una cifra de glucemia su-
perior a 65 mg/dL (3,6 mmol/L) tras 24 h de ayuno y superior
a 55 mg/dL (3,1 mmol/L) después de las 72 h, mientras que
en las mujeres estos mismos valores pueden ser 10 mg más
bajos. Por otra parte, después de la administración de 100 g
de glucosa oral en individuos normales la glucemia suele re-
cuperar los valores basales a las 3-4 h y se mantiene por enci-
ma de los 55 mg/dL (3,1 mmol/L) en el curso de toda la prue-
ba (prueba de tolerancia a la glucosa prolongada a 6 h).
La sintomatología de la hipoglucemia es distinta según el
área cerebral afecta, siendo las más evolucionadas filogenéti-
camente, como el neocórtex, mucho más sensibles que otras
más primitivas como el bulbo. Si la neuroglucopenia persis-
te, las manifestaciones clínicas van progresando. De este
modo pueden considerarse cinco fases de hipoglucemia (ta-
bla 15.74).
Los síntomas de la hipoglucemia se pueden dividir en dos
constelaciones sintomáticas: las relacionadas como la neuro-
glucopenia, y la consiguiente disminución de aporte de oxí-
geno cerebral, y las que dependen de la activación del siste-
ma nervioso vegetativo y de la secreción de catecolaminas.
Las manifestaciones neuroglucopénicas consisten en cefa-
lea, trastornos de conducta, fatiga, torpor mental, alucinacio-
nes, convulsiones y, finalmente, coma. Las vegetativas inclu-
yen palpitaciones, ansiedad, sudación, temblor y sensación
de hambre. Estas últimas manifestaciones son especialmente
1970
TABLA 15.75. Clasificación de las hipoglucemias
Hipoglucemia inducida por ayuno
Insulinoma
Hiperplasia de células beta
Tumores extrapancreáticos
Déficit de hormonas de contrarregulación
Hipopituitarismo
Insuficiencia suprarrenal
Hepatopatías
Congénitas (glucogenosis, déficit enzimáticos)
Adquiridas (hepatitis aguda grave)
Insuficiencia cardíaca congestiva
Deficiencia de sustrato (embarazo, uremia)
Hipoglucemia por anticuerpos antiinsulina
Hipoglucemia inducida por alimentos
Hipoglucemia reactiva esencial (inducida por glucosa)
Hipoglucemia inducida por leucina
Hipoglucemia inducida por fructosa
Intervenciones sobre la parte superior del tubo digestivo
Hipoglucemia inducida por otras sustancias
Insulina
Sulfonilureas
Alcohol
Hipoglicina
relevantes cuando la velocidad de descenso de la glucemia
es muy rápida. Si la hipoglucemia es muy profunda o prolon-
gada puede ocasionar la muerte por parálisis bulbar, aunque
esto es excepcional. En general, las manifestaciones desapa-
recen a los pocos minutos de la administración de glucosa,
aunque en ocasiones pueden persistir lesiones cerebrales
irreversibles.
Clasificación. Aunque la lista de enfermedades que pueden
producir hipoglucemia es muy extensa, en la práctica el
diagnóstico diferencial no es difícil, porque muchas de estas
entidades cursan con un cortejo sintomático florido en el
que la hipoglucemia ocupa un lugar relativamente secunda-
rio. En la tabla 15.75 se muestra la clasificación de las hipo-
glucemias más utilizada.
La hipoglucemia en ayunas se caracteriza por la incapaci-
dad del organismo para mantener estable la cifra de glucosa
durante un período relativamente corto de privación de ali-
mentos. Este tipo de hipoglucemias puede estar causado por
un exceso de insulina o sustancias similares a ésta, un déficit
de las hormonas de contrarregulación, una alteración hepáti-
ca congénita o adquirida o, por último, un defecto en los sus-
tratos necesarios para la gluconeogénesis. La hipoglucemia
reactiva, en cambio, se presenta sólo en respuesta a determi-
nados estímulos, por lo común alimentarios.
Insulinoma
Se trata de tumores pancreáticos de células beta que ela-
boran gran cantidad de insulina y son responsables de hipo-
glucemia. Estos tumores, habitualmente benignos, afectan
con mayor frecuencia a las mujeres (60%) y la mediana de
edad de presentación es a los 50 años. Excepto que formen
parte de un síndrome de neoplasia endocrina múltiple
(MEN), antes de los 30 años son poco frecuentes. Suelen ser
adenomas solitarios benignos (80% de los casos) que se loca-
lizan preferentemente en el cuerpo y la cola del páncreas,
microadenomas múltiples benignos (11%) o carcinomas soli-
tarios (6%); el resto (3%) lo constituyen tumores malignos
múltiples. En algunos casos de hipoglucemia neonatal se ob-
serva una hiperplasia difusa de los islotes (nesidioblastosis)
sin formación de tumor.
El 10% de los pacientes con insulinoma tienen una MEN
tipo I (en el 80% de ellos los adenomas son múltiples), aso-
ciándose con mayor frecuencia con hiperparatiroidismo se-
guido de tumores hipofisarios. Se han descrito casos de insu-

linoma en algunos pacientes con DMNID pero nunca con
DMID. Algunos tumores secretan también otras sustancias,
como gastrina, ACTH, glucagón y somatostatina. El tamaño
del tumor es variable, aunque en general es de pocos centí-
metros de diámetro, pudiendo ser a veces muy pequeños.
Cuadro clínico. Descrito en la introducción, pero en este
caso es característica la frecuente ausencia de manifestacio-
nes vegetativas (sudación, taquicardia, etc.). A menudo hay
diplopía, visión borrosa y debilidad. La confusión, las altera-
ciones de conducta y la amnesia son muy frecuentes, mien-
tras que más del 10% de los pacientes presentan crisis comi-
ciales. A menudo el diagnóstico es tardío y numerosos
enfermos (el 90% en nuestra serie) son tratados como pa-
cientes psiquiátricos o como arterioscleróticos cerebrales.
La enfermedad debe sospecharse en los pacientes que re-
fieren torpor mental o incoordinación motora por la mañana
al despertar, que mejora con el desayuno, y que reaparece
en ocasiones antes de comer o de cenar. Es asimismo impor-
tante recordar que los pacientes no tienen sensación de
hambre a pesar de estar en hipoglucemia (la sensación
de hambre es una manifestación vegetativa) y que, en el me-
jor de los casos, mediante el aprendizaje, han llegado a la
conclusión de que se encuentra mejor cuando comen a me-
nudo. La historia clínica suele recoger también aumentos de
peso desde el inicio de los síntomas, aunque este dato no es
constante.
Diagnóstico. Se basa en la demostración de una “secreción
inapropiada de insulina”, es decir en la incapacidad de las
células beta pancreáticas para reducir su liberación de insu-
lina cuando fisiológicamente deberían hacerlo, es decir, du-
rante el ayuno.
La prueba del ayuno consiste en la extracción secuencial
(en general cada 6 h pero puede variarse según la evolución
clínica) de muestras de sangre para determinación de gluce-
mia e insulina inmunorreactiva (IRI) durante un período de
privación de alimentos (se permite la ingesta de agua e infu-
siones sin azúcar). La prueba del ayuno se programa para 72 h,
aunque en general los pacientes con insulinoma no la resis-
ten más de 36-48 h, siendo obligada la suspensión de la prue-
ba cuando aparece depresión de la conciencia. Tres cuartas
partes de los pacientes con un tumor de células beta presen-
tan, a las 16 h de ayuno, una glucemia inferior a 60 mg/dL
(3,33 mmol/L), con cifras de insulinemia superiores a 20
mU/mL (145 pmol/L). Cuando el cociente IRI/glucosa es su-
perior a 0,3 el diagnóstico puede establecerse casi con toda
seguridad. Una característica del tumor de células beta es su
incapacidad para retener la insulina sintetizada, así como la
liberación al plasma de una proporción elevada de proinsuli-
na, la cual puede alcanzar hasta el 70% de todo el material
inmunorreactivo ante la insulina.
La prueba de supresión consiste en administrar insulina far-
macológica convencional en perfusión a dosis pequeñas que
se aumentan progresivamente. En personas sanas esta perfu-
sión determina un descenso progresivo de los niveles de pép-
tido C, que reflejan la inhibición de la célula beta. Los pa-
cientes afectos de insulinoma son incapaces de reducir su
secreción insular endógena en estas circunstancias, por lo
que los niveles de péptido C permanecen elevados. En casos
excepcionales la célula beta tumoral conserva total o par-
cialmente el mecanismo de retroalimentación normal con la
glucosa, de modo que puede frenar la secreción en el curso
de esta prueba o incluso en la del ayuno. En estos casos el
cuadro clínico puede ser parecido al de la hipoglucemia
reactiva y el diagnóstico muy difícil.
La prueba de la tolbutamida consiste en la inyección intra-
venosa de 1 g de tolbutamida y la determinación secuencial
durante 3 h de la glucemia y la IRI. En la última hora de la
prueba el 90% de los pacientes con insulinoma tienen gluce-
mias inferiores a 55 mg/dL (3,1 mmol/L) y insulinemias supe-
riores a 20 mU/mL. La prueba es potencialmente peligrosa y
no debe realizarse cuando la glucemia basal es inferior a 50
HIPOGLUCEMIA
mg/dL (2,8 mmol/L), en individuos en ayuno prolongado o
malnutridos y en pacientes con hipopituitarismo o insuficien-
cia suprarrenal.
La prueba del glucagón, consistente en la administración
intravenosa de 1 mg de esta hormona, se considera positiva
cuando el pico máximo de IRI es superior a 130 mU/mL (932
pmol/L).
La curva de glucemia no es útil en el diagnóstico del insu-
linoma: en ocasiones es normal y a menudo corresponde a
la de una tolerancia anormal a la glucosa (TAG). Si se pro-
longa 6 h suele presentar una caída progresiva sin recupera-
ción espontánea, a diferencia de lo que ocurre en la hipoglu-
cemia reactiva esencial. En los casos raros de insulinoma
antes mencionados, los 75 g de glucosa oral provocan graves
hipoglucemias “reactivas” que exigen la administración de
glucosa intravenosa para su recuperación.
Habitualmente, la prueba de ayuno bien realizada es sufi-
ciente para establecer el diagnóstico, pero en ocasiones los
resultados son contradictorios y debe recurrirse a las otras
pruebas o a una nueva reevaluación posterior.
Una vez establecido el diagnóstico de insulinoma, es im-
portante localizar el tumor. El mejor método sigue siendo la
arteriografía subselectiva del tronco celíaco, aunque las posi-
bilidades de localizarlo por este procedimiento son de alre-
dedor del 60-70% como máximo. La tomografía computariza-
da tiene limitaciones en la localización del tumor, mientras
que la ecografía de alta resolución en tiempo real preopera-
toria y, especialmente, intraoperatoria está demostrando una
notable eficacia.
Tratamiento. La cirugía es el tratamiento de elección del in-
sulinoma. Cuando la extirpación del tumor es completa, a
menudo se produce una elevación inmediata de la glucemia
entre 15 y 30 mg/dL (0,83 y 1,66 mmol/L), dato que suele uti-
lizarse para comprobar la efectividad de la cirugía, aunque
existe un 25% de resultados falsos negativos. Cuando el tu-
mor está bien localizado, se extirpan éste y la porción distal
del páncreas, de manera que en general la resección se limi-
ta a la cola y a una parte o la totalidad del cuerpo. En los tu-
mores localizados en la cabeza debe intentarse la enuclea-
ción simple, evitando la extirpación completa, ya que la
pancreatoduodenectomía tiene una elevada morbimortali-
dad. Cuando el tumor no se localiza en el acto quirúrgico
(circunstancia rara en la actualidad gracias a la ecografía pe-
roperatoria), se procede a la extirpación de la cola y del
cuerpo completo. Recientemente se han realizado con éxito
enucleaciones simples mediante cirugía por laparoscopia.
En los casos de fracaso de la cirugía, en los pacientes que
se niegan a la intervención o cuando se conoce con seguri-
dad la existencia de un insulinoma maligno con metástasis,
debe procederse a tratamiento médico con diazóxido, el
cual se ha mostrado notablemente eficaz en el control de
la hipoglucemia a dosis de 300-600 mg/día. Sus principales
efectos secundarios son el hirsutismo y los edemas, aunque
estos últimos suelen controlarse bien con un diurético tiazí-
dico. Otro fármaco que cabe ensayar en el tratamiento del
insulinoma inextirpable es el octreotide, un análogo de la so-
matostatina, de reciente comercialización. En los pacientes
con carcinoma inextirpable se ha ensayado la utilización de
la estreptozotocina y 5-fluorouracilo, teniéndose en estos ca-
sos un aumento significativo de la supervivencia.
Otras causas de hipoglucemia
Hipoglucemia por tumores extrapancreáticos. Se trata en
general de tumores mesenquimatosos (fibromas, fibrosarco-
mas, neuromas) de localización retroperitoneal o mediastíni-
ca o de hepatocarcinomas. Los tumores suelen ser de gran
tamaño y de crecimiento rápido y la hipoglucemia es por lo
general un signo tardío en la evolución. Las hipoglucemias
producidas por tumores obedecen posiblemente a un origen
multifactorial: secreción de sustancias con actividad pareci-
da a la insulina no suprimible (nonsuppresible insuline-like
1971
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
activity o NSILA), invasión tumoral de las suprarrenales, con-
sumo de glucosa por el propio tumor o secreción por éste de
metabolitos de triptófano, los cuales inhibirían la gluconeo-
génesis hepática. Sólo en muy raras ocasiones se ha podido
demostrar que el tumor secreta material inmunorreactivo
para la insulina.
Hipoglucemia en las enfermedades endocrinas. Se ha ob-
servado la hipoglucemia en pacientes afectos de hipopituita-
rismo, insuficiencia suprarrenal crónica y en la deficiencia
aislada de hormona de crecimiento y de ACTH. En general
se trata de hipoglucemias en ayunas moderadas. La sintoma-
tología es la propia de la enfermedad de base, a la que la hi-
poglucemia contribuye habitualmente muy poco. La secre-
ción de insulina está inhibida, dado que el mecanismo de
retroalimentación de ésta con la glucemia se halla conserva-
do. El déficit de glucagón se ha sugerido como causa de de-
terminadas hipoglucemias de ayuno no explicables por otras
razones, aunque en ninguna ocasión ha sido suficientemente
demostrado.
Hipoglucemia por hepatopatía. En los enfermos afectos de
hepatopatía crónica son frecuentes la intolerancia a la gluco-
sa y la asociación con diabetes. Las hepatopatías agudas, en
cambio, pueden cursar con hipoglucemia, cuya gravedad
guarda relación con el pronóstico de la enfermedad hepáti-
ca. Estas hipoglucemias pueden explicarse por el fracaso de
los mecanismos de gluconeogénesis, por el aumento de las
necesidades de glucosa por el organismo en estas situacio-
nes y por pérdida de la capacidad inactivante de la insulina
que tiene el hígado normal. Por último, en la insuficiencia
cardíaca congestiva grave se han descrito algunos casos de
hipoglucemia en ayunas, posiblemente por la reducción
de flujo hepático que aporta sustratos para la gluconeogéne-
sis y por la alteración funcional del hígado secundario a la
estasis circulatoria.
Hipoglucemia por deficiencia de sustratos. Una disminu-
ción de los sustratos necesarios para gluconeogénesis al hí-
gado puede ser, sola o en combinación con otros factores,
causa de hipoglucemia de ayuno. Este defecto se ha invoca-
do para explicar, al menos en parte, las hipoglucemias de la
insuficiencia renal y del embarazo normal y la hipoglucemia
idiopática con cetosis de los niños. En la insuficiencia renal
grave de pacientes con DMNID se han descrito hipogluce-
mias basales combinadas con intolerancias a la glucosa.
Otro factor que se ha de considerar en la etiología de estas
hipoglucemias es la prolongación de la vida media de la in-
sulina que ocurre en la insuficiencia renal, habida cuenta de
que este órgano representa un importante lugar de degrada-
ción de la hormona. En el embarazo se observa una reduc-
ción fisiológica de los niveles de alanina (principal aminoá-
cido para la gluconeogénesis), mientras que en la hipo-
glucemia idiopática de los niños con cetosis las crisis se de-
sencadenan por trastornos gastrointestinales que disminuyen
el aporte de sustratos al hígado.
Hipoglucemia autoinmune. Existen dos posibilidades: la
existencia de anticuerpos a la insulina en individuos que
nunca la han recibido y la presencia de anticuerpos contra
los receptores de insulina. En el primer caso se trata de anti-
cuerpos IgG y las hipoglucemias pueden ser graves, durante
el ayuno o inducidas por la ingesta. La enfermedad es muy
rara y su etiología última desconocida. Para explicar la hipo-
glucemia en este tipo de pacientes hay que suponer que la
unión insulina-anticuerpo es débil, liberándose en determi-
nadas circunstancias insulina libre y, por tanto, metabólica-
mente activa.
Los anticuerpos contra los receptores de la insulina se des-
cribieron inicialmente en pacientes con insulinorresistencia
tipo B y acantosis nigricans. A menudo, los individuos que
presentan hipoglucemias debidas a estos anticuerpos han te-
nido previamente diabetes insulinorresistente. Este síndrome
puede responder a los glucocorticoides, aunque no parece
mejorar con inmunodepresores ni plasmaféresis.
Hipoglucemia neonatal en niños de madre diabética. La glu-
cosa atraviesa libremente la membrana placentaria y estimu-
1972
la la función de las células beta pancreáticas de los fetos, las
cuales se hiperplasian. Este hiperinsulinismo fetal es respon-
sable de las hipoglucemias que se producen en estos niños
poco después del nacimiento, ya que, al cortar el cordón
umbilical, la tasa de glucosa desciende rápidamente. La hi-
poglucemia en estos recién nacidos –que en casos excepcio-
nales puede ser grave– debe vigilarse con sumo cuidado y
guarda estricta relación con la calidad del control de la dia-
betes de la madre en las 24 h previas al parto. Puede no pre-
sentarse o ser mucho más benigna cuando dicho control ha
sido óptimo (p. ej., mediante la perfusión continua de insuli-
na durante todo este período).
Hipoglucemia reactiva funcional. Constituye la entidad más
frecuente de los síndromes hipoglucémicos. Se presenta en
adultos jóvenes, a menudo en mujeres, emocionalmente
inestables, ansiosos, con personalidad compulsiva y con
otras manifestaciones somáticas de hiperactividad adrenérgi-
ca, como hipermotilidad gástrica, colon irritable, etc. Las ma-
nifestaciones hipoglucémicas se producen a las 2-4 h de la
ingestión, especialmente cuando ésta es rica en hidratos de
carbono de absorción rápida. El diagnóstico se establece por
la prueba de tolerancia a la glucosa prolongada a 6 h, que
revela la hipoglucemia y, de forma característica, la recupe-
ración espontánea en los últimos puntos de la prueba. Si se
determina la IRI simultáneamente, a menudo puede compro-
barse una secreción de insulina retrasada (valor máximo a
las 2-3 h en lugar de a los 60-90 min), aunque a las 5-6 h ya es
normal o baja. El tratamiento consiste en reducir en lo posi-
ble la respuesta insulínica, mediante la supresión de azúca-
res de absorción rápida (sacarosa) y las ingestas frecuentes.
La psicoterapia y, en ocasiones, los sedantes y fármacos anti-
colinérgicos pueden completar la terapéutica.
Hipoglucemia del síndrome posgastrectomía. El 5-10% de
los pacientes intervenidos por gastrectomía parcial, gastroye-
yunostomías y piloroplastia, con vagotomía o sin ésta, pre-
sentan una hipoglucemia sistemática al cabo de 1 1/2-3 h de
la ingestión. Estos pacientes experimentan una absorción
brusca de glucosa por vaciado rápido del estómago, que de-
termina una secreción elevada de insulina responsable de la
hipoglucemia. Las manifestaciones de la hipoglucemia no
deben confundirse con las que se producen como conse-
cuencia del síndrome de dumping, también frecuente en este
tipo de pacientes. Dicho síndrome cursa con manifestacio-
nes clínicas parecidas (náuseas, palpitaciones, sudación, epi-
gastralgia), cuya aparición es más temprana después de la in-
gesta (alrededor de 1 h) y está causado por la distensión
yeyunal aguda, que origina la secreción de factores vasoacti-
vos intestinales como la serotonina. El tratamiento en la hi-
poglucemia por síndrome posgastrectomía es idéntico al re-
comendado en la hipoglucemia reactiva esencial.
Hipoglucemia inducida por el alcohol. En pacientes desnu-
tridos o después de muchas horas de ayuno, la ingesta de al-
cohol puede producir cuadros hipoglucémicos importantes.
El mecanismo es doble; por una parte los depósitos de glucó-
geno están reducidos por la desnutrición o el ayuno previo y,
por otra, el alcohol requiere para su metabolización el con-
sumo de grandes cantidades de NAD, que se convierte en
NADH, el cual interfiere en la gluconeogénesis. Es importan-
te recordar que este tipo de hipoglucemia no responde a la
administración terapéutica de glucagón y que el alcohol
puede potenciar otros fármacos hipoglucemiantes como la
sulfonilureas o la insulina.
Hipoglucemia facticia. La posibilidad de que una hipoglu-
cemia inexplicable se deba a la ingesta supbrepticia de sulfo-
nilureas o a la inyección de insulina debe tenerse en cuenta
en familiares de diabéticos que tienen acceso a este tipo de
fármacos y en personal sanitario. En los que se inyectan insu-
lina el diagnóstico puede sospecharse por el hallazgo de an-
ticuerpos antiinsulina (los cuales son habitualmente indetec-
tables en pacientes que nunca la han recibido), así como
por los valores bajos de péptido C durante la hipoglucemia.
En los que toman sulfonilureas, éstas pueden detectarse en
plasma con métodos adecuados.

Hipoglucemias inducidas por otras causas. Las principales
anomalías congénitas responsables de hipoglucemia son al-
gunas glucogenosis, la intolerancia a la leucina, la intoleran-
cia hereditaria a la fructosa y la galactosemia, entidades que
han sido expuestas en capítulos anteriores.
La ingesta de hipoglicina (sustancia química contenida en
los frutos inmaduros de Blighia sapida, un árbol jamaicano)
puede provocar graves hipoglucemias, debido a que esta sus-
tancia bloquea la gluconeogénesis. Por otra parte, la hipogli-
cina produce vómitos, y a la intoxicación por esta causa se la
denomina “enfermedad de los vómitos de Jamaica”. Aunque
este tipo de árboles se limita a la zona de los trópicos, sus fru-
tos –semejantes a nueces– pueden ser exportados a otros paí-
ses y en EE.UU. se han descrito casos de hipoglucemia por
esta causa.
Nutrición
J. Salas Salvadó y R. Trallero Casañas
Necesidades y recomendaciones
nutricionales
El organismo humano está compuesto por un elevado nú-
mero de sustancias orgánicas e inorgánicas de las cuales
sólo 39 (9 aminoácidos, 2 ácidos grasos, 13 vitaminas y 15
elementos inorgánicos) se consideran actualmente esencia-
les, es decir, no sintetizables por el organismo, debiendo for-
mar parte de la dieta habitual.
Las necesidades o requerimientos de un nutriente esencial
se definen como la cantidad mínima de dicho nutriente que
permite el mantenimiento de la masa corporal y las funcio-
nes orgánicas, así como el crecimiento y desarrollo en los ni-
ños, evitando los signos de depleción y las alteraciones por
carencia.
Las raciones dietéticas recomendadas se basan en los re-
querimientos nutricionales medios, determinados en nues-
tras poblaciones sanas por grupos de edad, sexo y en condi-
ciones fisiológicas especiales como el embarazo y la
lactancia. Estos niveles recomendados de nutrientes son su-
periores a las necesidades estimadas (con excepción de la
energía), ya que tienen en cuenta la variabilidad interindivi-
dual y la biodisponibilidad de los nutrientes en función de
las fuentes alimentarias de las dietas habituales.
Diversos organismos nacionales e internacionales han es-
tablecido recomendaciones nutricionales, con el objetivo de
que sean utilizadas como base para establecer una alimenta-
ción adecuada. Entre estos organismos se pueden citar como
más relevantes el Comité de expertos de la FAO-OMS y el
Food and Nutrition Board del National Research Council de
los EE.UU., los cuales publican periódicamente sus informes
sobre la base de los conocimientos que se van adquirien-
do sobre nutrición. La diversidad de criterios utilizados para
establecer las recomendaciones para un mismo nutriente,
obliga a considerar las limitaciones de su aplicación.
El mismo Food and Nutrition Board destaca en su informe
las limitaciones de sus recomendaciones y resalta los si-
guientes aspectos que ayudan a clarificar su utilidad: a) las
ingestas dietéticas recomendadas (RDA) no deben consi-
derarse como requerimientos mínimos ni necesariamente
como niveles de ingesta óptimos sino como niveles seguros y
adecuados que reflejan los conocimientos actuales sobre un
nutriente, su biodisponibilidad y las variaciones en la pobla-
ción; b) las dietas basadas en el consumo de diferentes ali-
mentos de los distintos grupos y en cantidad suficiente para
NUTRICIÓN
Bibliografía especial
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ladelfia, WB Saunders, 1989; 1.524-1.540.
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tologia 1992; 35: 898-903.
cubrir las necesidades de energía cubren adecuadamente las
RDA sin la necesidad de tener que recurrir a la suplementa-
ción; asimismo, es muy probable que estas dietas sean tam-
bién adecuadas respecto a los nutrientes para los cuales to-
davía no se han establecido las RDA, y c) las RDA se han
determinado para su aplicación en grupos de población aun-
que pueden utilizarse para calcular el riesgo de que un indi-
viduo padezca una carencia nutricional si se compara con el
promedio de la ingesta de varios días.
Requerimientos calóricos
Las necesidades calóricas en el hombre están determina-
das principalmente por tres factores: el gasto energético ba-
sal, el coste energético de la actividad física y el efecto térmi-
co de los alimentos.
Gasto energético basal
El gasto energético basal corresponde al consumo de
energía que se deriva del mantenimiento de las funciones vi-
tales. Representa al menos dos terceras partes del consumo
energético global (excepto en las personas con actividad físi-
ca excepcionalmente intensa) y depende sobre todo de la
edad, el tamaño y la composición corporal. Cabe diferenciar
entre el gasto energético basal, también denominado meta-
bolismo basal, y el gasto energético de reposo. El gasto basal
se ha definido clásicamente como el gasto calórico medido
por la mañana, después de un reposo prolongado, en ayu-
nas, y en ambiente neutral. En algunas situaciones clínicas
en las que el paciente no puede permanecer en ayunas se
determina el gasto energético de reposo, que incluye el gasto
energético posprandial residual. Las dos determinaciones di-
fieren en menos del 10% y se utilizan indistintamente en la
práctica clínica para estimar las necesidades calóricas.
A partir de las mediciones directas del gasto energético ba-
sal de poblaciones sanas que están dentro de los límites de
normalidad en cuanto al peso y la talla se han establecido
ecuaciones para su cálculo teórico. La OMS estima el gasto
energético basal para grupos de edad y sexo a partir del peso
corporal con sencillas ecuaciones lineales. Estas ecuaciones
se consideran las mejores estimaciones disponibles para pre-
decir el gasto energético de personas sanas (tabla 15.76).
En la práctica clínica se utilizan ampliamente las ecuacio-
nes de HARRIS-BENEDICT, que contienen cuatro variables: edad,
sexo, peso y talla:
Varones:
1973
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.76. Ecuaciones para predecir el gasto TABLA 15.77. Ejemplo de cálculo de la ración dietética
energético basal a partir del peso corporal Varón de 42 años, administrativo, 2 h semanales de deporte, peso
Intervalo Gasto energético basal 70 kg, talla 176 cm
de edad (kcal/día)
Cálculo de la tasa metabólica basal, según la edad y el sexo
Varones (11,6 × 70) + 879 = 1.691 kcal
0-3 60,9P – 54
3-10 22,7P + 495 Aplicación de un factor de actividad de 1,55 (actividad ligera)
10-18 17,5P + 651 1.691 kcal × 1,55 = 2.621 kcal/día
18-30 15,3P + 679
30-60 11,6P + 879 Distribución calórica aconsejada
> 60 13,5P + 487 Suponiendo una distribución del 58% de la energía en forma
de hidratos de carbono, el 30% en forma de grasas y el
Mujeres 12% en forma de proteínas y considerando el equivalente
0-3 61,0P – 51 calórico de los hidratos de carbono, proteínas y lípidos
3-10 22,5P + 499 de 4, 4 y 9 kcal/g, respectivamente, la cantidad de estos
10-18 12,2P + 746 principios inmediatos que se ha de administrar es:
18-30 14,7P + 496
30-60 8,7P + 829 Hidratos de carbono 1.508 kcal : 4 = 377 g
> 60 10,5P + 596 Grasas 780 kcal : 9 = 87 g
Proteínas 312 kcal : 4 = 78 g
Promedio de las necesidades energéticas diarias de adultos con
actividad ocupacional ligera, moderada o intensa, expresadas como
múltiplos del gasto energético basal
despierto o practicando actividades cotidianas como lavarse,
Ligera Moderada Intensa vestirse o estar de pie breves momentos. La actividad física
Varones 1,55 1,78 2,10 normal condiciona un gasto energético 1,4 veces el gasto
Mujeres 1,56 1,64 1,82 energético basal. En numerosas publicaciones se ha descrito
el gasto energético debido a diferentes tipos de actividad físi-
Tomada del Informe de la reunión consultiva conjunta FAO/OMS/ONU de ex-
pertos. Necesidades de energía y proteínas. Ginebra, 1985. ca. A partir del análisis del cálculo de las necesidades ener-
P: peso corporal. géticas para distintos patrones de actividad, la OMS ha esta-
blecido las estimaciones aproximadas del gasto energético
total diario en función del grado de actividad individual (li-
Gasto energético de reposo = 66,47 + (13,75 × Peso) + (5 × gera, moderada o intensa). Evidentemente, estos cálculos de-
Talla) – (6,75 × Edad) berán ajustarse cuando la evaluación individual se aparte del
Mujeres: patrón estándar (tablas 15.76 y 15.77).
Gasto energético de reposo = 665,1 + (9,56 × Peso) + (1,85
× talla) – (4,68 × Edad)
Los valores obtenidos con estas ecuaciones no difieren Requerimientos de proteínas, lípidos e hidratos
sustancialmente de los publicados por la OMS.
de carbono
Efecto térmico de los alimentos
El gasto energético aumenta después de la toma de ali-
Requerimientos de proteínas
mentos o nutrientes. Este aumento depende de la cantidad Las proteínas del organismo se degradan y resintetizan
de energía consumida y de la proporción de cada uno de los continuamente. Los aminoácidos liberados en la degrada-
macronutrientes administrados. El efecto térmico de la ali- ción se reutilizan en la síntesis, aunque algunos se transfieren
mentación representa el gasto energético secundario a la di- al catabolismo oxidativo. Los productos metabólicos (urea,
gestión, la absorción y la utilización de los nutrientes por el creatinina, porfirinas, etc.) se excretan principalmente por la
organismo. El efecto térmico de los alimentos es mayor para orina y, en menor cantidad, por las heces, el sudor y otras se-
las proteínas y menor para los glúcidos y las grasas. En una creciones corporales. Para reponer las pérdidas, el organis-
dieta mixta representa aproximadamente el 5-10% de las ca- mo necesita un suministro continuo de proteínas. El organis-
lorías ingeridas. mo es incapaz de sintetizar 9 aminoácidos, los cuales se
consideran esenciales: histidina, isoleucina, lisina, metioni-
na, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y leucina.
Actividad física Los requerimientos de proteínas dependen de su valor bio-
Después del metabolismo basal, la actividad física repre- lógico. Éste se halla condicionado por el contenido en ami-
senta el segundo componente del gasto energético, si bien noácidos esenciales y es superior en el caso de las proteínas
algunos deportistas pueden llegar a consumir cantidades de origen animal. Los estudios para estimar los requerimien-
muy superiores a su metabolismo basal. En los países in- tos proteicos se basan en la realización de balances nitroge-
dustrializados el gasto energético ligado a la actividad física nados de poblaciones. El equilibrio nitrogenado se consigue
ocupacional ha disminuido con el tiempo. En España, la dis- cuando el aporte de nitrógeno iguala las pérdidas. Si se apor-
minución de la actividad física ocupacional ha sido compen- tan al organismo más proteínas de las necesarias para la sín-
sada, al menos de forma parcial, por la práctica de activi- tesis de los distintos constituyentes, el exceso no se almace-
dades de tiempo libre. La OMS considera beneficiosa la na sino que es degradado. En tal caso, la tasa de renovación
práctica de ejercicio físico en las personas con actividad proteica y la excreción de nitrógeno aumentan y los cetoáci-
laboral sedentaria, por lo cual en vez de reducir las estima- dos se utilizan como fuente de energía o son transformados
ciones de la necesidades energéticas considera más conve- en hidratos de carbono o grasas. Si se aportan menos proteí-
niente mantenerlas y recomendar la práctica de actividad fí- nas de las necesarias, el organismo se adapta a esta situación
sica, aunque no está definido con precisión el grado disminuyendo la renovación proteica en los tejidos y redu-
recomendable. ciendo el catabolismo de los aminoácidos hasta llegar a un
Para estimar las necesidades energéticas secundarias a la nuevo estado de equilibrio. Evidentemente, a partir de un lí-
actividad hay que tener en cuenta la ocupación laboral, las mite, no se consigue el equilibrio y se produce un trastorno
actividades lúdicas, el tono muscular y los pequeños movi- de la función tisular y la muerte. No se conoce exactamente
mientos que realiza el individuo por el solo hecho de estar en qué grado esta adaptación secundaria a aportes bajos de

1974

proteínas compatible con el mantenimiento del equilibrio ni-
trogenado es perjudicial para la salud. Por el contrario, la in-
gesta habitual de grandes cantidades de proteínas puede
producir un aumento del nitrógeno ureico sanguíneo y del
contenido de calcio en la orina. Se ha sugerido que estas al-
teraciones podrían ser responsables de una esclerosis glome-
rular renal y producir osteoporosis.
La cantidad de nitrógeno perdido cuando se administra
una dieta exenta de proteínas pero energéticamente suficien-
te se denomina pérdida inevitable y corresponde aproxima-
damente a 57 mg/kg de peso corporal (0,35 g de proteínas/kg
de peso).
El balance energético del organismo influye en la utiliza-
ción de las proteínas dietéticas y tisulares. Aunque no se ha
establecido una relación numérica entre el gasto energético
basal y las necesidades proteicas, la síntesis y la degradación
de proteínas son sensibles al déficit energético y, por lo tan-
to, hay que tener en cuenta que las recomendaciones parten
del supuesto de que el aporte energético es correcto.
Mediante los estudios de balance a corto y largo plazo se
ha estimado que las necesidades proteicas de un adulto me-
dio son de 0,6 g/kg y día de proteína digerible (carne, leche,
huevos y pescado). Teniendo en cuenta el coeficiente de va-
riación de las necesidades proteicas entre los adultos, se
considera que un 25% por encima de las necesidades fisioló-
gicas medias cubren las necesidades del 97,5% de la pobla-
ción. Por lo tanto, la cantidad recomendada es de 0,75 g/kg y
día de proteínas de alto valor biológico.
Requerimientos de lípidos
El principal componente lipídico de los alimentos lo cons-
tituyen los triglicéridos, compuestos de ácidos grasos y glice-
rol. El organismo puede sintetizar ácidos grasos saturados a
partir de acil-CoA. Sin embargo, no puede sintetizar algunos
de los ácidos grasos poliinsaturados por lo que deben ser
aportados por la dieta. La importancia de estos ácidos grasos
poliinsaturados, denominados esenciales, radica en el hecho
de ser precursores de lípidos estructurales y de eicosanoides,
como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, sustan-
cias implicadas en diversos procesos fisiológicos y en el de-
sarrollo de ciertas enfermedades.
El ácido linoleico (C18:2 n-6) fue el primer ácido graso
descrito como esencial. Los primeros casos de su deficien-
cia en adultos se describieron en pacientes hospitalizados so-
metidos a nutrición parenteral exenta de lípidos. Los signos
consistieron en descamación cutánea, caída del pelo y alte-
raciones de la cicatrización de las heridas. Éstos pueden pre-
venirse mediante la administración del 1-3% de las calorías
en forma de ácido linoleico, lo que corresponde para un
adulto a la ingesta de 3-6 g/día. El ácido araquidónico (C20:4
n-6), al ser un derivado del ácido linoleico, sólo es esencial si
existe carencia de éste. El ácido linolénico (C18:3 n-3) se
considera también esencial, aunque no se han descrito casos
claros de deficiencia en el hombre. Otros ácidos n-3 como el
docosahexaenoico o el eicosapentaenoico pueden ser sinte-
tizados a partir del ácido linolénico.
No se han establecido aún las RDA para los ácidos grasos
n-3 y n-6. Sin embargo, el Committee on Diet and Health del
Food and Nutrition Board recomienda que el 7% de la ener-
gía deber ser aportado en forma de n-6. Algunos autores
aconsejan que el consumo de n-3 sea del 10-25% de la inges-
ta de ácido linoleico. Estos autores consideran que un de-
sequilibrio del cociente entre el consumo de ácido linoleico
y el de ácido docosahexaenoico y eicosapentaenoico puede
alterar la función plaquetaria y la respuesta inflamatoria nor-
mal del organismo.
Requerimientos de hidratos de carbono
Los principales hidratos de carbono de la dieta son los
monosacáridos, los disacáridos como la fructosa, lactosa o
sacarosa, y los polisacáridos, como almidones y fibra dietéti-
NUTRICIÓN
ca. El interés suscitado en los últimos años por la fibra dietéti-
ca radica en la observación de que el consumo de alimentos
vegetales está en relación inversa con la incidencia de enfer-
medad cardiovascular, cáncer de colon y otros procesos pa-
tológicos. Las instituciones sanitarias recomiendan aumentar
el consumo de fibra de la dieta, en forma de frutas, vegetales,
legumbres y cereales, pero no consideran necesaria la suple-
mentación de la dieta mediante concentrados de fibra.
Los requerimientos mínimos de hidratos de carbono no es-
tán establecidos, ya que diferentes aminoácidos, el glicerol
de la grasa y algunos ácidos orgánicos pueden convertirse en
glucosa para ser suministrada a los órganos que la necesitan
como sustrato energético. Sin embargo, una dieta carente de
hidratos de carbono provoca un aumento de la lipólisis, la
formación de cuerpos cetónicos y el incremento del catabo-
lismo proteico. Estas consecuencias pueden prevenirse me-
diante la administración de 50-100 g diarios de hidratos de
carbono.
Proporción de macronutrientes en la dieta
equilibrada
Si bien los factores esenciales para el mantenimiento de la
vida con respecto al aporte de macronutrientes son la inges-
ta de energía, proteínas y ácidos grasos esenciales, como se
ha descrito en los apartados anteriores, hay motivos suficien-
tes para creer que es necesario cierto equilibrio entre la ener-
gía procedente de los tres macronutrientes.
Por lo que respecta a las grasas, se sabe que su cantidad y
tipo determinan las concentraciones plasmáticas de coleste-
rol y que los niveles de éste están relacionados con el riesgo
de padecer enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los
ácidos grasos saturados y la cantidad de colesterol de la die-
ta disminuyen la actividad de los receptores LDL y aumentan
los niveles de LDL-colesterol. También se ha postulado la re-
lación entre el consumo de grasas y el riesgo de padecer
ciertos cánceres. Aunque se requieren más estudios sobre
este tema, diferentes grupos internacionales de expertos re-
comiendan que el contenido en grasas de la dieta no supere
el 30% de las calorías totales, de las cuales no más del 10%
deben ser saturadas. También se recomienda un aporte infe-
rior a 300 mg/día de colesterol.
Debido a la limitación recomendada en los países indus-
trializados en cuanto a la ingesta de lípidos y proteínas y la
necesidad de ingerir una cantidad notable de fibra dietética,
la proporción de hidratos de carbono de la dieta debe ser su-
perior al 50% de las calorías totales, principalmente en forma
de hidratos de carbono complejos. Por tanto, el 10-15%, el
25-30% y el 50-60% de la energía de la dieta debe aportarse
en forma de proteínas, lípidos e hidratos de carbono, respecti-
vamente.
Requerimientos de agua, minerales, vitaminas
y oligoelementos
Requerimientos de agua
Las necesidades de agua varían en función de la compo-
sición de la dieta y de las pérdidas insensibles. De forma
práctica, se recomienda un aporte de 1 o 1,5 mL/kcal admi-
nistrada en adultos y niños sanos, respectivamente. Los re-
querimientos de agua aumentan cuando se incrementan el
nivel de actividad, la sudación o la carga de solutos. Las prin-
cipales fuentes de agua son las bebidas, aunque ciertos ali-
mentos como las verduras y las frutas pueden contener inclu-
so hasta un 90% de agua.
Requerimientos de minerales, vitaminas y oligoelementos
Véanse Trastornos del metabolismo de los oligoelementos
y Dietética clínica, más adelante.
1975
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

0,8 kg al líquido amniótico, 1,2 kg al agrandamiento del úte-

Condicionantes de las necesidades ro y las mamas y 1,25 kg a la expansión del volumen sanguí-
neo. Los 5 kg restantes se deben a cierta retención de líqui-
nutricionales dos en los tejidos y, sobre todo, a un aumento del tejido
adiposo que se produce especialmente durante el primer tri-
mestre de embarazo. Estas reservas lipídicas se consideran
Nutrición durante el desarrollo infantil indispensables para el posterior crecimiento de los tejidos
maternofetales y la futura lactancia.
Los requerimientos nutritivos, expresados en función del
peso corporal, durante el crecimiento y el desarrollo son ma- Necesidades energéticas
yores que en el adulto, reflejando las necesidades condicio-
nadas por el propio crecimiento y las diferencias en otros as- En las condiciones mencionadas se calcula que el coste
pectos, como el metabolismo basal o la actividad. energético total de un embarazo es de 80.000 kcal, las cua-
les, repartidas durante los 9 meses, corresponden a 285
kcal/día, cantidad que la OMS considera adecuada como su-
Necesidades energéticas plemento durante todo el embarazo. Esta cantidad debe adi-
La estimación de las necesidades energéticas de los niños cionarse a la ingesta habitual, pero es importante tener en
hasta los 10 años de edad se basan en la observación de la cuenta que en algunos casos la reducción de la actividad físi-
ingesta de grupos poblacionales de niños sanos y de creci- ca, sobre todo durante el último trimestre, puede ser tan im-
miento normal. Las recomendaciones de energía de la OMS portante que haga innecesaria la suplementación.
se han establecido a partir de numerosos estudios realizados
sobre lactantes de países industrializados alimentados con Necesidades proteicas
leche materna, tomando como valores de referencia para el La cantidad de proteínas depositadas durante el embarazo
crecimiento los datos publicados por la misma organización es de 925 g. La OMS recomienda una cantidad adicional de
basados en los datos del National Center of Health Statistics 6 g/día de proteínas de alto valor biológico durante todo el
de EE.UU. Para los niños mayores y adolescentes, las estima- embarazo y el Comité del Food and Nutrition Board aconseja
ciones del gasto energético se establecen mediante el mismo una cantidad adicional de 10 g/día, lo que refleja que falta
procedimiento que para los adultos, pero hay que tener en información para establecer este requerimiento.
cuenta que este grupo presenta una gran variabilidad tanto
en la edad y la intensidad en que se produce el desarrollo
puberal como en el grado de actividad física, lo cual implica Necesidades de vitaminas y minerales
que las recomendaciones deben ajustarse individualmente. Las necesidades de micronutrientes se encuentran eleva-
das, mereciendo especial atención por su importancia en el
Necesidades proteicas desarrollo fetal, el aumento en los requerimientos de calcio y
ácido fólico, establecidos en 400 mg/día y 220 µg/día adicio-
Durante los primeros 6 meses de vida, las necesidades de nales, respectivamente.
proteínas del lactante quedan cubiertas si se satisfacen las
necesidades energéticas con un alimento que suministre la
misma proporción y calidad de proteínas que la leche mater- Nutrición durante la lactancia
na. El contenido proteico de la leche materna es de 1,64
g/100 kcal. A partir de los 6 meses de vida las necesidades Las necesidades nutritivas durante la lactancia están en re-
proteicas se estiman teniendo en cuenta las necesidades de lación con los nutrientes contenidos en la leche producida y
mantenimiento, las proteínas depositadas por el organismo los necesarios para su producción.
durante el crecimiento y su digestibilidad al iniciarse la ali-
mentación complementaria. En la tabla 15.78 se indican los Necesidades energéticas
requerimientos energéticos y proteicos por intervalos de
edad. El contenido energético de la leche humana es de 70
kcal/100 mL, y el consumo de leche durante el primer trimes-
tre se sitúa alrededor de los 750 mL/día. Teniendo en cuenta
Nutrición durante la gestación que las reservas lipídicas depositadas durante el embarazo
pueden contribuir a satisfacer estas necesidades, se reco-
Durante el embarazo se produce un aumento de las nece- mienda la adición de 500 kcal/día durante toda la lactancia.
sidades nutricionales debido al crecimiento del feto, de la
placenta y de los tejidos accesorios de la madre. En los paí- Necesidades proteicas
ses industrializados, el aumento de peso medio de un emba-
El contenido proteico medio de la leche humana es de
razo a término es de alrededor de 12,5 kg. Aproximadamen-
1,15 g/100 mL. Las recomendaciones se cifran en 15 g/día
te, 3,3 kg corresponden al recién nacido, 0,6 kg a la placenta,
adicionales durante los 6 primeros meses y 12 g/día a conti-
nuación.
TABLA 15.78. Raciones dietéticas de energía y proteínas Recomendaciones dietéticas
recomendadas para lactantes, niños y adolescentes
Estos aportes suplementarios recomendados durante la
Edad Peso Altura Energía Proteínas gestación y la lactancia pueden conseguirse fácilmente au-
(años) (kg) (cm) (kcal/kg) (g/día) mentando la ración de alimentos lácteos, verduras y frutas
Lactantes 0,0-0,5 6 60 108 13 frescas; 250 mL de leche proporcionan la mitad del aporte
0,5-1,0 9 71 98 14 energético y casi todo el aporte proteico y de calcio suple-
Niños 1-3 13 90 102 16 mentarios recomendados durante el embarazo.
4-6 20 112 90 24
7-10 28 132 70 28
Varones 11-14
15-18
45
66
157
176
55
45
45
59
Nutrición en la vejez
Mujeres 11-14 46 157 47 46
15-18 55 163 40 44
El envejecimiento se acompaña de cambios en la compo-
sición corporal y en las distintas funciones orgánicas que,

1976

junto con los cambios habituales en el patrón de actividad,
pueden modificar las necesidades nutricionales.
Necesidades energéticas
Con la edad se produce una disminución de la masa ma-
gra, principalmente del músculo esquelético. Los individuos
mayores de 70 años presentan una reducción muscular de al-
rededor del 40% con respecto a los adultos. Esta reducción
de la masa magra se acompaña de un aumento del tejido
adiposo, que explica en parte la reducción del gasto energé-
tico basal que se observa con la edad. La disminución de la
actividad física que se produce habitualmente en los ancia-
nos no se considera deseable; la OMS recomienda que al ce-
sar la actividad laboral se aumenten las actividades de tiem-
po libre, permitiendo de esta forma mantener un aporte
energético suficiente para cubrir las necesidades de nutrien-
tes esenciales.
Necesidades proteicas
Se recomienda la misma cantidad que para los adultos
(0,75 g/kg). Esta cantidad es superior en relación con la
masa exenta de grasa, debido a que la utilización de las pro-
teínas es menos eficaz en los ancianos.
Necesidades de otros nutrientes
Aunque se supone que los ancianos pueden presentar al-
teraciones en los requerimientos de algunos nutrientes debi-
do especialmente al deterioro de los procesos de absorción
digestiva, no está demostrado que sea necesario aumentar la
ingesta de nutrientes por encima de las RDA.
Necesidades nutricionales en la enfermedad
La presencia de enfermedades puede alterar las necesida-
des cuantitativas y/o cualitativas de energía y nutrientes me-
diante diferentes mecanismos:
Alteración del gasto energético basal
La presencia de fiebre, procesos inflamatorios o infeccio-
sos, las intervenciones quirúrgicas, los traumatismos, las que-
maduras y el hipertiroidismo se asocian a un aumento del
gasto energético, mientras que la desnutrición o el hipotiroi-
dismo pueden acompañarse de una disminución del gasto
energético. En estos casos el aporte energético debe ajustar-
se en función de las necesidades, teniendo en cuenta en
cada caso el grado de capacidad del paciente para metaboli-
zar los nutrientes administrados. Los individuos con intenso
estrés metabólico pueden presentar intolerancia a la gluco-
sa, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia, que obli-
guen a una limitación en los aportes, mientras que los pa-
cientes desnutridos a menudo aumentan la capacidad de
utilización de los nutrientes de una forma similar al período
de crecimiento.
Aumento de las pérdidas
Las dificultades en la absorción de nutrientes o las pérdi-
das por vómitos o aspiración gástrica, drenajes, fístulas, he-
morragias, quemaduras, pérdidas renales y otras situaciones
pueden aumentar las necesidades de uno o varios nutrientes.
Alteraciones metabólicas
Las alteraciones enzimáticas u hormonales congénitas o
secundarias a ciertas afectaciones orgánicas pueden produ-
cir imposibilidad o limitación en la utilización de nutrientes,
haciendo necesaria su restricción o su sustitución por formas
metabolizables. Por ejemplo, la afectación renal puede dis-
NUTRICIÓN
minuir la eliminación de ciertas sustancias y hacer necesaria
una disminución en su aporte.
Interacciones medicamentosas
La absorción o el metabolismo de ciertos nutrientes pue-
den resultar afectados por interacciones farmacológicas, lo
que determina un aumento de sus requerimientos.
Administración parenteral de nutrientes
Las necesidades de nutrientes por vía intravenosa son dis-
tintas a las recomendadas por vía oral debido a que no exis-
ten pérdidas por falta de absorción (afecta principalmente a
los micronutrientes) y se evitan las barreras intestinal y hepá-
tica que ejercen una función reguladora sobre los nutrientes.
Los aportes recomendados de vitaminas, minerales y oli-
goelementos en nutrición parenteral se especifican en los
apartados Deficiencia y exceso de vitaminas y Trastornos del
metabolismo de los oligoelementos.
Obesidad
La obesidad es un problema de salud pública debido a
que afecta a un gran porcentaje de la población y, a la vez,
condiciona un aumento de la morbilidad y la mortalidad de
los individuos que la padecen. Su etiología es multifactorial,
sus manifestaciones clínicas muy heterogéneas y su trata-
miento, al igual que el de sus complicaciones, debe realizar-
se de forma muy individualizada.
Definición. La obesidad puede definirse como un exceso de
grasa que condiciona un riesgo para la salud. Los principales
problemas para aplicar esta definición en la práctica diaria
son: a) la dificultad para cuantificar de forma precisa la can-
tidad de grasa del individuo, y b) la dificultad para definir el
exceso que determina un riesgo para el individuo. Mediante
la exploración física del paciente, es posible tener una im-
presión subjetiva del grado de obesidad; sin embargo, se re-
quieren otros indicadores más objetivos para poder decir
que un paciente es obeso y determinar el grado de obesi-
dad que presenta. Los indicadores más utilizados en la actua-
lidad son el porcentaje del peso actual con respecto al ideal
y el índice de masa corporal.
Porcentaje del peso actual con respecto al peso ideal. Clási-
camente se utilizan las tablas de peso y talla ideales realiza-
das por la Metropolitan Life Insurance Company a partir de
4.200.000 individuos sanos (tabla 15.79). Dichas tablas indi-
can el peso asociado a una menor mortalidad tanto en varo-
nes como en mujeres de 25 a 60 años y en función de la talla.
Estas tablas presentan los siguientes inconvenientes: a) la
muestra utilizada no es representativa de la población gene-
ral por el hecho de ser individuos examinados antes de ser
asegurados; b) en un porcentaje alto de la población estudia-
da no se establecieron el peso ni la talla; c) las tablas no dis-
tinguen entre obesidad y sobrepeso, y d) no hacen referen-
cia al peso en función de la corpulencia del individuo.
Basándose en estas tablas puede considerarse que un pa-
ciente tiene sobrepeso cuando supera el 120% del peso
ideal. La tabla 15.80 recoge los valores de referencia basados
en la población española.
Índice de masa corporal (IMC). Es un índice fácil de calcu-
lar que da una idea más aproximada de la corpulencia del
individuo y, por consiguiente, del grado de sobrepeso u obe-
sidad. Se calcula mediante la siguiente fórmula:
IMC = Peso (kg)/[Talla (m)]2
Este índice se relaciona de manera importante con la pro-
porción de grasa corporal medida con otros métodos de refe-
1977
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.79. Referencias del peso corporal para adultos

basadas en las tablas de la Metropolitan Life Insurance Peso (kg)
Varones Mujeres
140
Peso (kg) Peso (kg)
Talla Intervalo Intervalo III
(cm) Media aceptable Obesidad Media aceptable Obesidad
120
145 46,0 42-53 64
148 46,5 42-54 65
150 47,0 43-55 66 100
152 48,5 44-57 68 II
154 49,5 44-58 70
156 50,4 45-58 70 80 I
158 55,8 51-64 77 51,3 46-59 71
160 57,6 52-65 78 52,5 48-61 73 0
162 58,6 53-66 79 54,0 49-62 74
164 59,6 54-67 80 55,4 50-64 77 60
166 60,6 55-69 83 56,8 51-65 78
168 61,7 56-71 85 58,1 52-66 79
170 63,5 58-73 88 60,0 53-67 80 40
172 65,0 59-74 89 61,3 55-69 83
174 66,5 60-75 90 62,6 56-70 84
176 68,0 62-77 92 64,0 58-72 86
178 69,4 64-79 95 65,3 59-74 89 20
180 71,0 65-80 96
182 72,6 66-82 98
184 74,2 67-84 101 0
186 75,8 69-86 103 145 150 155 160 165 170 175 180 185 190
188 77,6 71-88 106
190 79,3 73-90 108 Talla (cm)
192 81,0 75-93 112 Grado 0; IMC < 25 Grado I; IMC = 25-29,9
Grado II; IMC = 30-40 Grado III IMC > 40
IMC 22,0 20,1-25,0 30,0 20,8 18,7-23,8 28,6
IMC: índice de masa corporal. Fig. 15.52. Grado de sobrepeso u obesidad según el índice de masa
Se define sobrepeso cuando el peso del paciente es superior al límite superior
del intervalo de peso por la talla. Se define obesidad cuando el peso actual es
corporal (IMC = peso/talla2). El grado 0 corresponde a la normalidad,
superior o igual al 120% del intervalo de peso por la talla. Así, por ejemplo, un el grado I a sobrepeso, el grado II a obesidad y el grado III a obesidad
varón de 178 cm que pese 84 kg presenta un sobrepeso. En el caso de que pe- mórbida. (J.S. GARROW . Treat obesity seriously. Edimburgo, Churchill
sara 96 kg presentaría obesidad. Livingstone, 1981; 3.)

rencia. Mediante el IMC, los pacientes que presentan un gran
desarrollo de la musculatura pueden clasificarse como obe-
sos cuando realmente no lo son. En función del IMC, según
GARROW, los pacientes pueden clasificarse en diferentes gra-
dos de obesidad (fig. 15.52). Por encima de 25 kg/m2, cuanto
mayor sea el IMC, mayor es el riesgo para la salud. Estas ta-
blas se han elaborado a partir de la población sana norte-
americana. Sin embargo, hay que señalar que la cantidad de
masa grasa del individuo aumenta con la edad. En el caso
del varón, el porcentaje del peso en forma de grasa aumenta
del 21% a los 25 años al 32,4% a los 85 años. En el caso de las
mujeres aumenta del 27,8% a los 25 años al 36,7% a los 85
años. El IMC ideal que entraña menor mortalidad también
aumenta con la edad. A partir de los 20 años, el IMC ideal au-
menta 1 kg/m2 por cada década.
Otros métodos. La grasa corporal periférica puede estimar-
se mediante la medición de los pliegues subcutáneos de gra-
sa con la ayuda de un lipocalibrador de presión constante. El
pliegue subcutáneo que mejor se relaciona con la cantidad
de grasa periférica es el medido en el tríceps. Comparando
los valores obtenidos con los valores de referencia se puede
estimar el grado de exceso de grasa depositada en los tejidos
periféricos. Un pliegue tricipital superior al 160% del valor de
referencia (12 mm en el varón y 24 mm en la mujer) es indi-
cativo de obesidad. Mediante simples fórmulas puede deter-
minarse la cantidad de grasa del individuo con la ayuda de
la medición de diferentes pliegues. Existen diversas formas
de estimar con precisión la cantidad de grasa que presenta el
individuo, como la medición de la densidad corporal o los
métodos isotópicos. Debido al elevado coste de estas técni-
cas, se hallan relegadas a la investigación.
Epidemiología. El porcentaje estimado de la población que
presenta sobrepeso u obesidad depende en gran medida del
método usado, de la definición de obesidad y de la edad, el
sexo y el tipo de población. La prevalencia de sobrepeso u
obesidad es superior en los países desarrollados, aunque
existen grandes diferencias entre ellos. Considerando el so-
brepeso como un exceso ponderal superior al 120% del peso
ideal, su prevalencia en los países desarrollados varía del 15
al 40% de la población. Esta prevalencia aumenta considera-
blemente con la edad. El nivel socioeconómico influye de
forma importante. En algunos países los niveles sociales más
desfavorecidos presentan una prevalencia mayor, aunque
puede darse la situación inversa en otros países o poblacio-
nes. Cuanto mayor es el desarrollo económico, mayor es la
prevalencia de obesidad grave. El 8% de los varones y el
10,8% de las mujeres de EE.UU. presentan obesidad grave
(IMC superior al percentil 95).
Etiología. La etiología de la obesidad es multifactorial y
poco conocida en la actualidad. Sin duda existen diferentes
tipos de pacientes obesos con etiologías distintas. Es posible
diferenciar la obesidad primaria o de causa no delimitada y
la secundaria o de causa conocida.
La obesidad siempre se caracteriza por un exceso de de-
pósito de grasa en el organismo debido a que, a largo plazo,
el gasto energético que presenta el individuo es inferior a la
energía que ingiere. Así pues, un paciente puede desarrollar
obesidad debido a que: a) disminuye su gasto energético; b)
aumenta su ingesta de energía, o c) coexisten los dos meca-
nismos citados.
Gasto energético. El papel de la alteración del gasto ener-
gético como factor etiológico de la obesidad es defendido
por los grupos que consideran que el obeso ingiere más calo-
rías de lo normal. Un obeso puede ganar grasa o peso debi-
do a que desprende menos energía en forma de calor de la
que realmente ingiere, siendo ésta acumulada en el organis-

1978
 NUTRICIÓN

TABLA 15.80. Tabla de referencia española de pesos (media y desviación estándar) en relación con la talla y subgrupos de edad
Varones Mujeres
Subgrupo de edad Subgrupo de edad
Talla 16-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 Talla 16-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70
(m) (n = 795) (n = 1.828) (n = 2.904) (n = 3.813) (n = 2.492) (n = 1.988) (n = 432) (n = 180) (m) (n = 857) (n = 1.887) (n = 1.342) (n = 1.298) (n = 787) (n = 755) (n = 331) (n = 249)
1,53 56,66 60,53 58,50 62,11 61,05 60,72 50,33 1,45 49,75 49,85 51,94 51,71 61,03 59,50 50,25 47,94
4,45 5,01 4,33 5,04 5,29 5,97 4,18 4,46 4,22 6,14 4,86 8,63 8,46 7,18 7,71
1,54 57,00 61,90 61,64 63,08 62,53 60,66 56,16 1,475 49,75 50,11 54,34 56,35 62,73 60,96 56,04 51,59
1,00 8,27 6,13 6,30 5,43 5,64 7,75 3,58 3,58 7,59 6,78 9,57 7,17 15,99 10,10
1,55 57,75 63,00 62,25 63,27 65,93 62,00 58,33 1,50 49,37 50,11 54,13 56,33 62,19 59,85 57,28 58,00
4,57 3,85 5,77 5,60 8,64 6,03 8,11 4,02 8,55 4,57 10,92 8,30 8,91 9,79 6,87
1,56 58,71 63,00 62,41 66,38 65,67 62,66 61,40 1,51 50,93 51,33 54,30 56,23 63,29 60,69 58,90 57,33
4,33 8,25 5,47 5,83 7,64 2,05 4,31 5,39 5,09 6,87 9,99 8,66 7,53 6,43 7,13
1,57 58,72 59,50 63,14 62,45 67,80 67,00 63,83 62,66 1,52 51,16 51,85 54,94 56,42 63,84 61,90 60,16 58,88
3,16 4,27 4,45 6,72 4,51 10,65 5,77 7,93 9,15 6,45 6,17 6,66 9,34 5,44 9,80 10,21
1,58 59,00 61,00 63,90 65,20 68,17 67,30 63,81 61,66 1,53 51,78 52,11 54,23 58,05 64,50 61,87 61,62 58,20
1,41 3,89 9,74 7,22 7,20 8,59 6,53 13,22 5,24 4,51 11,44 7,24 7,46 7,26 8,32 10,55
1,59 60,66 62,92 64,56 65,58 66,00 70,62 63,08 62,33 1,54 52,54 53,29 55,27 58,22 64,17 62,25 63,81 61,20
2,86 7,03 5,50 6,39 7,91 8,86 9,45 6,59 6,68 6,68 8,28 7,95 10,93 6,82 12,74 12,04
1,60 60,25 60,73 65,28 66,85 70,94 69,96 66,00 64,57 1,55 53,29 54,25 55,41 58,40 64,77 62,37 63,00 61,40
2,16 5,19 7,08 6,12 8,29 10,46 3,65 8,46 6,94 7,10 9,05 5,28 8,01 4,99 9,07 3,61
1,61 60,60 63,10 65,45 67,48 70,42 71,11 67,50 65,66 1,56 53,20 54,63 55,47 58,86 65,30 62,27 62,57 60,50
1,74 6,51 5,84 8,00 8,84 7,34 2,29 11,26 7,26 7,67 6,73 8,57 7,41 8,71 7,63 6,57
1,62 61,33 64,34 67,17 69,66 70,38 71,38 67,50 66,33 1,57 55,54 55,08 55,88 59,40 64,25 64,79 65,31 60,33
10,96 4,91 7,97 7,41 9,52 7,52 6,80 1,24 4,30 9,17 7,45 6,26 9,12 9,00 8,04 9,46
1,63 61,00 65,23 68,10 70,13 71,73 71,44 66,80 64,44 1,58 55,89 55,08 55,97 59,76 66,25 65,12 66,61 62,80
4,13 6,96 8,43 8,62 10,18 8,24 5,60 6,13 5,99 6,81 7,80 9,29 8,72 8,69 9,29 13,07
1,64 64,60 65,92 69,49 70,16 72,01 72,22 68,55 65,60 1,59 56,54 55,37 57,06 60,02 66,66 65,00 67,30 63,42
6,19 6,01 9,77 7,61 9,43 9,23 11,37 7,86 6,51 6,33 6,59 7,91 4,39 7,94 8,24 5,52
1,65 64,61 66,61 69,85 71,23 74,17 72,86 70,00 68,33 1,60 57,15 55,83 58,46 59,44 67,80 68,83 67,00 64,00
5,73 7,81 8,63 8,69 8,05 6,43 5,45 2,62 5,84 7,61 6,90 5,37 10,15 6,82 4,00 3,03
1,66 64,58 66,54 69,50 71,20 73,94 72,39 72,58 69,50 1,61 57,39 54,82 58,96 60,85 66,68 70,52 67,15
4,53 7,74 8,33 7,10 10,88 7,30 8,67 6,87 5,15 5,72 6,36 7,83 9,52 10,66 7,87
1,67 66,50 67,85 69,47 70,76 73,28 73,91 73,00 71,40 1,62 57,46 55,94 58,96 60,80 66,82 70,23 67,00
5,56 6,40 8,53 10,83 8,26 8,43 6,55 2,33 6,00 8,27 6,45 7,11 5,27 4,20 6,80
1,68 66,44 67,20 69,89 72,23 74,29 74,46 73,46 71,33 1,63 57,72 57,78 59,62 59,88 67,37 70,80 69,60
5,78 7,12 7,22 7,60 9,19 6,96 11,43 2,05 4,63 6,96 6,62 6,94 10,14 8,51 9,15
1,69 66,56 67,76 71,36 72,40 73,44 76,21 74,00 71,85 1,64 58,50 58,17 59,18 61,30 69,18 71,16
3,96 8,60 9,43 8,88 7,86 8,91 6,22 11,51 7,25 5,62 13,82 7,70 6,39 8,29
1,70 66,22 68,34 71,66 74,33 73,40 76,73 74,20 72,00 1,65 58,92 58,86 59,92 62,00 69,58 72,83
5,60 8,85 8,40 8,58 12,41 10,28 3,91 11,02 3,09 8,13 8,58 7,23 8,33 9,47
1,71 66,73 70,50 73,76 74,70 74,81 77,86 74,40 72,60 1,66 59,00 66,31 60,69 62,66 69,62 73,42
9,28 9,94 9,14 8,74 8,04 7,77 9,60 7,91 2,87 9,58 9,05 13,59 6,63 7,70
1,72 68,50 69,32 73,69 75,56 76,89 78,67 74,00 72,33 1,67 59,57 61,38 61,18 63,44 70,00 72,33
6,32 8,79 9,49 9,28 9,95 11,10 6,22 0,47 2,55 5,29 16,34 8,22 3,26 2,86
1,73 70,70 71,46 74,32 76,50 77,95 78,89 75,37 1,68 60,25 63,20 63,58 66,00 70,33 73,00
7,90 8,74 7,97 9,01 8,30 12,50 8,03 7,32 5,89 6,38 5,41 7,67 1,00
1,74 69,33 72,75 73,28 76,42 77,70 80,09 76,60 1,69 60,44 65,90 64,20 69,63 71,91 73,66
9,36 7,92 8,36 7,91 11,40 9,56 3,39 3,37 12,34 6,30 6,96 7,95 5,24
1,75 69,11 72,71 76,41 77,16 79,06 83,71 76,16 1,70 61,12 65,33 67,85 69,80 71,66 76,33
7,87 7,93 10,70 9,28 10,70 6,32 4,98 6,06 4,92 12,33 9,41 9,10 3,68
1,76 69,00 73,21 76,78 76,81 80,82 84,00 77,60 1,71 61,25 65,11 68,00 71,00 71,75
4,88 8,70 7,81 7,59 6,01 7,28 7,70 2,16 5,30 10,04 0,81 6,21
1,77 69,00 74,70 77,76 79,19 83,72 85,13 77,00 1,72 65,33 68,00 72,60 71,66
6,05 7,27 9,38 7,39 6,79 8,57 8,31 4,56 6,83 9,66 3,09
1,78 70,93 75,61 80,02 79,01 84,18 85,22 80,75 1,73 65,60 70,85 72,33 72,33
5,11 6,95 9,39 10,10 7,11 7,11 8,81 3,92 8,52 3,09 6,01
1,79 73,18 75,88 80,11 80,02 84,27 85,16 81,71 1,74 66,50 71,20 72,25
8,81 8,03 8,55 7,67 9,31 7,35 9,43 3,20 6,07 2,27
1,80 74,00 77,97 80,57 79,85 84,33 87,50 1,75 71,50
8,34 9,95 9,46 8,40 11,73 2,21 1,11
1,81 75,80 77,94 81,00 79,47 84,77 87,88
8,30 11,40 9,41 10,02 5,99 9,33
1,82 77,50 77,16 81,06 80,25 85,16 86,00
1,50 4,54 8,80 7,36 7,79 7,03
1,83 81,33 80,45 82,90 85,64 87,75 89,00
2,05 10,75 8,81 8,97 2,58 8,48
1,84 80,25 81,50 83,33 84,27 86,00 92,00
2,58 2,50 1,24 6,07 4,60 10,20
1,85 84,00 83,56 84,80 86,35 93,33
0,00 6,41 3,91 7,33 5,43
1,86 86,00 88,00 83,83 85,54 90,66
6,00 8,00 8,57 2,53 7,40
1,87 86,00 86,00 84,00 92,20
3,96 8,00 4,74 11,85
1,88 97,50 85,00 91,25
6,50 6,01 5,88
Tomada de A. Alastrué et al, 1988.

1979
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
mo. Un individuo también puede desarrollar obesidad cuan-
do su gasto energético total es inferior al normal. El gasto
energético de un individuo depende de tres componentes:
a) el gasto energético basal, que representa el medido tras
12 h de ayuno, en situación de reposo y en condiciones am-
bientales neutrales; b) el gasto energético que condiciona la
actividad física, y c) la termogénesis, que comprende el au-
mento del gasto energético frente a diversos estímulos, como
la exposición al frío, a ciertos fármacos, al estrés, o bien la
respuesta a la ingesta de alimentos o nutrientes, denominada
termogénesis posprandial o efecto térmico de la alimenta-
ción.
1. Gasto energético basal. El gasto energético basal (50-
70% del gasto energético total) o gasto de energía para el
mantenimiento de los procesos vitales en condiciones termo-
neutrales es superior en los individuos obesos cuando se ex-
presa en kilocalorías diarias. La masa magra del individuo es
el principal determinante del gasto energético basal. Por ello
las mujeres presentan un gasto energético inferior al de los
varones. El gasto energético basal expresado por unidad de
masa magra no difiere entre un individuo obeso y otro nor-
mal. Ello se debe a que el individuo obeso, además de tener
más grasa, tiene mayor cantidad de masa magra. Por consi-
guiente, el paciente obeso necesita un aporte extra de ener-
gía para mantener su composición corporal. Así pues, el indi-
viduo obeso tiene un gasto energético basal por kilogramo
de peso inferior al de un individuo no obeso. Estudios re-
cientes demuestran que el gasto energético basal o de repo-
so puede tener un componente genético, dado que existen
familias que presentan un gasto energético inferior al de
otras. Estudios recientes realizados tanto en adultos como en
niños o recién nacidos sugieren que los individuos que pre-
sentan un menor gasto energético pueden ganar peso más fá-
cilmente. La variabilidad interindividual del gasto energético
puede explicar por qué puede conseguirse el mantenimiento
del peso ingiriendo diferentes cantidades de energía.
2. Gasto energético que condiciona la actividad física. Es
el componente más variable del gasto energético del indivi-
duo. El gasto energético frente a una actividad física particu-
lar es superior en el individuo obeso debido a que éste tiene
que realizar un mayor esfuerzo para desplazarse. Sin embar-
go, el paciente obeso es menos activo y en general realiza
menos actividad física. Debido a la gran variabilidad de este
componente es difícil comprobar si existen diferencias entre
obesos y normales en cuanto al gasto energético debido a la
actividad.
3. Gasto energético posprandial. El gasto energético de un
individuo aumenta en situación posprandial. Este aumento
depende en gran medida de la cantidad de energía ingerida
y del tipo de dieta consumida. El gasto energético pospran-
dial (también denominado termogénesis posprandial) repre-
senta el coste energético de la absorción, la digestión y, so-
bre todo, la metabolización de los nutrientes, procesos que
consumen energía. Alrededor del 10-15% de la energía ingeri-
da en una dieta equilibrada se pierde en forma de calor. El
individuo obeso puede tener una termogénesis inducida por
la alimentación normal o disminuida en comparación con
un individuo no obeso. Diferentes factores han sido incrimi-
nados en esta alteración de la termogénesis posprandial. Es-
tudios recientes sugieren que esta afectación se produciría
sobre todo en los obesos que presentan un hiperinsulinismo
ligado a una resistencia a la insulina. La mayoría de los expe-
rimentos con animales genéticamente obesos a los que se les
induce obesidad muestran alteraciones de la termogénesis
de causas diversas (afectación hipotalámica, capacidad de
respuesta del tejido adiposo pardo a las catecolaminas). La
alteración de la termogénesis no puede considerarse la úni-
ca causa de obesidad debido a que este componente del
gasto energético es muy pequeño con respecto al total
del organismo.
Aporte energético de la dieta. La mayoría de los estudios rea-
lizados en animales de experimentación que desarrollan
obesidad muestran que la hiperfagia es una causa de obesi-
1980
dad. Debido a la dificultad para estimar correctamente la in-
gesta calórica de un individuo, es difícil afirmar que un indi-
viduo obeso ingiere un exceso de energía. Estudios recientes
sugieren que, en general, la población obesa tiende a subes-
timar inconscientemente la ingesta energética. Esta subesti-
mación es del 34-54% en los individuos obesos y de sólo el
0-20% en los no obesos. Actualmente no se sabe con certeza
si la hiperfagia asociada a la obesidad es la causa o la conse-
cuencia de la enfermedad.
Obesidad neuroendocrina. Durante años la obesidad se ha
considerado una enfermedad endocrina; sin embargo, me-
nos del 3% de los pacientes obesos presentan alteraciones
endocrinas significativas.
1. Obesidad hipotalámica. Raras veces se presenta en el
hombre, aunque ocurre fácilmente en animales sometidos a
una lesión de la región ventromedial del hipotálamo encar-
gada de integrar la información de las reservas energéticas
del organismo. La lesión de este núcleo provoca hiperfagia,
obesidad e hiperinsulinemia, debido probablemente a la
afectación del SNA. Puede producirse obesidad hipotalámi-
ca en el hombre en caso de afectación del hipotálamo ven-
tromedial por un traumatismo craneal, un tumor (el craneo-
faringioma es el más común asociado a obesidad) o una
enfermedad inflamatoria. Este síndrome se acompaña de las
manifestaciones clínicas de hipertensión intracraneal (cefa-
leas, alteraciones de la visión y papiledema), de manifesta-
ciones endocrinas (amenorrea, impotencia, diabetes insípi-
da e insuficiencia tiroidea o suprarrenal) y de síntomas
neurológicos o fisiológicos, como convulsiones, coma, som-
nolencia y alteraciones de la regulación de la temperatura
corporal. Ante un paciente obeso que presenta cefaleas y al-
teraciones de la visión se debe descartar una obesidad hipo-
talámica, cuyas manifestaciones clínicas más comunes son
las citadas.
2. Obesidad hipofisaria y suprarrenal. El déficit de hormo-
na de crecimiento (GH) se asocia a un incremento de la gra-
sa corporal, que se reduce si se instaura tratamiento sustituti-
vo. La secreción de prolactina se afecta en más del 15% de
los pacientes obesos. El exceso de producción de ACTH de-
bido a una enfermedad hipofisaria determina un aumento
excesivo de la producción suprarrenal de cortisol y se asocia
a un incremento de peso. El síndrome de Cushing es una de
las enfermedades endocrinas asociadas con mayor frecuen-
cia a la obesidad.
3. Hipotiroidismo grave. Puede acompañarse de un incre-
mento de peso, sobre todo a causa de edemas, que se redu-
cen con el tratamiento sustitutivo hormonal. No se justifica
en el paciente obeso la dosificación sistemática de hormo-
nas tiroideas, que sólo debe realizarse ante la sospecha clíni-
ca de hipotiroidismo.
4. Síndrome de ovarios poliquísticos. Este síndrome, des-
crito por STEIN y LEVENTHAL, puede deberse a la combinación
de una obesidad hipotalámica y endocrina. Se caracteriza
por la presencia de trastornos menstruales o amenorrea, hir-
sutismo y/u obesidad que se desarrolla normalmente en mu-
jeres jóvenes después de la menarquía. Puede ser causa de
infertilidad. La relación entre obesidad y síndrome de ova-
rios poliquísticos no está clara, aunque a menudo coexisten.
Fármacos asociados al incremento de peso. Diferentes fár-
macos se asocian a un incremento de peso. Entre ellos cabe
destacar los glucocorticoides, ciertos antidepresivos tricícli-
cos como la amitriptilina, la ciproheptadina y las fenotiazi-
nas. Los estrógenos solos o los contraceptivos orales, así
como los progestágenos, se asocian también a un incremen-
to de peso debido básicamente a la retención de líquidos. La
nicotina, por el contrario, ocasiona una disminución del
peso.
Factores genéticos y ambientales. La transmisión familiar
de la obesidad es muy conocida. Sin embargo, los miem-
bros de una familia además de compartir genes, están ex-
puestos a una misma dieta, al mismo nivel cultural y a otros
aspectos idénticos en la forma de vida. Estudios realizados
sobre gemelos o mellizos demuestran que la composición

corporal está determinada de manera importante por facto-
res genéticos. La cantidad de grasa del organismo y el IMC
están estrechamente determinados al nacer. La distribución
regional de la grasa también es influida por factores genéti-
cos. Diferentes factores ambientales acabarán de inducir el
grado de obesidad que sufrirá o no un individuo. Estudios re-
cientes muestran que el gasto energético y la adaptación del
individuo frente a un exceso de aporte energético también
pueden estar predeterminados.
En la actualidad se han delimitado diferentes enfermeda-
des genéticas asociadas a la obesidad. Entre ellas destacan
los síndromes de Prader-Willi, de Laurence-Moon-Bield, de
Alström, de diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia ópti-
ca progresiva y sordera (DIDMOAD), de Cohen, de Carpenter
y de Morgagni-Stewart-Morel. Muchas enfermedades genéti-
cas que se acompañan de retraso mental y/o incapacidad
física se asocian también a la obesidad. Un ejemplo lo cons-
tituyen los pacientes con trisomía 21.
Fisiopatología. Cuando un individuo se encuentra en balan-
ce energético positivo, se acumulan lípidos en el tejido adi-
poso, aumenta el tamaño de los adipocitos y se produce su
hipertrofia. En el momento que los adipocitos han alcanzado
su tamaño máximo, se forman nuevos adipocitos a partir de
los preadipocitos o células adiposas precursoras, estable-
ciéndose una hiperplasia. El paciente muy obeso que desa-
rrolla una hiperplasia adiposa y empieza a adelgazar con
una dieta, reducirá el tamaño pero no el número de adipoci-
tos. La diferenciación de las células adiposas es influida en
parte por la lipoproteinlipasa (LPL). La actividad de esta en-
zima se encuentra aumentada en la obesidad, aunque se
desconoce si dicho aumento es causa o consecuencia de
aquélla.
Según la distribución regional de la grasa acumulada es
posible clasificar las obesidades en androides y ginecoides
(fig. 15.53). La obesidad androide, también denominada ab-
dominal, es más frecuente en los varones y se acompaña de
una mayor morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por la
acumulación de grasa por encima de la cintura, sobre todo
en la zona abdominal. Las células adiposas de esta región
son más sensibles a la insulina y las catecolaminas. La obesi-
dad abdominal entraña un alto riesgo de padecer hiperten-
sión arterial (HTA), enfermedades cardiovasculares, colelitia-
sis, hiperinsulinismo y diabetes mellitus y se asocia de
manera especial a una mayor mortalidad en general. La obe-
sidad ginecoide la presentan con mayor frecuencia las muje-
res. Se caracteriza por la acumulación de grasa en la mitad
inferior del cuerpo, especialmente en el bajo vientre, caderas
y muslos. La hipertrofia del tejido adiposo es más frecuente
en la obesidad androide. Por el contrario, la hiperplasia es
más común en la obesidad ginecoide. Las diferencias meta-
bólicas encontradas en los adipocitos de estas dos formas de
obesidad pueden explicarse por los niveles de corticoides,
testosterona y estrógenos.
Asociaciones clínicas. Hiperinsulinemia, resistencia a la in-
sulina y diabetes. El incremento de peso se asocia con fre-
cuencia a un aumento de los niveles plasmáticos basales de
insulina. Tanto la secreción pancreática como los niveles
plasmáticos de insulina se hallan aumentados ante la estimu-
lación. Además, existe una insulinorresistencia debido tanto
a la disminución del número de receptores de insulina como a
un probable defecto posreceptor. El aumento de la resisten-
cia y el incremento de las necesidades de insulina pueden
determinar en el individuo obeso el fallo pancreático y la
aparición de diabetes mellitus secundaria a la obesidad. La
prevalencia de diabetes mellitus no insulinodependiente
(DMNID) es 3 veces superior en los individuos obesos, y en
la mayoría de los casos puede controlarse reduciendo el
peso del paciente.
Hipertensión arterial. La resistencia a la insulina y el hiper-
insulinismo pueden ser los responsables del aumento de la
reabsorción tubular renal de sodio que presenta el paciente
NUTRICIÓN
Fig. 15.53. Distribución de la grasa corporal. La relación entre el pe-
rímetro de la cintura y el de la cadera indica si el depósito de grasa es
predominantemente abdominal o no. Los pacientes que presentan
obesidad con predominio abdominal son particularmente susceptibles
de padecer enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus. La me-
dición de estos parámetros se realiza con el paciente en bipedestación
según se indica en el dibujo. El perímetro de la cintura puede medirse
al nivel umbilical o a un tercio de la distancia entre la apófisis xifoides
y el ombligo. Esta medida es difícil de tomar en individuos con obesi-
dad mórbida. El perímetro de la cadera se mide 4 cm por debajo de la
espina ilíaca superior. Una relación perímetro cintura/cadera superior
a 0,8 se considera de especial riesgo para la salud.
obeso y, por este mecanismo, explicar la alta prevalencia de
HTA. Otros factores pueden estar implicados en la aparición
de HTA del individuo obeso, ya que los pacientes con un in-
sulinoma mantienen cifras de presión arterial normales. La
pérdida de peso se acompaña de una disminución importan-
te de las cifras de presión arterial en la mayoría de los obesos
incluso sin realizar una dieta hiposódica.
Enfermedades cardiovasculares. La obesidad puede produ-
cir un aumento del volumen sanguíneo, del volumen diastó-
lico del ventrículo izquierdo y del gasto cardíaco, responsa-
bles a medio plazo de hipertrofia y dilatación del ventrículo
izquierdo. La insuficiencia cardíaca congestiva y la muerte
súbita son mucho más frecuentes en el paciente obeso.
Lípidos plasmáticos. El aumento de los niveles circulantes
de triglicéridos en la obesidad se asocia a la disminución de
los niveles plasmáticos de HDL-colesterol y al aumento de las
concentraciones de LDL-colesterol. La hipertrigliceridemia,
muy frecuente entre los obesos debida al aumento de la se-
creción hepática de VLDL, puede ser secundaria al hiperin-
sulinismo y suele mejorar con la pérdida de peso. La presen-
cia de hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia resistente a
la pérdida de peso en un paciente obeso obligará a adoptar
medidas específicas de control de la dislipemia. La altera-
ción del perfil lipídico y el aumento del trabajo cardíaco
confieren al paciente obeso un alto riesgo de padecer car-
diopatía isquémica.
Insuficiencia venosa periférica. A mayor obesidad, mayor
riesgo de presentar varices, estasis venosa en las extremida-
des inferiores, edemas y cambios tróficos de la piel. La obesi-
dad se asocia a un mayor riesgo de padecer enfermedad
tromboembólica.
Problemas respiratorios. La obesidad mórbida puede aso-
ciarse a alteraciones de la ventilación que conducen a una
hipoxia crónica cianótica e hipercápnica. La hipoventilación
alveolar grave, asociada a hipoxia y largos períodos de som-
1981
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
nolencia en un individuo con obesidad mórbida se ha deno-
minado síndrome de Pickwick. Estos pacientes pueden pre-
cisar hospitalización y, debido a la hipertensión pulmonar
asociada a hipoxemia crónica, presentan gran riesgo de pa-
decer insuficiencia cardíaca. El síndrome de apneas obstruc-
tivas durante el sueño (SAOS) es una manifestación clínica
frecuente en los grandes obesos. La apnea nocturna puede
ser tanto obstructiva como central. En este último caso pue-
den producirse paros respiratorios de hasta 30 seg, acompa-
ñados de trastornos graves del ritmo cardíaco. En la mayoría
de los casos el cuadro clínico de dicho síndrome mejora con
la pérdida de peso. En ciertos casos resistentes puede justifi-
carse el tratamiento farmacológico o quirúrgico. Ni la preva-
lencia ni la gravedad del síndrome se relacionan de forma
importante con el grado de obesidad.
Cáncer. El riesgo de padecer cáncer de endometrio, de
mama, vesícula y vías biliares aumenta en las mujeres obe-
sas. En el varón la obesidad se asocia especialmente a cán-
cer de colon, recto y próstata.
Colelitiasis y esteatosis hepática. El aumento de los depósi-
tos de triglicéridos ocasiona un aumento de la producción
de colesterol. El incremento de la síntesis de colesterol se
acompaña de un aumento de su excreción biliar y la satura-
ción de la bilis. El paciente obeso presenta un alto riesgo de
padecer colelitiasis. La utilización de dietas muy hipocalóri-
cas y pobres en lípidos puede desencadenar cólicos hepáti-
cos. La obesidad se acompaña a menudo de un hígado gra-
so. La esteatosis se asocia a un ligero aumento de los nive-
les de transaminasas en sangre que se corrigen con la pérdi-
da de peso.
Hiperuricemia y gota. La hiperuricemia del paciente obeso
es multifactorial. El aclaramiento y la producción de ácido
úrico se encuentran disminuido y aumentada, respectiva-
mente. El uso de dietas cetogénicas y muy bajas en calorías
puede provocar un brusco aumento de los niveles de ácido
úrico y desencadenar un ataque de gota.
Problemas psicológicos. La obesidad mórbida provoca en
general graves trastornos psicológicos y de adaptación al me-
dio. Estos trastornos pueden agravarse si se produce una rá-
pida pérdida de peso. La depresión y la ansiedad se presen-
tan con frecuencia en el paciente obeso, siendo estos
trastornos secundarios a la enfermedad.
Otros problemas endocrinos asociados a la obesidad. La
excreción de 17-hidroxicorticoides en orina se encuentra a
menudo elevada en los pacientes obesos. Los niveles plas-
máticos de cortisol pueden estar aumentados en algunos ca-
sos, aunque normalmente existe una supresión completa,
con la inhibición de la dexametasona. En algunos casos en
que dicha supresión es incompleta será difícil discernir entre
un problema secundario a la obesidad o un síndrome de
Cushing. La secreción de GH frente a diferentes estímulos,
como la hipoglucemia, el ejercicio o la perfusión de argini-
na, puede estar disminuida.
Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de la obesidad es
normalmente frustrante tanto para el enfermo como para el
médico. Para alcanzar el éxito del tratamiento, el médico
debe comprender la enfermedad y al paciente y ser perseve-
rante en los objetivos que se plantee.
Establecimiento de objetivos. El éxito del tratamiento de-
pende en gran medida de la motivación que tenga el enfer-
mo para adelgazar. Los factores más frecuentes que motivan
la pérdida de peso son: a) la búsqueda de la estética; b) la
dificultad para respirar o realizar esfuerzos; c) la esterilidad;
d) el dolor de espalda o articular; e) la perspectiva de una in-
tervención quirúrgica; f) el intento de reducir la medicación
(insulina, antihipertensivos); g) el miedo a las enfermedades
cardiovasculares, y h) la presencia de una cardiopatía isqué-
mica o enfermedad invalidante.
Para valorar el riesgo que entraña una obesidad se deben
considerar el grado de obesidad, el sexo, la edad, la distribu-
ción de la grasa y los trastornos asociados que presenta el in-
dividuo obeso. Estos factores condicionarán la agresividad y
1982
Pérdida de peso (kg)
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Duración de la dieta (meses)
Fig. 15.54. Velocidad de pérdida de peso aconsejada en el trata-
miento de la obesidad. La pérdida de peso recomendada se sitúa en-
tre 0,5 kg (curva inferior) y 1,5 kg por semana. Durante las primeras
semanas de restricción calórica, esta cifra es aceptable debido a que
parte del peso perdido corresponde a la pérdida de agua y glucógeno.
La línea punteada muestra que se requieren alrededor de 12 meses
para perder un exceso de 37 kg.
los objetivos del tratamiento. Así, por ejemplo, ante un pa-
ciente joven diabético que presenta una obesidad androide
y un IMC de 40 se debe plantear un tratamiento agresivo de
su obesidad y mantener como objetivo un IMC próximo a 25
kg/m2. Por el contrario, el objetivo ante una mujer de 65 años
con el mismo IMC que el paciente anterior que presenta una
gonartrosis será el de llegar a una pérdida de 10-20 kg de
peso de forma más paulatina.
Así pues, ante todo obeso se debe establecer: a) el peso o
IMC al final del tratamiento; b) el tiempo para conseguir el
objetivo provocando el mínimo de efectos indeseables, y c)
el método que se ha de seguir. La figura 15.54 representa los
límites de velocidad aconsejada de pérdida de peso utilizan-
do cualquier tipo de método de tratamiento de la obesidad.
Una pérdida acelerada aumenta el riesgo de exagerar la pér-
dida de masa magra del individuo, favoreciendo la recupera-
ción de peso. Con una pérdida de peso menor a la aconseja-
da se corre el riesgo de desmotivar al paciente. Durante la
primera semana de dieta hipocalórica, la disminución de
peso es superior. Ello es debido a la pérdida de grasa, agua
y glucógeno. Para que se reduzca en 1 kg el peso cada se-
mana, es necesario someter al paciente a un déficit diario
de 1.000 kcal en el balance energético del organismo. Es im-
portante informar al paciente del tiempo necesario para
reducir su peso hasta el objetivo deseado. En el caso de no
actuar de esta forma se corre el riesgo de abandono del trata-
miento.
Dieta hipocalórica. Los regímenes adelgazantes deben
aportar una cantidad de energía inferior a la necesaria para
el mantenimiento del peso y, a la vez, una cantidad equili-
brada de nutrientes de forma aceptable para el paciente. En
la práctica se debe estimar la cantidad apropiada de calorías
y observar los resultados a las 3-4 semanas para proceder a
los ajustes necesarios. El papel del dietista en la conversión
del aporte energético prescrito por el médico en forma de
alimentos aceptables para el paciente es imprescindible. La
reducción del aporte calórico se realizará de forma impor-
tante a expensas de una disminución del aporte lipídico, del
alcohol y de los azúcares simples, teniendo siempre en cuen-
ta los hábitos naturales de alimentación del paciente. En las
dietas que aportan menos de 1.200 kcal/día es difícil de man-
tener las cantidades de vitaminas y oligoelementos necesa-
rias para el organismo, por lo que deben prescribirse suple-
mentos de vitaminas y minerales. Las dietas deben aportar al
menos 0,8 g de proteínas de alta calidad biológica por kilo-

gramo de peso corporal. La utilización de dietas no equili-
bradas no es recomendable. Las dietas ricas en grasas y po-
bres en hidratos de carbono son cetogénicas y reducen el
apetito y el peso. Sus efectos secundarios no justifican su uti-
lización.
Las dietas muy hipocalóricas (menos de 500 kcal/día) con
alta proporción de proteínas de alta calidad e hidratos de car-
bono, enriquecidas con vitaminas y oligoelementos, pueden
utilizarse bajo control médico hospitalario durante períodos de
tiempo no superiores a 12 semanas. Su uso se limitará al pa-
ciente obeso con alto riesgo inmediato o bien como prueba
diagnóstica de una obesidad refractaria. Diversos autores justi-
fican su utilización ante la motivación inicial de pérdida de
peso. Las contraindicaciones más importantes de este tipo de
dietas están determinadas por la presencia de: a) hiperurice-
mia o gota; b) insuficiencia renal; c) diabetes mellitus, y d) al-
teraciones del ritmo cardíaco. Es peligroso utilizar dietas muy
hipocalóricas durante la gestación o el crecimiento.
Actividad física. El ejercicio físico sólo puede considerarse
un pilar esencial en el tratamiento de la obesidad grados I
y II. El ejercicio físico mejora la sensibilidad a la insulina y
debe promocionarse como una medida de salud de la pobla-
ción. En el caso de obesidad moderada o importante resulta
un medio muy ineficaz debido a la frecuente intolerancia
que presenta el obeso ante el ejercicio y al bajo incremento
del gasto energético que ocasionan los ejercicios moderados
y de corta duración.
Farmacoterapia de la obesidad. La medicación para adelga-
zar puede considerarse como un medio complementario, a
corto plazo, del tratamiento dietético. El uso prolongado de
fármacos que reducen el peso no se ha mostrado eficaz y pro-
duce efectos secundarios. Se han ensayado medicamentos
que reducen la absorción de nutrientes en el intestino, que
producen un aumento del gasto energético o bien tienen
efectos anorexígenos. El uso indiscriminado de los dos prime-
ros grupos de medicamentos no se encuentra completamente
justificado en la actualidad. La mayoría de los anorexígenos
ejercen importantes efectos secundarios y producen adic-
ción. Actualmente se preconizan los fármacos serotoninérgi-
cos como la dexfenfluramina y la fluoxetina. La dexfenflura-
mina, en 2 tomas de 15 mg/día, además de la pérdida de peso
transitoria puede provocar sequedad de la boca, diarrea y se-
dación. Entre sus contraindicaciones destacan la HTA grave,
la enfermedad isquémica cardíaca, el glaucoma y la droga-
dicción. La fluoxetina, a dosis de 60 mg/día, también se aso-
cia a una pérdida de peso transitoria. Este fármaco posee
efectos antidepresivos, por lo que sería de elección en pa-
cientes obesos con depresión endógena. Los beneficios del
uso de fármacos anorexígenos raras veces superan las des-
ventajas. Una vez suprimida la medicación, el peso se recupe-
ra si no se establecen medidas eficaces de control.
Modificación del comportamiento. El comportamiento ali-
mentario del individuo no es innato, sino que se aprende.
Por ello, algunos profesionales consideran que la conducta
alimentaria de un obeso puede reconducirse con la finalidad
del control del peso. Si bien la psicoterapia y el psicoanálisis
no se han mostrado muy útiles en el tratamiento de la obesi-
dad, la terapia de conducta ligada a la dieta puede ser una
herramienta útil a largo plazo. Consiste en una serie de medi-
das encaminadas a: a) el aprendizaje de una serie
de conocimientos sobre la dieta, el ejercicio físico y la forma
de vida; b) la estimulación para el autorregistro de lo que in-
giere el paciente, dónde lo come, con quién, qué sentimien-
tos tiene a la hora de comer y el grado de hambre o saciedad
que presenta; c) la inducción paulatina de cambios en la for-
ma de comer y el estilo de vida (no comer a deshoras, comer
en la mesa, establecer un horario en las comidas, comer len-
tamente, no realizar otras actividades mientras se come), y
d) el control de los estímulos individuales y sociales que in-
ducen a comer. La terapia comportamental requiere mucho
tiempo y puede realizarse en grupos dirigidos por el mismo
médico, dietista o psicólogo.
Cirugía de la obesidad. Algunos pacientes con obesidad
NUTRICIÓN
mórbida (IMC superior a 40) que han realizado múltiples in-
tentos de pérdida de peso convencionales sin lograr un adel-
gazamiento duradero y que presentan graves complicacio-
nes secundarias a la obesidad (diabetes, SAOS, insuficiencia
cardíaca, tromboflebitis, HTA difícil de controlar) pueden ser
candidatos al tratamiento quirúrgico.
La cirugía radical de la obesidad determina una reducción
de peso corporal (entre el 40 y el 80% del peso inicial). La
mayor parte se pierde durante los primeros 6 meses postinter-
vención quirúrgica.
La derivación yeyunoileal es una medida efectiva para la
reducción de peso, pero presenta grandes inconvenientes
para el paciente. Las complicaciones no quirúrgicas más im-
portantes incluyen diarrea, pérdida de electrólitos, deficien-
cias vitamínicas, hepatotoxicidad, litiasis renal, seudobstruc-
ción intestinal y osteoporosis.
La cirugía gástrica intenta reducir el reservorio del estóma-
go con la finalidad de producir una rápida sensación de sacie-
dad con pequeñas cantidades de alimentos. La gastroplastia
vertical u horizontal es la técnica más utilizada y popular debi-
do a que produce menos complicaciones que la cirugía intes-
tinal. Los efectos secundarios de estas intervenciones son: vó-
mitos y sus trastornos electrolíticos secundarios, intolerancia a
ciertos alimentos, intolerancia al frío y, con menor frecuencia
dehiscencia de la herida, dilatación y obstrucción gástricas.
El seguimiento posterior del paciente intervenido es esen-
cial, ya que se requiere el control tanto de lo que ingiere
como del procedimiento quirúrgico realizado. Estos pacien-
tes deben tomar suplementos de vitaminas y minerales y, en
ocasiones, de otros nutrientes. Un porcentaje de los indivi-
duos obesos a los que se ha practicado la intervención recu-
peran el peso perdido. Incluso teniendo en cuenta estos pro-
blemas, la cirugía de la obesidad es la mejor opción de
tratamiento para una minoría de obesos mórbidos.
Recuperación del peso perdido. La dificultad más importan-
te del tratamiento de la obesidad es el mantenimiento del
peso perdido. Cuanto mayor es la adiposidad, mayor es la di-
ficultad para mantener el peso. En caso de hipertrofia e hi-
perplasia del tejido adiposo, mayor es también la dificultad
para mantener el peso perdido. Cuando un individuo obeso
realiza una dieta hipocalórica, reduce el peso a partir no sólo
de la cantidad de grasa sino también de la cantidad de masa
magra. Durante este período se reduce su gasto energético,
por lo que, cuando se liberaliza el contenido calórico de la
dieta, tiene mayor facilidad para recuperar el peso perdido.
Todas las medidas de reducción del peso intentarán perder
la mínima cantidad de masa magra para evitar al máximo
esta adaptación energética del individuo. El paciente posto-
beso presenta, pues, unas necesidades energéticas inferiores
a lo normal que deberán tenerse en cuenta.
Obesidad refractaria. La obesidad refractaria se caracteriza
esencialmente por la ausencia de pérdida de peso con una
dieta inferior a 800 kcal/día. Esto sólo sería posible en aque-
llos casos en los que el gasto energético fuera inferior a 800
kcal. Ante esta situación hay que asegurarse de que el pa-
ciente ingiere realmente una cantidad de alimentos que
aporte una energía inferior a la mencionada. Puede ser útil la
administración de 1.200 mL/día de leche entera o su equiva-
lente en leche desnatada y agua a voluntad durante un perío-
do de 3-4 semanas o bien la administración de una dieta
muy hipocalórica e hiperproteica durante el mismo período
de tiempo. Debido a los cambios de peso producidos en los
primeros días de realización de una dieta hipocalórica, no se
aconseja efectuar el experimento durante períodos más cor-
tos. El empleo de dietas con este contenido calórico debe
llevarse a cabo durante una hospitalización en un centro es-
pecializado si el paciente no pierde peso. El estudio del gas-
to energético del paciente puede ayudar a comprender su
balance energético. En el caso de pacientes con obesidad
moderada sin importantes factores de riesgo asociados ni sín-
tomas o signos sugestivos de obesidad secundaria, es dudoso
justificar exploraciones exhaustivas para encontrar la causa
de la obesidad o medidas terapéuticas excepcionales.
1983
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

tornos hidroelectrolíticos graves. Otras consecuencias son la

Trastornos del comportamiento
alimentario
Entre las alteraciones del comportamiento alimentario se
distinguen cuatro importantes entidades clínicas: la anorexia
nerviosa, la bulimia, la pica y la rumiación. Las dos primeras
se describen en la sección Psiquiatría.
halitosis y los problemas dentarios. La causa es desconocida.
Muchos autores creen que la rumiación es secundaria a la
carencia afectiva, aunque se ha descrito asociación familiar,
lo que sugeriría un factor genético. El diagnóstico se estable-
ce tras la exclusión de causas psiquiátricas u orgánicas de re-
gurgitación. El tratamiento es difícil debido al placer que pro-
voca el síndrome para el paciente.

Pica Malnutrición proteicoenergética

La pica consiste en la ingesta repetitiva de sustancias no
nutritivas ni medicamentosas, como tierra, yeso, pintura, pa-
pel, plástico, madera, excrementos, hojas o hielo. Este sín-
drome se detecta fundamentalmente en niños de 18 meses a
6 años y en mujeres embarazadas, aunque no existen datos
de prevalencia o incidencia. La pica, sobre todo la geofagia,
se asocia con frecuencia a la carencia de hierro. En la actua-
lidad se desconoce si la pica es el resultado de la carencia
de uno o varios nutrientes o es consecuencia de un desajuste
alimentario. Así, por ejemplo, se ha descrito la aparición de
pica en pacientes que sufren carencia de hierro a causa
de una enfermedad celíaca. La ingesta de sustancias como
tierra o yeso puede disminuir la absorción de otros nutrien-
tes, como el hierro, el cinc, el magnesio o el calcio. Estas
conductas alimentarias compulsivas y desordenadas tam-
bién podrían ser secundarias a la carencia afectiva.
La malnutrición proteicoenergética (MPE) se desarrolla
cuando la ingesta de proteínas y/o energía es insuficiente
para cubrir las necesidades del propio individuo. Las mejo-
ras sociales y económicas, junto con los avances médicos y
tecnológicos, han determinado que la MPE por déficit de
aporte (malnutrición primaria), tan frecuente en los países
en vías de desarrollo, haya prácticamente desaparecido en
las últimas décadas en los países desarrollados. La MPE es
en general secundaria a diferentes enfermedades y, a menu-
do, a la falta de rapidez por parte del personal sanitario en
realizar el diagnóstico y establecer una nutrición correcta. La
prevalencia de MPE al ingreso hospitalario en países desarro-
llados es del 25-60%, aumentando en el momento del alta
hospitalaria. El médico tiene que ser consciente de que el es-
trés metabólico inducido por una infección grave o un acto
quirúrgico mayor produce una MPE en pocos días, que em-
peora el pronóstico del paciente.

Rumiación Etiología. La MPE puede estar causada por un aporte ener-

Se caracteriza por la regurgitación provocada, ya sea por
esfuerzos manifiestos o bien por una exagerada facilidad
para retornar el alimento a la boca. Ocurre en especial du-
rante el segundo trimestre de vida, aunque se ha descrito
también en adultos con alteraciones emocionales o intelec-
tuales. Su prevalencia es desconocida. El niño guarda el ali-
mento total o parcialmente en la boca y lo mastica antes de
volver a deglutirlo. La mayoría de las veces los episodios ocu-
rren cuando el niño está solo. Mientras rumia, toda su activi-
dad queda en suspenso, con la mirada vacía y al margen del
mundo externo. Si los alimentos regurgitados no se vuelven a
ingerir en su totalidad, puede conducir a malnutrición o tras-
gético o proteico insuficiente, por una mayor pérdida de nu-
trientes o por el incremento de las necesidades nutricionales.
En la mayoría de los pacientes que desarrollan una malnutri-
ción secundaria es posible identificar más de un mecanismo
etiológico (tabla 15.81). A las causas de desnutrición provo-
cadas por la enfermedad hay que añadir las debidas a actitu-
des adoptadas por el personal sanitario que también afectan
el estado nutricional del paciente, como: a) uso excesivo de
ayunos diagnósticos o terapéuticos; b) mala identificación
del paciente desnutrido y de la evolución del estado nutricio-
nal durante su hospitalización; c) mal control de la ingesta
de nutrientes que realiza el paciente; d) uso prolongado de
suero salino o glucosado; e) falta de rapidez en establecer

TABLA 15.81. Causas de malnutrición proteicoenergética

Factores patogénicos Situaciones etiológicas
Malnutrición primaria
Déficit de aporte calórico y/o proteico Pobreza, incapacidades del anciano, niño maltratado

Malnutrición secundaria
Aportes energeticoproteicos insuficientes
Anorexia Anorexia nerviosa, infección, cardiopatía congénita, cáncer, insuficiencia renal,
drogadicción, terapéutica
Náuseas, vómitos Enfermedades gastrointestinales o endocrinológicas
Disfagia Enfermedades del esófago, cáncer, candidiasis y otras infecciones
Obstrucción gastrointestinal Seudobstrucción intestinal
Depresión Enfermedades psiquiátricas
Alteración del nivel de conciencia Accidente vascular cerebral, encefalopatía hepática
Aumento de la pérdida de nutrientes
Malabsorción Enfermedad de Chron, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca,
pancreatopatías crónicas orgánicas o secundarias biliares, intolerancia a la lactosa
Diarrea, vómitos Gastroenteritis, malabsorción
Pérdidas renales Síndrome nefrótico (nefropatía diabética)
Fístulas digestivas Enfermedad de Chron, cáncer digestivo
Sobrecrecimiento bacteriano del intestino Enfermedad de Chron, seudobstrucción intestinal
Pérdidas proteicas digestivas Enfermedad de Chron, colitis ulcerosa, linfoma intestinal
Glucosuria Diabetes mellitus
Aumento de las necesidades nutricionales Fiebre, infección, quemados, politraumatismo, cáncer, intervención quirúrgica,
insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, síndromes inflamatorios, ciertas
endocrinopatías, medicaciones

1984

medidas nutricionales correctoras, y f) desaprovechamiento
de los nutrientes al ser incorrectamente administrados.
Fisiopatología. La MPE puede desarrollarse de forma lenta
durante una enfermedad crónica o un ayuno parcial o bien
de forma rápida ante una enfermedad aguda o un ayuno to-
tal. La fisiopatología y las consecuencias de estas dos situa-
ciones son distintas. Para poder tratar correctamente la MPE
es necesario conocer las diferencias que existen entre estas
dos situaciones.
1. Malnutrición por ayuno. Ante un ayuno o semiayuno no
secundario a una enfermedad, se produce una serie de me-
canismos adaptativos metabólicos con la finalidad de preser-
var las funciones vitales, mantener los tejidos, compensar las
pérdidas y mantener al máximo la actividad y el crecimiento
en el caso del niño. En las primeras 12-24 h de ayuno las re-
servas hepáticas y musculares de glucógeno son las principa-
les fuentes de glucosa para los tejidos que dependen energé-
ticamente de este nutriente, como el cerebro, la médula
ósea, los nervios periféricos y la médula renal. Las concentra-
ciones plasmáticas de glucosa disminuyen, por lo que au-
mentan las de glucagón y disminuyen las de insulina. Estos
cambios hormonales favorecen la lipólisis, y los ácidos gra-
sos liberados serán utilizados por los restantes tejidos como
fuente energética. El paciente se adapta a la ingestión baja
de nitrógeno utilizando en primer lugar la masa proteica con
la finalidad de mantener el pool de aminoácidos plasmáticos
y asegurar la producción de alanina como sustrato glucogé-
nico en el hígado. En la segunda semana de ayuno los áci-
dos grasos formarán cuerpos cetónicos, convirtiéndose en la
principal fuente energética de las células del cerebro. El
paciente malnutrido utiliza los aminoácidos para la síntesis
proteica en detrimento de la producción de urea. El catabo-
lismo proteico muscular y la producción de alanina disminu-
yen en un intento de conservar su masa proteica.
2. Malnutrición por estrés agudo. Diferentes situaciones
(sepsis, grandes quemaduras, politraumatismo, cirugía agre-
siva) ocasionan cambios metabólicos, inflamatorios y hor-
monales parecidos que producen una MPE en pocos días si
no se establecen las medidas terapéuticas apropiadas. Los ni-
veles circulantes de catecolaminas, glucocorticoides, gluca-
gón y GH aumentan. En muchos casos existen hiperinsulinis-
mo y resistencia periférica a la insulina, que dificultan la
utilización correcta de la glucosa. Estos cambios hormonales
inflamatorios provocan un aumento del gasto energético,
una pérdida importante de nitrógeno y un aumento especta-
cular de la gluconeogénesis, que conducen a un rápido ago-
tamiento energético y proteico del organismo. En esta situa-
ción de agresión se han implicado otros mediadores de la
inflamación y del catabolismo proteico, siendo los más co-
nocidos el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1
(IL-1), los leucotrienos, las prostaglandinas, los tromboxanos
y la prostaciclina.
3. Consecuencias de la desnutrición. Agua, electrólitos, oli-
goelementos y vitaminas. El agua corporal total se encuentra
aumentada, especialmente cuando se trata de una desnutri-
ción proteica tipo kwashiorkor con edemas. Esta intoxi-
cación hídrica está presente tanto en el líquido intracelular
como en el extracelular. Debido a la hipoalbuminemia y la
disminución de la presión osmótica plasmática, el agua ex-
tracelular queda atrapada en el espacio intersticial. El volu-
men intravascular se encuentra reducido y, por tanto, el flujo
plasmático renal provoca un hiperaldosteronismo y un au-
mento de los niveles de ADH que agravan la retención y pue-
den producir serias alteraciones hemodinámicas. El sodio
corporal total también se encuentra aumentado. Éste se acu-
mula sobre todo en el espacio intersticial, siendo la concen-
tración plasmática normal o baja. Tanto el potasio corporal
como el magnesio, el fósforo, diferentes oligoelementos y vi-
taminas también suelen estar reducidos en el caso de la
MPE.
Metabolismo proteico. Desde un punto de vista proteico, el
paciente malnutrido puede presentar una reducción corpo-
ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO
ral proteica más o menos importante en función del grado
de desnutrición. El compartimiento proteico muscular puede
estar reducido hasta un 50%. El recambio proteico se en-
cuentra reducido, afectándose tanto la síntesis como catabo-
lismo de las proteínas fabricadas en el hígado, como albúmi-
na, transferrina, ceruloplasmina, prealbúmina, proteína
ligada al retinol, fibrinógeno y diferentes factores de coagula-
ción. Las reservas de albúmina se reducen, especialmente en
el espacio extravascular. Por ello, la determinación de las
concentraciones de estas proteínas sirven para cuantificar el
grado de desnutrición. Por otro lado, las concentraciones
plasmáticas de aminoácidos esenciales también disminuyen,
en particular las de aminoácidos ramificados. El paciente
malnutrido presenta una disminución del cociente aminoáci-
dos esenciales/no esenciales. El catabolismo proteico mus-
cular determina un aumento de la excreción urinaria de crea-
tinina y 3-metilhistidina, marcadores de la masa y del catabo-
lismo proteico muscular.
Metabolismo energético. Desde el punto de vista energéti-
co, el paciente desnutrido presenta una disminución de las
reservas de glucógeno, tanto muscular como hepático. Los
mecanismos de adaptación a la malnutrición producen un
aumento de la gluconeogénesis con la finalidad primordial
de mantener los niveles de glucosa en sangre. Para ello se
utilizan básicamente el glicerol y los aminoácidos glucogéni-
cos, ácido láctico, ácido pirúvico y alanina. Se reduce la uti-
lización de glucosa especialmente si hay estrés sobreañadi-
do. Al mismo tiempo puede haber una disminución de la
secreción o producción de insulina y/o una resistencia peri-
férica a ella mediada por diferentes factores nutricionales y
hormonales. La disminución de reservas de tejido adiposo
puede ser muy importante dependiendo de la causa y la gra-
vedad de la MPE. También la utilización periférica de los tri-
glicéridos puede encontrarse enormemente comprometida
en el caso del niño, sobre todo debido a la disminución de
la actividad de la LPL que produce el estado de reducción
proteicoenergética. Los niveles plasmáticos de triglicéridos,
colesterol, fosfolípidos, ácidos grasos libres, ácido linoleico y
diferentes fracciones lipoproteicas pueden estar reducidos.
Si existe un estrés metabólico o infeccioso añadido, mu-
chas de estas sustancias pueden estar aumentadas en plas-
ma. Uno de los mecanismos más importantes de adaptación
a la MPE es la reducción relativa del gasto energético total, si
bien ésta no es constante. La disminución del gasto energéti-
co representa un mecanismo de defensa frente a la pérdida
de energía durante el proceso de desnutrición. El paciente
malnutrido puede comportarse como un animal poiquiloter-
mo, presentando una alteración de la termorregulación ante
temperaturas externas desfavorables.
Disfunción gastrointestinal e inmune. La MPE per se causa
diferentes alteraciones de la función gastrointestinal. A me-
nudo se hallan comprometidas la digestión y la absorción in-
testinal de nutrientes, lo que dificulta la alimentación por la
vía más fisiológica: la vía oral. El aumento de nutrientes no
absorbidos en el intestino, junto a las restantes alteraciones,
puede ocasionar la proliferación de una flora bacteriana in-
testinal anormal, que condiciona otra serie de anomalías fun-
cionales. La barrera bactericida gástrica se halla comprome-
tida, observándose atrofia de la mucosa y disminución de la
secreción de hidrogeniones. Se produce una disminución de
la motilidad intestinal y de las secreciones pancreática y bi-
liar. También se produce una reducción de la secreción de
IgA, con aumento de adherencia bacteriana a la mucosa (Es-
cherichia coli), lo cual favorece la absorción de endotoxinas
y la traslocación bacteriana. Todo ello, junto a las alteracio-
nes de la respuesta inmune, hace que los pacientes malnu-
tridos presenten mayor incidencia de sepsis de origen intes-
tinal y de procesos alérgicos. La mucosa intestinal se en-
cuentra atrofiada y disminuyen el número de microvellosida-
des y el índice mitótico de los enterocitos. Diferentes factores
pueden explicar estos hallazgos, aunque la MPE per se de-
sempeña un papel importante en su génesis. La MPE se
acompaña de una disminución de la actividad de diferentes
1985
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.82. Diferencias entre el marasmo y el kwashiorkor

Marasmo Kwashiorkor
Rasgos antropométricos
Peso/talla Disminuido Disminuido, aumentado o normal
Peso/edad Disminuido Disminuido, aumentado o normal
Talla/edad Disminuido o normal Normal o disminuido
Pliegues subcutáneos Muy disminuidos Poca afectación

Signos clínicos
Pérdida de tejido graso Intensa Moderada
Edema Ausente Presente
Hepatomegalia Rara Muy frecuente
Ascitis Ausente Frecuente
Dermatitis Rara Muy frecuente
Cambios de coloración de la piel Raros Muy frecuentes
Alteraciones del cabello Moderadas Muy frecuentes
Cambios psicomotores Alerta, angustia Miseria, letargia
Palidez de mucosas por anemia Rara Muy frecuente
Signos de deficiencias vitamínicas Poco comunes Frecuentes

Análisis de laboratorio
Generales
Agua corporal total Aumentada Aumentada
Agua extracelular Ligeramente aumentada Muy aumentada
Potasio corporal Disminuido Muy disminuido
Sodio corporal Ligeramente aumentado Muy aumentado
Función renal Afectada Afectada
Tolerancia a la glucosa Normal Disminuida
Suero
Albúmina, prealbúmina, transferrina Normales Disminuidas
Vitaminas Poca afectación Frecuente afectación
AAE/AANE* Normal Aumentado
Glucosa Disminuida Muy disminuida
Insulina Disminuida Aumentada
Orina
Creatinina Disminuida Disminuida
3-metilhistidina Muy aumentada Aumentada
Cociente urea/nitrógeno total Ligeramente disminuido Muy disminuido

Características
Edad de mayor prevalencia Infancia 2.o y 3.er año de vida
Respuesta al tratamiento Difícil Buena
Afectación mental a largo plazo Puede ser importante Rara
*Cociente aminoácidos esenciales respecto a los aminoácidos no esenciales.

enzimas intestinales, de una reducción en muchos casos de
la absorción de la vitamina B12 y ácidos biliares conjugados
en el íleon e incluso alteraciones en la absorción de sodio y
potasio en el colon. Así pues, existen todas las condiciones
para un proceso de digestión anormal y cierto grado, más o
menos importante en función del individuo, de malabsor-
ción de nutrientes, agua, electrólitos y vitaminas.
Las alteraciones inmunológicas y sus complicaciones son
probablemente las consecuencias más importantes de la
MPE. Numerosos estudios han demostrado la gran susceptibi-
lidad de los pacientes malnutridos a la infección. Alrededor
del 10% de los niños malnutridos que ingresan en un hospital
presentan una infección urinaria. La MPE puede alterar prác-
ticamente todos los componentes del sistema inmunitario. Se
afecta sobre todo la inmunidad celular mediada por los linfo-
citos T, pero también la inmunidad no específica y la inmu-
nidad nutricional. La reducción energética y proteica parece
ser la responsable de estas alteraciones; sin embargo, los dé-
ficit de vitaminas y de ciertos minerales u oligoelementos,
como el cinc o incluso el hierro, también desempeñan un
claro papel.
Disfunción de otros aparatos o sistemas. Puede afirmarse
que ningún aparato o sistema es indemne a la MPE. El tama-
ño del hígado suele reducirse, aunque también puede produ-
cirse una hepatomegalia secundaria a infiltración de grasa
y/o glucógeno en el caso del paciente que presenta un kwas-
hiorkor. Esta esteatosis hepática puede ser secundaria al défi-
cit de ácidos grasos esenciales u otros nutrientes. La función
cardíaca suele también encontrarse afectada por la propia
MPE y por los trastornos electrolíticos frecuentes que la
acompañan. La función pulmonar puede comprometerse so-
bre todo por la afectación de la masa y la función contráctil
de los músculos accesorios de la respiración. En caso de
afectación grave del estado nutricional, el riñón puede alte-
rarse, con disminución de la mayoría de sus funciones. Las
alteraciones endocrinas secundarias a la MPE son las mismas
que se han detallado en el apartado sobre anorexia nerviosa.
Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas pueden ser
muy variadas, según la edad en que se produce la MPE, su
velocidad de instauración (aguda o crónica), el déficit nutri-
cional causante (proteínas o energía) y la presencia de enfer-
medades concomitantes que producen la MPE o son secun-
darias a ella. Existen dos formas bien diferenciadas de
malnutrición: a) el marasmo, debido a un déficit predomi-
nantemente energético, y b) el kwashiorkor, causado por un
déficit especialmente proteico (tabla 15.82). Estas dos expre-
siones clínicas se han descrito clásicamente en niños de paí-
ses en vías de desarrollo. El marasmo es muy frecuente en
todo el mundo, mientras que el kwashiorkor es común en al-
gunas zonas de África. La mayoría de los pacientes con MPE
presentan formas clínicas intermedias de marasmo y kwas-
hiorkor. Esto es especialmente cierto en el caso de la MPE se-
cundaria a la enfermedad.
Kwashiorkor. El peso del niño con kwashiorkor puede ser
bajo, normal o alto debido a la retención de líquidos por la
hipoalbuminemia. Si la MPE se ha desarrollado de forma cró-
nica, se observará retraso del crecimiento. La actitud del
niño es apática o letárgica, presentando una disminución de
la actividad y anorexia. La presión arterial, la temperatura

1986

corporal y la frecuencia cardíaca suelen estar reducidas. Las
lesiones dérmicas observadas con mayor frecuencia son hi-
perpigmentaciones, despigmentaciones, dermatitis seca e
hiperqueratosis, que afectan, sobre todo, la cara, las extremi-
dades y el perineo. También puede observarse caída del
cabello débil y quebradizo. La ascitis y la hepatomegalia se
manifiestan por el abdomen distendido. El edema de extre-
midades es frecuente llegando incluso a la anasarca. Pueden
añadirse manifestaciones de otros déficit de vitaminas, mine-
rales y otros nutrientes. Los estudios bioquímicos revelan que
los niveles de proteínas viscerales se encuentran reducidos
(proteínas totales, albúmina, transferrina, prealbúmina, pro-
teína transportadora del retinol). Los niveles de glucosa y lí-
pidos séricos disminuyen. El número de linfocitos se encuen-
tra reducido y es frecuente la anemia normocítica y nor-
mocrómica (si no existe déficit de otras vitaminas necesarias
para la hematopoyesis). Es habitual el déficit de otros nu-
trientes que agravan la situación. Las alteraciones hidroelec-
trolíticas son comunes, destacando la hipocalcemia, la hipo-
fosfatemia y la acidosis metabólica.
Marasmo. El niño con marasmo presenta una disminución
importante del panículo adiposo y, por consiguiente, del
peso con respecto a la talla. El retraso de crecimiento es muy
frecuente. El niño no tiene letargia ni presenta una disminu-
ción de la actividad y conserva el apetito. Las lesiones de la
piel y las faneras observables en el kwashiorkor suelen estar
ausentes. El abdomen es normal y no se observan hepatome-
galia, ascitis o edemas periféricos. Se encuentran pocas alte-
raciones bioquímicas, conservándose los niveles de albúmi-
na y otras proteínas viscerales. En escasas ocasiones se
presenta una anemia moderada.
Malnutrición secundaria. La MPE secundaria a enfermedad
normalmente se debe a un déficit energético y proteico com-
binado. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad se su-
perponen a las de la MPE. Las consecuencias de la MPE pue-
den ser crónicas y moderadas, como la pérdida de peso en
adultos o el retraso del crecimiento en niños, o agudas y gra-
ves, como la caquexia y la anasarca producida por hipoalbu-
minemia intensa. En el caso de pacientes obesos, la hipoal-
buminemia puede aparecer aunque el paciente tenga un
aspecto normal o incluso presente sobrepeso.
Diagnóstico, evaluación y clasificación. Cuando el grado
de desnutrición es importante, una simple inspección del in-
dividuo es suficiente para diagnosticar una MPE. Sin embar-
go, muchas veces la MPE no es tan evidente. Para realizar el
diagnóstico es necesario tanto evaluar los factores de riesgo
capaces de desencadenar una MPE como efectuar la explo-
ración clínica dirigida al estado nutricional y un estudio an-
tropométrico y de laboratorio.
Anamnesis. Es necesario conocer la evolución del peso
del individuo. Si se trata de un niño se debe reconstruir, si es
posible, la curva de peso y talla y compararla con las curvas
de referencia. La alteración de la curva de peso o talla será
indicativa de que existe una anomalía que condiciona dicha
modificación. En el caso del adulto es útil calcular el porcen-
taje de peso perdido, según la siguiente fórmula:
Porcentaje de peso perdido = [(Peso habitual – Peso ac-
tual) × 100]/Peso habitual
Una pérdida de peso del 1-2% en una semana, del 5% en
un mes, del 7,5% en 3 meses o del 10% en 6 meses se consi-
dera significativa y tiene que poner sobre alerta. Hay que re-
cordar que un paciente obeso puede presentar una MPE
manteniendo un peso normal o superior al ideal.
Es también imprescindible, tanto para el diagnóstico
como para controlar la evolución de la MPE, conocer la in-
gesta y la tolerancia de los nutrientes que recibe el paciente.
Asimismo, se debe establecer la causa de la MPE para orien-
tar la terapéutica tanto nutricional como de la enfermedad
causante. Por último, hay que conocer los síntomas gastroin-
NUTRICIÓN
testinales, las posibles pérdidas de nutrientes y el estado fun-
cional del paciente.
Exploración física. Debe dirigirse sobre todo a demostrar la
pérdida de tejido graso y muscular, que puede comprobarse
con mayor facilidad en los glúteos, las regiones escapulares y
las regiones temporales. Es imprescindible la observación
del abdomen, para descartar visceromegalias y ascitis, y de
la piel, las mucosas, el cabello y las extremidades. La presen-
cia de edemas puede ser indicativa de MPE (tabla 15.82). Es
necesaria una exploración física completa para descartar
otros déficit vitamínicos y de micronutrientes asociados a la
MPE.
Evaluación antropométrica y de la composición corporal.
Los mejores indicadores del estado nutricional energético en
el adulto son el porcentaje del peso corporal con respecto al
ideal (peso actual × 100/peso ideal) y el porcentaje del peso
corporal con respecto al habitual (peso actual × 100/peso ha-
bitual). Para conocer el peso ideal se utilizan las normas in-
dicadas en relación con la obesidad. La MPE se considera
leve, moderada o intensa según que el porcentaje del peso
respecto al ideal sea del 80-90, del 70-79 o inferior al 70%, res-
pectivamente, o en relación con el habitual del 85-95, 75-84 o
inferior al 75%, respectivamente. En el caso de los niños, los
mejores indicadores del estado nutricional son el peso cor-
poral con respecto al peso ideal para la edad o la talla o bien
la talla en relación con la edad. La modificación del peso
corporal con respecto al peso ideal por la talla da una idea
de la corpulencia o la desnutrición energética. La altera-
ción de la talla da una idea de la cronicidad de la MPE. La re-
cuperación del peso del niño conduce a la recuperación
posterior de la talla. Se debe recordar que un paciente con
MPE a expensas de un déficit proteico puede no presentar
modificaciones importantes del peso debido a la acumula-
ción de líquidos.
Otros marcadores útiles para evaluar y observar la recupe-
ración del estado nutricional son la medición del pliegue cu-
táneo tricipital (PCT) con la ayuda de un lipocalibrador de
presión constante (normal, 12 mm en el varón y 25 mm en la
mujer entre los 25 y 75 años) y la medida del perímetro bra-
quial (PB) con la ayuda de una cinta métrica. La primera me-
dida guarda una estrecha relación con la cantidad de grasa
subcutánea periférica del individuo. La segunda refleja tam-
bién de forma grosera la cantidad de masa muscular periféri-
ca. Se considera que un paciente tiene riesgo de padecer
una MPE cuando el PCT es inferior al 50% del considerado
normal. Con la ayuda de estos dos marcadores es posible
calcular de la siguiente forma el área muscular del brazo
(AMB):
AMB = [PB en cm – (0,314 PCT en mm)2] / 4 π
(Es necesario restar 10 y 6,5 al resultado según se trate de
varones o mujeres, respectivamente). Los valores de normali-
dad del AMB son de 50 en el varón y 31 en la mujer entre los
25 y 54 años y de 52 y 35, respectivamente, entre los 55 y 75
años. La presencia de un AMB inferior al 70% del normal en-
tre los 25 y 54 años e inferior al 65% del normal entre los 55 y
75 años puede considerarse indicativa de riesgo de MPE. Los
otros métodos de estudio de la composición corporal se ha-
llan relegados a la investigación debido a la dificultad para
su aplicación y a su coste.
Evaluación de laboratorio. La disminución de las concen-
traciones plasmáticas de las proteínas totales y sus diferentes
fracciones son los mejores indicadores de malnutrición pro-
teica (tabla 15.83). Se debe recordar que estos marcadores
varían en función del estado de hidratación del individuo. La
prealbúmina y la proteína transportadora del retinol, al tener
una vida media muy corta, son útiles como marcadores rápi-
dos de una renutrición correcta. La transferrina sérica, con
una vida media de 8-9 días, puede estimarse indirectamente
mediante la siguiente fórmula:
Transferrina = (0,8 × capacidad total de fijación
del hierro) - 43
1987
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
TABLA 15.83. Proteínas séricas utilizadas para la evaluación del estado nutricional
Intervalo de
Proteína sérica Vida media (días)
normalidad
Albúmina 14-20 35-50 g/L
Transferrina 8-9 2,0-3,2 g/L
Prealbúmina 2-3 0,2-0,5 g/L
Proteína 0,5 0,037 ± 0,007
transportadora
del retinol
Los niveles de todas las proteínas son influidos por el estado de hidratación del paciente y la disfunción hepática. En el caso de la proteína transportadora del reti-
nol, los valores de normalidad son sólo indicativos dependiendo de cada laboratorio. Los valores de normalidad varían en función de la edad y del sexo. La mayo-
ría de estas proteínas son sintetizadas en el hígado.
En la tabla 15.82 se detallan otros parámetros de laborato-
rio útiles en la valoración de la MPE. La cantidad de proteína
muscular puede estimarse a partir de la determinación de la
excreción urinaria de creatinina en 24 h. Los niveles de nor-
malidad pueden obtenerse multiplicando las referencias in-
dividuales del peso por la talla por 23 o por 18 según se trate
de varones o mujeres, respectivamente. En la MPE descien-
den también el número de linfocitos circulantes y el pacien-
te presenta una disminución de la sensibilidad a antígenos,
como la tuberculina o la candidina.
Pronóstico. Existe una clara relación entre los diferentes
marcadores del estado nutricional, el número de complica-
ciones hospitalarias que presenta el enfermo, la morbilidad y
la mortalidad. Los marcadores más indicativos del pronósti-
co del paciente son: la pérdida de peso, el peso del paciente,
el número de linfocitos, las concentraciones de albúmina o
transferrina y la alteración de las pruebas cutáneas a antíge-
nos. Se debe recordar que la incidencia de infección, otras
complicaciones de la cirugía y el número de días de ingreso
hospitalario son superiores en los pacientes con MPE. Ésta
puede asimismo ocasionar secuelas mentales a largo plazo
en el niño cuando se presenta durante la fase de desarrollo
del sistema nervioso. Durante la gestación, la MPE se acom-
paña de mayor mortalidad perinatal, prematuridad y bajo
peso al nacer.
Tratamiento. El proceso de renutrición dependerá en gran
medida del grado de desnutrición y estrés metabólico o in-
feccioso que padezca el paciente, así como de la enferme-
dad de base. Tanto las medidas que se planteen como los
nutrientes que se utilicen y sus vías de administración serán
individualizadas y se modificarán en función de la respuesta
del paciente. En el proceso de renutrición el médico debe
adaptarse a las capacidades funcionales que presenta el en-
fermo, pensando en todo momento que éste es muy suscepti-
ble a cualquier agresión externa. El médico debe respetar los
límites de capacidad metabólica y funcional que presenta a
cada momento el paciente.
En el caso de desnutrición grave, en las primeras horas de
tratamiento se deben adoptar medidas de urgencia encami-
nadas a mantener los procesos vitales. Debido al alto riesgo
1988
Función Comentarios
Mantenimiento de la presión Es fácil su determinación por métodos
oncótica plasmática, transportadora colorimétricos, inmunológicos o
de pequeñas moléculas mediante electroforesis
Transporta el Fe++ en plasma hacia La ingesta de hierro altera sus niveles
la médula ósea y tejidos plasmáticos. Aumenta durante el
embarazo, tratamiento con estrógenos
y hepatitis
Disminuye en la enfermedad inflamatoria
intestinal, nefropatía, infección crónica,
uremia y estados catabólicos agudos
Puede medirse indirectamente o por
métodos inmunológicos
Se une a la T3 y en menor grado a Aumenta en los pacientes con
la T4. Transportador de la proteína insuficiencia renal crónica o en
transportadora del retinol hemodiálisis. Disminuye en estados
Transportadora de vitamina A y, catabólicos agudos, hipotiroidismo
eventualmente, de timulina y poscirugía. Determinación inmunológica
Transportadora de la vitamina A en Catabolizada en las células renales
plasma. Se une a la prealbúmina tubulares proximales. Las enfermedades
renales aumentan los niveles y la vida
media de la proteína. Disminuye en la
hipovitaminosis A, estados catabólicos
agudos, poscirugía, hipertiroidismo
Determinación inmunológica
de intoxicación por agua y sodio en ciertos tipos de MPE,
hay que reducir los aportes de agua y sodio, excepto si existe
deshidratación. Hay que intentar compensar las pérdidas in-
sensibles, digestivas o por acumulación en un tercer espacio,
en el caso de que existan. Dado que la fijación de potasio se
encuentra comprometida cuanto mayor es el déficit protei-
co, el aporte potásico debe en principio limitarse para evitar
una hiperpotasemia, aumentándolo progresivamente mien-
tras se monitorizan su eliminación urinaria y la función car-
díaca. Otras complicaciones electrolíticas asociadas a la
renutrición son la hipopotasemia, la hipocalcemia, la hipo-
magnesemia y la hipofosfatemia. El relanzamiento anabólico
secundario a la renutrición puede provocar un déficit de
electrólitos debido a las altas demandas de los tejidos, con
aparición de alteraciones neurológicas y cardíacas importan-
tes, como arritmias o muerte súbita.
En las primeras horas se debe intentar también mantener
el estado hemodinámico del paciente y utilizar, en caso nece-
sario, la perfusión de albúmina, plasma o sangre. En ocasio-
nes se requiere asistencia ventilatoria. Del mismo modo, se
intentará mantener la temperatura corporal. Otro de los obje-
tivos de esta fase es el de mantener la homeostasia de la glu-
cosa mediante la perfusión de una cantidad limitada y conti-
nua de glucosa en el caso de no poder utilizar la vía
enteral. El estrés metabólico junto a la MPE provoca una dis-
minución de la utilización periférica de la glucosa y el riesgo
de una hiperglucemia, que puede producir diuresis osmótica
y coma hiperosmolar. Asimismo, la glucosa puede tener un
efecto antinatriurético. Un aporte excesivo puede manifestar-
se por retención de sodio y agua con aumento brusco del
peso y aparición de edemas y oliguria. Para evitar estos efec-
tos al administrar glucosa deben monitorizarse la glucemia y
la osmolalidad plasmática y urinaria. Debido al alto riesgo de
infección que entraña la MPE, hay que tomar una serie de
medidas para tratar y prevenir las infecciones. Se deben
adoptar estrictas medidas de asepsia y buscar exhaustivamen-
te focos de infección. No se debe utilizar antibioticoterapia si
no existen pruebas evidentes de sobreinfección. Hay que te-
ner presentes las modificaciones farmacodinámicas induci-
das por la MPE. Por ejemplo, los fármacos como la gentamici-
na que se distribuyen por el líquido extracelular aumentarán
su espacio o volumen de distribución. Los fármacos que se li-

gan a la albúmina presentarán una disminución del volumen
de distribución. Los procesos de absorción y eliminación in-
testinales pueden estar alterados, por lo que es necesario
ajustar las dosis de fármacos de forma individualizada.
En la segunda fase se debe intentar administrar los nutrien-
tes necesarios para la recuperación funcional. Esta sustitución
se ha de realizar paulatinamente para prevenir los efectos no-
civos de la administración de cantidades que sobrepasen las
capacidades absortivas o metabólicas del paciente. Una vez
alcanzada la estabilidad se cubrirán las necesidades de proteí-
nas (0,8 g/kg y día), energía (30 kcal/kg y día) y de otros nu-
trientes. Deben aportarse cantidades extra para recuperar los
capitales perdidos. Puede emplearse la vía oral, la vía enteral
mediante una sonda, una gastrostomía o enterostomía, o la vía
parenteral. La vía oral es la más fisiológica y, por ello, la prefe-
rida. La no funcionalidad del tubo digestivo gastrointestinal
contraindica la administración de nutrientes por vía oral o en-
teral (véase Soporte nutricional artificial). La diarrea es otra de
las complicaciones frecuentes cuando se utiliza la vía oral o
enteral debido a la atrofia de las microvellosidades del intesti-
no y a la disminución de la actividad de las disacaridasas que
acompañan a la MPE. El aumento lento de los aportes de nu-
trientes y la utilización de dietas pobres en grasas y exentas de
lactosa pueden prevenir la diarrea.
Prevención. La prevención de la MPE, más que su trata-
miento, es el objetivo básico en los países en vías de desarro-
llo. Esta prevención es sin lugar a dudas difícil e incluso im-
posible sin la aplicación de medidas que promuevan el
desarrollo y la educación. La vacunación sistemática, el uso
de suplementos nutricionales en grupos de especial riesgo
(niños y gestantes) y la monitorización del crecimiento de
los niños también pueden ser de gran utilidad. En los países
industrializados deben evaluarse sistemáticamente los facto-
res de riesgo de MPE, el peso, la talla y la albúmina en todo
paciente que ingresa en el hospital. Una evaluación nutricio-
nal más exhaustiva, incluyendo la valoración de la ingesta,
es imprescindible para evitar el desarrollo de una MPE intra-
hospitalaria y sus consecuencias en los pacientes considera-
dos de riesgo.
Deficiencia y exceso de vitaminas
Las vitaminas son aportadas por la alimentación, si bien
algunas pueden ser sintetizadas por el organismo o por las
bacterias de la luz intestinal en pequeñas cantidades. En ge-
neral, las vitaminas hidrosolubles se almacenan en peque-
ñas cantidades en el organismo. Si su ingestión es elevada,
se produce un aumento rápido de su excreción, que no se
acompaña de un incremento considerable de sus concentra-
ciones en tejidos o plasma. Si el aporte de una vitamina hi-
drosoluble es deficitario, las manifestaciones clínicas apare-
cen en pocas semanas o meses (excepto para la vitamina
B12). En el caso de las vitaminas liposolubles, la absorción es
similar a la de las grasas, y sus reservas pueden ser muy im-
portantes, por lo que las manifestaciones clínicas de caren-
cia son más tardías.
Actualmente, raras veces se produce el déficit aislado de
una vitamina debido a una dieta deficiente. El déficit puede
producirse por la presencia de otras sustancias de la dieta o
medicamentos que alteren su absorción o biodisponibilidad
o por factores que interfieran en el metabolismo normal de
la vitamina y su excreción. A menudo los pacientes presen-
tan más de una deficiencia vitamínica y en general se acom-
paña de MPE. En la actualidad, el alcoholismo y el uso
prolongado de medicamentos para el tratamiento de enfer-
medades crónicas son las causas más frecuentes de hipovita-
minosis. Para evitar las consecuencias de la deficiencia vita-
mínica es importante conocer los procesos que más a
menudo se asocian a carencias, así como los grupos pobla-
cionales con mayor riesgo.
NUTRICIÓN
Cabe destacar que las vitaminas se utilizan, en algunos ca-
sos, para el tratamiento de otras enfermedades no deficita-
rias y que probablemente en un futuro se emplearán en la
prevención de ciertos procesos patológicos.
Vitamina A
La vitamina A (retinol) puede ingerirse o sintetizarse a par-
tir de los carotenoides de la dieta. Es necesaria para la inte-
gridad de las mucosas, el mantenimiento de una visión nor-
mal, el desarrollo dentario, la osificación y la síntesis de
ciertas hormonas. Debido al papel que desempeña en la dife-
renciación celular y a su alto poder antioxidante, que prote-
ge a las membranas celulares de las lesiones causadas por ra-
dicales libres, es probable que tenga un papel importante en
la prevención de ciertos cánceres de origen epitelial. La vita-
mina A participa también en los procesos de destoxificación
al ser un inductor del citocromo P450 microsomal. Los carote-
noides deben convertirse en retinol en la luz intestinal para
ser activos. Alrededor de la mitad de los carotenos absorbi-
dos se convierten en vitamina A, si bien sólo se utiliza una
cuarta parte de los carotenos de la dieta. La absorción de-
pende de la integridad de la mucosa intestinal, las sales bilia-
res, la ingesta de grasas y las concentraciones de hormonas
tiroideas. Una vez absorbida, la vitamina A es transportada
por los quilomicrones y almacenada en grandes cantidades
en el hígado, donde se liga a una proteína específica para el
retinol.
Requerimientos
Las cantidades recomendadas son de 1.000 µg/día de equi-
valentes retinol (5.000 U/día) para el varón y 800 µg/día
(4.000 U/día) para la mujer adulta. Un equivalente retinol es
igual a 3,33 U de retinol y 10 U de betacaroteno. Las principa-
les fuentes de retinol son el hígado, aceites de hígado, vísce-
ras, huevos, mantequilla y leche de vaca. Son ricos en carote-
noides especialmente los alimentos de origen vegetal, como
zanahorias, espinacas y otras verduras de hoja verde, bonia-
tos, aceite de palma y ciertas frutas. La vitamina A es relativa-
mente estable a las temperaturas de cocción usuales.
Deficiencia
El déficit en vitamina A es uno de los más extendidos en el
mundo, y puede ser considerado como un problema de sa-
lud pública en los países en vías de desarrollo. Los niños en
edad preescolar (1-5 años) y las mujeres embarazadas son
los grupos más vulnerables a la deficiencia. Otros grupos po-
blacionales con especial riesgo en los países desarrollados
son: a) ancianos; b) alcohólicos; c) pacientes con enferme-
dades que provocan malabsorción de grasas; d) pacientes
que ingieren aceites minerales o ciertos laxantes, y e) pacien-
tes en tratamiento prolongado con colestiramina, colestipol
o neomicina.
Cuadro clínico. La primera manifestación es la aparición de
ceguera nocturna (hemeralopía), que puede detectarse in-
cluso con métodos muy sencillos. Posteriormente aparecen
xerosis conjuntival (conjuntiva de aspecto mate) y manchas
de Bitot, de color nácar, que se inician en la región tempo-
ral de la conjuntiva. La xerosis corneal (lesiones puntiformes
visibles con lámpara posfluoresceína) y la ulceración cor-
neal se desarrollan en estadios avanzados de deficiencia has-
ta provocar perforación corneal y destrucción del globo ocu-
lar. Los signos extraoculares más característicos son: a) hi-
perqueratosis folicular y atrofia de las glándulas sebáceas
que dan a la piel un aspecto seco y rugoso; b) anemia, y
c) aumento de la frecuencia e intensidad de las infecciones.
La deficiencia de vitamina A en la dieta se ha asociado a
una mayor prevalencia de cáncer de origen epitelial.
1989
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
Diagnóstico. La demostración de ceguera nocturna y/u
otros signos oculares junto con unos valores anormalmente
bajos de retinol plasmático son los mejores indicadores de la
deficiencia.
Tratamiento. Dada la alta prevalencia de hipovitaminosis A
en los países subdesarrollados está indicada la prevención
sistemática de grupos de riesgo mediante la administración
de 200.000 U de vitamina A asociadas a 40 U de vitamina E
en forma de cápsulas, cada 6 meses a la población infantil.
La administración parenteral de una solución acuosa conte-
niendo 100.000 U de vitamina está especialmente indicada si
existe dificultad para usar la vía digestiva. Dichas medidas se
han mostrado eficaces en la reducción de la mortalidad liga-
da a las enfermedades infecciosas. La hemeralopía, la xero-
sis conjuntival, las manchas de Bitot y la xerosis corneal son
reversibles con el tratamiento.
Toxicidad
La administración aguda de grandes dosis de vitamina A
se asocia con la aparición de vómitos, cefaleas, convulsiones
y otros signos de hipertensión intracraneal, como papilede-
ma, que configuran un cuadro de seudotumor cerebral. La
toma crónica de dosis moderadas durante meses puede cau-
sar pérdida de cabello y aparición de sequedad cutánea con
prurito. El uso de vitamina A en dosis farmacológicas duran-
te el embarazo se ha asociado a mayor incidencia de malfor-
maciones congénitas.
Vitamina D
La vitamina D se expone en el capítulo Reumatología
(metabolismo del calcio y del fósforo).
Vitamina E
La actividad de la vitamina E está condicionada por dife-
rentes tocoferoles y tocotrienoles presentes en la dieta. De
los ocho componentes, el D-α-tocoferol es el más importante.
La vitamina E es un antioxidante que protege a los ácidos
grasos poliinsaturados de las membranas y otras estructuras
celulares de la acción de los radicales libres. Se absorbe en
el intestino, al igual que las otras vitaminas liposolubles, por
vía linfática, se liga luego a las lipoproteínas y es almacenada
sobre todo en tejido adiposo, hígado y músculo. Su excre-
ción se produce principalmente a través de la bilis, aunque
ciertos metabolitos pueden excretarse por la orina.
Requerimientos
La cantidad de vitamina E recomendada, expresada en
equivalentes α-tocoferol/día, son de 10 mg (15 U) para los
varones y de 8 mg (12 U) para las mujeres. La ingestión ele-
vada de ácidos grasos poliinsaturados aumenta los requeri-
mientos de esta vitamina. El consumo de grandes cantidades
de selenio u otros antioxidantes retrasan la aparición de la
deficiencia. Este grupo vitamínico se encuentra ampliamente
distribuido en los alimentos.
Deficiencia
La carencia aislada de vitamina E es muy rara. Se ha des-
crito en pacientes que presentan una malabsorción (enfer-
medad de Crohn, enfermedad celíaca, atresia de las vías bi-
liares, abetalipoproteinemia). Recientemente se ha descrito
la deficiencia familiar de vitamina E como un error innato
del metabolismo condicionado por la dificultad de incorpo-
ración de la vitamina E a las VLDL.
Cuadro clínico. La deficiencia de vitamina E no puede con-
siderarse una entidad clínica definida. Puede manifestarse
1990
por arreflexia, oftalmoplejía y disminución de la sensación
propioceptiva y vibratoria debido a la afectación de la co-
lumna posterior y el tracto espinocereberal.
Diagnóstico. El método más usado consiste en determinar
los niveles séricos de vitamina E con respecto a los niveles
séricos lipídicos.
Tratamiento. Se lleva a cabo mediante la administración de
50-100 U/día de vitamina E. Se ha preconizado su uso para la
prevención y el tratamiento de diversas enfermedades debi-
do a su poder antioxidante, aunque las dosis preventivas pa-
recen ser más altas que las especificadas en los requerimien-
tos clásicos.
Toxicidad
Aunque menos tóxica que las otras vitaminas liposolubles,
el aporte de cantidades elevadas de vitamina E puede au-
mentar los requerimientos de vitamina K y alargar el tiempo
de protrombina. El aporte parenteral de vitamina E puede
asociarse a la aparición de hepatosplenomegalia, ictericia
colestásica, ascitis y trombocitopenia en el niño prematuro.
Vitamina K
La vitamina K existe en dos formas naturales: como vitami-
na K1 (filoquinona) en los vegetales verdes y como vitamina
K2 (menaquinona) en los animales y producida por las bac-
terias intestinales. Es necesaria para la síntesis de protrombi-
na (factor II) y de otros factores de la coagulación (VII, IX y
X), por lo que su deficiencia altera el proceso normal de coa-
gulación. Otras de sus funciones incluyen el transporte de
electrones y el crecimiento. Alrededor de la mitad de la vita-
mina K es producida por las bacterias intestinales. La absor-
ción se realiza en el intestino delgado y requiere la presencia
de sales biliares.
Requerimientos
Las cantidades recomendadas en el adulto son de 60-80
µg/día. Las principales fuentes de esta vitamina, que es sensi-
ble al pH ácido o alcalino y a la irradiación, son espinacas,
coliflor, hígado y riñones.
Deficiencia
La deficiencia en el aporte de vitamina K es raro en los paí-
ses desarrollados. El recién nacido presenta un mayor riesgo
de carencia debido a que sus reservas vitamínicas son limita-
das y la producción bacteriana es escasa. La deficiencia pue-
de originarse también por el uso continuado de antibióticos
que destruyen la flora intestinal y por la malabsorción que
condicionan ciertas enfermedades intestinales.
Cuadro clínico. La deficiencia de vitamina K se caracteriza
por el aumento del riesgo de sangrado sobre todo en el re-
cién nacido, con disminución al 70% o menos de la tasa de
protrombina. La deficiencia de esta vitamina debe distinguir-
se de la hipoprotrombinemia secundaria a una enfermedad
hepática. El aumento en plasma del precursor no carboxila-
do es indicativo de deficiencia de vitamina K.
Tratamiento. El tratamiento con vitamina K consigue una
mejora rápida de las alteraciones, incluyendo la recupera-
ción del tiempo de protrombina. Los preparados liposolubles
poseen menor toxicidad.
Toxicidad
Dosis altas de vitamina K por vía parenteral pueden produ-
cir anemia hemolítica en el recién nacido.

Vitamina C
La vitamina C existe en dos formas, el ácido ascórbico y el
ácido deshidroascórbico. La vitamina C tiene diferentes fun-
ciones: a) participa en las reacciones de oxidación-biorre-
ducción y en la transferencia de hidrógeno; b) interviene en
la formación de colágeno intracelular; c) es un precursor del
oxalato; d) participa en la conversión de ácido fólico en folí-
nico; e) es necesaria para la síntesis de hormonas esteroides
a partir del colesterol; f) interviene en la absorción del hierro
por el tracto gastrointestinal; g) contribuye en la conversión
de alanina en tirosina; h) es importante para la función inmu-
ne y la cicatrización; i) es un potente antioxidante, y j) parti-
cipa en los sistemas enzimáticos de destoxificación. La vita-
mina C se absorbe rápidamente en el intestino delgado
distal. Cuando los tejidos se encuentran saturados, el exceso
de vitamina se excreta por la orina en forma de ácido ascór-
bico y sus metabolitos, disminuyendo su absorción.
Requerimientos
La cantidad recomendada para ambos sexos es de 60
mg/día, aunque con 10 mg/día se previene el escorbuto. Du-
rante la gestación y la lactancia las recomendaciones se in-
crementan en 10 y 35 mg/día, respectivamente. La toma de
contraceptivos orales y el uso de tabaco aumentan los reque-
rimientos. La vitamina C se encuentra sobre todo en cítricos
y vegetales. El ácido ascórbico se destruye fácilmente por
oxidación al ser sensible al calor y al pH alcalino. El almace-
namiento y la cocción disminuyen el contenido vitamínico
de los alimentos.
Deficiencia
Los siguientes grupos poblacionales se encuentran espe-
cialmente en riesgo de presentar una carencia en los países
desarrollados: a) individuos mayores de 65 años debido a un
déficit en la dieta; b) niños durante el segundo semestre de
vida alimentados con leche de vaca no suplementada; c) in-
dividuos que ingieren dietas macrobióticas o irracionales, y
d) alcohólicos.
Cuadro clínico. La mayoría de las manifestaciones clínicas
del déficit de vitamina C son secundarias al defecto de for-
mación de colágeno. En adultos puede producir malestar ge-
neral, letargia, dolor articular, anemia, susceptibilidad a las
infecciones y dificultad en la cicatrización. El escorbuto o es-
tado avanzado de la enfermedad se produce tras varios me-
ses de una dieta deficiente y se caracteriza por la aparición
de hemorragias perifoliculares, púrpura y equimosis de las
extremidades, hemorragias musculares y articulares y pérdi-
da de los dientes. En estados muy avanzados puede haber ic-
tericia, edema, fiebre, convulsiones y muerte. En el niño se
manifiesta por retraso de crecimiento, fiebre, irritabilidad,
náuseas, vómitos, dolor óseo por hemorragia del periostio y
deformaciones del esternón.
Diagnóstico. El diagnóstico se realiza por presunción clíni-
ca. La radiología es útil para demostrar elevaciones del pe-
riostio, alteraciones de la calcificación y fracturas. Las con-
centraciones plasmáticas de ácido ascórbico se encuentran
reducidas, aunque este dato es inespecífico. Otro método uti-
lizado es la determinación del contenido de ácido ascórbico
de los leucocitos o las plaquetas.
Tratamiento. Dosis de 50-100 mg/día de ácido ascórbico me-
joran la clínica en pocos días. Se han utilizado o preconizado
megadosis en diversas situaciones. La terapia con vitamina C
no ha sido eficaz en el tratamiento del resfriado común. Su
eficacia en el tratamiento del cáncer o de la infección urina-
ria refractaria es asimismo dudosa. El tratamiento con esta vi-
tamina puede ser útil para mejorar la absorción intestinal del
NUTRICIÓN
hierro no hemínico. Los beneficios asociados a su capacidad
antioxidante no han sido demostrados.
Toxicidad
El uso prolongado de ácido ascórbico en grandes dosis
puede interferir en la absorción de la vitamina B12, aumentar
las concentraciones sanguíneas de estrógenos en la mujer,
causar uricosuria, facilitar la formación de cálculos renales
de oxalato y provocar la intoxicación por hierro en pacientes
que requieren transfusiones crónicas de sangre.
Tiamina
La tiamina se encuentra en la dieta en forma libre, ligada a
una carboxilasa (tiaminpirofosfato), o en forma de complejo
proteína-fosfato. La tiamina, unida a la carboxilasa, es esen-
cial como coenzima en el metabolismo de los alfacetoácidos
y alfacetoazúcares. Es vital para múltiples reacciones del me-
tabolismo energético, en especial, de los hidratos de carbo-
no. También es cofactor de la transcetolasa, enzima necesa-
ria para el ciclo de las pentosas y la síntesis de acetilcolina.
La tiamina se absorbe en el duodeno y el yeyuno por difu-
sión pasiva o transporte activo. Su reducción se manifiesta
por una disminución de sus niveles tisulares y en orina.
Requerimientos
La cantidad de tiamina recomendada en el adulto es de
0,5 mg/1.000 kcal. Debido a la disminución de su utilización
en el anciano se recomiendan aportes superiores a 1 mg/día,
aunque la dieta sea inferior a 2.000 kcal. Durante la gestación
y la lactancia aumentan sus requerimientos. Las mejores
fuentes son los cereales enteros, germen de trigo, soja, avella-
nas, alubias y carne de cerdo o ternera. La tiamina es sensi-
ble al pH alcalino y a la exposición prolongada al calor o la
cocción. Algunos alimentos (pescado, café, té y otros vegeta-
les) contienen tiaminasas que la destruyen.
Deficiencia
Se ha observado un cuadro clínico de deficiencia en los si-
guientes casos: a) aporte insuficiente debido a la toma de
dietas a base de arroz; b) alcoholismo, debido al déficit de su
ingesta, a una disminución del almacenamiento hepático y
a una reducción del transporte y la absorción intestinales;
c) inicio de la recuperación nutricional mediante alimenta-
ción artificial rica en hidratos de carbono, debido al aumen-
to de las necesidades de esta vitamina para el metabolismo
intermediario; d) recuperación nutricional del paciente alco-
hólico, y e) ciertas enfermedades crónicas, como la diabetes
o el cáncer.
Cuadro clínico. La deficiencia en tiamina produce anore-
xia, retraso de crecimiento y pérdida de peso. Posteriormen-
te se caracteriza por la aparición de manifestaciones neuro-
lógicas, cardíacas y cerebrales. Según las manifestaciones
clínicas, la enfermedad puede dividirse en: a) beriberi seco,
con síntomas predominantemente neuromusculares, como
dolor, disminución de la sensibilidad y parestesias en las
piernas y, a veces, en los brazos; b) beriberi húmedo, con pre-
dominio de síntomas neuromusculares, edemas, anorexia,
malestar y debilidad, y c) beriberi cardíaco, en ocasiones
confundible con el hipertiroidismo, caracterizado por cardio-
megalia, taquicardia sinusal, edemas periféricos por insufi-
ciencia cardíaca y retención de agua y sodio que responde
rápidamente a la administración de tiamina. El síndrome de
Wernicke-Korsakoff, que se presenta a menudo en el pacien-
te alcohólico, consiste en la aparición de vómitos, nistagmo
horizontal, oftalmoplejía, pérdida de memoria, confabula-
ción y otras alteraciones mentales.
1991
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
Diagnóstico. Las concentraciones urinarias de tiamina o sus
metabolitos reflejan la ingestión reciente de esta vitamina. La
mejor prueba diagnóstica consiste en medir la actividad de
la transcetolasa eritrocitaria antes y después de la adición
de tiamindifosfato in vitro. El aumento de actividad de esta
enzima sugiere la deficiencia en tiamina. Otra prueba válida
de diagnóstico consiste en observar la evolución de las mani-
festaciones clínicas después de la suplementación.
Tratamiento. Se realiza con 50-100 mg/día de tiamina por
vía intramuscular o intravenosa durante una semana. La ma-
yoría de los síntomas de carencia mejoran en las primeras
48 h. Al término de una semana deben administrarse 5-
10 mg/día por vía oral.
Toxicidad
Por vía oral no se han descrito intoxicaciones. En el caso
de administración intravenosa se ha observado la aparición
de hipotensión, taquicardia y edemas de causa desconocida.
Riboflavina
Para ser metabólicamente activa, la riboflavina debe con-
vertirse en sus derivados fosforilados flavinamononucleótido
(FMN) y flavinadenindinucleótido (FAD). Estas coenzimas
son esenciales para: a) el sistema enzimático respiratorio;
b) la degradación oxidativa de los ácidos grasos de cadena
corta; c) el transporte de oxígeno a los tejidos; d) la oxidación
y conversión de aminoácidos en alfacetoácidos; e) la oxida-
ción de las purinas, y f) el mantenimiento del epitelio y las
mucosas. La riboflavina se absorbe en el intestino delgado.
Su fosforilación y, por consiguiente, su activación ocurren en
la pared intestinal. La albúmina y ciertas inmunoglobulinas
son las principales proteínas que participan en su transporte,
almacenándose especialmente en el hígado y el riñón.
Requerimientos
Las recomendaciones se cifran en 1,4-1,7 mg/día para el
varón y 1,2-1,3 mg/día para la mujer, aumentándolas ligera-
mente durante la gestación y la lactancia. La mayor parte de
la riboflavina de la dieta en los países desarrollados proviene
de la leche y sus derivados, la carne, los huevos, el pescado
y los cereales. La biodisponibilidad de esta vitamina depen-
de del contenido en cobre, cinc, ácido ascórbico y fibra. La
riboflavina es relativamente estable al calor y los agentes oxi-
dantes, aunque es destruida rápidamente por el pH alcalino
y por la luz solar.
Deficiencia
La deficiencia en riboflavina, también denominada arribo-
flavinosis, es una de las más frecuentes. Las causas son diver-
sas: a) ingestión inadecuada (frecuente en países orientales);
b) alcoholismo crónico, que produce una disminución de la
absorción y la biodisponibilidad de la vitamina; c) toma de
fármacos, como clorpromazina, amitriptilina y ciertos anti-
cancerígenos, que alteran el metabolismo de la vitamina;
d) sepsis, politraumatismo y diálisis por aumento de la excre-
ción; e) enfermedades gastrointestinales que provocan mal-
absorción; f) hipotiroidismo y diabetes; g) betatalasemia, y
h) fototerapia utilizada en el control de la hiperbilirrubine-
mia neonatal, que destruye la riboflavina.
Cuadro clínico. A menudo se asocian manifestaciones de
otras carencias vitamínicas del grupo B. El signo más caracte-
rístico es la estomatitis angular. En estadios más avanzados
pueden aparecer glositis, lengua depapilada y magenta, vas-
cularización corneal, anemia, reticulopenia, retraso mental y
dermatitis seborreica que afecta en especial el área genital,
la región nasolabial y las orejas.
1992
Diagnóstico. La excreción urinaria de riboflavina está deter-
minada por la ingestión reciente, por lo que es un mal indi-
cador de déficit a medio o largo plazo. La determinación de
la actividad de la enzima glutatión-reductasa intraeritrocita-
ria antes y después de la incubación in vitro con FAD es la
prueba funcional más utilizada para el diagnóstico, aunque
presenta importantes limitaciones.
Tratamiento. El déficit clínico se trata con 10-15 mg/día de
riboflavina por vía oral. La administración intravenosa se re-
serva para el paciente con problemas intestinales que dificul-
tan el uso de la vía oral.
Toxicidad
No se ha descrito en el ser humano.
Niacina
Niacina es el término utilizado para designar el ácido nico-
tínico, la niacinamida o nicotinamida y otras sustancias deri-
vadas. La niacina es un componente vital de las coenzimas
NAD y NADP que participan en multitud de procesos meta-
bólicos, especialmente en la glucólisis anaerobia, la fosforila-
ción oxidativa y la oxidación y biosíntesis de los ácidos gra-
sos. La niacina se absorbe en el intestino delgado, siendo sus
reservas limitadas, por lo que debe ingerirse regularmente. El
exceso se excreta por la orina en forma de ácido nicotínico,
nicotinamida o de derivados, como la N-metilnicotinamida.
El triptófano es un aminoácido esencial precursor de la nia-
cina, cuya conversión depende del aporte óptimo de pirido-
xina y vitamina B6. Se considera que 60 mg de triptófano se
convierten en 1 mg de niacina.
Requerimientos
Dependen del contenido en triptófano de la dieta. En el
adulto se recomienda un aporte de 13-19 mg/día, cantidad
que aumenta durante la gestación y la lactancia. Los alimen-
tos proteicos de origen animal (carne, leche, huevos) son ri-
cos tanto en niacina como en triptófano. Algunos alimentos
de origen vegetal también los contienen. La niacina es esta-
ble a pH ácido y básico, a la luz, al calor y a la oxidación.
Deficiencia
Se han observado deficiencias clínicas en diferentes situa-
ciones: a) experimentalmente con dietas exentas de niacina
y triptófano; b) en ciertas poblaciones alimentadas con die-
tas basadas en maíz; c) en pacientes con nutrición artificial;
d) en alcohólicos crónicos que desarrollan un déficit de ab-
sorción y metabolismo de la vitamina; e) en pacientes con
errores innatos del metabolismo de los aminoácidos debido
a la deficiencia del transporte intestinal y renal del triptófa-
no; f) en pacientes con desnutrición grave y otras deficien-
cias vitamínicas, y g) en el síndrome carcinoide debido a un
aumento del metabolismo del triptófano.
Cuadro clínico. La pelagra o deficiencia en niacina puede
manifestarse por: a) afectación de la piel y las mucosas: glo-
sitis, estomatitis, lengua dolorosa, dermatitis bilateral de las
zonas expuestas al sol; b) diarrea rebelde por atrofia de las mi-
crovellosidades intestinales; c) alteraciones neuropsiquiátri-
cas: irritabilidad, dificultad para concentrarse, confusión, de-
sorientación, alucinaciones y demencia, y d) otras manifesta-
ciones, como anorexia, retraso de crecimiento y pérdida de
peso.
Diagnóstico. La mayoría de las veces el diagnóstico se reali-
za por presunción clínica y la respuesta a la administración
de la vitamina. Son indicativos de deficiencia la disminu-
ción de los niveles sanguíneos de NAD o NADP y de la ex-

creción urinaria de sus metabolitos medida por cromatogra-
fía líquida de alta presión.
Tratamiento. Dosis de 10-30 mg/día son suficientes para co-
rregir la deficiencia en pocos días. En el caso de errores inna-
tos del metabolismo de los aminoácidos y el síndrome carci-
noide, se recomienda la administración de 50-200 mg/día de
nicotinamida.
Toxicidad
Dosis superiores a 3 g/día de ácido nicotínico producen
dilatación vascular y sofocación, disminución de los lípidos
séricos (útil en el tratamiento de ciertas hiperlipoproteine-
mias) y reducción de la utilización de los ácidos grasos del
adipocito durante el ejercicio. En el caso de emplear estas
dosis, es necesario controlar si existe dolor abdominal, au-
mento de la pigmentación de la piel, hepatotoxicidad, hiper-
uricemia o hiperglucemia. Raras veces provoca arritmias car-
díacas y úlcera péptica.
Piridoxina
La piridoxina, la piridoxamina y el piridoxal son las princi-
pales formas activas englobadas bajo el término piridoxina.
Esta vitamina participa principalmente en el metabolismo in-
termediario de los aminoácidos, donde interviene en la trans-
aminación, la descarboxilación y la transulfuración. Tam-
bién es necesaria para: a) la conversión del triptófano en nia-
cina; b) la formación de melanina; c) la glucogenólisis; d) la
formación de porfirinas; e) el metabolismo de los ácidos gra-
sos insaturados, y f) la síntesis de anticuerpos y muchos otros
procesos metabólicos. Se absorbe en el intestino delgado,
aunque se desconoce el mecanismo. Las reservas son esca-
sas. Su exceso se excreta por la orina, básicamente en forma
de derivados, siendo el ácido 4-piridóxico el más importante.
Requerimientos
Las necesidades de piridoxina están directamente relacio-
nadas con la ingesta proteica (0,02 mg de vitamina B6 por
gramo de proteínas). Las cantidades recomendadas son
2 mg/día para los varones y 1,6 mg/día para las mujeres, sien-
do superiores durante la gestación y la lactancia. La piridoxi-
na se encuentra ampliamente distribuida en todos los ali-
mentos. Son especialmente ricos el hígado, la carne, los
frutos secos, los cereales integrales y algunas frutas. La vita-
mina B6 es sensible a la luz y al pH alcalino, y relativamente
estable al calor.
Deficiencia
La deficiencia por falta de aporte con la dieta es relativa-
mente rara. Es frecuente asociada a la toma prolongada de
antagonistas de la vitamina B6, como la isoniazida, la ciclose-
rina y la penicilamina. La toma de alcohol, el uso de contra-
ceptivos orales y la L-DOPA también pueden desencadenarla.
Cuadro clínico. La deficiencia produce un síndrome inespe-
cífico que incluye dermatitis seborreica, glositis, queilosis, es-
tomatitis angular, náuseas, vómitos, neuropatía periférica,
irritabilidad, depresión y convulsiones. Puede aumentar la
formación de cálculos renales debido a hiperoxaluria.
Se han descrito diferentes síndromes dependientes de la
piridoxina. Cabe destacar la anemia no ferropénica, microcí-
tica o hipocrómica, que mejora rápidamente tras la adminis-
tración de vitamina B6. Otras manifestaciones dependientes
de la piridoxina son las convulsiones y ciertos trastornos del
metabolismo de los aminoácidos.
Diagnóstico. El diagnóstico se establece: a) por la observa-
ción de la corrección de los signos clínicos tras la administra-
NUTRICIÓN
ción de la vitamina; b) por la medición de la excreción uri-
naria de ácido 4-piridóxico; c) por el estudio de metabolitos
del triptófano mediante una prueba de sobrecarga con triptó-
fano, y d) por la determinación de la actividad de la glutamil-
transpeptidasa antes y después de añadir fosfato de pirido-
xal. Esta última prueba es la más aceptada en la actualidad
como indicativa de deficiencia.
Tratamiento. Dosis de 10-20 mg/día corrigen la deficiencia
dietética. Durante la gestación o si se utilizan contraceptivos
orales o isoniazida, son suficientes 30 mg/día de piridoxina
por vía oral, y si se emplea penicilamina, 100 mg/día. Los sín-
dromes vitaminodependientes requieren cantidades muy su-
periores (300-500 mg/día). La efectividad de una suplementa-
ción en el caso de depresión posgestacional, del síndrome
del túnel carpiano y del de tensión premenstrual es dudosa.
Toxicidad
Se han descrito neuropatías sensitivas tras la administra-
ción de grandes dosis de esta vitamina (superiores a 500
mg/día).
Ácido fólico y vitamina B12
Se exponen en el capítulo de Enfermedades del sistema
eritrocitario (sección Hematología).
Trastornos del metabolismo
de los oligoelementos
La denominación de oligoelemento se aplica a los elemen-
tos químicos presentes en el organismo en una proporción
inferior al 0,01% de la masa corporal. La información actual
sobre algunos de estos elementos es escasa. Los oligoele-
mentos actualmente considerados esenciales en el hombre y
para los cuales se han establecido recomendaciones sobre
los niveles adecuados de aporte son los siguientes: hierro,
cinc, yodo, selenio, cobre, manganeso, flúor, cromo y molib-
deno.
Cinc
El cinc forma parte de numerosos sistemas enzimáticos. Se
conocen más de 80 enzimas cuyo grupo prostético contiene
Zn, entre las que destacan la anhidrasa carbónica, la fosfata-
sa alcalina, la deshidrogenasa alcohólica y ciertas carboxi-
peptidasas y oxidorreductasas. Por ello, es imprescindible
para la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. La deficien-
cia en cinc afecta inmediatamente el crecimiento y la repara-
ción celular.
Entre el 3 y el 38% del cinc de la dieta se absorbe en el
tubo digestivo proximal. Su absorción disminuye con la in-
gesta simultánea de fibra vegetal, fitatos y cantidades eleva-
das de cobre o calcio. Se excreta por las heces a través de las
secreciones pancreáticas e intestinales y en menos de un 2%
por la orina. La cantidad excretada por ésta no depende de
la cantidad ingerida, aunque puede incrementarse notable-
mente en los estados de estrés metabólico.
La mayor parte del cinc es intracelular y se distribuye prin-
cipalmente en los tejidos óseo y muscular (90%), y el resto,
en la piel, el hígado, el páncreas, la retina, la próstata y las
células hemáticas. El 70% del cinc plasmático se encuentra
unido a la albúmina, y el resto a una macroglobulina y a cier-
tos aminoácidos. Las reservas musculares y óseas no estable-
cen un equilibrio rápido con el resto de tejidos. El pool cor-
poral de cinc disponible es bajo, siendo su renovación muy
1993
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
rápida, lo que favorece la rápida aparición de síntomas ante
una carencia.
Requerimientos
La cantidad recomendable se ha establecido en 15 mg/día
para el varón y 12 mg/día para la mujer adulta. Durante la
gestación y la lactancia las necesidades se elevan a 15 mg y
18 mg respectivamente. Está presente sobre todo en las car-
nes, los lácteos y los cereales, pero se halla ampliamente dis-
tribuido entre los alimentos.
Deficiencia
Causas. Las manifestaciones clínicas secundarias a la defi-
ciencia de cinc en adultos se han descrito principalmente en
pacientes que recibían nutrición parenteral pobre o exenta
de este elemento y en pacientes con pérdidas exageradas y
mantenidas de líquidos gastrointestinales (malabsorción, fís-
tulas), así como en los sometidos a diálisis crónica.
Cuadro clínico. La manifestación más evidente es la derma-
titis, que afecta principalmente las zonas oral y genital. Otros
síntomas y signos son alopecia, alteraciones en el sentido del
gusto, anorexia, retraso en la cicatrización de heridas, dolor
abdominal, diarrea, anomalías inmunológicas y disminución
de los niveles de fosfatasas alcalinas.
Diagnóstico. La determinación del nivel plasmático de cinc
no siempre es indicativo de los depósitos corporales, aunque
niveles inferiores a 50 µg/dL asociados a la presencia de ma-
nifestaciones clínicas en pacientes de riesgo sugieren la ne-
cesidad de aumentar el aporte.
Tratamiento. La prevención de la deficiencia de cinc en pa-
cientes sometidos a nutrición parenteral total consiste en el
aporte intravenoso de 3-5 mg/día en individuos con catabo-
lismo intenso. En situación de carencia pueden aportarse
hasta 15 mg/día por vía intravenosa o 600 mg (200 mg 3 ve-
ces al día) en forma de sulfato de cinc por vía oral hasta que
desaparezcan las manifestaciones.
Toxicidad
La ingestión de cantidades elevadas puede producir hipo-
cupremia, microcitosis, neutropenia, trastornos inmunológi-
cos, náuseas, vómitos y diarrea. La inhalación de vapores o
polvo conteniendo cinc puede provocar fiebre, náuseas, dis-
nea y leucocitosis.
Selenio
El selenio es un componente de la glutatión-peroxidasa,
enzima que cataliza la reducción de los peróxidos orgánicos
y el peróxido de hidrógeno protegiendo a las membranas y
otras estructuras celulares de la acción de los peróxidos lipí-
dicos y los radicales libres. El selenio también es necesario
para la síntesis de prostaciclina. El selenio de la dieta se ab-
sorbe aproximadamente en un 80% en el tracto digestivo pro-
ximal. Su transporte plasmático se realiza mediante su unión
con la albúmina y ciertas globulinas y lipoproteínas. Se distri-
buye principalmente en hígado, riñones, páncreas y múscu-
lo. Los mecanismos homeostáticos permiten mantener el ba-
lance de selenio incluso con niveles muy variables de aporte
dietético. Su eliminación es principalmente renal.
Requerimientos
Se han establecido en 70 µg/día para el varón y 55 µg/día
para la mujer adulta, siendo necesario un aporte adicional
de 10 µg/día durante el embarazo y de 20 µg/día durante la
lactancia. Los alimentos más ricos en selenio son los maris-
1994
cos, riñones, hígado y carnes. El contenido en selenio de los
vegetales varía en función de la riqueza del suelo en este ele-
mento.
Deficiencia
Causas. El déficit de selenio con la ingesta se ha descrito en
zonas geográficas cuyos suelos son pobres en este elemento.
En los países occidentales se ha observado principalmente
en pacientes que reciben soporte nutricional parenteral.
Cuadro clínico. La enfermedad de Keshan descrita en esta
región de China afecta sobre todo a niños y mujeres en edad
fértil y cursa con miocardiopatía y valores bajos de selenio.
En relación con los déficit asociados a la nutrición parente-
ral total, se han descrito arritmias, cardiomegalia y miopatías
periféricas.
Diagnóstico. Las concentraciones plasmáticas de selenio
son útiles para valorar los estados de déficit, aunque depen-
den en gran medida de su ingesta reciente. Los valores eritro-
citarios de selenio o la actividad de la glutatión-peroxidasa
intraeritrocitaria son mejores índices de sus reservas.
Tratamiento. La deficiencia provocada por la falta de apor-
te en la nutrición parenteral total prolongada se trata me-
diante la administración de 100 µg/día de selenio durante
3 semanas.
Toxicidad
La ingestión de más de 1 mg/día de selenio provoca la pér-
dida del cabello, alteraciones ungueales, trastornos gastroin-
testinales, depresión, sabor metálico en la boca y sudación.
Se han descrito también casos de dermatitis y alteraciones
del ritmo cardíaco. La inhalación de selenuro de hidrógeno
provoca lesiones pulmonares graves.
Cobre
Es un componente de la ceruloplasmina y enzimas como
la citocromo-c-oxidasa, la monoaminoxidasa, la tirosinasa
y la lisiloxidasa. Interviene en la movilización de las reservas
de hierro y su oxidación, posibilitando su utilización para la
síntesis de hemoglobina. El cobre es necesario también para
el mantenimiento de la integridad del colágeno y la elastina
y para el SNC.
El 30-40% del cobre se absorbe en el tracto digestivo proxi-
mal. Su absorción depende del contenido en ácido ascórbi-
co, cinc y fructosa de la dieta. Se une a la albúmina y se dis-
tribuye principalmente en hígado, cerebro, corazón y riñón.
Más del 90% del cobre plasmático se encuentra ligado a la
ceruloplasmina. Los mecanismos homeostáticos son muy efi-
caces. Se excreta principalmente por la bilis.
Requerimientos
En la actualidad se recomienda la ingestión de 1,5-3
mg/día. El cobre se encuentra sobre todo en hígado, maris-
cos, nueces, cacao, trigo, avena, soja, pescados y verduras.
Deficiencia
Causas. La deficiencia por falta de aporte dietético en adul-
tos es poco frecuente. Sin embargo, se ha observado en ni-
ños desnutridos con alimentación láctea prolongada y en pa-
cientes sometidos a nutrición parenteral total. Algunas
enfermedades cursan con hipocupremia secundaria al défi-
cit de ceruloplasmina o a otros trastornos del metabolismo
del cobre.

Cuadro clínico. Las manifestaciones de la deficiencia de co-
bre son la anemia microcítica hipocrómica, la neutropenia y
la desmineralización ósea.
Diagnóstico. La concentración de cobre circulante no es un
buen indicador de las reservas del organismo en este oligo-
elemento. Los niveles plasmáticos de ceruloplasmina aumen-
tan en los procesos inflamatorios y el estrés metabólico. En
estos casos, la ceruloplasmina tampoco es un buen indica-
dor del estado nutricional en cobre.
Tratamiento. La administración intravenosa de 0,5-1,5
mg/día previene la deficiencia en los pacientes que reciben
nutrición parenteral total.
Toxicidad
La toxicidad secundaria a la administración accidental de
cobre provoca anemia hemolítica, diarrea, fotofobia, hiperto-
nía muscular, edemas periféricos y marasmo. La penicilami-
na es un antídoto eficaz.
Manganeso
Es un componente esencial de dos metaloenzimas: la piru-
vato-carboxilasa y la superóxido-dismutasa, ambas mitocon-
driales. Es también un activador de ciertas descarboxilasas,
hidrolasas y transferasas. Es transportado por una proteína
específica y se distribuye en el organismo sobre todo en los
tejidos ricos en mitocondrias: cerebro, riñón, páncreas e hí-
gado. La biodisponibilidad de este elemento es poco conoci-
da. La estabilidad de su concentración en los tejidos indica
un aporte adecuado y unos mecanismos homeostáticos efi-
cientes. Se excreta principalmente por la bilis.
Requerimientos
No existen datos suficientes para establecer recomenda-
ciones para este oligoelemento. Se sugiere que la ingestión
habitual de 2-5 mg/día es adecuada. Se encuentra principal-
mente en cereales completos, leguminosas, frutas y verduras.
Deficiencia
Causas. No se conocen en poblaciones humanas.
Cuadro clínico. Se ha publicado un caso de déficit provoca-
do por la ingestión de una dieta exenta de manganeso. Los
síntomas fueron dermatitis, alteraciones capilares y alteracio-
nes de los factores de la coagulación dependientes de la vita-
mina K.
Diagnóstico. No se han observado variaciones en los niveles
plasmáticos de manganeso en personas con disminución o
aumento de este metal. El estudio de la actividad de la super-
óxido-dismutasa es poco útil dado que debe realizarse en te-
jidos.
Tratamiento. Es aconsejable el aporte de 0,15-0,8 mg/día en
pacientes que reciben nutrición parenteral total.
Toxicidad
Se ha observado en trabajadores expuestos a vapores o
polvo con elevadas concentraciones de este oligoelemento.
Produce alteraciones neurológicas y psicóticas, astenia, ano-
rexia, apatía y cefaleas.
Cromo
El cromo trivalente actúa como cofactor de las reacciones
mediadas por la insulina, siendo necesario para el correcto
NUTRICIÓN
metabolismo de la glucosa. La absorción intestinal es escasa
(0,5-2% de la cantidad ingerida). El cromo es transportado
por la transferrina y se excreta por la orina.
Requerimientos
Ante la falta de conocimientos más precisos, se recomien-
da de forma provisional la ingestión de 50-200 µg/día.
Deficiencia
Causas. Se han descrito casos en pacientes sometidos a nu-
trición parenteral total prolongada.
Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas consisten en
una resistencia relativa a la insulina y neuropatía central o
periférica.
Diagnóstico. No existen métodos válidos para confirmar de
una manera fiable el estado de déficit.
Tratamiento. La administración de 10-15 µg/día por vía in-
travenosa previene la deficiencia en pacientes que reciben
nutrición parenteral total.
Toxicidad
En la forma química presente en los alimentos (Cr3+), la to-
xicidad es muy rara, proporcionando un margen de seguri-
dad muy elevado. La exposición laboral a polvos que contie-
nen Cr6+ se ha asociado a un mayor riesgo de padecer cáncer
bronquial.
Molibdeno
Es un constituyente de enzimas como la xantinoxidasa, la
sulfitoxidasa y la aldehidoxidasa. Se encuentra principalmen-
te en hígado, riñones y corteza suprarrenal.
Requerimientos
Ante la falta de datos más concretos, se considera adecua-
da la ingestión de 75-250 µg/día. Se encuentra en cantidades
muy variables principalmente en la leche, las judías y los ce-
reales.
Deficiencia
Causas. Se ha descrito un caso de deficiencia en un pacien-
te que recibe nutrición parenteral total prolongada.
Cuadro clínico. El paciente mencionado presentó intoleran-
cia a los aminoácidos, irritabilidad, coma y alteraciones bio-
químicas consistentes en el aumento de la excreción urina-
ria de xantina y sulfitos y disminución de la eliminación de
ácido úrico y sulfatos.
Tratamiento. La administración de 20-120 µg/día por vía in-
travenosa previene la deficiencia. En caso de carencia pue-
den administrarse 160 µg/día durante 3 semanas.
Toxicidad
Se ha sugerido que la ingestión de 10-15 mg/día de molib-
deno puede aumentar la incidencia de un síndrome similar a
la gota.
Flúor
Está presente en los huesos y dientes contribuyendo al
mantenimiento de la matriz mineral ósea y la dureza del es-
1995
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
malte. Su absorción es muy variable dependiendo de la for-
ma química en que se encuentre. Se elimina por la orina.
Requerimientos
No se considera un elemento esencial. Debido a sus efec-
tos beneficiosos en la prevención de la caries dentaria, se re-
comienda la ingestión de 1,5-4 mg/día en los adultos. Se en-
cuentra en el agua, en alimentos vegetales y animales en una
proporción variable según la zona geográfica, el procesa-
miento de los alimentos e incluso el material de los recipien-
tes utilizados en la cocción.
Aunque no se conoce exactamente el mecanismo por el
cual el flúor previene la caries dentaria, la fluoración de las
aguas es una medida eficaz para reducir su incidencia. Las
organizaciones sanitarias aconsejan unas concentraciones
de fluoruro en agua de 0,7-1,2 mg/L.
Toxicidad
La ingestión crónica de cantidades superiores a 20 mg/día
produce alteraciones en los huesos, con aumento de la den-
sidad radiológica y en la coloración de los dientes (fluoro-
sis), debilidad, anorexia y pérdida de peso.
Dietética clínica
El avance en el conocimiento de las ciencias de los ali-
mentos y de la fisiopatología de la nutrición en los últimos
años ha permitido otorgar a la dietética clínica un carácter
más científico, situándola en el contexto general de posibili-
dades terapéuticas ante muchas enfermedades.
Ciertas modificaciones dietéticas han demostrado ser efi-
caces en la prevención o el tratamiento de diversos procesos
patológicos a través de mecanismos bien establecidos. Los
objetivos de estas modificaciones pueden ser de varios tipos:
a) mantener un buen estado nutritivo en pacientes que no
pueden ingerir una dieta normal (p. ej., dieta líquida en pa-
cientes con estenosis esofágica); b) regular un metabolismo
alterado, ajustando el aporte de los nutrientes según la capa-
cidad metabólica para ellos (p. ej., dieta hipoproteica en la
insuficiencia renal); c) prevenir las manifestaciones de la en-
fermedad producidas por déficit enzimáticos o alergias, eli-
minando de la dieta el elemento nutritivo responsable (p. ej.,
dieta sin gluten en la celiaquía); d) revertir un trastorno esta-
blecido como consecuencia de desequilibrios alimentarios
(p. ej., dieta hipocalórica en la obesidad), y e) evitar los sín-
tomas producidos por los alimentos ante alteraciones digesti-
vas anatómicas o funcionales (p. ej., dieta fraccionada en los
pacientes gastrectomizados).
No todos los tratamientos dietéticos tienen el mismo grado
de eficacia para lograr el objetivo deseado ni la misma im-
portancia en el tratamiento del proceso patológico. En al-
gunas enfermedades la dieta constituye el tratamiento fun-
damental, mientras que en otras puede representar un
tratamiento coadyuvante, pero en cualquier caso es impor-
tante que la prescripción de una pauta dietética se dirija a un
objetivo bien definido, evitando prescripciones innecesarias
o de utilidad dudosa.
Prescripción dietética
A diferencia de otros tipos de terapia, el tratamiento dieté-
tico obliga al paciente a realizar grandes cambios en sus há-
bitos de vida. La prescripción dietética debe tener en cuenta
esta consideración y cumplir una serie de requisitos tanto en
relación con la composición nutricional como en la forma
de presentación de las pautas dietéticas.
1996
Características nutricionales
Las pautas prescritas deben cubrir las necesidades de nu-
trientes esenciales. En algunos casos, las restricciones ali-
mentarias impuestas por el objetivo deseado implican déficit
de micronutrientes. En tal caso, las dietas deben suplemen-
tarse con las dosis adecuadas de los nutrientes deficitarios.
Cualquier pauta dietética debe permitir obtener y mantener
un estado nutricional correcto. Siempre que sea posible se
mantendrá el equilibrio nutricional propuesto para las dietas
equilibradas (véase Necesidades y recomendaciones nutri-
cionales, al principio del capítulo).
Formas de presentación
Cualquier pauta dietética debe perseguir o tener en cuen-
ta las siguientes características:
Máxima simplicidad. Algunas dietas pueden plantearse en
forma de recomendaciones y/o listas de alimentos aconseja-
dos que deben limitarse o suprimirse. Sólo las dietas en las
que es necesario un aporte nutricional muy definido requie-
ren una pauta concreta del tipo, cantidad y distribución de
los alimentos durante el día.
Adaptación individual. La pauta propuesta debe adaptarse
a las circunstancias personales del paciente (horarios, sopor-
te familiar, etc.). Hay que evitar las prescripciones que el pa-
ciente sea incapaz de seguir. En pacientes poco motivados o
con problemas que dificulten el cumplimiento de una dieta,
es más eficaz el uso de una pauta más sencilla, aunque no
cumpla totalmente el objetivo deseado, que otra más comple-
ja que sea menos efectiva por falta de cumplimiento. Conocer
los hábitos alimentarios previos del paciente es imprescindi-
ble para adaptar al máximo la pauta propuesta a sus costum-
bres y preferencias y para insistir en los aspectos en los cuales
estos hábitos se apartan más del modelo deseado.
Consideración del proceso pluripatológico. Hay que tener
en cuenta que muchos de los pacientes que requieren dietas
especiales padecen más de una enfermedad o trastorno sus-
ceptible de ser tratado con dieta. En estos casos es necesario
priorizar las modificaciones dietéticas. Los modelos estanda-
rizados de dietas para distintas enfermedades tienen escasa
utilidad en la mayoría de los casos, pero la elaboración de
dietas individualizadas, con numerosas modificaciones, re-
quiere conocimientos específicos sobre la composición de
los alimentos y las técnicas de planificación precisando la
colaboración de personal especializado.
Dieta hipocalórica
Objetivos
1. Aportar al organismo una cantidad de energía inferior a
sus necesidades para conseguir la utilización de las propias re-
servas de grasa y como consecuencia la reducción ponderal.
2. Educar al paciente en unos hábitos alimentarios correc-
tos y adecuados a su problema, teniendo en cuenta la croni-
cidad de este proceso.
Procedimiento
1. Limitar el aporte de alimentos, principalmente de los
más energéticos hasta conseguir una reducción del 30-40%
sobre las necesidades calóricas teóricas del paciente.
2. Mantener un aporte de alimentos proteicos suficiente
para satisfacer las necesidades de proteínas.
3. Recomendar una dieta variada que permita un suminis-
tro importante de micronutrientes (las dietas muy hipocalóri-
cas deben suplementarse).
4. Administrar alimentos ricos en fibra vegetal debido a su
importancia fisiológica y su poder de saciedad.
Realización práctica
La reducción calórica del 30-40% sobre las necesidades de
un individuo conduce en la mayoría de los casos al empleo
de dietas de 1.000-1.700 kcal/día. En pocos casos habrá que

TABLA 15.84. Modelo de dieta por equivalencias
Ejemplo de un menú de 1.200 kcal
Desayuno
Leche descremada: 200 mL (o 1 equivalente del grupo A)
Pan: 40 g o 3 biscotes; jamón: 25 g o mermelada: 30 g
Comida
Arroz: 30 g (o 1 equivalente del grupo C)
Lechuga: 300 g (o 1 equivalente del grupo E)
Ternera: 100 g (o 1 equivalente del grupo B)
Naranja: 100 g (o 1 equivalente del grupo D)
Pan: 20 g (o 1/2 equivalente del grupo C)
Merienda
Leche descremada: 200 mL (o 1 equivalente del grupo A)
Cena
Patata: 100 g (o 1 equivalente del grupo C)
Judías verdes: 200 g (o 1 equivalente del grupo E)
Merluza: 120 g (o 1 equivalente del grupo B)
Manzana: 80 g (o 1 equivalente del grupo D)
Pan: 20 g (o 1/2 equivalente del grupo C)
Aceite/día: 2 cucharadas soperas equivalentes a 20 mL
Equivalencias
Grupo A: 200 mL de leche descremada o yogur descremado, 50 g
de queso de Burgos, o requesón
Grupo B: 100 g de ternera, buey, pollo, conejo, pavo, queso
fresco, 120 g de pescado blanco, marisco, sepia, calamar, 50 g
de queso desnatado, 2 huevos, 1 huevo + 30 g de jamón o
queso
Grupo C: 120 g de guisantes o habas, 100 g de patatas o boniato,
40 g (crudo) de lentejas, garbanzos o judías, 30 g (crudo) de
arroz, pasta, sémola, puré de patata o pan tostado
Grupo D: 200 g de sandía, melón o pomelo, 100 g de naranja,
mandarina, melocotón, fresas, albaricoque, limón, granada,
ciruela, manzana, pera o kiwi, 50 g de uva, plátano o higos
Grupo E: 300 g de lechuga, escarola, rábano, col, acelgas,
berenjena, calabacín, cardo, apio, coliflor, setas, espárragos,
espinacas, pimiento o tomate, 200 g de judías verdes, nabos o
puerros, 100 g de zanahoria, alcachofa o remolacha
utilizar dietas inferiores a 1.000 kcal (en general pacientes de
edad avanzada, encamados o con invalidez importante) o
superiores a 1.700 kcal (varones jóvenes de complexión fuer-
te y/o que realizan un esfuerzo físico intenso). En realidad, el
parámetro más útil para definir la pauta de seguimiento es la
evolución ponderal. Esta limitación calórica plantea la exi-
gencia de una selección más cuidadosa de los alimentos con
el fin de aportar todos los elementos nutritivos esenciales.
Debe insistirse sobre todo en la eliminación de los alimentos
superfluos y de los sistemas de cocción que implican un
aporte elevado de grasas. No es asonsejable insistir sólo en
las prohibiciones sino que es necesario dar una pauta que
ofrezca alternativas de variación y de adaptación a las prefe-
rencias personales, asegurando un equilibrio nutricional. En
este sentido son muy útiles las dietas por intercambios o
equivalencias, de las cuales puede verse un ejemplo en la ta-
bla 15.84.
Dieta hiposódica
Objetivo
El objetivo de esta dieta es negativizar el balance de sodio,
a partir de una reducción en la ingesta, como tratamiento
sintomático de los edemas y para disminuir la presión arte-
rial en los casos de HTA esencial sensibles a esta reducción.
Procedimiento
Reducir la cantidad de sodio total de la dieta.
Realización práctica
Las principales fuentes alimentarias de sodio son: a) la sal
de adición o cloruro sódico utilizada en la cocción y condi-
mentación; b) el sodio contenido en los alimentos naturales,
NUTRICIÓN
TABLA 15.85. Recomendaciones dietéticas para obtener una dieta
hiposódica
Alimentos que se deben evitar
Sal de cocina
Charcutería incluyendo al jamón York y salado
Quesos, excepto el requesón o quesos especiales sin sal
Alimentos en conserva, preparados o precocinados como sopas,
cubitos de caldo, croquetas, empanadas, entre otros
Aguas minerales con gas
Aperitivos: aceitunas, patatas, cortezas, entre otros
Productos de pastelería
Condimentos: sal de apio, de cebolla, mostazas, salsas
preparadas
Observaciones
Pueden utilizarse como sustitutos de la sal los siguientes
condimentos: ajo, perejil, pimienta, canela, hierbas
aromáticas, limón, vinagre, comino o nuez moscada
Las sales de régimen son sales de potasio, por lo tanto no es
aconsejable su utilización sistemática y en ningún caso
cuando exista insuficiencia renal
y c) el sodio que se añade a los alimentos durante su elabo-
ración ya sea en forma de aditivos alimentarios (nitrato sódi-
co, citrato sódico, etc.) o en forma de cloruro sódico utiliza-
do en los alimentos precocinados. La alimentación habitual
en nuestro medio aporta 4-5 g/día de sodio.
Suprimiendo la sal de adición y los alimentos manufactu-
rados con elevado contenido en sodio (tabla 15.85) se redu-
ce el aporte en más de 2/3 partes. Esta dieta con un conteni-
do de menos de 1,5 g/día de sodio es la más ampliamente
utilizada.
En determinadas situaciones puede ser necesaria una ma-
yor restricción sódica. En estos casos se requiere un modelo
de dieta que, además de las recomendaciones, especifique
la cantidad permitida de los alimentos cuyo contenido natu-
ral en sodio sea elevado (pan, biscotes, galletas, carnes y le-
che).
Control dietético en la insuficiencia renal
El tratamiento dietético en la insuficiencia renal avanzada
es esencial en el control de las alteraciones metabólicas se-
cundarias a la pérdida de la capacidad de excreción de solu-
tos. Por otro lado, numerosos estudios avalan la utilidad de
las dietas hipoproteicas y restrictivas en fósforo para dismi-
nuir la progresión del deterioro de la función renal.
Objetivos
1. Controlar las alteraciones metabólicas secundarias a la
incapacidad de eliminación de diferentes solutos: uremia, hi-
perpotasemia, hiperfosfatemia, retención hidrosalina.
2. Enlentecer la progresión de la insuficiencia renal.
Procedimiento
1. Limitar el aporte de proteínas.
2. Limitar el aporte de sodio, potasio y fósforo.
3. Compensar la restricción proteica aumentando el apor-
te de hidratos de carbono complejos y grasas (manteniendo
el equilibrio de ácidos grasos como se indica en la dieta para
las hiperlipemias).
Realización práctica
El grado de restricción de la dieta debería individualizarse
de acuerdo con el grado de pérdida de función renal. A con-
tinuación se indican las líneas generales de tratamiento
cuando los niveles de creatinina plasmática son superiores
a 5.
Proteínas. Actualmente se sugiere limitar el aporte proteico
a 0,6 g/kg y día. Esta cantidad permite controlar la uremia sin
el riesgo de depleción proteica. Se pueden utilizar dietas con
1997
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.86. Modelo de dieta para un paciente con insuficiencia
renal crónica
Alimentos de consumo diario
Alimento Cantidad Observaciones
Leche descremada 200 mL Puede sustituirse por yogur
Carne o pescado 60 g Excepto bacalao
Puede sustituirse por
1 huevo + 2 claras
Clara de huevo 1 2. Propiciar un medio adecuado para evitar la cristaliza-
Vegetales 300 g Los vegetales crudos se pueden
tomar 2 veces a la semana
como máximo
Farináceos 400 g Peso de arroz, pasta o patata
cocidos
Pan 100 g
Fruta 300 g Sandía, melón, manzana, pera,
fresas, mandarina, naranja,
uva, melocotón
Aceite 50 mL
Margarina 30 g
Azúcar 60 g
Mermelada 60 g
Composición aproximada: 2.200 kcal, proteínas: 40 g, hidratos de carbono:
300 g, lípidos: 90 g, sodio: < 700 mg, potasio: < 1.500 mg, fósforo: < 800 mg.
Los vegetales y las patatas se ingerirán hervidos, cambiando el agua a mitad
de la cocción para reducir la cantidad de potasio.
0,2-0,4 g/kg y día de proteínas suplementadas con aminoáci-
dos esenciales o cetoanálogos de los aminoácidos con resul-
tados similares. Sin embargo, el grado de restricción alimen-
taria que implican estas dietas determina que resulten de
difícil cumplimiento. La restricción proteica se consigue dis-
minuyendo la cantidad de carnes, pescados, huevos, lácteos,
leguminosas y frutos secos. La tendencia a la hipertrigliceri-
demia de estos pacientes hace desaconsejable aumentar el
aporte calórico en forma de azúcares, siendo preferible au-
mentar los hidratos de carbono complejos y las grasas pro-
porcionalmente.
Fósforo. El aporte de fósforo no debe ser superior a los 800
mg/día. Restricciones por debajo de 600 mg son impractica-
bles, ya que el fósforo se encuentra en numerosos alimentos.
La disminución del aporte proteico implica también cierta
restricción de fósforo, pero es necesaria la limitación estricta
de los alimentos lácteos, así como de otros alimentos ricos
en fósforo.
Potasio. Su aporte debe limitarse a 1.500 mg/día. Se consi-
gue disminuyendo el consumo de frutas frescas, legumbres,
verduras, patatas y frutos secos. La cocción de los alimentos
en agua provoca una gran pérdida de potasio que se debe te-
ner en cuenta.
Sodio. La mayoría de los pacientes urémicos toleran bien un
aporte de sodio de 1-3 g/día. Los pacientes en fases muy
avanzadas de insuficiencia renal o que presentan otros tras-
tornos asociados a la enfermedad pueden requerir una ma-
yor restricción (véase Dieta hiposódica).
Resulta complicado y difícil la realización práctica de un
plan dietético que cumpla todas las limitaciones descritas,
contenga la cantidad de energía y nutrientes necesaria y,
además, resulte aceptable desde el punto de vista gastronó-
mico. Por lo tanto, es necesario proporcionar al paciente un
modelo de dieta que especifique concretamente los alimen-
tos y las cantidades que puede ingerir diariamente y los me-
nús confeccionados con los alimentos propuestos, que per-
mitan una variación suficiente para evitar la monotonía y
conseguir un equilibrio nutricional (tabla 15.86).
El tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritoneal permi-
te un aporte superior de proteínas (1-1,2 g/kg y día), siendo
necesaria una limitación en el aporte de potasio y fósforo.
Dieta en la urolitiasis
La dieta no es un factor importante en la prevención o el
tratamiento de la litiasis renal, pero puede disminuir el riesgo
y mejorar la eficacia del tratamiento.
Objetivos
1. Disminuir la excreción urinaria de los componentes ali-
mentarios que participan en la formación del cálculo.
ción.
Procedimiento
1. Aumentar la ingestión hídrica para evitar la sobresatura-
ción de solutos.
2. Evitar el exceso de los componentes alimentarios que
participan en la formación del cálculo.
3. Restringir el aporte de los componentes que favorecen
el medio adecuado a la cristalización o aumentar los que di-
ficultan la cristalización.
Realización práctica
Litiasis con hipercalciuria. La ingestión excesiva de ali-
mentos ricos en calcio favorece la hipercalciuria, indepen-
dientemente de que existan otras causas patológicas o yatró-
genas que la motiven. El calcio debe restringirse a 600
mg/día. Esta cantidad es habitualmente suficiente para cu-
brir las necesidades. Restricciones más intensas no se han
demostrado más eficaces y provocan un balance de calcio
negativo y las consiguientes repercusiones óseas. No es con-
veniente una reducción de calcio cuando no existe hipercal-
ciuria. Los alimentos que por su contenido y facilidad de ab-
sorción proporcionan más calcio son los lácteos y los
huevos. Otros alimentos, como los frutos secos y algunas ver-
duras y legumbres, contienen también una cantidad conside-
rable de calcio, aunque su absorción es menor y por lo tanto
modifican poco la calciuria.
Litiasis con hiperoxaluria. La prescripción de una dieta
pobre en oxalato sólo está indicada en caso de absorción in-
testinal aumentada, situación que se puede producir en caso
de resecciones intestinales o en la enfermedad inflamatoria
intestinal. La disminución del aporte de calcio también favo-
rece el aumento de la absorción de oxalatos, razón por la
cual en las litiasis cálcicas es recomendable una ingestión
moderada de los alimentos más ricos en oxalato: remolacha,
espinacas, perejil, frutos secos, cacao, té y cerveza.
Litiasis uricosúrica. El ácido úrico es un producto del me-
tabolismo de las purinas. Éstas proceden de los alimentos in-
geridos o de la síntesis endógena. Las medidas recomenda-
bles son: a) limitar la ingesta de alimentos ricos en purinas
(hígado, riñón, sesos, carnes de caza, extractos de carne,
arenques, anchoas, sardinas, caballa y mejillones); b) au-
mentar el consumo de aguas bicarbonatadas para alcalinizar
la orina, y c) suprimir la ingestión de bebidas alcohólicas.
Control de los trastornos gastrointestinales
En algunas enfermedades metabólicas, sobre todo pediá-
tricas, la dieta puede ejercer un control absoluto sobre los
síntomas de la enfermedad, como en el caso de la celiaquía.
En trastornos más comunes de la edad adulta, la dieta de-
sempeña en general un papel más secundario en cuanto a su
acción terapéutica, pero la repercusión que suelen tener las
enfermedades digestivas sobre el estado nutricional del pa-
ciente al estar afectada la ingesta, la tolerancia y la digestión
o absorción de los nutrientes obliga a considerar el trata-
miento dietético como parte fundamental del enfoque tera-
péutico global del paciente. Consideraremos en este aparta-
do sólo los procesos más importantes en cuanto a la
necesidad de atención dietética.

1998

Alteraciones posquirúrgicas
Objetivos
1. Evitar los síntomas que produce en el paciente el males-
tar digestivo y, con ello, las autorrestricciones dietéticas.
2. Mantener un estado nutricional correcto del paciente.
Procedimiento
1. Adaptar la dieta a las limitaciones funcionales ocasiona-
das por la nueva situación anatómica.
2. Corregir los déficit nutricionales secundarios a las altera-
ciones en la absorción o a la limitación en el aporte.
Realización práctica
Resecciones gástricas. El vaciamiento rápido del estómago
o el paso directo de los alimentos al intestino puede provo-
car una serie de síntomas que, en conjunto, reciben el nom-
bre de síndrome de dumping. Las causas de estos síntomas
son principalmente la distensión intestinal y la saturación de
los mecanismos absortivos yeyunales que tiene como conse-
cuencia la presencia de partículas osmóticamente activas en
el intestino, con la consiguiente afluencia de agua para res-
taurar la osmolalidad. Con independencia del grado de ma-
lestar que estos síntomas originen, pueden producirse altera-
ciones en la absorción al limitarse la acción de las enzimas
digestivas por la rapidez del tránsito y la desincronización de
las secreciones hormonales y enzimáticas.
Las recomendaciones dietéticas en esta situación se orien-
tan a la prevención o el tratamiento de estas alteraciones:
a) repartir los alimentos en 5-6 tomas, evitando las comidas
copiosas; b) comer despacio y masticar bien, evitando la in-
gestión de grandes cantidades de líquido durante las comi-
das; c) evitar los alimentos muy salados o azucarados; d) evi-
tar los alimentos con acción irritativa sobre la mucosa
(picantes, fritos y ahumados), y e) evitar la ingestión elevada
de alimentos ricos en fibra insoluble: pieles y semillas de ver-
duras o frutas, leguminosas y nísperos.
Por otra parte, la falta de acidez condiciona una importan-
te dificultad en la absorción del hierro, siendo frecuente la
anemia ferropénica en estos pacientes. Asimismo, la falta de
factor intrínseco provoca una disminución de la absorción
de la vitamina B12. Por ello es indispensable el aporte de es-
tos dos elementos de acuerdo con los niveles plasmáticos.
En el caso de la vitamina B12 se recomienda la administra-
ción parenteral de 1.000 µg/mes a los pacientes sometidos a
una gastrectomía total.
Resecciones intestinales. El grado de tolerancia a la ali-
mentación y los problemas nutricionales secundarios a una
resección intestinal dependen de la extensión de la resec-
ción, del segmento digestivo resecado y de la presencia o la
ausencia de válvula ileocecal o colon. Las resecciones exten-
sas (más del 50% de intestino delgado), que implican la re-
sección del íleon distal y de la válvula ileocecal, suelen origi-
nar un grado superior de malabsorción, como consecuencia
de la alteración en la reabsorción de sales biliares y los tras-
tornos de la digestión y absorción de grasas que ocasionan.
En el postoperatorio inmediato muchos de estos pacientes
requieren un soporte nutricional artificial en espera de con-
seguir una adaptación del intestino residual. La dieta oral
debe ser progresiva en cuanto al volumen, composición y
textura en función de la tolerancia. Se inicia con pequeñas
cantidades de líquidos ligeramente azucarados y de manera
progresiva se introducen alimentos pastosos tipo sémolas de
arroz y tapioca, siguiendo con alimentos más sólidos sin resi-
duo y sin lactosa. La introducción de alimentos ricos en celu-
losa y lactosa debe efectuarse más tardíamente si la evolu-
ción del paciente es correcta. La alimentación oral debe
solaparse con la nutrición artificial hasta cubrir las necesida-
des nutricionales del paciente. Si se comprueba una buena
tolerancia, se continúa la dieta oral siguiendo las mismas re-
comendaciones que en el caso de la gastrectomía.
NUTRICIÓN
La presencia de esteatorrea puede obligar a reducir los lí-
pidos de la alimentación y a la utilización de triglicéridos de
cadena media, aunque esta medida no suele ser útil a largo
plazo. La disminución de la absorción de calcio puede incre-
mentar la absorción de oxalatos, produciendo hiperoxaluria
y aumento del riesgo de formación de cálculos renales. Por
ello es prudente disminuir el aporte de alimentos ricos en
oxalatos (véase Dieta en la urolitiasis). En estos pacientes es
también imprescindible el control del balance ponderal y de
los niveles plasmáticos de micronutrientes. Ello permite ade-
cuar la alimentación para corregir los posibles carencias con
la ayuda, si es necesario, de suplementos nutricionales.
Enfermedad celíaca
El agente etiológico de la enfermedad celíaca es la gliadi-
na, componente polipeptídico de las harinas de trigo, cente-
no, cebada y avena. La eliminación del gluten de la dieta es
la medida terapéutica fundamental.
Objetivos
1. Evitar la aparición de manifestaciones clínicas mediante
la eliminación del gluten de la dieta.
2. Restablecer el funcionalismo intestinal alterado y el es-
tado nutricional cuando se manifiesta la enfermedad.
Procedimiento
1. Eliminar el gluten de la dieta.
2. Adaptar la dieta a las alteraciones funcionales en la fase
de enfermedad, eliminando la lactosa y limitando sobre todo
el aporte de grasas.
3. Proporcionar suplementos de minerales y vitaminas en
función de los déficit.
Realización práctica
La eliminación total del gluten de la dieta requiere un con-
trol muy estricto de la alimentación, puesto que aquél se en-
cuentra no sólo en los productos farináceos sino que tam-
bién es un componente habitual en muchos alimentos
procesados que aparentemente no contienen harinas (hela-
dos, bebidas y otros alimentos procesados). Las asociaciones
nacionales de enfermos celíacos publican periódicamente
listados de alimentos procesados desprovistos de gluten. Es-
tas listas contienen todo tipo de alimentos y permiten al en-
fermo liberalizar enormemente su dieta. Son útiles también
los panes y la bollería elaborados sin gluten, de los cuales se
proporciona información en estos mismos documentos. Es
importante que el paciente se ponga en contacto con la aso-
ciación de pacientes celíacos de su comunidad para dispo-
ner del listado de alimentos desprovistos de gluten que le
permitirá mejorar y variar su alimentación.
Los pacientes celíacos pueden comer libremente los si-
guientes alimentos: leche y queso, frutas y verduras frescas,
carnes, pescados frescos y huevos, arroz, maíz, tapioca, mijo,
soja, patatas, legumbres secas, aceite, mantequilla, margari-
na y azúcar. Todos los alimentos procesados que no figuren
en los listados mencionados deben evitarse completamente
ante esta enfermedad.
Estreñimiento simple y diverticulosis del colon
La dieta rica en fibras es el tratamiento fundamental de es-
tos trastornos.
Objetivo
Aumentar la masa fecal.
Procedimiento
Aumentar la cantidad de fibra de la dieta hasta 25-30 g/día
y aportar suficiente cantidad de líquidos.
Realización práctica
La cantidad de fibra indicada se consigue de una forma
natural siguiendo las siguientes recomendaciones: a) incluir
1999
METABOLISMO Y NUTRICIÓN
en cada comida una ración de verduras crudas o cocidas;
b) comer diariamente 400-500 g de fruta fresca; c) incluir dia-
riamente cereales integrales (pan, arroz, pastas) o legumino-
sas en la dieta, y d) evitar la ingesta de pan blanco, galletas,
arroz blanco, chocolate y pasteles.
Dieta en las hiperlipemias
Véase el capítulo Alteraciones del metabolismo de las li-
poproteínas.
Dieta en el paciente diabético
(Véase Diabetes mellitus)
Soporte nutricional artificial
Teniendo en cuenta las posibles repercusiones de la des-
nutrición sobre la morbilidad y la mortalidad del individuo,
la posibilidad de un soporte nutricional debe considerarse
siempre en el planteamiento terapéutico global de los pa-
cientes.
Los avances de los últimos años en las técnicas de soporte
nutricional artificial han ampliado considerablemente el aba-
nico de indicaciones, permitiendo la realización de acciones
terapéuticas que serían impracticables sin este soporte.
El objetivo principal del soporte nutricional artificial es el
de obtener y/o mantener un estado nutricional correcto de
los pacientes que no pueden alimentarse normalmente. Sin
embargo, las investigaciones actuales se dirigen a la modula-
ción del aporte de nutrientes con fines farmacológicos.
El soporte nutricional artificial está indicado en todos los
pacientes que no pueden satisfacer sus necesidades nutriti-
vas mediante una dieta compuesta por alimentos en su for-
ma habitual. Los procesos que conducen con mayor frecuen-
cia a esta situación son el impedimento o dificultad en la
ingestión de alimentos, las alteraciones digestivas de tipo
anatómico o funcional y la indicación de ayuno terapéutico.
La elección de la técnica que se ha de utilizar en cada
caso depende principalmente de la viabilidad de la vía diges-
tiva. Las ventajas de ésta, tanto en la utilización de los nu-
trientes como en el mantenimiento de la integridad de la mu-
cosa intestinal y sus repercusiones inmunológicas, obligan a
considerar prioritariamente la posibilidad de la suplementa-
ción oral o la nutrición enteral, aunque sea parcialmente, en
los pacientes que cumplan las siguientes condiciones: a) pre-
sencia de peristaltismo; b) ausencia de obstáculos mecáni-
cos por debajo del yeyuno, y c) capacidad de absorción mí-
nimamente conservada.
La falta de una o varias de estas circunstancias será la úni-
ca indicación absoluta de nutrición parenteral, si bien algu-
nos procesos pueden hacer aconsejable el reposo digestivo
y, por tanto, la elección de esta vía.
Suplementos nutricionales
La suplementación oral consiste en la administración de
fórmulas nutritivas de elaboración industrial con el objetivo
de compensar los déficit en los pacientes que realizan una
alimentación insuficiente.
Indicaciones
Este tipo de pacientes corresponden globalmente a dos
grupos: a) pacientes que disminuyen su ingestión habitual al
presentar anorexia, intolerancia o aversión a ciertos alimen-
tos, y b) pacientes que mantienen una ingestión aceptable
pero sus necesidades nutritivas se encuentran elevadas a
causa del proceso patológico que padecen.
2000
La prescripción correcta de un suplemento exige conside-
rar en cada caso tanto las necesidades nutritivas como el gra-
do de ingestión espontánea. La valoración de este último
debe ser objetiva, considerando la proporción que realmen-
te se ingiere de una dieta de composición conocida. La apre-
ciación del propio paciente puede proporcionar una in-
formación desviada por la tendencia observada en los enfer-
mos anoréxicos a sobreestimar la ingestión real. En la prácti-
ca hospitalaria resulta de utilidad solicitar al paciente o sus
familiares que anoten durante un día la proporción ingerida
de cada plato (total, más de la mitad, menos de la mitad o
nula), y la ingestión de otros alimentos no proporcionados
en el hospital. Esta información permite detectar las deficien-
cias y sus causas, orientando sobre la necesidad y el tipo de
suplemento que se debe administrar.
La ventaja de los suplementos nutricionales frente al apor-
te de una cantidad superior de alimentos naturales se basa
en su presentación. Las fórmulas líquidas o los concentrados
en polvo son fáciles de ingerir y, en general, bien aceptados.
Por otra parte, el paciente los puede identificar como un me-
dicamento e incorporarlos a su pauta terapéutica obtenien-
do de esta forma un mejor cumplimiento. Sin embargo, los
suplementos y, sobre todo, los energéticos tienen un impor-
tante poder de saciedad que puede implicar una disminu-
ción en la ingestión de los alimentos de la dieta. En estos ca-
sos es necesario replantear el plan de soporte nutricional del
paciente.
Fórmulas
Las fórmulas de preparación industrial utilizables como su-
plementos pueden ser de varios tipos y cubrir diferentes indi-
caciones:
Fórmulas completas para nutrición enteral saborizadas
para su utilización por vía oral. Éstas pueden constituir el úni-
co aporte nutritivo del paciente ya que contienen proporcio-
nes adecuadas de todos los nutrientes, pero pueden utilizar-
se también como suplementos cuando la ingesta está
globalmente disminuida, conservando el equilibrio nutritivo.
Las fórmulas energéticas (aportan aproximadamente 1,5
kcal/mL) están indicadas cuando es necesaria una restric-
ción líquida, aunque pueden ser útiles en caso de inapeten-
cia ya que aportan mayor cantidad de nutrientes por unidad
de volumen.
Formulaciones destinadas a la suplementación. Están cons-
tituidas por mezclas en las que predomina un tipo de nu-
triente. Se incluyen en este grupo los suplementos proteicos
y los polivitamínicos o minerales. Este tipo de preparaciones
nunca debe utilizarse como único aporte nutritivo del pa-
ciente.
Fórmulas modulares, constituidas por un solo nutriente. Los
módulos más utilizados como suplementos son las proteínas
en polvo y los triglicéridos de cadena media en forma de
aceite.
Los suplementos y módulos de proteínas están indicados
en dos situaciones: a) cuando el paciente rechaza o no tole-
ra los alimentos proteicos: carnes, pescados, huevos y lác-
teos, pero mantiene una ingesta calórica adecuada, y b) en
fases de hipercatabolismo. La presencia de hipoproteinemia
no indica necesariamente la necesidad de suplementación
proteica; en muchas ocasiones es un signo de desnutrición
crónica que debe tratarse adecuando equilibradamente la
dieta.
Los concentrados de proteínas en polvo permiten aumen-
tar el valor proteico de alimentos pastosos, como sopas, tritu-
rados o papillas y resultan muy útiles en pacientes anoréxi-
cos puesto que no aumentan significativamente el tamaño
de la ración.
Nutrición enteral
El término nutrición enteral se utiliza para designar la admi-
nistración de nutrientes al organismo a través de la vía diges-

tiva, utilizando medios distintos a la alimentación oral con-
vencional, ya sea en cuanto a la vía de administración o a la
mezcla nutritiva administrada.
Las posibilidades de aplicación de la nutrición enteral se
han ampliado considerablemente en los últimos años gracias
a los siguientes avances técnicos: en las técnicas de abordaje
del sistema digestivo a través de sondas, en la fabricación de
materiales para su administración y en la creación de nuevas
formulaciones. La disponibilidad actual en estos campos
ofrece una gran gama de posibilidades para poder nutrir al
paciente por vía digestiva en situaciones que hasta hace
poco tiempo requerían un aporte parenteral, evitando los
efectos adversos ocasionados por la ausencia de sustratos
nutritivos sobre las mucosa intestinal.
Vías de abordaje del sistema digestivo para la nutrición enteral
La nutrición enteral puede administrarse mediante sondas
colocadas a través de la nasofaringe (sondas nasoentéricas)
o a través de una vía quirúrgica (sondas de enterostomía).
En la elección del tipo de sonda deben considerarse tres fac-
tores: a) duración del tratamiento, b) riesgo de aspiración y
c) proceso patológico que padece el enfermo.
Sonda nasogástrica. Es la primera vía de elección en los pa-
cientes con un tubo digestivo superior permeable, que no
presentan riesgo de aspiración por reflujo de contenido gás-
trico y que requieren la nutrición enteral durante un período
inferior a 6-8 semanas.
Sonda nasoduodenal o nasoyeyunal. Está indicada en los
pacientes con riesgo de aspiración, en los que presentan pro-
blemas de vaciamiento gástrico y para administrar la solu-
ción distalmente a un orificio fistuloso o al conducto de Wir-
sung en el caso de una pancreatitis.
Sonda de gastrostomía. Está indicada en pacientes con
obstrucciones esofágicas o en los que requieren nutrición
enteral durante períodos prolongados, principalmente con
trastornos de la deglución de origen neurológico o muscular.
La técnica de gastrostomía percutánea permite la colocación
de una sonda a través de la pared abdominal bajo control
endoscópico o radiológico con una pequeña incisión y bajo
anestesia local. Esta nueva técnica reduce los riesgos de las
gastrostomías convencionales y permite a los pacientes una
mejor calidad de vida.
Sonda de yeyunostomía. Suele instaurarse durante el acto
quirúrgico en pacientes con afecciones gastroesofágicas. La
colocación de estas sondas permite el aporte nutricional en-
teral en el período postoperatorio, especialmente cuando
aparecen complicaciones que impiden la ingesta.
Mezclas nutritivas para nutrición enteral
Las mezclas de alimentos naturales triturados han dejado
prácticamente de utilizarse para dar paso a las fórmulas de
preparación industrial. La utilización de estos preparados tie-
ne una serie de ventajas: su composición nutritiva está per-
fectamente delimitada, su homogeneidad y fluidez permiten
la administración a través de sondas de pequeño calibre mu-
cho más cómodas y con menos complicaciones que las son-
das gruesas, reducen los problemas de contaminación mi-
crobiológica y se adaptan a distintos grados de capacidad
digestiva o metabólica.
La clasificación de las fórmulas de preparación industrial
puede hacerse en función de distintas variables:
Según el origen de los nutrientes de la fórmula. Homo-
geneizados de alimentos naturales. Elaborados a partir de ali-
mentos naturales, son los más parecidos a las mezclas de
alimentos triturados.
Dietas de fórmula definida. Elaboradas a partir de nutrien-
tes puros, obtenidos artificialmente de los alimentos.
NUTRICIÓN
Según la forma química de los nutrientes. Dietas polimé-
ricas. Contienen proteínas completas, procedentes de la al-
búmina de huevo, de la leche o de la soja. Las grasas se en-
cuentran principalmente en forma de triglicéridos de cadena
larga procedentes de aceites vegetales, aunque algunas fór-
mulas contienen pequeñas cantidades de triglicéridos de ca-
dena media para mejorar su absorción. Los hidratos de car-
bono se presentan en su mayor parte en forma de polímeros
de glucosa de cadena media o corta obtenidos por hidrólisis
enzimática del almidón. En general contienen cierta canti-
dad de disacáridos, que contribuyen a mejorar el sabor, y ca-
recen de lactosa y colesterol. Algunas de estas fórmulas con-
tienen fibra alimentaria añadida, cuya presencia es deseable
sobre todo en pacientes que deben seguir el tratamiento du-
rante períodos prolongados.
Dietas oligoméricas. Contienen hidrolizados de proteínas
(oligopéptidos) y algunos aminoácidos, poca cantidad de
grasa y una mayor proporción de triglicéridos de cadena me-
dia. Los hidratos de carbono se encuentran en la misma for-
ma que en las dietas poliméricas y no contienen fibra ali-
mentaria. Por su rapidez y facilidad de absorción están
indicadas en los procesos de malabsorción y en las pancrea-
titis. Estas dietas oligoméricas han desplazado prácticamente
a las dietas denominadas elementales, constituidas por ami-
noácidos libres y un mínimo de grasa en forma de ácidos
grasos esenciales, al demostrarse su mejor coeficiente de ab-
sorción, su menor osmolalidad y su mejor sabor.
Según el equilibrio nutricional. Fórmulas normoproteicas.
La proporción de proteínas es la correspondiente a una dieta
equilibrada: 12-18% del valor calórico total. La relación calo-
riconitrogenada se sitúa en 120-150 kcal no proteicas/g de ni-
trógeno.
Fórmulas hiperproteicas. La proporción de proteínas es su-
perior al 18%, con una relación caloriconitrogenada inferior
a 120. Están especialmente indicadas en las fases de estrés
metabólico.
Fórmulas especiales. Son fórmulas voluntariamente de-
sequilibradas para adaptarse a diversas situaciones metabóli-
cas. En el mercado se dispone de fórmulas para insuficiencia
renal, insuficiencia respiratoria, diabetes, hepatopatía cróni-
ca y estimulación inmunitaria. Los beneficios de algunas de
estas fórmulas especiales son todavía inciertos, por lo cual
debe valorarse cuidadosamente su indicación.
Según la densidad calórica. Fórmulas de concentración es-
tándar. Aportan 1-1,2 kcal/mL.
Fórmulas concentradas. Aportan 1,5-2 kcal/mL. Están indi-
cadas cuando se requiere una restricción de fluidos o de vo-
lumen.
Fórmulas diluidas. Aportan 0,5 kcal/mL. Se utilizan en la
fase inicial de la nutrición enteral (tabla 15.87).
En función de estas variables pueden establecerse los prin-
cipales tipos de formulaciones de nutrición enteral según se
esquematiza en la tabla 15.87.
Otros aspectos que se han de tener en cuenta en la elec-
ción de una fórmula son:
Osmolalidad. Debería ser lo más aproximada a la osmolali-
dad plasmática, es decir, alrededor de 300 mosm/L. La admi-
nistración de fórmulas hiperosmolares suele provocar reten-
ción gástrica y diarreas.
Forma de presentación. Puede ser líquida o en polvo para
dilución. Las formas líquidas favorecen una administración
más cómoda e higiénica al no precisar manipulación.
Módulos nutricionales
Están constituidos por un solo tipo de nutriente. Pueden
utilizarse para enriquecer una fórmula en un nutriente deter-
minado o para elaborar fórmulas para los pacientes cuyas li-
mitaciones o necesidades no se ajusten a los preparados
existentes. Aparte de los preparados de vitaminas y minera-
les, la industria farmacéutica dispone de módulos de distin-
tos tipos de nutrientes (tabla 15.87).
2001
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.87. Clasificación de las fórmulas de nutrición enteral
Dietas poliméricas
Dietas normoproteicas
Sin residuo, en concentración estándar
Sin residuo, concentradas
Sin residuo, diluidas
Con fibra, en concentración estándar
Dietas hiperproteicas
Sin residuo, en concentración estándar
Sin residuo, concentradas
Con fibra, en concentración estándar
Dietas oligoméricas
Dietas normoproteicas
Sin residuo, en concentración estándar
Dietas hiperproteicas
Sin residuo, en concentración estándar
Dietas especiales
Insuficiencia respiratoria
Insuficiencia renal
Diabetes
Encefalopatía hepática
Estimulación inmunológica
Dietas modulares
Hidratos de carbono
Proteínas completas
Oligopéptidos
Aminoácidos esenciales
Aminoácidos ramificados
Triglicéridos de cadena larga
Triglicéridos de cadena media
Sistemas y pautas de administración de la nutrición enteral
La disponibilidad de sondas de poliuretano de pequeño
calibre, con la posibilidad de lastre en el extremo distal para
permitir su paso por el píloro, así como los equipos que se
conectan directamente al contenedor de la fórmula y de
bombas de perfusión que permiten una velocidad de admi-
nistración constante facilitan enormemente la aplicación de
la nutrición enteral y disminuyen el riesgo de complicacio-
nes.
La nutrición a través de una sonda puede administrarse de
forma continua o intermitente. La administración intermitente
es la más parecida a la alimentación habitual, aunque sólo
debe utilizarse en los pacientes que presenten un tiempo
de vaciado gástrico normal. Consiste en la administración de
200-400 mL de solución nutritiva, 5-6 veces al día dependien-
do del volumen diario requerido. La velocidad de adminis-
tración no debe ser superior a 20 mL/min. Puede administrar-
se mediante una jeringa (este método suele ocasionar
problemas debido a su rápida administración), por gravedad
o a través de una bomba de perfusión. La administración con-
tinua consiste en el aporte de la fórmula por goteo continuo
durante varias horas. Esta técnica está indicada en pacientes
con alimentación intestinal principalmente cuando están al-
terados los procesos de digestión y absorción (en algunos ca-
sos con alimentación intestinal se tolera perfectamente la ali-
mentación intermitente), mejorando la tolerancia de las
dietas en algunos pacientes con dificultad de vaciamiento
gástrico. La utilización de una bomba de perfusión permite
una administración regular y evita complicaciones por acele-
ración accidental o interrupciones del paso de los nutrientes.
Este método es imprescindible cuando la nutrición debe ad-
ministrarse a muy baja velocidad o bien al contrario, cuando
se precisa un volumen elevado que no se consigue por gra-
vedad.
La pauta de administración inicial debe hacerse de forma
progresiva, en cuanto a la concentración y al volumen se re-
fiere, principalmente en los pacientes con dificultades de di-
gestión o absorción, en el postoperatorio inmediato y des-
pués de períodos prolongados de ayuno. La tabla 15.88
muestra la pauta progresiva adecuada a la mayoría de los pa-
cientes en las condiciones mencionadas, pero la progresión
debe individualizarse de acuerdo con la tolerancia o las
complicaciones previsibles en función de la enfermedad.
Complicaciones de la nutrición enteral
Complicaciones mecánicas provocadas por la sonda.
Los problemas de irritación nasofaríngea y erosiones de la
mucosa digestiva ocasionados por las sondas de plástico de
gran calibre se han eliminado gracias a la utilización de son-
das finas de poliuretano o silicona que ofrecen una perfecta
tolerancia. Las complicaciones más frecuentes en la actuali-
dad son: a) extracción voluntaria o involuntaria de la sonda,
que ocurre especialmente en pacientes con alteraciones de
la conciencia; si la fijación correcta de la sonda no logra sol-
ventar el problema, hay que plantear la posibilidad de una
gastrostomía percutánea, y b) obstrucción de la sonda, que
ocurre como resultado de la acumulación de residuos ali-
mentarios o medicamentos. Puede prevenirse con un lavado
frecuente de la sonda con agua tibia a presión con la ayuda
de una jeringa.
Complicaciones gastrointestinales. Diarreas. Generalmen-
te están provocadas por una velocidad de perfusión excesiva
o por la administración de soluciones concentradas o hiper-
osmolares. El tratamiento de un cuadro diarreico secundario
a la administración de nutrición enteral consiste en suspen-
der la administración 24 h, durante las cuales se puede admi-
nistrar agua de arroz, para reiniciar después una pauta pro-
gresiva en cuanto a velocidad y concentración. Algunos
pacientes pueden beneficiarse de preparados que contengan
fibra soluble, que actuará enlenteciendo el tránsito.
Náuseas y vómitos. Pueden ser secundarios a una excesiva
velocidad de perfusión de los nutrientes o a la administra-
ción de preparados concentrados y/o hiperosmolares que re-
trasan el vaciamiento gástrico. La administración continua y
la progresión lenta en la concentración pueden mejorar este
cuadro.
Complicaciones metabólicas. Las más frecuentes son los
trastornos hidroelectrolíticos. La administración de prepara-
dos concentrados o en un volumen insuficiente puede pro-
ducir deshidratación. Es necesario controlar los aportes hídri-
cos del paciente, administrando suplementos de agua por
vía enteral o parenteral cuando hay limitación en la toleran-
cia. En pacientes con insuficiencia renal, malnutrición grave
o pérdidas extraurinarias de líquidos se requiere el cálculo y

TABLA 15.88. Pautas de progresión orientativas en la administración de la nutrición enteral

Pauta de administración
Tiempo Concentración Volumen
Pacientes sin alteraciones digestivas 0-24 h 1 kcal/2 mL 1/2 volumen total/24 h
24-48 h 1 kcal/1 mL 1/2 volumen total/24 h
48-72 h 1 kcal/1 mL Volumen total
Postoperatorio inmediato y 0-24 h 1 kcal/3 mL 1/4 volumen total/24 h
pacientes con alteraciones digestivas 24-48 h 1 kcal/3 mL 1/2 volumen total/24 h
48-72 h 1 kcal/2 mL 1/2 volumen total/24 h
72-96 h 1 kcal/1 mL 1/2 volumen total/24 h
> 96 h 1 kcal/1 mL Volumen total

2002

control periódico de los electrólitos ya que las fórmulas cu-
bren sólo las necesidades básicas.
Complicaciones infecciosas. La complicación más grave
de la nutrición enteral es la neumonía por broncoaspiración de
contenido gástrico. Su prevención se basa en la comproba-
ción de la colocación de la sonda antes de empezar la nutri-
ción enteral, la utilización de sondas lastradas nasoyeyunales
en pacientes de riesgo, la comprobación periódica de la re-
tención gástrica y la administración de la dieta con el pa-
ciente semiincorporado.
Nutrición parenteral
Consiste en el aporte de nutrientes a través de una vía ve-
nosa. La diferencia fundamental de este tipo de nutrición
frente a la nutrición por vía digestiva se basa en el hecho de
que el aporte directo de nutrientes al torrente circulatorio ex-
cluye el intestino y el hígado como órganos reguladores de
la absorción y del “primer paso” en la transformación de los
nutrientes ingeridos. Este hecho modifica los mecanismos fi-
siológicos de la nutrición, a la vez que entraña un mayor ries-
go de desequilibrios metabólicos yatrógenos. La utilización
de esta técnica exige, pues, el uso de sustratos nutritivos es-
peciales y un riguroso control de los parámetros metabólicos
del paciente.
Se denomina nutrición parenteral total a la administración
parenteral de todos los elementos nutritivos necesarios para
cubrir las necesidades del paciente. Este tipo de nutrición re-
quiere generalmente su administración por una vía venosa
central. La nutrición parenteral hipocalórica consiste en el
aporte suficiente de proteínas con un bajo aporte calórico:
pueden obtenerse mezclas de baja osmolalidad que permi-
tan su administración por vía periférica.
Vías de acceso
La colocación de un catéter en una vena central es nece-
saria siempre que se administren soluciones nutritivas con
osmolalidad superior a los 600-900 mosm/L y en todo tipo de
soluciones nutritivas cuando se prevé una larga duración.
La técnica de elección para el abordaje venoso central es
la punción percutánea de la vena subclavia. El acceso des-
de la vena yugular interna es el de segunda elección pues re-
sulta más incómodo para el paciente y presenta más compli-
caciones. Sólo cuando existen contraindicaciones para la
punción directa de los grandes vasos puede colocarse un ca-
téter a través de la vena braquial en la parte media del brazo.
Esta técnica puede presentar complicaciones graves, habién-
dose descrito casos de perforación cardíaca al desplazarse la
punta del catéter por los movimientos del brazo del enfermo.
Las venas periféricas de los antebrazos, cefálica o basílica,
pueden utilizarse para la administración de soluciones de
baja osmolalidad. La perfusión de lípidos disminuye la osmo-
lalidad de las soluciones y, por consiguiente, el riesgo de fle-
bitis.
La instauración del catéter requiere experiencia técnica y
condiciones de asepsia para evitar complicaciones mecáni-
cas o infecciosas.
Sustratos nutritivos
Sustratos energéticos. Tras la comprobación de los incon-
venientes planteados por la administración exclusiva de glu-
cosa como aporte energético (hiperglucemia, diuresis osmó-
tica, esteatosis hepática, aumento de la producción de CO2,
etc.), en la actualidad se acepta mayoritariamente la utiliza-
ción de mezclas de hidratos de carbono y lípidos en una pro-
porción variable entre 70 y 30% y 50 y 50% de las calorías
no proteicas, siempre y cuando no existan signos de intole-
rancia.
La glucosa es el sustrato más utilizado, por sus ventajas
metabólicas. Se presenta en concentraciones de 5-70 g/100
mL, lo cual representa un aporte calórico entre 200 y 2.800
NUTRICIÓN
kcal/L. El aporte de glucosa no debe sobrepasar los 7 g/ kg y
día para evitar las complicaciones anteriormente menciona-
das. En situación de estrés metabólico se comprueba intole-
rancia a la glucosa con hiperglucemia, aumenta la produc-
ción endógena de glucosa y disminuye su captación por el
músculo, incluso en presencia de insulina, trastornos relacio-
nados con las alteraciones hormonales que se producen (au-
mento de las catecolaminas, glucocorticoides y glucagón,
entre otros). La persistencia de hiperglucemia en estos pa-
cientes requiere un ajuste del aporte energético de acuerdo
con las necesidades, una distribución calórica de 50-50% de
glucosa y lípidos y la administración de insulina subcutánea
o en bomba de perfusión si es necesario. Otros hidratos de
carbono utilizables en nutrición parenteral son la fructosa, la
maltosa y los polioles, sorbitol y xilitol. La falta de evidencias
claras sobre las ventajas de estos sustratos con respecto a la
glucosa y la posibilidad de efectos secundarios conducen a
la utilización de la glucosa como sustrato preferente.
Como fuente lipídica se utilizan emulsiones lipídicas en
suspensión en una fase acuosa. Se elaboran a partir de acei-
tes vegetales y fosfolípidos de yema de huevo como emul-
sionante. La adición de glicerol hace la fase acuosa isotó-
nica con respecto al plasma. Actualmente se dispone de dos
tipos de emulsiones lipídicas: las que contienen triglicéridos
de cadena larga procedentes del aceite de soja y las que con-
tienen una mezcla al 50% de triglicéridos de cadena larga
y triglicéridos de cadena media procedentes del aceite de
coco. No existe consenso en cuanto a los criterios para la
utilización de un tipo de emulsión u otro. Ambas emulsiones
se presentan en concentraciones del 10 y 20% correspon-
dientes a un aporte calórico que oscila entre 900 y 2.000
kcal/L. Un aporte lipídico superior a 3 g/kg y día puede pro-
ducir hiperlipemia, coagulopatía, insuficiencia respiratoria y
otros trastornos, por lo cual no debe sobrepasarse esta can-
tidad.
Sustratos proteicos. Se utilizan soluciones de aminoácidos
cristalinos en forma levógira. Las proporciones de aminoáci-
dos que deben contener estas soluciones sigue siendo moti-
vo de controversia. La referencia más ampliamente utilizada
ha sido la proteína del huevo. Ésta contiene todos los amino-
ácidos y una relación de aminoácidos esenciales por gramo
de nitrógeno alrededor de 3. Otros autores basan sus reco-
mendaciones en el aclaramiento plasmático de los aminoá-
cidos, considerando que algunos de los no esenciales pue-
den desempeñar un papel importante. La elaboración de
patrones de aminoácidos específicos para distintas situa-
ciones metabólicas sigue siendo objeto de investigación. En-
tre los patrones especiales los más ampliamente aceptados
son: a) las soluciones especiales que contienen exclusiva-
mente aminoácidos esenciales e histidina utilizables en de-
terminados momentos de la insuficiencia renal, y b) las solu-
ciones con una elevada proporción de aminoácidos de
cadena ramificada para los enfermos con encefalopatía he-
pática. Esta formulación propuesta por FISHER y basada en las
alteraciones en la neurotransmisión en el SNC producidas
por los aminoácidos aromáticos, parece conseguir para cier-
tos autores buenos resultados en la prevención y el trata-
miento de la encefalopatía.
Electrólitos, vitaminas y oligoelementos. Pueden utilizar-
se soluciones de electrólitos que contienen cantidades están-
dar de sodio, potasio, cloro, magnesio y acetato y suplemen-
tarlas con fosfato. Sin embargo, es preciso tener en cuenta
las necesidades adicionales en pacientes con pérdidas de
fluidos corporales como la saliva, el contenido gástrico, in-
testinal, biliar o pancreático (tabla 15.89), las pérdidas urina-
rias y las limitaciones metabólicas, en cuyos casos la fórmula
debe adaptarse con el aporte individual de los electrólitos
necesarios.
Las necesidades de vitaminas quedan cubiertas con la adi-
ción a las mezclas de nutrición parenteral total de los prepa-
rados multivitamínicos comerciales especiales para nutrición
2003
METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.89. Contenido electrolítico aproximado de los líquidos Cálculo de los requerimientos
corporales (mEq/L) Necesidades energéticas. Pueden calcularse a partir de las
fórmulas de HARRIS y BENEDICT (tabla 15.90), aplicando facto-
Origen Na K Cl HCO3 res de corrección en función del grado de actividad y del
Saliva 10 26 10 30 grado de estrés metabólico (muy variable en función del tipo
Estómago 60 10 130 – de enfermedad y de su gravedad). Este cálculo puede sobre-
Duodeno 140 5 80 – estimar el consumo de energía, sobre todo cuando se apli-
Íleon 140 5 104 30 can los factores de estrés más elevados (sepsis, quemados,
Colon 60 30 40 – politraumatizados). Teniendo en cuenta que el estrés impor-
Páncreas 140 5 75 115
Bilis 145 5 100 35
tante se asocia a intolerancia para metabolizar la glucosa, a
resistencia a la insulina y a hipertrigliceridemia, los aportes
Adaptada de SHURES GT et al. Principles of surgery. McGraw-Hill Book Com- han de calcularse en función de los requerimientos pero so-
pany; 1984: 45. bre todo teniendo en cuenta la evolución de los parámetros
bioquímicos de valoración nutricional y de las constantes
metabólicas que necesariamente deben monitorizarse estric-
tamente.
parenteral. Las vitaminas B12, K y el ácido fólico deben admi-
nistrarse independientemente por vía intramuscular. Necesidades de aminoácidos. Los requerimientos de ami-
Las soluciones de oligoelementos deben suministrarse al noácidos varían en función del grado de estrés entre 0,15 y
menos a partir de la segunda semana de nutrición parenteral 0,30 g/kg/día de nitrógeno, siendo necesario un determinado
total en días alternos con la solución vitamínica por proble- equilibrio calórico nitrogenado para su correcta utilización.
mas de incompatibilidad. Existen preparados comerciales de En la práctica, éste suele ser el punto de partida para calcu-
oligoelementos que contienen cinc, cobre, cromo, mangane- lar el aporte energético; de esta forma, un varón de 65 kg con
so y selenio. La relativa frecuencia de déficit de cinc y sele- un estrés moderado necesitaría 16 g de nitrógeno (0,25 g/kg)
nio puede hacer necesario un aporte adicional, para lo cual y 1.920 kcal no proteicas (120 × 16), procedentes, por ejem-
existen preparados comerciales. plo, de 250 g de glucosa y 100 g de lípidos. Estos requeri-
mientos y los aportes recomendados de agua y electrólitos,
vitaminas y oligoelementos se resumen en la tabla 15.90.
TABLA 15.90. Requerimientos nutricionales básicos Monitorización del paciente con nutrición parenteral
para pacientes con nutrición parenteral Los controles clínicos y analíticos del paciente sometido a
Requerimientos energéticos nutrición parenteral total tienen como objetivo la valoración
Fórmulas de Harris-Benedict para la predicción del gasto de la efectividad de la solución nutritiva administrada y la
energético basal (GEB): prevención y el tratamiento de las complicaciones que se
Varón: 66,47 + (13,75 × peso en kg) + (5 × altura en cm) puedan presentar.
– (6,76 × edad en años) La valoración de la eficacia de la nutrición parenteral se
Mujer: 655,1 + (9,56 × peso en kg) + (1,85 × altura en cm) basa en el control del balance nitrogenado, de la evolución
– (4,68 × edad en años) de los parámetros de síntesis proteica y de los parámetros in-
Factor de actividad: reposo en cama = 1,2; deambulación = 1,3 dicativos de estrés metabólico.
Factor de agresión: cirugía = 1,2; politraumatismo =
1,2-1,35; sepsis = 1,4-1,8; quemaduras extensas = 1,5-2 La prevención de desequilibrios metabólicos o su trata-
Requerimientos energéticos totales: GEB × factor de actividad miento exige controles clínicos y analíticos periódicos, deter-
× factor de agresión

Requerimientos proteicos TABLA 15.91. Monitorización del paciente que recibe nutrición
Grado de estrés Aporte de aminoácidos Relación parenteral
(g de N/kg) caloriconitrogenada
(kcal no proteicas/g de N) Controles clínicos aconsejados
Ausencia de estrés 0,15-0,20 180-150/1 Diarios:
Estrés moderado 0,20-0,25 150-120/1 Controles habituales: presión arterial, temperatura, frecuencia
Estrés intenso 0,25-0,30 120-90/10 cardíaca y respiratoria
Balance hídrico: diuresis y otras pérdidas (sonda, drenajes,
Requerimientos de líquidos y electrólitos fístulas, heces)
Agua: 1.500 mL + (20 mL/kg por encima de los 20 kg) Estado de hidratación: presencia de edemas, deshidratación,
Na: 3-5 mEq/100 mL sed
K: 2 mEq/100 mL + 20 mEq/1.000 kcal no proteicas Glucosuria y cetonuria cada 6 h
PO4: 0,1-0,2 mM/kg + 10 mM/1.000 kcal no proteicas Glucemia cada 6 h en caso de glucosurias positivas
Cl: 2/3 partes de los requerimientos de Na y en pacientes diabéticos
Mg: 0,1 mEq/kg + 8 mEq/1.000 kcal no proteicas Semanales:
Ca: 0,2-0,4 mEq/kg Peso corporal
Acetato: el necesario para mantener el balance
Controles bioquímicos aconsejados
Aportes recomendados de vitaminas y oligoelementos* Dos veces a la semana:
Vitaminas Dosis i.v. Oligoelementos Dosis i.v. Glucemia
A 3.300 U Cromo 10-15 µg Urea y creatinina en sangre
D 200 U Cobre 0,5-1,5 mg Electrólitos en sangre
E 10 U Manganeso 0,15-0,8 mg Equilibrio ácido-básico
Ácido fólico 400 µg Selenio 20-40 µg Urea y creatinina urinarias
Ácido ascórbico 100 mg Cinc 2,5-6 mg Ionograma urinario
Tiamina 3 mg Balance nitrogenado
Riboflavina 3,6 mg Dos o más proteínas de vida media corta (prealbúmina,
Ácido pantoténico 15 mg transferrina, proteína ligada al retinol)
Niacina 40 mg Semanales:
Piridoxina 4 mg Hemograma completo
Cianocobalamina 5 µg Pruebas de función hepática
Biotina 60 µg Colesterol y triglicéridos
Albúmina
*Adaptada de AMA Dept of Food and Nutrition.

2004

minados según la gravedad y estabilidad del enfermo. Los
controles habituales en un paciente estabilizado se resumen
en la tabla 15.91. En pacientes inestables puede ser necesa-
rio un control más frecuente de estos parámetros. La determi-
nación plasmática de oligoelementos, principalmente cinc y
selenio, se aconseja ante la sospecha clínica de déficit y/o en
pacientes de riesgo.
Complicaciones
Complicaciones metabólicas. Pueden ser debidas a la pro-
pia enfermedad o a desequilibrios entre las necesidades y el
aporte de nutrientes. En algunos casos la nutrición parenteral
debe adaptarse a la situación metabólica, corrigiendo las al-
teraciones; en otros, debe tratarse el agente etiológico. Las
complicaciones más frecuentes en la práctica habitual son
las siguientes:
La deshidratación causada por pérdidas urinarias o extra-
urinarias de líquidos no valoradas. La deshidratación cursa
con elevación de la osmolalidad urinaria y del hematócrito e
hipernatremia. El tratamiento consiste en la reevaluación de
las necesidades hidroelectrolíticas y en la corrección del ba-
lance hídrico aportando agua destilada incorporada a la bol-
sa de nutrición parenteral o suero glucosado al 5%.
La hiponatremia, que puede ser dilucional, por falta de
aporte o por pérdidas gastrointestinales o urinarias elevadas.
El diagnóstico etiológico es fundamental para establecer el
tratamiento. En la hiponatremia dilucional, la concentración
plasmática de sodio refleja una alteración del balance de
agua, debida a un fallo de su eliminación renal, en pacientes
con insuficiencia cardíaca, renal o hepática o en enfermos
desnutridos. En este caso debe restringirse el aporte de so-
dio. La hiponatremia por déficit de sodio requiere la adminis-
tración de cloruro sódico.
La hiperpotasemia secundaria a insuficiencia renal, a alte-
raciones celulares (pacientes con estrés metabólico) o a aci-
dosis. El tratamiento consiste en suspender el aporte de pota-
sio, adecuar posteriormente los requerimientos y corregir la
posible acidosis.
La hipopotasemia secundaria a pérdidas gastrointestinales
o urinarias (administración de diuréticos) o al anabolismo
inducido durante la recuperación nutricional.
La hiperglucemia, cuyas causas más frecuentes son la exis-
tencia de diabetes, el tratamiento con glucocorticoides, la
existencia de estrés metabólico elevado y la excesiva veloci-
dad de perfusión de la mezcla. El tratamiento consiste en la
adecuación rigurosa del aporte glucídico a las necesidades,
el control estricto de las glucemias y la administración de in-
sulina por vía subcutánea, incluida en la bolsa de nutrición
parenteral o en bomba de perfusión continua en los casos
más graves.
La hipofosfatemia causada por un aporte insuficiente, el
mismo anabolismo o el incremento de su eliminación renal
por diuresis osmótica o utilización de diuréticos. La hipofos-
fatemia puede tener graves repercusiones si no se trata ade-
cuadamente. El aporte de 10-20 mmol/día suele ser suficiente
para prevenirla, aunque su tratamiento puede requerir canti-
dades superiores.
NUTRICIÓN
La hiperfosfatemia causada por insuficiencia renal, des-
trucción celular o acidosis metabólica se trata mediante la
restricción del aporte de fosfatos.
Complicaciones infecciosas. El catéter puede infectarse
principalmente por gérmenes procedentes de las conexiones
de las vías de perfusión o del punto de inserción debido a la
falta de higiene en su manipulación o por gérmenes circulan-
tes a partir de otro foco séptico. La contaminación del caté-
ter puede producir bacteriemia y sepsis, que se manifiesta
generalmente por la aparición brusca de fiebre superior a
38 °C con escalofríos. La dificultad para establecer el diag-
nóstico diferencial entre la infección por catéter y otros tipos
de infecciones conduce con frecuencia a la retirada innece-
saria del catéter. La prevención de la infección del catéter y
la actuación en caso de que se produzca o se sospeche de-
ben quedar establecidas y protocolizadas estrictamente en
los centros donde se realice nutrición parenteral.
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2005