Dengue D D

Universidad Nacional Federico Villarreal 1
DENGUE CLSICO Y HEMORRGICO

UNIVERSIDAD NACIONAL FEDERICO VILLARREAL
2014
DENGUE CLSICO Y
HEMORRGICO
Patologa Clnica

Contreras Armas, Marilia Raquel
Coral Valverde, Alan Toms
Dvila Flores, Claudia Miriam
Durand Guzmn, Miluska
Facultad de Medicina Hiplito Unanue



INTRODUCCIN

El dengue se transmite a travs de la picadura de un mosquito de la especie Aedes
infectado por alguno de los cuatro virus del dengue. La enfermedad afecta a habitantes de
zonas tropicales y subtropicales. Los sntomas aparecen transcurridos entre 3 y 14 das
tras la picadura infecciosa. La enfermedad se manifiesta como un sndrome febril y afecta
a lactantes, nios pequeos y adultos.
Los sntomas varan, desde una fiebre moderada hasta una fiebre alta incapacitante con
cefaleas intensas, dolor retroobitario, dolor muscular y articular, y exantema. No existen
frmacos antivricos especficos contra el dengue. Es importante mantener al paciente
hidratado. No se recomienda la utilizacin de cido acetilsaliclico (por ejemplo aspirina) o
antinflamatorios no esteroideos (por ejemplo ibuprofeno).
El dengue hemorrgico (fiebre, dolor abdominal, vmitos, hemorragia) es una
complicacin potencialmente mortal que afecta principalmente a los nios. El diagnstico
temprano y una buena atencin clnica a cargo de mdicos y enfermeras con experiencia
aumentan la supervivencia de los pacientes.


NDICE

1. Agente etiolgico. 4
2. Epidemiologa. 5
a. Situacin mundial
b. Situacin en el Per

3. Modo de transmisin. 11
a. Transmisin vertical
b. Transmisin horizontal
c. Ciclos de transmisin del virus del dengue (intrnseco, extrnseco)
d. Ciclos en los lugares de transmisin

4. Manifestaciones clnicas.. 15
5. Laboratorio y pruebas diagnsticas 21
a. Aislamiento del virus
b. Deteccin de cido nucleico
c. Deteccin de antgenos
d. Pruebas serolgicas
e. Pruebas hematolgicas

6. Prevencin..28
7. Bibliografa..



1. AGENTE ETIOLGICO
El virus del dengue es un arbovirus (arbo acrnimo del ingls arthropod-borne, transportado
por artropodos) y pertenece al gnero de Flavivirus familia Flaviviridae, un grupo de ms de 68
agentes virales agrupados por su relacin serolgica y por la determinacin de secuencias
genmicas; al menos 30 de estos virus causan enfermedad en los humanos.
El virus posee 4 serotipos (DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4), la infeccin por un serotipo produce
inmunidad para toda la vida contra la infeccin por ese serotipo, pero solo confiere proteccin
temporal y parcial contra los otros.
La partcula viral del dengue es de forma esfrica y mide entre 40 y 60 nm de dimetro. Tiene una
envoltura formada por protenas protena E y protena M; que cubre completamente la superficie
del virus. Su material gentico se encuentra protegido por una nucleocpside circular de simetra
polidrica; el dimetro del ncleo es de 25-30 nm. Entre la envoltura y la nucleocpside se
encuentra una bicapa lipdica, cuyos lpidos se derivan de la membrana celular del hospedero. El
genoma est compuesto por una sola molcula de RNA de cadena sencilla lineal, de sentido
positivo, de 10703 nucletidos y de alta variabilidad genmica.
El vector principal del dengue es el mosquito Aedes aegypti, en casos aislados el Aedes albopictus,
el cual transmite la enfermedad a los seres humanos por la picadura de mosquitos hembra
infectadas. El periodo de incubacin del virus dura entre 4 y 10 das, un mosquito infectado puede
transmitir el agente patgeno durante toda la vida (45 das).

El vector vive en zonas domsticas y deposita sus huevos en almacenes de agua limpia,
generalmente pica a horas tempranas del da y ltimas horas de la tarde.


2. EPIDEMIOLOGA
A. Situacin mundial
El dengue est presente en unos 120 pases del mundo, en el trpico y el subtrpico,
pudiendo as afectar a la salud de ms de 2.500 millones de personas que viven en ellos, ya
sea en zonas urbanas y periurbanas o rurales.

Pases y reas de riesgo de transmisin de dengue (naranja). (Fuente: OMS).
La incidencia anual se estima en unos 40 millones de personas, con unas 500.000
hospitalizaciones por dengue hemorrgico o shock del dengue. El 90% de los casos
generales se dieron en menores de 15 aos. La tasa promedio de mortalidad es del 5%,
con unas 24.000 muertes anuales por esta enfermedad y sus complicaciones.
El mayor brote notificado hasta la fecha ocurri en Vietnam en 1987, durante el cual se
notificaron aproximadamente unos 370.000 casos.
El dengue es endmico en frica Subsahariana, en Sudamrica Tropical, Centroamrica, el
Asia Suroriental y el Sureste Asitico (India, Bangladesh, Pakistn y Sri Lanka).
Es importante destacar que el n de casos est aumentando y adems se est extendiendo
a nuevas reas, donde da lugar a epidemias de tipo explosivo. Antes de 1970, solo 9 pases
haban sufrido epidemias de dengue grave. Sin embargo, ahora la enfermedad es
endmica en ms de 100 pases y en las ltimas 5 dcadas su incidencia ha aumentado en
30 veces. Esta situacin se explica por la interaccin de muchos factores:
1). El crecimiento de la poblacin y la urbanizacin incontrolada, sobre todo en pases
tropicales en vas de desarrollo, lo que da lugar aun deterioro de los sistemas de higiene
municipales.


2). La falta de control eficaz de las poblaciones de mosquitos en zonas endmicas.
3). El aumento de los viajes en avin, que facilita el trasporte del virus entre pases.
4). El empeoramiento general, por falta de recursos, de las estructuras de S. Pblica de
muchos pases en los ltimos 30 aos.
En los ltimos aos se han registrado epidemias de dengue y/o dengue hemorrgico en
Latinoamrica, regin en la que est aumentando particularmente la incidencia. Durante
el ao 2010 se han registrado brotes de dengue en varios pases de la regin, con
un nmero total de casos que han superado los datos histricos registrados. Se
notificaron ms de 1,6 millones de casos, de los cuales 49.000 correspondan a formas
graves, falleciendo ms de 1000 personas. Los pases con brotesregistrados fueron Bolivia,
Brasil, Colombia, Guatemala, Honduras, Nicaragua, Mxico, Per, Puerto Rico, Repblica
Dominicana, Venezuela y otros pases y territorios en el Caribe Ingls y francs.
Poco se sabe acerca de la incidencia real del dengue en frica. Entre 1960 y 2010, un total
de 22 pases de frica notificaron casos espordicos o brotes de dengue y en otros 12
pases en frica se sabe de la existencia de dengue por casos importados en viajeros. La
presencia de la enfermedad y la alta prevalencia de anticuerpos contra el virus del
dengue en los limitados estudios serolgicos sugieren una infeccin endmica del virus del
dengue en todas o en muchas partes de frica. En conclusin, el dengue es poco
reconocido y subestimado en frica, debido a la escasa concienciacin por parte de
profesionales de la salud, a la alta prevalencia de otras enfermedades febriles y a la falta
de pruebas de diagnstico y de vigilancia sistemtica.
Aunque el primer brote de dengue en India se registr en 1982, es a partir del ao 1960
cuando el dengue comenz a aumentar su incidencia en Asia. En la actualidad se calcula
que el 75% de los casos de dengue se producen en esta regin (Asia-Pacfico).
Especialmente a partir del ao 2000 comienzan a declararse con frecuencia brotes graves,
con miles de casos notificados de dengue y dengue hemorrgico y cientos de muertes
anuales, siendo los pases ms afectados Bangladesh, India, Pakistn y Sri Lanka. En 2006
India notific un brote con 11.000 casos (165 fatales) y Sri Lanka, entre 2006 y 2008,
alcanz ms de 24.000 casos, con un pico de 12.000 casos en el mismo ao 2006.
Caractersticamente, el dengue en el Sudeste Asitico est condicionado por las
variaciones estacionales, ya que las condiciones ideales para el vector se incrementan en
el periodo monznico (julio a septiembre).
En Europa el dengue contina siendo, en general, una enfermedad importada, a pesar de
que A.albopictus se ha establecido ya en algunas regiones del continente y que durante
2010 Francia y Croacia informaron de casos autctonos de dengue. Muy recientemente,
en el archipilago portugus de Madeira se ha registrado un brote de dengue (en 2012),
contabilizndose ms de 1800 casos hasta la fecha actual.


Los casos de dengue importados se comunican a la Red de vigilancia de enfermedades
infecciosas importadas(TropNetEurop), habiendo aumentado los casos notificados desde
64 en 1999 a un mximo de 224 en 2002. En 2008 se notificaron 116 casos de los que el
43% eran en viajeros que retornaban de pases del Sudeste Asitico, 14% de
Latinoamrica, 12% del Subcontinente Indio, 11% del Caribe, y 4% de frica.

B. Situacin en el Per
La tendencia histrica en el perodo 20002013 es hacia el aumento de casos, con dos
mximos picos a partir del ao 2011 con 28 092 casos y 29 964 casos notificados en el
2012 (Fig. 1).
La distribucin de los casos por departamentos entre los aos 2004 y 2013 (SE 09), se
muestra en la tabla 1. El nmero de departamentos que notifican casos autctonos vara
entre 15 a 17. El 91,7 % del total de casos notificados entre el ao 2000 y 2013 se
concentran en 9 departamentos (Loreto, Piura, Ucayali, La Libertad, Cajamarca, Madre de
Dios, Tumbes, Lambayeque y San Martn (Tabla 1).



Al analizar las defunciones, en el ao 2012 se notific 43 muertes procedentes de los
departamentos de Loreto (10), Ucayali (17), Cajamarca (3), San Martn (5), Amazonas (2), Junn (3),
Piura (1), Madre de Dios (1), Tumbes (1) y Lambayeque (1). La letalidad global
para el 2012 fue de 0,14 % (Tabla 2).


Para el ao 2013, se notific 3 fallecidos, procedentes de: Loreto (1 caso, varn de 11 aos, con
diagnstico de dengue probable, procedente de Requena- Iquitos, en investigacin), Ucayali (1
caso, mujer de 50 aos del distrito de Yarinacocha, con diagnstico de dengue grave confirmado) y
San Martn (1 caso, mujer de 5 aos, procedente de Juanju, con diagnstico de dengue grave
confirmado). La letalidad del ao 2013 (SE 09) es de 0,2 % (Tabla 2).

Hasta la SE 09-2013, fueron notificados 4478 casos de dengue, entre confirmados y probables, de
los cuales, 3613 casos fueron dengue sin seales de alarma, 845 casos de dengue con seales de
alarma y 20 casos graves, con una tasa de incidencia acumulada de 15 / 100 000 hab. El 84,2 % de
los casos notificados provienen de los departamentos de
Ucayali, Loreto, San Martn, Madre de Dios y Junn. El mayor porcentaje de casos se registr en el
departamento de Ucayali (34,3 %), seguido por Loreto (16,3 %), San Martn (16,3 %), Madre de
Dios (11,7 %) y Junn (5,6 %).

La mayor tasa de incidencia del ao 2013 se registr en Ucayali (318,0 / 100 000 Hab.) seguido de
Loreto (151,3 x 100 000Hab) y San Martn (150,7 / 100 000 hab.)

La tendencia de casos por etapas de vida 2013 (SE 9) muestra que la mayora de casos de dengue
se notificaron en la etapa de vida adulto con 2 365 casos (52,8 %), seguido de la etapa de vida
adolescente con 1 068 (23,8 %) casos, la etapa de vida nio con 813 casos (18,2 %) y la etapa de
vida adulto mayor con 232 casos (5,2 %) (Fig. 2). En la distribucin de casos de dengue por sexo,
casi no existe diferencia en ambos sexos, para el sexo femenino se notific 2 109 (47,1 %) (Fig. 3).


Tendencia actual: El comportamiento de la incidencia de casos de dengue en el Per, muestra una
tendencia ascendente sobre todo en las semanas 45-51 del ao 2012; desde inicios del ao 2013,
la tendencia de casos de dengue muestra un aumento sostenido de la actividad epidmica.
Para el 2013, hasta la SE 09 se notific, a nivel nacional, 4 478 casos, una TIA de 14,69 x 100 000
Hab., de los cuales 1 329 casos confirmados y 3 149 casos probables. Se notific 3 fallecidos,
provenientes de Loreto, Madre de Dios y Ucayali (Fig. 4).
Durante el ao 2013, se reportaron incremento de casos con ocurrencia de brotes localizados
principalmente en los departamentos de Ucayali (Callera, Manantay, Irazola), Loreto (Iquitos,
Punchana, San Juan Bautista y Yurimaguas), San Martn (Juanjui, Saposoa, Moyobamba Tocache),
Junn (Peren, San Ramn, Chanchamayo, Satipo y Pichanaki), Amazonas (Bagua Grande, Bagua y
Cajaruro) y Piura (Castilla, Parias, Mncora, Paita, Querocotillo, Piura y Sullana).


3. MODO DE TRANSMISIN
La transmisin del dengue es a travs de la picadura de mosquitos infectados del gnero Aedes.
Siendo las principales especies transmisoras Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes scutellaris,
Aedes africanus (Theobald) y Aedes luteocephalus.

Transmisin vertical
Se estudi la incidencia de la transmisin vertical del virus del dengue en poblaciones de Aedes
albopictus, bajo condiciones de laboratorio. Utilizando cinco poblaciones geogrficamente
distintas, tres estadounidenses (Indianapolis, Houston, Nueva Orlans ) y dos de Asia (Singapur y
Japn). Como controles, se utiliz una poblacin de Aedes albopictus en el laboratorio (Oahu) y
uno de Aedes aegypti . La gran variacin en la transmisin es mayor entre la poblacin y tambin
entre las familias de la misma poblacin. El anlisis estadstico, sin embargo, mostr que las
diferencias no fueron significativas. Variaciones similares se observaron en los estudios sobre el
ADN y aloenzimas. La competencia para la transmisin individual vertical en algunas familias fue
similar o mayor que las otras especies del grupo scutellaris, incluyendo el Aedes mediovittatus, la
transmisin ms eficiente, todava. Las tasas de infeccin en la generacin F1 se encontraron
mucho ms altas que las observadas en estudios anteriores, lo que sugiere que stas podran
haber sido subestimadas. La va de transmisin vertical del virus del dengue en Aedes albopictus
no se consider muy importante en la naturaleza y es rara an. Sin embargo, el Aedes albopictus
ha demostrado ser un vector vertical competente y capaz de proporcionar el DEN-1 como
mecanismo para superar el invierno y mantener el ciclo de vida durante perodos entre epidemias.
En relacin con la transmisin sexual, se encontr que los mosquitos machos pueden contaminar a
las hembras, especialmente si albergan el virus por ms de siete das y la hembra ha recibido
comida de sangre por lo menos 2 das antes del apareamiento, lo cual es raro en el ambiente
natural. Sin la comida, la tasa de contaminacin es baja. Las hembras probablemente no son
capaces de transmitir el agente infeccioso a travs del sexo, y si lo hacen, la tasa es baja.10 Los
machos colectados infectados por el DEN-1 en la naturaleza, generalmente lo son por la va
vertical y muy raramente por la va oral, por la ingesta del nctar contaminado.
Otros ejemplos de transmisin vertical fuero observados en Aedes albopictus refirindonos a los
virus de La Crosse, Saint Louis y San Angelo. Respecto a este ltimo, vale la pena citar, como
ejemplo, en el estudio en lnea del Aedes albopictus a fin de estimar la tasa de transmisin
transovrica (TTO) del virus de San Angelo. La poblacin original de Aedes albopictus seleccionado
por su alta eficiencia en TTO a San Angelo, se mantuvo durante 38 generaciones, y Tasa de
infeccin filial (TIF) oscil entre generaciones, de acuerdo con la presin selectiva aplicada.
Cuando se liber la presin, el TIF se cay y, cuando se pronuncia, el THF se recuper
rpidamente. Las hembras de Aedes albopictus que fueron infectados por va transovrica eran
ms eficientes en la transmisin del virus por esa ruta que las infectadas artificialmente.


Aunque el Aedes albopictus y los virus de San Angelo no estn asociados de forma natural,
constituyen un valioso modelo experimental para estudiar los factores que influyen en el grupo de
TTO Bunyavirus. En la actualidad, los territorios de dispersin del virus y el mosquito ya se solapan
lo que representa una amenaza ms para la salud pblica.
Segn BOSIO et al. (1992), la transmisin horizontal del virus del dengue por Aedes albopictus es
variable. Gubler y Rosen (1974) estudiaron la replicacin de los cuatro serotipos del virus del
dengue en Aedes albopictus machos y hembras, que se infectaron por va parenteral, y tenan
ttulos altos en ambos sexos.
GUBLER y Rosen (1977), la comparacin de los ttulos logrado despus de la infeccin parenteral
(en machos y hembras) y oral (en las hembras) observ que las hembras de los ttulos eran cinco
veces mayor que en los machos, y las personas infectadas por va oral, tuvieron valores ms altos
que para la infeccin parenteral.

Transmisin horizontal
Rosen et al. (1985) estudiando la sensibilidad de las distintas especies y las poblaciones de
mosquitos en cuatro serotipos de dengue, se dieron cuenta de que, sorprendentemente, varios
Aedes comunes son ms susceptibles a la infeccin oral para cada uno de los cuatro serotipos del
dengue que el Aedes aegypti, incluyendo el Aedes albopictus. En general, cuando una poblacin o
especie es sensible a un serotipo sera tambin a los otros tres. Casi todas las especies Aedes
probadas fueron uniformemente sensibles a la infeccin por va parenteral. El virus del dengue
replica normalmente en la medida que los mosquitos son infectados, tanto por va oral como
parenteral.14 BOROMISA et al. (1987) tambin estudi la susceptibilidad oral a diversos virus del
dengue en poblaciones de Aedes albopictus, un patrn en (Ohau), tres de Amrica (Houston,
Memphis, y Nueva Orlans), tres en Malasia y uno de Japn, que se compararon con una
poblacin de Estados Unidos del Aedes aegypti. Los Aedes albopictus fueron ms sensibles a la
infeccin oral que el Aedes aegypti. Las poblaciones de Amrica difieren entre s, especialmente
entre Houston y los otros dos. Hubo una marcada variacin en la susceptibilidad entre las
poblaciones y las barreras a la infeccin, localizada en el intestino, son las ms importantes,
aunque las glndulas salivales tambin estaban presentes. El pueblo estadounidense ha tenido
resultados similares a la poblacin de Japn y a la de Malasia, lo que apoya la hiptesis del origen
de los Aedes albopictus que se establecieron en los Estados Unidos. La importancia de las barreras
intrnsecas a la infeccin y la transmisin deben ser consideradas en el estudio de la competencia
del vector, especialmente en la evaluacin de la funcin de que una poblacin dada puede jugar
en la transmisin de virus en la naturaleza. Sin embargo, hasta la fecha, ningn estudio ha
evaluado estos obstculos intrnsecos en relacin con la transmisin del dengue.


CICLOS DE TRANSMISIN DEL VIRUS DEL DENGUE
La transmisin de virus del dengue comprende dos ciclos: Intrnseco y Extrnseco.
Intrnseco
La etapa intrnseca ocurre en el organismo humano durante la viremia, desde un da antes de la
aparicin de fiebre hasta el da sexto de enfermedad.
Extrnseco
La etapa extrnseca (en mosquitos) es en la que el virus se multiplica durante un perodo de ocho a
doce das, y luego migra a las glndulas salivales. Desde entonces, el vector se vuelve competente
para transmitir la enfermedad al final de la vida, que es de seis a ocho semanas para Aedes
aegypti.
Las especies de los subgneros Finlaya (Aedes niveus (Ludlow)) y el subgnero Diceromyia (Aedes
taylori (Edwards) y Aedes furcifer (Edwards)) parecen ser importantes en la permanencia del virus
del dengue en los bosques de Asia y frica. Adems de los mencionados, otras especies de
mosquitos del gnero Aedes resultaron ser competente para transmitir el virus del dengue.

LOS CICLOS EN LOS LUGARES DE TRANSMISIN
En otro enfoque, tambin denominado ciclos, es en relacin a los lugares donde la transmisin se
produce, y los ciclos bsicos son: silvestre, poblacin rural/suburbana y urbana.
Ciclo silvestre
Este ciclo se desarrolla en primates no humanos y mosquitos de hbitos silvestres que habitan en
el dosel de los bosques. Los principales mosquitos transmisores, provienen de Asia de los
subgneros Finlaya Stegomyia comprobndose la especie portadora Aedes niveus, del cual fue
aislado el DEN-4 en Malasia y un DEN de serotipo desconocido en Vietnam. En frica se
desarrollan los subgneros Stegomyia y Diceromyia de los cuales se aisl el DEN-2 de mosquitos
colectados en la selva. Las especies desarrolladas fueron el Aedes africanus, Aedes luteocephalus,
Aedes opok (Corbet & Van Someren) del subgnero Stegomyia; y, Aedes taylory y Aedes furcifer
del sugnero Diceromyia. Las muestras de mosquitos en que se haba aislado el DEN-2 se
compone de dos machos, lo que sugiere que la transmisin transovrica puede jugar un papel en
el mantenimiento del ciclo silvestre.
En el continente americano, el ciclo silvestre necesita ms estudio. Con el tiempo, los seres
humanos participan en el ciclo silvestre, como se observa en Bolivia, en una zona remota, donde el
Aedes aegypti no estaba presente, pero la poblacin nativa tena anticuerpos a DEN-2
neutralizante. Hubo informes de que la poblacin estudiada haba viajado fuera de la regin. Lo


mismo ocurri en Nigeria a principios de la dcada de los aos 70, en los seres humanos que
habitan las zonas donde el Aedes aegypti no era dominante.
En Brasil, el Aedes albopictus se ha encontrado, que habita en los bosques de la regin del Estado
de So Paulo y Mato Grosso do Sul, pudiendo servir como un puente para iniciar el ciclo silvestre
del dengue.
Ciclo rural/suburbano
El ciclo rural/suburbano involucra a seres humanos y los mosquitos Aedes albopictus, Aedes
polynesiensis (Marks), Aedes aegypti y Aedes mediovitatus.
El vector del Aedes albopictus tpicamente rural, aunque a veces juega un papel secundario en
ciclo urbano. El ciclo de zonas rurales de Asia, se produce en pequeos brotes aislados y
espordicos que por lo general no son reportados a las autoridades sanitarias. La importancia de
estos episodios por lo tanto puede ser subestimada cuando se compara con las grandes epidemias
urbanas.
En Estados Unidos, no hay reportes de brotes tpicamente rurales, aunque el Aedes albopictus se
encuentra en zonas rurales. Los brotes ocurren generalmente en la periferia de los centros
urbanos. Un estudio sugiere que en las islas del Caribe, donde no hay primates, el ciclo se
mantendra por Aedes mediovittatus, los mosquitos silvestres que han migrado al entorno
suburbano y rural. Esto presenta hbitos similares al Aedes aegypti que es altamente antropoflico
y vido, y la permanencia del virus probablemente lo hara en funcin anloga a la del Aedes
albopictus en Asia. En este ciclo, la transmisin transovrica parece tener cierta importancia.

Ciclo urbano
El ciclo urbano se mantiene entre los seres humanos y principalmente por el Aedes aegypti, con la
participacin de Aedes albopictus y Aedes polynesiensis. En este ciclo, la transmisin transovrica
tiene importancia y participacin mnima, o incluso nula.
En el continente americano, la transmisin se produce en los centros urbanos, principalmente
mediada por Aedes aegypti. Es considerado como el nico vector de la enfermedad en el territorio
de los Estados Unidos, incluso en las regiones donde hay infestacin doble, es decir, donde
coexisten Aedes albopictus y Aedes aegypti, como es el caso de varios municipios del estado de
So Paulo.


4. MANIFESTACIONES CLNICAS

Sndromes clnicos del dengue
Fiebre indiferenciada
Fiebre de dengue
Dengue hemorrgico
(DH)
Sndrome de choque del
dengue

Fiebre indiferenciada
Es tal vez la manifestacin ms comn del dengue
Un estudio encontr que el 87% de los estudiantes infectados fueron asintomticos o slo
ligeramente sintomticos
Otros estudios que incluyeron todos los grupos de edad tambin demuestran una transmisin
silenciosa

Caractersticas clnicas de la fiebre de dengue
0 - 48 horas:
Fiebre
Cefalea
Dolor detrs de los ojos
Dolor en msculos y articulaciones
Exantema (50%)
Discreto dolor abdominal
Diarrea (infrecuente)
Fotofobia nauseas anorexia


Al final del 2 da o comienzos del 3er da:
Petequias
Epistaxis
Gingivorragia
Vmitos con alguna sangre
Sangramiento por venipunturas
Hematuria
Prueba del torniquete positiva
Sangramiento vaginal

Etapa crtica (3
er
- 5
to
da, nios) (3
er
- 6
to
da, adultos)
Cada de la fiebre
Fatigas
Dolor abdominal intenso
Derrame pleural
Ascitis
Vmitos (ms frecuentes)
Elevacin del hematcrito
Estrechamiento de la presin del pulso
Hipotensin y Choque
Hematemesis y Melena
Hemorragia pulmonar

Etapa de Recuperacin (despus del choque)
Disminucin y desaparicin de los derrames
Aumento de la diuresis
Disminucin y desaparicin de sntomas respiratorios
Vigilar: superinfeccin bacteriana
Exantema tardo (6
to
- 10
mo
da)

Seales de peligro en el dengue hemorrgico
Dolor abdominal - intenso y mantenido
Vmitos persistentes
Cambio abrupto de fiebre a hipotermia, con sudoracin y postracin
Agitacin o somnolencia



Manifestaciones hemorrgicas del dengue
Hemorragias cutneas: petequias, equimosis
Sangrado gingival
Sangrado nasal
Metrorragias
Sangrado gastrointestinal: hematemesis, melena, enterorragia
Hematuria

Definicin de caso clnico para el dengue hemorrgico.
Fiebre o historia reciente de fiebre aguda
Manifestaciones hemorrgicas
Bajo recuento de plaquetas (100.000/mm
3
o menos)
Evidencia objetiva de aumento en la permeabilidad capilar:
- hematcrito elevado (20% o ms sobre lo usual)
- baja albmina
- derrames pleurales u otras efusiones.

Definicin de caso clnico para el sndrome de choque del dengue.
4 criterios para dengue hemorrgico
El choque franco es evidencia directa de insuficiencia circulatoria
Evidencia de insuficiencia circulatoria manifestada indirectamente por todos los sntomas:
- Aceleracin y debilitamiento del pulso
- Estrechamiento de la tensin diferencial ( 20 mm Hg) o hipotensin para la edad
- Piel fra y hmeda, y estado mental alterado

Cuatro grados del dengue hemorrgico
Grado 1 Fiebre y sntomas constitucionales no especficos. La prueba del torniquete positiva es
la nica manifestacin hemorrgica
Grado 2 Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontneo
Grado 3 Seales de insuficiencia circulatoria (aceleracin/ debilitamiento del pulso,
estrechamiento de la tensin diferencial, hipotensin, piel fra/ hmeda)
Grado 4 Choque profundo (pulso y presin arterial no detectables)


Presentaciones poco usuales de la fiebre de dengue severa
Encefalopata
Dao heptico
Cardiomiopata
Hemorragia gastrointestinal severa

Diagnstico diferencial del dengue.
Influenza
Sarampin
Rubola
Malaria
Fiebre tifoidea
Leptospirosis
Meningococcemia
Infecciones por Rickettsia
Sepsis bacteriana
Otras fiebres hemorrgicas virales

Evaluacin clnica en la fiebre de dengue.
Presin sangunea
Evidencia de sangrado en la piel o en otros sitios
Estado de hidratacin
Evidencia de un incremento en la permeabilidad vascular -- efusiones pleurales, ascitis
Prueba de torniquete
U.S. diario en pacientes hospitalizados siempre que sea posible

Hallazgos de laboratorio.
Trombocitopenia
Leucopenia
Linfocitosis
Monocitosis
Aumento del hematcrito
Elevacin de las transaminasas
Hematuria


MANEJO CLINICO DE LOS CASOS
Sndromes clnicos
Fiebre inespecfica.
Caso presuntivo de dengue. Paciente con fiebre y sntomas constitucionales.
Fiebre, sntomas constitucionales y manifestaciones hemorrgicas.
Fiebre, sntomas constitucionales y signos de alarma sin choque y con o sin
manifestaciones hemorrgicas.
FDH/SCD con choque profundo

Fiebre inespecfica
Ingreso en el hogar.
Vigilancia clnica.
Prueba serolgica despus del 5
to
da de comienzo de los sntomas.
Caso presuntivo de dengue
Manejo ambulatorio en el hogar.
Evaluacin clnica diaria.
Instruir al paciente y a la familia sobre los signos clnicos a vigilar.
Buscar hemorragias.
Vigilar los signos de alarma.
Hemograma completo.muestra para aislamiento del virus o pruebas serolgicas.

Fiebre, constitucionales y manifestaciones hemorrgicas (puede ser un caso de FDH grado I, II)
Ingreso hospitalario preferiblemente en una terapia intermedia.
Vigilar los signos de alarma.
Observacin clnica constante.
Hematcrito seriado para identificar el estado de hemoconcentracin.
Conteo de plaquetas diario.
U.S abdominal y torcico diario en busca de ascitis derrame pleural y engrosamiento de la pared
vesicular.
Tratamiento de la FDH sin choque.


Fiebre, sntomas constitucionales y signos de alarma sin choque profundo con o sin
manifestaciones hemorrgicas
o Dolor abdominal intenso y mantenido.
o Vmitos persistentes.
o Agitacin o letargia.
o Descenso brusco de la temperatura.
o Ascenso del hematcrito.
o Ingreso en UCI.
o Hematcrito y conteo de plaquetas seriado al menos una vez al da.
o No efectuar procedimientos invasivos.
o Vigilancia clnica para detectar complicaciones (hemorragias masivas choque profundo).
o Tratamiento de la FDH/SCD.

FDH/SSD con choque profundo
o Presin de pulso inferior a 20 mmHg.
o Presin sistlica igual o menor de 80 mmHg.
o Palidez, sudoracin, taquicardia, cianosis, debilidad, oliguria.
o Ingreso en UCI.
o Observacin clnica constante para detectar otras complicaciones(hemorragias masivas,
C.I.D., edema pulmonar.
o Hemoglobina y hematcrito c/ 2 o 4 horas en las primeras 12 horas y despus c/ 12 horas.
o Gasometra e ionograma c/2 o 4horas.
o Albuminemia.
o Tratamiento del choque profundo.


5. LABORATORIO Y PRUEBAS DIAGNSTICAS

Los exmenes de laboratorio para confirmar la infeccin por el virus del dengue pueden abarcar la
deteccin del virus, el cido nucleico viral, antgenos o anticuerpos o una combinacin de estas
tcnicas. Despus de la aparicin de la enfermedad, el virus se puede detectar durante cuatro a
cinco das en el suero, el plasma, las clulas sanguneas circulantes y otros tejidos. Durante las
primeras etapas de la enfermedad, se puede usar el aislamiento del virus, la deteccin del cido
nucleico o el antgeno para diagnosticar la infeccin. Al final de la fase aguda de la infeccin, la
serologa constituye el mtodo de eleccin para el diagnstico.

La respuesta de los anticuerpos a la infeccin difiere de acuerdo con el estado inmunitario del
husped . Cuando la infeccin del dengue se presenta en personas que no han sido previamente
infectadas con un flavivirus ni inmunizadas con una vacuna de flavivirus (por ejemplo, para fiebre
amarilla, encefalitis japonesa, encefalitis transmitida por garrapata), los pacientes desarrollan una
respuesta primaria de anticuerpos caracterizada por un lento aumento de anticuerpos especficos.
Los anticuerpos IgM son el primer isotipo de inmunoglobulina en aparecer. Estos anticuerpos se
pueden detectar en 50% de los pacientes alrededor de los das 3 a 5 despus de la aparicin de la
enfermedad, y aumentan a 80% para el da 5 o a 99% para el da 10 . Los niveles de IgM alcanzan el
pico, aproximadamente, dos semanas despus de la aparicin de los sntomas y luego declinan a
niveles no detectables durante dos a tres meses. Generalmente, los anticuerpos IgG anti-dengue
en el suero se pueden detectar en ttulos bajos al final de la primera semana de la enfermedad, y
aumentan lentamente desde entonces, y los anticuerpos IgG son todava detectables en el suero
despus de varios meses, y probablemente incluso de por vida.


Durante una infeccin secundaria de dengue (una infeccin por dengue en un husped infectado
previamente por un virus de dengue, o algunas veces despus de una vacunacin o infeccin de
flavivirus no relacionada con el dengue), los ttulos de anticuerpos se elevan rpidamente y
reaccionan ampliamente contra muchos flavivirus. La IgG es el isotipo de inmunoglobulina que
predomina, es detectable a niveles altos, aun en la fase aguda, y persiste por perodos que duran
de 10 meses a toda la vida. Los primeros niveles de IgM en la etapa de convalecencia son
significativamente ms bajos en las infecciones secundarias que en las primarias y en algunos
casos es posible que no se detecten, dependiendo de la prueba empleada. Para distinguir entre las
infecciones primarias y las secundarias de dengue, las relaciones entre los anticuerpos IgM e IgG
se usan ahora con mayor frecuencia que la prueba de inhibicin de hemaglutinacin.

MTODOS ACTUALES PARA EL DIAGNSTICO DEL DENGUE:

1. Aislamiento del virus
Las muestras para el aislamiento del virus se deben obtener al principio del curso de la infeccin,
durante el perodo de la viremia (generalmente, antes del da 5). El virus se puede recuperar del
suero, el plasma y las clulas mononucleares de sangre perifrica, y se puede intentar recuperarlo
de los tejidos tomados en la autopsia (por ejemplo, hgado, pulmn, gnglios linfticos, mdula
sea). Debido a que el virus del dengue es lbil al calor, las muestras que se van a transportar al
laboratorio se deben mantener en un refrigerador o deben empacarse en hielo hmedo. Si las
muestras se van a almacenar hasta por 24 horas, se deben conservar entre +4 C y +8 C. Para
tiempos de almacenamiento ms prolongados, se deben congelar a -70 C en un congelador
hondo o almacenarse en un recipiente de nitrgeno lquido. No se recomienda el almacenamiento
a 20 C, ni por perodos cortos.

El cultivo celular es el mtodo ms utilizado para el aislamiento del virus del dengue.
La lnea celular del mosquito C6/36 (clonada de Ae. albopictus) AP61 (lnea celular
de Ae. pseudoscutellaris) son las clulas husped preferidas para el aislamiento de
rutina del virus del dengue.
Debido a que no todos los virus del dengue de tipo silvestre inducen un efecto citoptico en las
lneas celulares, se tienen que examinar los cultivos de las clulas para saber si hay prueba
especfica de la infeccin. Este examen se realiza mediante una prueba de inmunofluorescencia
para la deteccin del antgeno, usando anticuerpos monoclonales especficos para el serotipo y
anticuerpos reactivos al grupo de los flavivirus o anticuerpos monoclonales reactivos al complejo
de dengue. Tambin, se pueden usar varios cultivos celulares de mamferos, tales como VERO,
LLCMK2 y BHK21, pero son menos eficientes. El aislamiento del virus seguido de una prueba de
inmunofluorescencia para confirmacin, generalmente requiere 1 a 2 semanas y slo es posible si
la muestra se transporta y almacena correctamente para preservar la viabilidad del virus.


Cuando no se dispone de otros mtodos, las muestras clnicas tambin se pueden inocular a travs
de la ruta intracraneal en ratones lactantes o por la inoculacin intratorcica de mosquitos. Los
animales recin nacidos pueden desarrollar sntomas de encefalitis, pero es posible que con
algunas cepas del dengue los ratones no presenten signos de enfermedad. El antgeno del virus se
detecta en el cerebro del ratn o en macerados de cabezas de mosquitos, mediante tincin con los
anticuerpos anti-dengue.

2. Deteccin de cido nucleico
El ARN es lbil al calor y, por lo tanto, las muestras para la deteccin del cido
nucleico tienen que manipularse y almacenarse de acuerdo con los procedimientos
descritos para el aislamiento del virus.

2.1 RT-PCR :
Desde la dcada de los 90, se han desarrollado varias pruebas de reaccin en cadena de la
transcriptasa-polimerasa inversa (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR). Estas
ofrecen mayor sensibilidad en comparacin con el aislamiento viral, en un tiempo mucho ms
rpido. La RT-PCR in situ ofrece la capacidad de detectar el ARN del dengue en tejidos embebidos
en parafina.
Todas las pruebas para la deteccin de cido nucleico comprenden tres pasos bsicos: extraccin y
purificacin del cido nucleico, amplificacin del cido nucleico, y deteccin y caracterizacin del
producto amplificado. La extraccin y purificacin del ARN viral de la muestra se pueden realizar
mediante mtodos tradicionales de separacin de fases lquidas (por ejemplo, fenol, cloroformo),
pero se han ido reemplazado gradualmente con los kits comerciales basados en slice (abalorios o
columnas), que son ms reproducibles y rpidos, especialmente porque se pueden automatizar
usando sistemas robticos. Muchos laboratorios utilizan una prueba de RT-PCR anidada, usando
cebadores universales para el dengue

2.2 RT-PCR en tiempo real :
La prueba de RT-PCR en tiempo real es un sistema de ensayo de un solo paso que se utiliza para
cuantificar el ARN viral y que emplea pares de cebadores y sondas que son especficos para cada
uno de los serotipos del dengue. El uso de una sonda fluorescente permite la deteccin de los
productos de la reaccin en tiempo real, en una mquina de PCR especializada, sin necesidad de
electroforesis. Muchos ensayos RT-PCR en tiempo real se han desarrollado empleando tecnologas
TaqMan o SYBR Green. La PCR en tiempo real de TaqMan es muy especfica debido a la hibridacin
de secuencia especfica de la sonda. No obstante, es posible que los cebadores y sondas
reportados en las publicaciones no sean capaces de detectar todas las cepas del virus del dengue:
la sensibilidad de los cebadores y de las sondas depende de su homologa con la secuencia del gen
seleccionado del virus especfico analizado. La RT-PCR en tiempo real de SYBR Green tiene la
ventaja de la simplicidad en el diseo del cebador y utiliza protocolos RT-PCR universales, pero es
tericamente menos especfica.


3. Deteccin de antgenos :
La deteccin de antgenos del dengue en el suero de la fase aguda era hasta hace poco inusual en
casos de infecciones secundarias, debido a que dichos pacientes tenan complejos inmunitarios
preexistentes de anticuerpos IgG del virus. Nuevos avances en ELISA y tcnicas de hibridacin en
punto mancha dirigidos al antgeno de la envoltura y membrana y la protena 1 no estructural
(NS1), demostraron que se pueden detectar altas concentraciones de estos antgenos en forma de
complejos inmunitarios tanto en casos de infeccin primaria como en secundaria, hasta nueve das
despus de la aparicin de la enfermedad.
La glucoprotena NS1 es producida por todos los flavivirus y secretada por las clulas de
mamferos. La NS1 produce una respuesta humoral muy fuerte. Muchos estudios han estado
dirigidos a detectar la NS1 para hacer un diagnstico temprano de infeccin por el virus del
dengue. Los kits comerciales para la deteccin del antgeno NS1 ya se encuentran disponibles,
aunque no distinguen entre los serotipos del dengue. Su rendimiento y utilidad estn siendo
actualmente evaluados por diferentes laboratorios a escala mundial, incluyendo la red de
laboratorios de WHO/TDR/PDVI.
Los ensayos de anticuerpos fluorescentes, inmounoperoxidasa y de la enzima avidinabiotina,
permiten la deteccin del antgeno del virus del dengue en leucocitos fijados en acetona y en
tejidos de autopsia sometidos a congelacin rpida o fijados en formalina.

4. Pruebas serolgicas

4.1 MAC-ELISA :
Para la captura de anticuerpos IgM por MAC-ELISA, la IgM total en los sueros de los pacientes se
captura mediante anticuerpos especficos para la cadena anti (especficos para IgM humana)
revestidos en un microplato. Los antgenos especficos del dengue, de uno a cuatro serotipos
(DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4), estn ligados a los anticuerpos IgM anti-dengue capturados y son
detectados mediante anticuerpos monoclonales o policlonales del dengue, directa o
indirectamente conjugados con una enzima que transforma un substrato sin color en productos
con color. La densidad ptica se mide mediante espectrofotmetro. El suero, la sangre en papel de
filtro y la saliva, pero no la orina, se pueden usar para la deteccin de IgM si las muestras se toman
dentro de un perodo apropiado (cinco das o ms despus de la aparicin de la fiebre). Las
muestras de suero se pueden analizar en una dilucin individual o en mltiples diluciones. La
mayora
de los antgenos usados para esta prueba se derivan de la protena de envoltura, usualmente,
sobrenadantes de cultivos celulares infectados con el virus o preparaciones
del cerebro de ratones lactantes. La prueba MAC-ELISA tiene buena sensibilidad y
especificidad pero slo cuando se usa cinco das o ms despus de la aparicin de la fiebre. Hay
diferentes kits comerciales disponibles (ELISA o pruebas rpidas), pero tienen sensibilidad y
especificidad variables. Una red de laboratorios de WHO/TDR/PDVI evalu recientemente las
pruebas ELISA comerciales y las pruebas diagnsticas rpidas de primera generacin, y
encontraron que la prueba ELISA generalmente tiene un mejor rendimiento que las pruebas


rpidas. La reaccin cruzada con otros flavivirus circulantes, tales como encefalitis japonesa,
encefalitis de Saint Louis y fiebre amarilla, no parece ser un problema, pero se obtuvieron algunos
falsos positivos en los sueros de pacientes con malaria, leptospirosis e infeccin previa de dengue .
Se deben tener en cuenta estas limitaciones cuando se usen pruebas en regiones donde estos
patgenos circulan concomitantemente. Se recomienda que las pruebas sean evaluadas contra un
panel de sueros de enfermedades relevantes en una regin en particular, antes de ser distribuidas
al mercado. No es posible usar pruebas de IgM para identificar los serotipos del dengue, ya que
estos anticuerpos presentan amplia reaccin cruzada, incluso despus de infecciones primarias.
Recientemente, algunos autores han descrito un MAC-ELISA que podra permitir la determinacin
de serotipos, pero se requieren mayores evaluaciones.

4.2 ELISA IgG:

La prueba ELISA IgG se usa para la deteccin de infecciones por dengue recientes o pasadas (si se
recolectan sueros pareados dentro del perodo correcto). Esta prueba usa los mismos antgenos
que la prueba MAC-ELISA. El uso de ELISA para la captura de IgG (GAC) especfico para envoltura y
membrana permite la deteccin de anticuerpos IgG durante un perodo de 10 meses despus de la
infeccin. De acuerdo con la medicin de ELISA IgG indirecto revestido de antgenos de envoltura y
membrana, los anticuerpos IgG duran toda la vida, pero se pueden usar anticuerpos IgG con un
aumento cuadriplicado o mayor en los anticuerpos IgG en sueros pareados de fase aguda y de
convalecencia para documentar infecciones recientes. Los resultados de la prueba se
correlacionan bien con la prueba de inhibicin de la hemaglutinacin. Tambin se utiliza un
mtodo de inhibicin de ELISA (EIM) para detectar anticuerpos IgG del dengue para el diagnstico
serolgico y la vigilancia de los casos de dengue. Este sistema se basa en la competencia por los
sitios de antgeno por parte de los anticuerpos IgG del dengue en la muestra y en el conjugado
humano IgG anti-dengue.

4.3 RELACIN IGM/IGG:

Se puede usar una relacin entre IgM/IgG especfica para la protena E/M del virus del dengue
para distinguir las infecciones primarias de las secundarias. Las pruebas ELISA de captura de IgM y
de IgG son las ms comunes para este propsito. En algunos laboratorios, la infeccin por dengue
se define como primaria si la relacin de IgM/IgG es mayor de 1,2 (usando sueros del paciente a
una dilucin de 1/100) o de 1,4 (usando sueros del paciente a diluciones de 1/20). La infeccin es
secundaria si la relacin es menor de 1,2 o 1,4. Este algoritmo tambin ha sido adoptado por
algunos proveedores comerciales. Sin embargo, las proporciones pueden variar de un laboratorio
a otro, lo que indica la necesidad de una mejor estandarizacin en el rendimiento de la prueba .


4.4 IgA:
La deteccin positiva para IgA anti-dengue en suero de acuerdo con la medicin con ELISA de
captura de IgA del virus anti-dengue (AAC-ELISA), a menudo se presenta un da despus que la de
IgM. El ttulo de IgA alcanza el pico cerca del da 8 despus de la aparicin de la fiebre y declina
rpidamente hasta el da 40, cuando deja de ser detectable. Los autores no encontraron
diferencias en los ttulos de IgA de los pacientes con infeccin primaria o secundaria. Aun cuando
los valores de IgA generalmente son ms bajos que los de IgM, tanto en suero como en saliva, los
dos mtodos se pueden realizar juntos para ayudar a interpretar la serologa del dengue . Este
mtodo no se usa con mucha frecuencia y requiere evaluacin adicional.

4.5 Prueba de inhibicin de la hemaglutinacin:
La prueba de inhibicin de la hemaglutinacin se basa en la capacidad de los antgenos del
dengue de aglutinar eritrocitos de gansos o eritrocitos humanos tipo O con tripsina. Los
anticuerpos anti-dengue en suero pueden inhibir esta aglutinacin y la prueba de inhibicin de la
hemaglutinacin mide la potencia de esta inhibicin. Las muestras de suero son tratadas con
acetona o caoln para remover inhibidores no especficos de hemaglutinacin, y luego son
absorbidas con eritrocitos de gansos o humanos tipo O con tripsina para eliminar aglutininas
inespecficas. Se optimiza cada lote de antgenos y eritrocitos. El pH ptimo de cada hemaglutinina
de dengue requiere el uso de mltiples y diferentes reguladores de pH para cada serotipo. Para ser
ptima, la prueba de inhibicin de la hemaglutinacin requiere sueros pareados obtenidos al
momento de la hospitalizacin (agudo) y al ser dados de alta (convaleciente) o sueros pareados
con un intervalo de ms de siete das. La prueba no distingue entre infecciones causadas por
flavivirus ntimamente relacionados (por ejemplo entre el virus del dengue y el virus de la
encefalitis japonesa o el del Nilo Occidental), ni entre isotipos de inmunoglobulina.
La respuesta a una infeccin primaria se carteriza por el bajo nivel de anticuerpos
en el suero de la fase aguda extrados antes del quinto da y, de all en adelante,una elevacin
lenta de los ttulos de anticuerpos IH. Durante las infecciones secundarias por dengue, los ttulos
de anticuerpos IH se elevan rpidamente, excediendo generalmente de 1:1.280. Los valores
inferiores, generalmente, se observan en el suero de pacientes convalecientes con respuestas
primarias.

5. Pruebas hematolgicas
El nmero de plaquetas y el hematocrito se miden frecuentemente durante las etapas
agudas de la infeccin por dengue. Estas mediciones se deben realizar con precaucin utilizando
reactivos, equipo y protocolos estandarizados. En la fiebre del dengue se puede observar una
cada por debajo de 100 000 por L en el conteo de plaquetas, pero esta es una caracterstica
constante en la fiebre por dengue hemorrgico. Generalmente, se observa trombocitopenia en el
perodo entre el da 3 y el da 8 despus de la aparicin de la enfermedad. La hemoconcentracin,
calculada por un aumento del 20% o ms en el hematocrito en comparacin con los valores de la
fase de convalecencia, sugiere hipovolemia debido a aumento de la permeabilidad vascular y
extravasacin de plasma.




BIBLIOGRAFA

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