Clase 5 QFAR 113 Frmacos que actan en el Sistema Nervioso Autnomo; SNA simptico

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FARMACOS Antagonistas continuacin
Cuando hablamos de antagonista es lo mismo que referirse a bloqueador.
El trmino inhibidor se utiliza en las enzimas. Por ejemplo no se dice que es un bloqueador de
enzimas, pero si se dice que es un inhibidor de enzimas.
Antagonista o Beta-bloqueadores
Ncleo base de los bloqueadores.
Este ncleo base comparado con el de un agonista se diferencia en que: el agonista tiene una
distancia de dos tomos de carbono entre el anillo y la amina. El bloqueador tiene 3 tomos (y
entre medio un ter).
Recordemos;





Recordemos que (para los agonistas) exista un rea plana
donde se insertaba el anillo y un sitio aninico para alojar a
la amina. Entonces cmo es posible que una molcula ms
grande (antagonista) vaya a encajar en el mismo receptor?
Esto es posible por la rotacin de los enlaces, que pueden
acomodarse para poder originar la equivalencia. Siempre se
necesita que el hidroxilo este en una posicin justa para
poder encontrarse y poder hacer el enlace (de puente de
hidrogeno) con el receptor.

1. No selectivos

2. Cardio-selectivos





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1. No selectivos: son aquellos que bloquean los receptores 1 y 2.

No selectivos: PROPRANOLOL, NADOLOL, PINDOLOL, TIMOLOL.

Fueron diseados para utilizarse como antiarrtmico y antihipertensivos. (Hoy existen frmacos
ms sofisticados para la hipertensin). Tambin en caso de taquicardia (ya enlentecen el ritmo
cardiaco). Estn contraindicados en personas con hiperreactividad bronquial y asma.
En la prctica no es til tener un bloqueador de receptores 2, porque este bloqueara los
receptores 2 de los bronquios y se generara contraccin. Por ejemplo, en personas con
hiperreactividad bronquial, los bronquios tienden a estar menos relajados o ms contrados. Al
utilizar un bloqueador de receptores 2 se estara impidiendo que los bronquios se relajaran a
nivel normal.
El asmtico por lo general recibe una terapia de agonistas 2 como el Salbutamol
(broncodilatador) y al recibir una terapia de un bloqueador no selectivo se estaba bloqueando el
mismo receptor que se necesita para el agonista, entonces sufran con frecuencia crisis asmticas.

LABETALOL
Es un antihipertensivo, antagonista 1, 1 y 2,
Fue uno de los primeros antihipertensivos. Mantiene un ncleo base que se parece ms a los
agonistas (por lo tanto no es un muy buen ejemplo, estructuralmente, del ncleo
fenoxiporpanolamina), pero como tiene una cadena tan larga y un ciclo pasa a ser antagonista. Los
siguientes bloqueadores van a tener anillos fusionados.












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Los tres son antagonistas 1 y 2 o bloqueadores no selectivos. Presentan anillos fusionado
(aromticos o solo ciclos). La molcula ms liposoluble de las 3 es propanolol, ya que presenta un
fenilo (apolar) por lo tanto formara menos enlaces con el agua. A diferencia de esto, Nadolol
presenta OH que pueden formar puentes de hidrogeno con el agua dando una caracterstica mas
hidroflica.
Por lo tanto, propanolol puede atravesar fcilmente la barrera hematoenceflica. Se necesita que
un antihipertensivo atraviese la barrera hematoenceflica? Depende, cuando existen
hipertensiones intra-craneanas, o puede haber vasoconstriccin intracraneana (migraa) es por
esto que el propanolol al atravesar la barrera y prevenir la migraa (en dosis pequeas).

*Cuando acta sobre un bloqueador bloquea el neurotransmisor Noradrenalina y a nivel sistmico
la adrenalina. Adrenalina esta especialmente elevada cuando nos enfrentamos a stress. Una dosis
baja (5 a 10 mg) de propanolol pudiera ser utilizada para prevenir los sntomas somticos del
stress, es decir, la sudoracin de las manos, las mariposas que se sienten en el estomago, temblor
de las manos, etc. Que estn relacionados con una excesiva liberacin de adrenalina y
Noradrenalina.

Hay receptores 1, 2 y 3. Se piensa que los receptores 3 (que tambin se localizan en el
cerebro) estn relacionados con la sedacin. En los receptores 1, si se contrarrestan las acciones
de Noradrenalina en el cerebro que nos mantiene en vigilia, propanolol podra producir sueo.
Este fue uno de los primeros problemas de este frmaco como antihipertensivo. Luego se
comenzaron a buscar antihipertensivos que no atravesaran la barrera hematoenceflica, para que
no contrarrestaran los efectos de Noradrenalina en vigilia, aqu surgi el nadolol.

La molcula de nadolol podra ser metabolizada por la COMT? No, porque la molcula no
presenta un catecol (ya que no es un anillo aromtico, si no cclico el ser aromtico acorta la
vida media).
Pindolol tiene una liposolubilidad intermedia (en comparacin a los otros 2). La amina puede
formar puentes de hidrogeno. Estos frmacos hasta el da de hoy siguen existiendo en el arsenal
teraputico, pero se utilizan poco. Nacieron como antihipertensivos pero son la primera lnea
como antiarrtmico para prevenir las taquicardias y antianginoso.

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2. Cardio-selectivos: son aquellos que bloquean los receptores 1 del corazn.

Poseen un sustituyente en para respecto al ter o
metoxi.

Cardio-selectivos: ACEBUTOLOL, ATENOLOL, BETAXOLOL

Betaxolol tiene un P de 1584, no es de uso sistmico sino que se usa localmente para el
tratamiento del glaucoma (gotas oftlmicas). El logaritmo de P es alto porque se necesita que el
frmaco no se disuelva en la lgrima para que alcance a atravesar la cornea. La cantidad que se
administra es muy poca por lo tanto en caso de que llegara a la barrera hematoenceflica no
tendra un mayor efecto sobre ella. Con un logaritmo de P tan algo es muy probable que le cueste
mucho poder disolverse en los fluidos y poder atravesar la barrera hematoenceflica, y de poder
atravesarla, lo hara muy rpido y luego se distribuira en tejido adiposo (esto es considerando
frmacos que son de uso sistmico y con log P muy grande).
El valor aprox. para que se atraviese bien la barrera hematoenceflica es entre 20-200. (P=125 es
el ideal).

*Tanto timolol como betaxolol no son administrados va sistmica y los dos son para el
tratamiento de afecciones oculares.