COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES MELLITUS

INTRODUCCIN
Resulta interesante recordar que, hasta el ao 1921, los diabticos que hoy llamamos de
tipo 1 moran de cetoacidosis a las pocas horas del diagnstico, aunque unos pocos sobrevivan un poco
ms con desnutricin y debilidad progresivas, hasta morir 12 aos despus en caque!ia e!trema" #or
otro lado, en esos aos la e!pectativa de vida al nacer de gran parte de la poblacin mundial era de poco
ms de $% aos, de modo que muy pocas personas llegaban a tener lo que hoy llamamos &iabetes tipo 2,
en'ermedad que comien(a habitualmente despus de esa edad"
)ra esta la situacin cuando en 1921 se descubri y puri'ic la insulina" *an pronto como
los primeros diabticos comen(aron a ser tratados con inyecciones de insulina, una oleada de optimismo
contagi a mdicos, pacientes y 'amiliares, y muchos pensaron que el problema de la &iabetes estaba
resuelto para siempre" +o ocurri as" #or un lado, en los ,- aos transcurridos desde 1921, la esperan(a
de vida al nacer aument a ms de ,% aos en e!tensas reas del mundo, aumentando enormemente el
n.mero de diabticos" #or otro lado, el tratamiento con insulina de los tipo 1 elev su e!pectativa de vida
ci'ras cercanas a las de la poblacin general" /omo resultado, en los .ltimos ,- aos han ocurridos dos
cosas0 1a2 3a as llamada 4epidemia global5 de &iabetes 6ellitus, que hoy a'ecta a 1%%12% millones de
personas en el mundo" 1b2 3a emergencia de las 5complicaciones crnicas5 de la &iabetes, que antes de
19$% no se conocan, simplemente porque los diabticos no vivan el tiempo su'iciente para
desarrollarlas" )stas complicaciones crnicas, que comen(aron a conocerse 2% aos despus del
descubrimiento de la insulina, emergieron como una 4nueva5 amena(a para la calidad de vida de los
diabticos, y constituyen hoy da problemas mayores de salud p.blica a nivel mundial"
3as complicaciones microvasculares crnicas de la diabetes son tres0 retinopata, ne'ropata
y neuropata"
La Gran Culpable - La Hipergliceia0
)ntre las dcadas de 19$% y 19,%, se saba que las complicaciones crnicas e!istan, y que
aparecan varios aos despus del diagnstico de la &iabetes" 7nicialmente, los mdicos las consideraron,
con criterio algo 'atalista, como parte de la historia natural de la en'ermedad" 8in embargo, en la dcada
de los aos 9,% comen(aron a aparecer diversos estudios retrospectivos que correlacionaban la severidad
de las complicaciones, con la mala calidad del control glicmico de los diabticos"
Finalmente, en 1993 qued demostrado que el control estricto de la glicemia en
diabticos era capaz de reducir drsticamente la aparicin de complicaciones crnicas:
retinopata, nefropata y neuropata
)l estudio &//* 1&iabetes /ontrol and /omplications *rial2 mostr que, en gran parte, la
'isiopatologa de las tres complicaciones crnicas de la &iabetes tiene un punto en com.n para el origen
de la retinopata, la ne'ropata y la neuropata0 la hiperglicemia " )s la sumatoria de las elevaciones de la
glicemia la que, a travs de los aos, va desencadenando procesos bioqumicos y 'sicoqumicos en los
te:idos, los que 'inalmente se mani'iestan como los sntomas y signos clsicos de las complicaciones" )l
estudio &//* tambin demostr los enormes bene'icios del buen control de la glicemia0 reduccin en la
aparicin de neuropata 1en ,;<2, ne'ropata 1en -;<2 y neuropata 1en ;%<2" 8e demostr tambin que,
mientras ms cercana a lo normal se mantiene la glicemia y la hemoglobina glicosilada, mayor es el
bene'icio en la reduccin de complicaciones"
Mecani!"! #i!i"pa$"l%gic"! &e C"plicaci"ne! a par$ir &e la Hipergliceia0
)n general, hay tres vas metablicas a travs de las cuales la hiperglicemia lleva, a travs
de los aos, a las complicaciones microvasculares crnicas de la diabetes0
'( Auen$" &e la ac$i)i&a& &e la Aldosa Reductasa
*( Auen$" &el Diacilglicer"l +DAG( , &e la ac$i)i&a& &e la b
2
- Proten Kinasa-C
-( Aceleraci%n &e la glic"!ilaci%n n" en.i/$ica &e pr"$e0na!1
'( Auen$" &e la Ac$i)i&a& &e la En.ia Aldosa-Reductasa0 3a Aldosa-Reductasa, es una en(ima que
catali(a la reduccin de he!osas, como la glucosa, a sorbitol" 3a Aldosa-Reductasa est presente en el o:o
1epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales2, rin 1podocitos, clulas mesangiales, epitelio tubular2,
y nervio peri'rico 1a!ones y clulas de 8ch=ann2"
/ada ve( que hay hiperglicemia, la Aldosa Reductasa trans'orma a la glucosa en sorbitol, y
este .ltimo es metaboli(ado a 'ructosa a travs de la Sorbitol-Deshidrogenasa" )n este proceso ocurren
+a
cuatro 'enmenos0 112 produccin de sorbitol, 122 produccin de 'ructosa, 1>2 disminucin del
+?&#@, y 1$2 aumento del +?&@"
)l sorbitol mismo aumenta la presin osmtica intracelular, y daara a los te:idos por
edema celular" #ero tambin, particularmente en las 'ibras nerviosas, el aumento del sorbitol bloquea el
contratransportador +a
A
B6ioinositol, haciendo disminuir el mioinositol y los 'os'oinositsidos
intracelulares, lo que causa una deplecin de diacilglicerol" )n el nervio, la disminucin del diacilglicerol
1&?C2 'rena la actividad de la ?*#asa
A
B D
A
, causando mayor edema a!onal" La &i!inuci%n &el
&iacilglicer"l "curre e2clu!i)aen$e en la neur"pa$0a, pero no en la retinopata ni en la ne'ropata
diabticas, donde el diacilglicerol en realidad aumenta 1ver ms adelante2"
)l aumento de la 'ructosa causa 'ructosilacin de las protenas, un 'enmeno muy similar a
la glicosilacin, que se ve ms adelante en este captulo"
)l consumo de +?&#@ 'avorece por un lado el estrs o!idativo, al disminuir el cuociente
glutatin reducido B o!idado" 6s adelante, en la seccin de glicosilacin proteica, aparece que el estrs
o!idativo acelera la glicosilacin" )l aumento de la actividad de la ciclooxigenasa, tambin 'avorece la
produccin de #C)
2
, sumndose a uno de los e'ectos de la activacin de la b
2
-Protein Kinasa C" 3a
ba:a del +?&#@ tambin aumenta la actividad de la va de las pentosas, activando a su ve( a la b
2
-
Proten Kinasa C"
Einalmente, el aumento del +?&@ 'avorece la sntesis de diacilglicerol 1&?C2 , lo que
ocurre en la retinopata y en la ne'ropata, pero no en la neuropata, como decamos ms arriba" )l
aumento del &?C tambin activa a la b
2
-Proten Kinasa C"
)n resumen, la activacin de la Aldosa Reductasa no slo produce dao celular por s
misma, sino que aumenta el dao producido por los otros dos mecanismos que veremos luego, la
activacin de la b
2
-Proten Kinasa C y la glicosilacin proteica"
*( Auen$" &el Diacilglicer"l +DAG( , &e la Ac$i)i&a& &e la b
2
-Proten Kinasa C3
)ste mecanismo ocurre en la retinopata y la ne'ropata, pero, como decamos antes, no es
vlido para lo que sucede en la neuropata, ya que en este .ltimo caso el &?C est disminuido"
3a Protein Kinasa C es miembro de una 'amilia de en(imas que tienen en com.n el ser
capaces de 'os'orilar las protenas responsables de la transduccin de seales intracelulares" 3a iso'orma
b
2
-Proten Kinasa C aumenta su actividad en las clulas endoteliales de retina y rin, cuando stas son
e!puestas a la hiperglicemia" )sta activacin de la b
2
-Proten Kinasa C ocurre porque la hiperglicemia
produce un aumento en la sntesis de novo de diacilglicerol 1&?C2, que es un potente estimulador de esta
en(ima" )ste aumento en la sntesis de diacilglicerol a partir de hiperglicemia ocurre gracias a una
activacin en la va de las pentosas, y a una mayor o'erta de dihidro!iaceton'os'ato 1&@?#2"
3a b
2
-Proten Kinasa C, a su ve(, activa a la Fosfoliasa A
2
, aumentando as la
produccin de prostaglandina #C)
2
y de *rombo!ano ?
2
" )stos .ltimos mediadores modi'ican
drsticamente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la ?ngiotensina 77 en el m.sculo liso vascular"
#recisamente, los cambios en la permeabilidad endotelial y en la respuesta vasoconstrictora a la
?ngiotensina 77 son importantsimos en la gnesis de la retinopata y la ne'ropata diabticas"
-( Glic"!ilaci%n N" En.i/$ica &e Pr"$e0na!0
3a glucosa se combina con los residuos amino de las protenas, 'ormando inicialmente una
base de 8chi'', la cual posteriormente se reordena, 'ormando el as llamado #roducto ?madori"
)l producto ?madori demora horas o das en producirse, y la reaccin inversa es muy lenta"
#recisamente, la 4@emoglobina Clicosilada5 que es un ndice de calidad de control glicmico, es un
producto ?madori de glucosa y hemoglobina"
)n protenas de larga vida, y en el curso de meses y aos, el producto ?madori se reordena
para 'ormar compuestos de Fetoaldehido que son mucho ms estables 1irreversibles2" 8e 'orman as los
9?C)G 1#roductos de Clicosilacin ?van(ada2, que son protenas que su'ren una serie de cambios a
consecuencia de este proceso0 1a2 'ormacin de puentes anormales entre pptidos, 1b2 alteracin de la
estructura secundaria y terciaria y 1c2 alteraciones 'uncionales"
)ntre las alteraciones 'uncionales de las protenas se destaca el cambio en la permeabilidad
de las membranas basales, 'enmeno muy importante en la gnesis de la retinopata y la ne'ropata
diabticas" 3a glicosilacin del colgeno hace que ligamentos, cpsulas y aponeurosis pierdan
elasticidad"
)n este punto, cabe recordar que, especialmente en condiciones de hiperglicemia, la glucosa
puede tambin su'rir un proceso de 9autoo!idacinG intracelular en presencia de un metal de transicin,
generando radicales libres y Fetoaldehido" )l mismo Fetoaldehido act.a como propagador en la
BD
trans'ormacin de producto ?madori en ?C)" &e este modo, la autoo!idacin de la glucosa acelera a.n
ms la glicosilacin no en(imtica de protenas"
)n resumen, la hiperglicemia hace que la glucosa se combine con las protenas en un
proceso que puede producir cambios irreversibles en la estructura y 'uncin de estas molculas" *ambin
la autoo!idacin de la glucosa, que no slo genera radicales libres o!idantes, es capa( de acelerar a.n ms
el proceso de glicosilacin avan(ada, al trans'ormar a la glucosa en un Fetoaldehido"
RETINOPAT4A DIABETICA
)sta complicacin crnica est estrechamente relacionada con el dao que la hiperglicemia
es capa( de hacer especialmente en los capilares de la retina"
3os pericitos retinales son los primeros en ser a'ectados, ya que acumulan sorbitol, pierden
capacidad contrctil, y mueren" 8imultneamente, ocurre una vasodilatacin capilar, que se debe en parte
a la prdida de pericitos, y en parte a la activacin de la b
2
-Proten Kinasa C" Ha a estas alturas hay
aumento de la permeabilidad capilar" 8in embargo, tienen que transcurrir - o ms aos desde el comien(o
de la hiperglicemia para que esta permeabilidad aumentada de la membrana basal 1glicosilacin2
produ(ca e!udados creos por e!udacin de lpidos y microhemorragias por grietas en los capilares" )n
este mismo momento comien(an a perderse las clulas endoteliales, debilitndose la pared capilar y
dando origen a microaneurismas" ?os despus, la prdida de clulas endoteliales llega a tal punto que se
da origen a los 9capilares acelularesG, simples tubos de membrana basal, obstrudos en parte por
microtrombos originados en el interior de los microaneurismas" ? partir de este momento hay isquemia
en e!tensas reas de la retina, producindose microin'artos que se ven en el o'talmoscopio como
9e!udados algodonososG" /omo respuesta a la isquemia, la retina secreta un 9'actor angiognicoG, que
estimula la gnesis de capilares de neo'ormacin" )stos nuevos capilares son 'rgiles, y se rompen con
gran 'acilidad, dando origen a hemorragias mayores en la retina primero, y en el cuerpo vtreo despus"
)s la hemorragia vtrea la responsable 'inal de la ceguera en la mayora de los diabticos"
NE#ROPATIA DIABETICA
)sta causa el $$< de todas las insu'iciencias renales terminales en el mundo occidental" 3a
hiperglicemia crnica es tambin la responsable de esta complicacin"
)n los primeros aos de la diabetes, la hiperglicemia produce cambios 'uncionales, como
son la vasodilatacin de las arteriolas a'erente y e'erente 1Aldosa Reductasa ! b
2
-Proten Kinasa C
activadas2, con aumento del 'lu:o plasmtico renal" 8in embargo, la activacin de la b
2
-Proten Kinasa C
hace que la vasodilatacin sea mayor en la arteriola a'erente que en la e'erente, aumentando la presin de
'iltracin y la 'iltracin glomerular"
Ha despus de - aos de diabetes, la hiperglicemia se ha traducido en cambios moleculares
y estructurales" )l engrosamiento de la pared de las arteriolas a'erente y e'erente 1glicosilacin2 normali(a
eventualmente el 'lu:o plasmtico renal, y la membrana basal glomerular se engruesa y aumenta su
permeabilidad, apareciendo microalbuminuria primero 1>%2%% mgB2$ horas2, y macroalbuminuria
despus 1I2%% mgB2$ horas2" 8imultneamente las clulas mesangiales se multiplican 1activacin de b
2
-
Proten Kinasa C2 y aumenta la cantidad de matri( mesangial" )n esta etapa el paciente tiene
macroalbuminuria en el rango de sndrome ne'rsico, con hipertensin arterial en casi todos los casos"
Einalmente, la suma de matri( mesangial aumentada, ms el engrosamiento de la membrana
basal glomerular, van estrangulando a las asas capilares, reduciendo progresivamente el lumen de stos"
)n esta situacin sobreviene una progresiva disminucin del 'lu:o plasmtico renal y de la 'iltracin
glomerular, que llevan al paciente a la insu'iciencia renal terminal"
!a leccin ms importante que da el conocimiento de la fisiopatologa de la
nefropata diabtica, es que la "iperglicemia ya est produciendo drsticos cambios en la
fisiologa renal a#os antes de la aparicin de macroalbuminuria, "ipertensin y cada de la
funcin renal $e all la importancia del buen control de la "iperglicemia desde el momento del
diagnstico de la $iabetes
NEUROPAT4A DIABETICA0
)sta complicacin de la hiperglicemia est relacionada con la activacin de la Aldosa
Reductasa y con la glicosilacin de protenas" 3a activacin de b
2
-Proten Kinasa C poco o nada tiene
que ver con esta complicacin, ya que en las 'ibras nerviosas sometidas a hiperglicemia no e!iste un
aumento sino una disminucin del diacilglicerol"
6uy preco(mente en la evolucin de la &iabetes, la activacin de la Aldosa Reductasa en el
nervio produce una deplecin de 6ioinositol, lo que lleva a una disminucin del diacilglicerol" )sto
produce una menor actividad de la ?*#asa +a
A A
y edema a!onal" )n estas circunstancias ya se
observa una disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa" )l edema tambin puede producir
compresin de nervios que pasan por canales seos ine!tensibles, como los pares craneanos
1mononeuropatas2, 'enmeno que puede ocurrir a poco de diagnosticada la &iabetes, y que es reversible"
6s adelante, la combinacin de obstruccin de vasa nervorum 1arteriolosclerosis y
engrosamiento de membrana basal2, ms la glicosilacin de la mielina, que la hace apetecible a los
macr'agos, produce desmielini(acin segmentaria" ? esto se agrega la glicosilacin de la tubulina, con
severo dao del transporte a!onal" )ste .ltimo 'enmeno producira mayor dao en las 'ibras ms largas,
lo que e!plicara la mayor severidad distal de la neuropata diabtica"
/lsicamente, esta secuencia de eventos hace que en una biopsia de nervio peri'rico,
apare(ca una combinacin simultnea de 'ibras normales, 'ibras desmielini(adas, 'ibras destruidas, y
a!ones en regeneracin"
/abe recalcar que la susceptibilidad de las 'ibras nerviosas al dao por la diabetes no es la
misma para cada tipo de 'ibra" )n general, las 'ibras mielini(adas gruesas 1motoras, sensibilidad tctil y
vibratoria2 son ms resistentes a la hiperglicemia y ms susceptibles al dao por la isquemia" #or otro
lado, las 'ibras mielini(adas delgadas, y las 'ibras no mielini(adas 1sensaciones de dolor y calor2, son ms
sensibles al dao por hiperglicemia y ms resistentes a la isquemia" )s por esta ra(n que los diabticos
pueden perder la sensibilidad al dolor y al calor en los pies, aos antes de tener prdida de sensibilidad
vibratoria o tctil"
)l dao que produce la hiperglicemia en los nervios peri'ricos no slo ocurre preco(mente
en la &iabetes, sino que es e!traordinariamente 'recuente" *ambin, por su naturale(a, puede producir una
variada gama de mani'estaciones clnicas" 8in embargo, el conocimiento de su 'isiopatologa le permitir
entender que el clnico no debe esperar a que estas mani'estaciones clnicas apare(can para comen(ar a
luchar por obtener glicemias normales en los diabticos"
3a neuropata, :unto con las otras complicaciones crnicas de la diabetes nos ensean que el
mdico debe hacer es'uer(os por obtener euglicemia desde el momento del diagnstico de la &iabetes, y
debe continuar esa lucha por toda la vida del paciente"
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